Cap 10 Endometriosi

L'endometriosi è un disturbo benigno comune definito come la presenza di ghiandole endometriali e

stroma al di fuori della normale localizzazione. Gli impianti di endometriosi si trovano più spesso sul
peritoneo pelvico, ma altri siti frequenti includono le ovaie e i legamenti uterosacrali. Il tessuto
endometriale situato all'interno del miometrio è chiamato adenomiosi e discusso nel Capitolo 9 (p. 213). Le
donne con endometriosi possono essere asintomatiche, subfertili o soffrire di vari gradi di dolore pelvico.
Questa è una malattia estrogeno-dipendente e quindi si presta a un trattamento a base di ormoni. Tuttavia,
in quelli con malattia refrattaria alla gestione medica, può essere necessario un intervento chirurgico.

INCIDENZA
L'incidenza dell'endometriosi è difficile da quantificare, poiché le donne con la malattia sono spesso
asintomatiche. Inoltre, le modalità di imaging hanno una bassa sensibilità per i piccoli impianti (Wall, 2015).
Il metodo diagnostico principale è la laparoscopia, con o senza biopsia per la diagnosi istologica
(Dunselman, 2014). Utilizzando questo standard, l'incidenza annuale di endometriosi diagnosticata
chirurgicamente era di 1,6 casi ogni 1000 donne di età compresa tra i 15 ei 49 anni (Houston, 1987). Nelle
donne asintomatiche, la prevalenza dell'endometriosi varia dal 6 all'11%, a seconda della popolazione
studiata e della modalità di diagnosi (Buck Louis, 2011; Mahmood, 1991). Tuttavia, a causa del suo legame
con l'infertilità e il dolore pelvico, l'endometriosi è particolarmente più diffusa nelle sottopopolazioni di
donne con questi disturbi. Dagli studi, la prevalenza è compresa tra il 20 e il 50 percento nelle donne
infertili e in quelle con dolore pelvico varia dal 40 al 50 percento (Balasch, 1996; Eskenazi, 2001; Meuleman,
2009). Negli adolescenti, Janssen e colleghi (2013) hanno riferito che quasi due terzi degli adolescenti
sottoposti a laparoscopia diagnostica per dolore pelvico avevano evidenza di endometriosi. In precedenza,
si pensava che le donne bianche fossero colpite in modo sproporzionato. Studi più recenti hanno fornito
risultati variabili. Alcuni mostrano tassi maggiori per bianchi e asiatici, mentre altri non hanno riscontrato
differenze statisticamente significative nella prevalenza dell'endometriosi tra gruppi razziali o etnici (Jacoby,
2010). Tra le altre caratteristiche del paziente, la massa corporea inferiore sembra correlare positivamente
con il rischio di endometriosi (Peterson, 2013; Shah, 2013).

FISIOLOGIA
■ Patogenesi

La causa definitiva dell'endometriosi rimane sconosciuta, ma sono state proposte teorie. Uno più favorito
descrive le mestruazioni retrograde attraverso le tube di Falloppio (Sampson, 1927). Questi frammenti
endometriali refluiti invadono il mesotelio peritoneale e sviluppano un apporto di sangue per la
sopravvivenza e la crescita dell'impianto. I dati di supporto includono un rapporto secondo cui
l'obliterazione chirurgica del tratto di deflusso nei babbuini induce endometriosi (D'Hooghe, 1997). In
correlazione, le donne con ostruzione del tratto di efflusso hanno anche un'elevata incidenza di
endometriosi, che spesso si risolve in seguito al sollievo dell'ostruzione (Sanfilippo, 1986; Williams, 2014).
Tuttavia, è importante sottolineare che la maggior parte delle donne ha le mestruazioni retrograde (Halme,
1984). Pertanto, altri fattori, come i componenti immunologici e angiogenici, probabilmente aiutano la
persistenza dell'impianto. Un'altra ipotesi, la teoria delle cellule staminali, implica cellule endometriali
indifferenziate che inizialmente risiedono nello strato basale dell'endometrio. Queste cellule si
differenziano in cellule epiteliali, stromali e vascolari poiché l'endometrio viene regolarmente rigenerato ad
ogni ciclo. Se spostate in una posizione ectopica, ad esempio a causa delle mestruazioni retrograde, queste
cellule staminali possono dare origine all'endometriosi (Valentijn, 2013). È stata anche implicata una
diffusione aberrante linfatica o vascolare del tessuto endometriale (Jerman, 2015). La diffusione linfatica
dell'endometriosi ai linfonodi sentinella pelvici è nota nelle donne affette (Mechsner, 2008; Tempfer, 2011).
Anche i reperti di endometriosi in luoghi insoliti, come l'inguine, rafforzano questa teoria (Mourra, 2015).
Infine, i casi in cui non si trovano impianti peritoneali, ma si rilevano solo lesioni retroperitoneali isolate,
implicano una diffusione linfatica (Moore, 1988).

