GLI ECCIPIENTI: L'ACQUA

Gli eccipienti oltre che in forma solida possono trovarsi anche in forma liquida ed il
maggiore eccipiente utilizzato in forma liquida è l’acqua con i suoi diversi gradi di
purezza.
L’acqua in forma liquida come eccipiente si trova in diverse forme farmaceutiche come ad
esempio in:
- sciroppi
- creme e gel per via cutanea
- per inalazione (aerosol)
- oculare
L'utilizzo di una soluzione tampone è richiesto in caso di problematiche legate alla
stabilità del principio attivo stesso presente in una data forma farmaceutica. Bisogna
sempre distinguere forma farmaceutica e principio attivo perchè, il principio attivo è
quell'agente che esplica l'azione farmaceutica di per sè; la forma farmaceutica, invece, è
un complesso tra eccipienti differenti o composti differenti che, formulati in maniera
idonea, consentono al principio attivo di raggiungere un determinato sito d'azione,
interagire con dei modelli, dei compartimenti biologici ed esplicare la propria azione
farmaceutica.

L’acqua può avere diversi gradi di purezza:

- acqua potabile
- acqua depurata o distillata
- acqua per preparazioni
iniettabili
Nei processi industriali bisognerebbe
partire da un altro tipo di acqua,
ovvero l’acqua del pozzo perché nei
processi industriali, l’acqua potabile in
termini di costi, non è il migliore eccipiente liquido di partenza.
L’acqua di pozzo, infatti, è una delle fonti di acqua che risulta essere maggiormente
disponibile e a buon mercato.
Questa classificazione viene fatta perchè il tipo di acqua da utilizzare, dipende dalla via di
somministrazione e del tipo medicinale che deve essere formulato.
L'acqua non ha un'efficacia perchè essendo un eccipiente deve essere inerte, non deve
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dare interazioni con il principio attivo, non deve essere immunogeno nè teratogeno, non
deve determinare alcun processo di trasformazione o di modifica strutturale che possa
portare ad alterare quella che è l'azione terapeutica del principio attivo.
La classificazione dei gradi di purezza dell’acqua viene fatta a seconda della
concentrazione ionica e della carica microbica che la costituiscono. Quali sono i fattori
discriminanti?
- Costi di produzione→ perché verranno effettuate tutta una serie di operazioni
farmaceutiche e quindi l’utilizzo di una serie di apparecchiature che implicano dei
costi in termini di attrezzatura , personale ed energia spesa quindi l’acqua distillata
sarà più costosa rispetto all’acqua potabile.
- Concentrazione ionica → quantità e tipi di Sali disciolti che sono presenti nei tre tipi
di acqua.
- Carica microbica → potenziale contenuto di batteri non patogeni e accettati che
sono presenti.
Nell’acqua sono presenti una serie di sali minerali quali calcio, magnesio, potassio e sodio;
quindi i vari tipi di acqua si differenziano per il tipo e la quantità di ioni disciolti che sarà
sicuramente maggiore nell’acqua potabile andando a determinare il grado di durezza
dell’acqua.
L'acqua potabile si utilizza o per il normale fabbisogno alimentare o come intermedio per
produrre acqua di tipo depurata o addolcita. Quindi si filtra, si rimuovono i sali disciolti
con diverse metodiche
L’acqua per preparazioni iniettabili può essere ottenuta tramite sterilizzazione in autoclave
oppure tramite osmosi inversa. Per iniettare quest’acqua bisogna prima andare a ridurre la
sua carica microbica e poi andare a ridurre la sua concentrazione di Sali disciolti. Anche
l’acqua che viene utilizzata per le varie operazione farmaceutiche o per la manutenzione
dei macchinari deve essere un’ acqua che ha una bassa concentrazione ionica. Ad esempio
se noi andiamo ad utilizzare l’acqua potabile in autoclave, i Sali disciolti precipitano e
formano il calcare, quindi per salvaguardare le apparecchiature utilizzate nei processi di
preparazione dell’eccipiente bisogna utilizzare acqua distillata.
Immaginiamo di abbattere completamente la carica microbica dell’acqua potabile e la
iniettiamo ad esempio tramite una flebo nell’organismo. Questa avrà una concentrazione
di ioni maggiore rispetto al sangue con conseguente emolisi degli eritrociti. Quindi si ha
un’alterazione dei processi fisiologici. Da un punto di vista fisiologico l’ organismo è
settato su un equilibrio ionico ben definito, sbilanciare questo equilibrio ionico può
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determinare processi di alcalosi o acidosi metabolica.

