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Natura Chimica Ormoni
Natura Chimica Ormoni
Attraversa la membrana
intacellulare
Espressione
Genica
Gli ormoni idrosolubili viaggiano nel sangue
e raggiungono le cellule bersaglio.
Segnali intracellulari
Molecola segnale – recettore
Cambiamento allosterico
• >20 isoforme α β γ Pi
membrana
• >6 isoforme γ
Effettore
α
β: alta affinità per subunità GDP
γ, affinità variabile per
subunità α INATTIVO
• >4 isoforme β
Molte proteine G diverse,
grande flessibilità di
risposta
Meccanismo dei recettori adrenergici mediato dalla
proteina G
La fosforilazione:
a) aggiunta di un gruppo fosfato
b) addizione di un gruppo GTP
DNA
Nucleo
Sintesi degli ormoni steroidei
ACTH: ormone
adreno
corticotrofico
PK: protein
chinasi
STAR: Steroido-
genesis acute
regulator
Convertito a
pregnenolone
da citocromo
P450
Colesterolo → Ormoni steroidei
Biosintesi degli ormoni steroidei
Colesterolo
Corticosterone Cortisolo
Androgeni,19C
Glucocorticoidi, 21C
Aldosterone
Mineralocorticoidi, 21C
Estradiolo
Estrogeni, 18C
Secrezione degli ormoni steroidei
Non immagazzinabili, liberati nel plasma appena sintetizzati
Liposolubili, richiedono proteine di trasporto:
• Glucocorticoidi: α-globulina (la sua presenza determina la
permanenza in circolo)
• Mineralocorticoidi: albumina (rapidamente eliminati)
• Androgeni: captati da gonadi e trasformati in altri ormoni
sessuali
Il livello di ormone circolante è determinato da
• Velocità di sintesi
• Presenza della proteina di trasporto
Semivita nel plasma più lunga degli ormoni non-steroidei e
non-tiroidei (non hanno proteine di trasporto)
I recettori di membrana
per molecole idrofiliche
ed i recettori intracellulari
per molecole liposolubili
I recettori intracellulari degli ormoni steroidei: legano l’ormone
nel citoplasma, subiscono una transizione allosterica e si spostano
nel nucleo dove mediano la trascrizione genica.
I recettori intracellulari degli ormoni steroidei attivano risposte
primarie e risposte secondarie: ad una prima ondata di trascrizione
segue una risposta più tardiva, indotta dai prodotti della
prima risposta.
Glucocorticoidi e cortisolo
Sotto controllo di ACTH
• Ritmo diurno (10x la mattina vs la sera)
• Proteina di trasporto: Cortisol binding protein (CBG)
• T1/2=100 min
EFFETTI:
• Aumento di gluconeogenesi, glicogeno, lipolisi, biosintesi
proteica (come glucagone, ma più lento)
> Può causare diabete
• Soppressione di risposta immunitaria ed infiammatoria
(specialmente cortisone)
PATOLOGIE PRINCIPALI
• Morbo di Addison: insufficienza surrenalica → ipoglicemia,
intolleranza a stress, debolezza, ipotensione
• Sindrome di Cushing: eccesso di glucorticoidi
(somministrazione farmacologica o adenoma delle surrenali) →
iperglicemia, catabolismo delle proteine, perdita di massa
corporea
Catecolamine: Ormoni della midollare surrenale
mediano l’adattamento allo stress
Tyr: precursore (anche Phe)
• Tyr idrossilasi: Reazione limitante
DOPA, diidrossifenilalanina (carente in
Parkinson)
• Passa la barriera emato-encefalica e funge da
farmaco
Dopammina: non passa la barriera emato-
encefalica
• In caso di deficit: DOPA
• In caso di eccesso: metil-DOPA
Adrenalina e noradrenalina
• Accumulo nei granuli cromaffini
• Rilasciati con stimolazione β-adrenergica
• Metabolizzati rapidamente nel plasma
> catecolo metiltransferasi (COMT) e monoamina
ossidasi (MAO)
> Inibitori di COMT e MAO: eccitatori nervosi
Ormoni pancreatici: insulina, glucagone e somatostatina
Pancreas
Aumenta il Diminuisce il
Cellule α Cellule β
glucosio glucosio
ematico ematico
Glucagone Insulina
Fegato
↓ Glicolisi ↑ Glicolisi
↑ Gluconeogenesi ↓ Gluconeogenesi
↑ Glucosio ↓Glucosio
↓ Glicogeno ↑ Glicogeno
Maturazione di insulina
+ peptide C
Insulina
Cellule β delle isole di Langerhans
• Agonisti α-adrenergici inibiscono
• Agonisti β-adrenergici e i derivati della sulfonilurea
(tolbutammide) stimolano
Fortemente conservata: insulina bovina e suina usabili
nell’uomo
Pro-insulina dà reazioni crociate con insulina
Livello di peptide C discrimina insulina eso- ed endogena
a canali ionici
ad attività enzimatica
intrinseca
Un recettore tipo a 7 domini transmembrana
associato alle proteine G:
non ha proprietà enzimatiche, si modifica in risposta
al ligando, attivando le proteine G eterotrimeriche.