Un'altra teoria riguarda la metaplasia celomica e suggerisce che il peritoneo parietale sia pluripotente e
possa subire una trasformazione metaplastica in tessuto istologicamente identico all'endometrio normale.
Poiché l'ovaio e il progenitore dell'endometrio, i dotti mulleriani,
sono entrambi derivati dall'epitelio celomico, tale metaplasia può
aiutare a spiegare l'endometriosi che coinvolge l'ovaio. Questo
processo può anche essere alla base di casi di endometriosi in
quelli senza mestruazioni, come ragazze premenarcali e maschi
trattati con estrogeni e orchiectomia per cancro alla prostata
(Marsh, 2005; Taguchi, 2012). Infine, una teoria sostiene che i resti
mülleriani lasciati lungo il loro percorso embrionale subiscono una
differenziazione anormale (Batt, 2013; Signorile, 2012).

■ Siti anatomici

L'endometriosi può svilupparsi ovunque all'interno del bacino e su

altre superfici peritoneali extrapelviche. Più comunemente,
l'endometriosi si trova nelle aree dipendenti del bacino. In quanto
tali, sono frequentemente coinvolti il cul-de-sac anteriore e
posteriore, l'altro peritoneo pelvico, l'ovaio e i legamenti
uterosacrale. Inoltre, possono essere interessati il setto
rettovaginale, l'uretere e la vescica e, raramente, il pericardio, le
cicatrici chirurgiche e la pleura. Una revisione patologica ha rivelato
che l'endometriosi è stata identificata su tutti gli organi tranne la
milza (Markham, 1989). Gli impianti possono essere superficiali o
possono essere endometriosi infiltrante profonda (DIE), cioè forme
infiltrative che coinvolgono strutture vitali come intestino, vescica e
ureteri (Koninckx, 2012; Vercellini, 2004). Alcune definizioni di DIE
quantificano anche l'invasione come >5 mm (Koninckx, 1994).
Come appena notato, gli endometriomi ovarici sono manifestazioni
frequenti di endometriosi (Fig. 10-1). Queste cisti ovariche di colore
marrone scuro con pareti lisce sono riempite con un liquido che
sembra cioccolato e possono essere uniloculari o, quando più
grandi, multiloculari. La loro patogenesi non è chiara, ma tre teorie
includono l'invaginazione degli impianti della corteccia ovarica, la
metaplasia celomica e il coinvolgimento secondario delle cisti
ovariche funzionali da parte degli impianti endometriali situati sulla
superficie ovarica (Vignali, 2002).
■ Meccanismi molecolari

L'endometriosi è una malattia infiammatoria cronica estrogeno-dipendente con crescita aberrante del
tessuto endometriale ectopico. In questa discussione, l'endometrio eutopico è quello che riveste la cavità
uterina, mentre l'endometrio ectopico descrive quello al di fuori della cavità. Nei pazienti affetti, gli impianti
endometriali ectopici mostrano differenze molecolari rispetto all'endometrio eutopico delle donne non
affette. I meccanismi molecolari disturbati in questa malattia devono ancora essere completamente definiti.
Tuttavia, le basi sospette includono un ambiente di predominanza di estrogeni, dipendenza da estrogeni e
resistenza al progesterone all'interno degli impianti; infiammazione; sfuggire alla clearance immunitaria;
invasione locale e sviluppo della neurovascolarizzazione; e predisposizione genetica.