La farmacopea dà una classificazione in termini di monografie dei tipi di acqua che si

possono avere:
- Acqua depurata
- Acqua per diluizione delle soluzioni
concentrate per emodialisi
- Acqua sterile per preparazioni iniettabili
- Acqua triziata

Acqua potabile
L’acqua potabile, come abbiamo già
detto, è un’acqua che ha una certa
percentuale di ioni disciolti al suo interno
e ha un certo grado di durezza che
dipende dalla concentrazione di ioni
calcio, sodio e magnesio che sono
disciolti al suo interno. Inoltre può
contenere entro un determinato limite, ovvero un certo numero di unità formanti colonie
dei microrganismi che non risultano patogeni.
Acqua depurata
Si ottiene a partire dall’acqua potabile e tramite una serie di operazioni farmaceutiche si
va a ridurre il contenuto di ioni e quindi di sodio, magnesio e calcio presenti nell’acqua e si
va a ridurre la durezza dell’acqua stessa. Quest’acqua è molto utilizzata sia per
preparazioni sterili con ulteriori processi di purificazione e per preparazioni non sterili
(orale o topico). Viene ad essere utilizzata maggiormente in campo farmaceutico, per la
manutenzione degli impianti ovvero per le operazioni di pulizia degli impianti per evitare
la formazione di calcare che si avrebbe con
l’utilizzo dell’acqua potabile.
L’acqua depurata può essere prodotta
mediante distillazione, osmosi inversa oppure
mediante l’utilizzo di resine a scambio ionico a
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seconda delle caratteristiche chimico fisiche dell'acqua, cioè in base alla quantità di
sali disciolti e al grado di depurazione che si vuole ottenere.
Utilizzata non solo per la manutenzione, ma anche per effettuare le varie operazioni
farmaceutiche come la sterilizzazione o per il raffreddamento delle apparecchiature.
Per preparazioni sterili bisogna sterilizzare l’ acqua tramite membrane filtranti (filtri
meccanici di profondità) oppure tramite sterilizzazione partendo dall’acqua depurata.
L’acqua depurata la possiamo preparare con diversi metodi ovvero distillazione,resina a
scambio ionico e osmosi inversa. Il fine ultimo di tutte queste operazioni farmaceutiche è
quello di andare a precipitare quelli che sono i sali disciolti all’interno
dell’acqua,precipitarli separarli ed allontanarli.
Distillazione

È un processo di separazione per

vaporizzazione, che consiste nel
passaggio di fase dell’acqua da
liquido a vapore e nella successiva
condensazione di quest’ultimo a
liquido.
In seguito a tale processo è possibile
eliminare i componenti volatili che
arricchiscono la frazione di
distillazione e le impurezze non
volatili che rimangono nella frazione
liquida. Questo non è valido con gli
elettroliti. All’interno dell’acqua sono
presenti dei Sali e poi c’è un certo residuo di CO2 o sostanze volatili. I contaminanti
principali sono di due tipi:
-I primi sono i
contaminanti volatili,
infatti c’è una certa
percentuale di gas disciolti
nell’acqua, che comunque
deve essere allontanata,
perché può rappresentare
degli interferenti, sia nei
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processi di produzione industriale, sia nei processi di produzione del medicinale, sia per le
apparecchiature utilizzate per realizzare determinate operazioni farmaceutiche;
- Il secondo tipo di contaminate è rappresentato dai contaminanti solidi, che si
trasformano durante il processo e possono essere separati durante l’operazione
farmaceutica sotto forma di solidi.