Le proteine G eterotrimeriche: 3 subunità α, β e γ.
La subunità α è dotata di attività GTPasica. Quando
sono legate al GDP sono inattive.
Il legame della molecola segnale con il
recettore attiva la proteina G, la subunità
α si lega al GTP ed attiva enzimi a valle
Una delle vie attivate è l’attivazione dell’adenilato
ciclasi e la produzione di AMP ciclico. L’idrolisi del
GTP a GDP ripristina lo stato inattivo della proteina
G e spegne il segnale
A) L’attivazione dell’adenilato ciclasi e la
produzione di AMP ciclico porta all’attivazione
della PROTEINA CHINASI A.
Antiporto Na+/Ca2+
Pompa del Ca2+
I recettori a tirosin chinasi
I recettori a tirosin chinasi
Dominio chinasico
Y Y- P
Y Y- P
Y
Y- P
Segnali intracellulari
La desensibilizzazione dei recettori
Le vie di segnalazione si disattivano per :
Glucagone o adrenalina///recettore/proteina G
cAMP
cAMP
in risposta al ligando:
Due recettori si associano (dimerizzazione) ed
avviene la transfosforilazione, cioè ogni recettore
fosforila le tirosine presenti sul recettore
associato
Il recettore fosforila se stesso e altre proteine
citoplasmatiche , che sono suoi substrati.
Le tirosine fosforilate servono da punti di
attacco per domini particolari, chiamati SH2 (da
Src homology 2).
Il recettore del PDGF: le tirosine fosforilate sul recettore servono
da attacco per i domini SH2
La via delle chinasi MAP e l’attivazione dei fattori
trascrizionali.
Proliferazione
La proteina Ras è una proteina G monomerica, che si
attiva per legame di GTP ed ha attività GTPasica: è
attivata a valle dei recettori tirosino chinasici
L’IPOFISI
È detta anche ghiandola PITUITARIA, ha forma ovoidale. È situata
nella testa entro la sella turcica dell’osso sfenoide; collegata
all’Ipotalamo mediante un peduncolo, può essere distinta in due parti:
- la neuroipofisi, che per la sua struttura è detta anche pars nervosa o
lobo nervoso, costituisce la porzione posteriore della ghiandola,
deriva dalle pareti del terzo ventricolo, viene considerata, anche
funzionalmente una parte dell’Ipotalamo, non è che la sede in cui gli
ormoni prodotti da nuclei dell’Ipotalamo (ADH e Ossitocina) vengono
messi in circolo;
- l’adenoipofisi, che è una vera ghiandola endocrina, tra gli ormoni
adenoipofisari vi è anche l’ormone della crescita.
La produzione degli ormoni ipofisari è sottoposta a regolazione:
- dell’Ipotalamo, che secerne fattori stimolanti la produzione degli
stessi;
- degli ormoni prodotti dagli organi bersaglio.
La secrezione di ormoni è regolata in genere da processi di
retroazione, i quali permettono che la secrezione di un ormone
ipofisario venga inibita da determinate concentrazioni di ormone
prodotto dall’organo bersaglio. A sua volta, la successiva diminuzione
di ormone dell’organo bersaglio porterà ad un nuovo incremento del
rilascio di ormone stimolante da parte dell’Ipofisi.
Il sistema endocrino è composto da vari organi che
espletano mansioni di regolazione per le diverse funzioni
corporee mediante messaggi di tipo ormonale. Gli ormoni
giungono a destinazione per mezzo dell’apparato sanguigno.
Questa maniera di comunicare riguarda cellule distanti tra
loro ed è detta “indiretta” per distinguerla dalla
comunicazione tra cellule vicine chiamata “diretta”.
Esistono anche altri tipi di messaggi, quelli relativi a:
- segnalazioni neuroendocrine, in cui sono le cellule nervose
che rilasciano segnali chimici nel sangue;
- segnalazioni autocrine, in cui le cellule rispondono a
sostanze rilasciate da loro stesse.
I messaggi ormonali, trasportati dal sangue, possono agire
su organi e cellule in qualsiasi parte dell’organismo, la
comunicazione può richiedere anche diverse ore.
Per l’apparato endocrino non si può parlare di continuità
anatomica, ma di continuità funzionale, infatti spesso gli
ormoni modulano la loro azione o sono modulati da quelli
prodotti da un altro organo o da altre cellule.
- le gonadi (ovaio e testicolo).
ormoni adenoipofisari
della crescita o stimola l’accrescimento, in
somatotropo, (GH o particolare dello scheletro e dei
STH) tessuti molli
stimola trofismo e attività delle
corticotropo (ACTH)
ghiandole surrenali
stimola trofismo e attività della
tireotropo (TSH)
tiroide
consente la maturazione del
follicolo ooforo e la produzione di
FSH
estrogeni nell’ovaio; stimola la
spermatogenesi nel testicolo
nella femmina provoca
l’ovulazione, mentre nel maschio
LH
stimola le cellule interstiziali del
testicolo a produrre testosterone
mantiene attivo il corpo luteo,
che secerne progestinici, durante
prolattina
la gravidanza; dopo il parto
stimola la produzione di latte