Le frazioni volatili saranno allontanate sfruttando quella che è la tensione di vapore, cioè
aumentando la temperatura e togliendo energia termica al sistema. Aumenta l’energia
cinetica di questi gas disciolti e aumentando il movimento, questi immediatamente
vengono ad essere allontanati. La prima operazione è quindi l’ eliminazione dei gas
disciolti, mediante vaporizzazione. Al contrario la parte dei contaminanti solidi, cioè i Sali
disciolti, variando la temperatura e passando dallo stato di vapore alla successiva
condensazione dell’acqua, tenderanno in questo ΔT(temperatura) a precipitare con l’aiuto
o no di determinate sostanze. I contaminanti solidi verranno ad essere eliminati nella
frazione di coda perché, man mano che l’acqua evapora, questi precipitano e rimangono
all’interno della caldaia del sistema di distillazione. In tal modo non si fa nient’altro che
sfruttare il diagramma di stato dell’acqua, cioè a pressione di 1 atmosfera, aumentando la
temperatura, dallo stato liquido si va allo stato gassoso e si ha la formazione di vapore
acqueo che, incontrando un sistema refrigerato, ritorna dallo stato di vapore allo stato
liquido, condensa e viene raccolto nel sistema di distillazione.
Il processo di distillazione dell’acqua viene effettuato generalmente utilizzando un
distillatore.

Per le frazioni insolubili, quindi i Sali che precipitano, il processo di distillazione, cioè la
precipitazione dei Sali, può essere effettuata con o senza agenti coadiuvanti, ovvero agenti
che favoriscono la formazione di questo precipitato.
Nella maggior parte dei casi queste sostanze sono di tipo chimico, ovvero permanganato
di potassio in ambiente acido oppure permanganato in presenza di idrossido di bario. Il
permanganato di potassio è un agente fortemente ossidante, quindi in presenza di
sostanze organiche e in ambiente acido durante il processo di distillazione produce CO2
,che è un gas volatile e quindi tali sostanze vengono allontanate. Il permanganato in
presenza di idrossido di bario porta sempre alla formazione di CO2.
La CO2 reagisce con l’idrossido di bario e si forma il carbonato di bario, che in acqua è
fortemente insolubile e quindi precipita e viene ad essere allontanato sottoforma di
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precipitato. Distillando si ha una testa un corpo ed una coda e si va a raccogliere quello
che è il corpo, perché nella testa ci sono le frazioni volatili ovvero i prodotti di
trasformazione volatili.
Distillazione (processo)
Bisogna alimentare la
caldaia o evaporatore
con dell’acqua in cui è
presente una
resistenza elettrica,
che serve per produrre
una certa quantità di
calore.
Il calore prodotto
serve per favorire il
passaggio dell’acqua
che deve essere
distillata dallo stato
liquido (in quel famoso diagramma di stato dell’acqua), allo stato di vapore, quindi il
calore va ad innescare il processo di distillazione e a favorire la produzione del distillato.
È presente anche un separatore di gocce che consente di andare a catalogare e a
suddividere quello che è il vapore acqueo. Tutta questa frazione, quindi l’acqua
trasformata sottoforma di vapore, passa in un condensatore che avrà nella propria struttura
un refrigerante che andrà a condensare quindi favorirà il passaggio dell’acqua dallo stato
di vapore a quello di liquido.
Il refrigerante andrà a condensare, sotto l’azione di un liquido condensante, quello che è il
vapore che viene ad essere prodotto.
Il vapore prodotto poi una volta condensato, verrà ad essere condensato e raccolto in un
sistema di raccolta e avete.
Funzionamento del refrigerante-> Il vapore cede il calore al refrigerante per
raggiungere l’ equilibrio e cedendo calore subisce la transizione dell’acqua condensata. Un
liquido refrigerante che può essere usato è l’acqua che è a temperatura minore (4°C) o
vicino allo zero oppure può essere usato come liquido refrigerante il freon, servono dei
gas che sono dei derivati clorurati.

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 Resine a scambio ionico
Le resine, così come il processo di
distillazione, (con un processo differente),
vanno a separare e quindi ad allontanare
gli elettroliti che sono disciolti all’interno
dell’acqua.
Le resine sono dei supporti polimerici,
costituiti nella maggior parte dei casi da
polimeri inorganici, quindi stirene e tutti i
suoi derivati.
Sono strutturalmente inerti e a questi
supporti vengono ad essere legati dei gruppi funzionali che consentono di andare a
scambiare gli ioni presenti nell’acqua. Gli ioni sono sodio, cloro, magnesio e potassio. La
struttura è sempre la stessa quindi supporti costituiti da polimeri formati nella maggior
parte dei casi da materiale inorganico con struttura tridimensionale e maglie ben definite
dove lo scheletro di questi polimeri, è formato nella maggior parte dei casi da stirene e dai
suoi derivati e sono inerti. Una prima classificazione delle resine è in resine anioniche e
resine cationiche.
Un’ulteriore classificazione si può fare nel caso in cui le resine dovessero venire utilizzate
per ridurre la durezza dell’acqua, quindi resine per addolcimento (che tratterranno sulla
loro superficie calcio e magnesio), oppure resine che vengono ad essere usate per andare
ad allontanare gli elettroliti sodio e cloro. Nella struttura tridimensionale tra una resina e
l’altra, a seconda delle combinazioni, si possono avere delle torri di decarbossilazione,
torri che vanno a trattenere la CO2 che può essere prodotta nel corso del processo di
distillazione. LaCO2 deriva sempre dal pretrattamento dell’acqua o dal fatto che si
possono generare soluzioni
acide o basiche, nel corso dei
passaggi attraverso le resine.

Le resine che vanno ad eliminare

l’acqua per addolcimento e che
quindi trattengono calcio e
magnesio sulla superficie, i

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gruppi funzionali legati sulla superficie delle resine stesse sono sodio e cloro. Devono
scambiare ioni quindi devono trattenerli e non devono modificare la durezza dell’acqua e
le altre proprietà chimico-fisiche. Una volta che è stata addolcita l’acqua, cioè durante il
passaggio attraverso queste resine, sono stati scambiati tutti gli ioni magnesio e tutti gli
ioni calcio con sodio e cloro e così l’acqua sarà arricchita di una soluzione elettrolitica di
NaCl quindi Sali che sono fortemente solubili, in quel determinato tipo di solvente ma che
non precipitano,di conseguenza sulla resina ci sarà legato magnesio e calcio.

Le resine bisogna immaginarle molto grandi e devono essere riutilizzate quindi riattivate e
bisogna andare a rigenerare la resina. La resina viene ad essere rigenerata con una
soluzione concentrata di cloruro di sodio e si rigenera perché si utilizza sempre lo stesso
principio di scambio.
Esistono delle resine a scambio ionico che vengono ad essere utilizzate per i processi di
demineralizzazione, cioè si utilizzano per andare a rimuovere quelli che sono gli elettroliti
che possono contaminare l’acqua, sodio e cloro. Questo tipo di resine per
demineralizzazione hanno sempre la stessa struttura, ma a loro volta si suddividono in
resine cationiche e resine anioniche, cioè che scambiano cationi o anioni.
Le resine cationiche trattengono dei cationi e avranno dei gruppi funzionali acidi mentre
su quelle anioniche, che dovranno scambiare anioni, ci saranno dei gruppi funzionali
basici. Gli acidi e le basi si classificano in forti e deboli e questo deriva dal tipo di acido o
dal tipo di base che si viene a formare e dal gruppo funzionale che lo caratterizza. Anche
nel caso delle resine cationiche e anioniche abbiamo un’ulteriore classificazione in
cationiche forti e cationiche deboli.

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 Le resine cationiche
forti sono tutte
quelle che
contengono dei
gruppi funzionali che
derivano da acidi forti
(gruppo SO3H quindi
un gruppo solfonico).
Il gruppo solfonico
scambia il suo H+ con
uno ione sodio
presente nell’acqua. Si possono avere anche gruppi acidi deboli, ad esempio i gruppi
carbossilici e i gruppi fenolici. Nel caso delle resine anioniche i gruppi forti sono
rappresentati dai gruppi amminici quaternari oppure NH4+, mentre quelle deboli avranno
gruppi amminici terziari e secondari, quindi derivati dell’ammoniaca. Le prime fissano i
cationi e queste fissano gli anioni. Nell’ambito delle caratteristiche di tutti questi tipi di
resine è importante che lo scambio avvenga in maniera rapida e selettiva quindi elevata
capacità di scambio,selettività delle resine e la possibilità che queste si rigenerino molto
rapidamente. Inoltre devono essere inerti, cioè non devono scambiare parti dello scheletro
della loro struttura quindi tutti i derivati del benzene e dello stirene non possono essere
usati perchè potrebbero portare a una contaminazione dell’eccipiente liquido.

Rigenerazione delle resine

Le resine cationiche si rigenerano per mezzo di acidi forti come HCl e acido solforico
concentrato o l’acido fosforico. Le resine anioniche si rigenerano con una base forte come
idrossido di sodio, è una reazione fortemente esotermica e a contatto con i tessuti brucia
proprio perché libera energia e ha un forte potere basificante.

ORGANIZZAZIONE STRUTTURALE DELLE RESINE

- Deionizzazione convenzionale
È un sistema costituito da due resine collegati in serie
la prima è una resina cationica forte e la seconda può
essere sia una resina anionica forte che una resina
anionica debole. L'acqua che contiene cloruro di sodio
passa attraverso la prima resina e viene scambiato
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sodio che viene trattenuto e viene ceduto H+. A questo punto l'acqua che esce risulta
contaminata da HCl. In questo punto possiamo trovare la torre di decarbossilazione che ha
il compito di trattenere l'anidride carbonica. L'anidride carbonica viene prodotta poiché la
presenza di permanganati in ambiente acido promuove la trasformazione delle sostanze
organiche. Le sostanze organiche sono rappresentate dai microrganismi non patogeni
presenti nell'acqua e il permanganato si trasforma e crea anidride carbonica. Grazie alla
torre di controllo l'anidride carbonica prodotta può sia reagire e formare H2CO3 che si
scinde e forma acqua che viene reinserita nel ciclo oppure può essere allontanata in forma
gassosa. A questo punto l'acqua con l'acido passa attraverso la resina anionica e l'OH
fissato sulla resina viene scambiato con il cloro che viene trattenuto dalla resina. Alla fine
di questo processo abbiamo ottenuto acqua demineralizzata.

- Deionizzazione invertita

Rispetto alla struttura convenzionale abbiamo lo stesso

identico processo, ma con strutture invertite. Infatti il primo
passaggio avviene attraverso la resina anionica forte e le
secondo attraverso una resina anionica che in questo caso
è debole. Prima viene scambiato l'OH con Cl con
ottenimento di acqua con idrossido di sodio che passando
attraverso la seconda resina cationica debole viene
trattenuto sodio e scambiato con H+ con l'ottenimento finale di acqua demineralizzata.

- Deionizzazione a letto misto

È una struttura costituita dallo stesso supporto in cui si trova sia una
resina categoria forte che una resina anionica forte. C'è il passaggio
dell'acqua che avviene in maniera sequenziale ovvero passa
attraverso quella anionica e poi attraverso quella cationica. La
particolarità è che l'acqua passa all'interno dello stesso supporto
prima attraverso quella anionica e poi quella cationica e queste due
resine sono divise da un setto di separazione.

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 Osmosi inversa

E’ un processo che
serve a
demineralizzare
l’acqua .Si sfrutta
dunque il passaggio
dell’acqua attraverso
una membrana
semipermeabile al
solvente ,ma non al soluto sotto l’azione di una pressione esterna. Nel caso dell’osmosi
inversa, si ha il passaggio del solvente proprio perché esiste la membrana e la pressione,
da una zona a concentrazione salina maggiore rispetto a quella in cui vi è la
concentrazione salina minore. Invece la pressione osmotica classica corrisponde alla
differenza di livello che si genera ai due lati di una membrana semipermeabile, interposta
tra la soluzione e l’acqua pura in condizioni di equilibrio.

L’osmosi inversa proprio per la presenza della membrana semipermeabile al sovente ma

non ai soluti, consente di avere una doppia distillazione, di produrre acqua bi distillata e
acqua sterile. Sterile perché la membrana semipermeabile è in grado di non far passare
tutti i Sali disciolti all’interno dell’acqua, microrganismi patogeni presenti All’interno della
soluzione acquosa, quindi funziona da filtro.
I microrganismi patogeni possono essere paragonati a delle particelle.

Acqua sterilizzata
L’acqua sterile per
preparazioni iniettabili, è
un’acqua che viene prodotta
a partire dall’acqua
depurata o distillata o
bidistillata, che mediante
degli opportuni processi,
tende ad inattivare ed
eliminare i microorganismi
che sono presenti
nell’eccipiente liquido, e
quindi all’interno dell’acqua. Bisogna contenere questo numero di microorganismi, entro

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un determinato range di unità di colonie formanti. L’acqua per preparazioni iniettabili,
viene prodotta grazie alla metodica di sterilizzazione. Sterilizzazione fatta utilizzando dei
filtri meccanici di profondità, quindi sterilizzazione tramite filtri sterilizzanti (i filtri da 0,22
µm) oppure sterilizzazione in autoclave.
Acqua tritiata

In questo caso
la caratteristica
importante è
che
quest’acqua
contiene delle
molecole di
radio marcanti
in trizio al
posto
dell’idrogeno e questo serve nell’allestimento di radiofarmaci. Le formulazioni radio
farmaceutiche sono delle formulazioni che vengono utilizzate per andare a tracciare quello
che è la distribuzione di quel determinato farmaco, o meglio di quel determinato
medicinale all’interno di determinati
distretti dell’organismo.

Viene riportata la definizione secondo

farmacopeae-> l’acqua per
preparazioni iniettabili, ottenuta per
distillazione è destinata alla
preparazione di soluzioni che
risultano essere per uso parenterale
ed oftalmiche. La sterilità è necessaria
e in questo processo, sarà necessario
andare a ledere dei tegumenti più
esterni, quindi le barriere protettive dell’organismo e il medicinale entrerà in contatto con
tessuti e organi. Uno degli inconvenienti principali, laddove sia presente una carica
microbica superiore a 10 unità di colonie formanti per ogni 100 ml, è l’ infezioni sistemica

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che può portare al decesso del paziente.
L’acqua per preparazioni iniettabili inoltre può avere un’altra caratteristica, oltre ad essere
sterile può essere anche apirogena, ovvero non può produrre endotossine batteriche che
derivano dai gram- una volta che vengono ad essere somministrati all’interno
dell’organismo. Le endotossine batteriche sono dei prodotti di degradazione della parete
cellulare dei gram - e questi favoriscono il processo di pirogenicità, cioè l’ innalzamento
della temperatura corporea. Devono essere apirogeni perché i comuni metodi di
filtrazione sterilizzante oppure di ossidazione e idrolisi non sono in grado di andare a
trattare le endotossine, che possono contaminare il medicinale che utilizza l’acqua come
eccipiente liquido e quindi possono andare a contaminare il medicinale.

Usi acqua per preparazioni iniettabili

 Uso
parenterali ed
oftalmici
 Per
andare a
risciacquare i
contenitori o le
fiale che
vengono ad
essere utilizzati
per le forme
farmaceutiche parenterali o oftalmiche.
 Per preparare soluzioni di prodotti sterili

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