Estrogeni e Progesterone

L'estrogeno svolge un ruolo causale nella formazione dell'endometriosi e deriva da molteplici fonti. In
primo luogo, la maggior parte degli estrogeni nelle donne è prodotta direttamente dalle ovaie. In secondo
luogo, i tessuti periferici producono anche estrogeni attraverso la conversione degli androgeni ovarici e
surrenali da parte dell'enzima aromatasi. Gli impianti endometriosici esprimono aromatasi e 17β-
idrossisteroide deidrogenasi di tipo 1, che sono gli enzimi responsabili della conversione rispettivamente
dell'androstenedione in estrone e dell'estrone in estradiolo. Gli impianti, tuttavia, sono carenti di 17β-
idrossisteroide deidrogenasi di tipo 2, che inattiva gli estrogeni (Kitawaki, 1997; Zeitoun, 1998). Questa
combinazione enzimatica assicura che gli impianti creino un ambiente estrogenico. Inoltre, fornisce il
razionale per l'uso dell'inibitore dell'aromatasi per diminuire l'attività dell'aromatasi nei casi clinici refrattari
(p. 241). Infine, la cellula stromale endometriotica esprime in modo univoco l'intero complemento di geni
nella cascata steroidogenica, che è sufficiente per convertire il colesterolo in estradiolo stesso (Bulun,
2012). Oltre a un ambiente estrogenico, i normali effetti del progesterone sono attenuati nell'endometriosi.
Si ritiene che questa resistenza al progesterone derivi da una bassa concentrazione complessiva di recettori
del progesterone all'interno degli impianti (Attia, 2000). In particolare, la sovraespressione patologica del
recettore β degli estrogeni nell'endometriosi sopprime l'espressione del recettore α degli estrogeni. Questo
diminuisce l'induzione mediata dall'estradiolo del recettore del progesterone nelle cellule endometriosiche
(Xue, 2007).

Come conseguenza di questa resistenza, la sopravvivenza dell'endometrio da reflusso nelle donne affette
può essere rafforzata. Vale a dire, l'endometrio normale non esprime l'aromatasi e ha livelli elevati di 17β-
idrossisteroide deidrogenasi di tipo 2 in risposta al progesterone (Satyaswaroop, 1982). Di conseguenza, il
progesterone antagonizza gli effetti degli estrogeni nell'endometrio normale durante la fase luteale.
L'endometriosi, tuttavia, manifesta uno stato di relativa resistenza al progesterone, che impedisce questo
antagonismo nei suoi impianti. La resistenza al progesterone può anche migliorare l'impianto
dell'endometrio reflusso. L'invasione del mesotelio può essere aiutata dalle metalloproteinasi della matrice
(MMP). Si tratta di un gruppo di proteine collagenasi in grado di digerire e rimodellare la matrice
extracellulare e sono implicate nel turnover endometriale durante le normali mestruazioni. Tra le varie
MMP, l'espressione di MMP-3 è significativamente aumentata nelle donne con endometriosi rispetto ai
controlli sani e la sua espressione è significativamente elevata durante la fase luteale (Kyama, 2006). Il
progesterone reprime l'attività delle MMP (Itoh, 2012). Pertanto, nei pazienti affetti, la resistenza al
progesterone all'interno di questi impianti può aumentare l'attività MMP necessaria per l'invasione
dell'impianto.

Infiammazione
La prostaglandina E2 (PGE2) è il più potente induttore dell'attività dell'aromatasi nelle cellule stromali
endometriali (Noble, 1997). L'estradiolo prodotto in risposta all'aumentata attività dell'aromatasi aumenta
successivamente la produzione di PGE2 stimolando l'enzima ciclossigenasi di tipo 2 (COX-2) nelle cellule
endoteliali uterine (Gurates, 2003). Questo crea un circuito di feedback positivo e potenzia gli effetti
estrogenici sulla proliferazione dell'endometriosi. Come discusso a pagina 239, i farmaci antinfiammatori
non steroidei (FANS) vengono utilizzati clinicamente per ridurre la formazione di prostaglandine e quindi
diminuire il dolore legato all'endometriosi.

Sistema immune

Con le mestruazioni retrograde, il tessuto mestruale reflusso nella maggior parte delle donne viene
solitamente eliminato dai macrofagi, dalle cellule natural killer (NK) e dai linfociti. Per questo motivo, la
disfunzione del sistema immunitario è un probabile meccanismo per l'instaurazione dell'endometriosi (Seli,
2003). Di queste cellule immunitarie, i macrofagi fungono da spazzini e un numero maggiore si trova nella
cavità peritoneale delle donne con endometriosi (Haney, 1981; Olive, 1985b). Sebbene questo aumento
della popolazione possa logicamente agire per sopprimere la proliferazione endometriale, i macrofagi in
queste donne affette effettivamente stimolano il tessuto endometriotico (Braun, 1994). Di altri attori del
sistema immunitario, le cellule NK hanno attività citotossica contro le cellule estranee. Sebbene il numero
di cellule NK sia inalterato nel liquido peritoneale delle donne affette, la citotossicità delle cellule NK contro
l'endometrio è ridotta (Ho, 1995; Wilson, 1994). L'immunità cellulare può anche essere disordinata nelle
donne con endometriosi e sono implicati i linfociti T. Ad esempio, nei pazienti con endometriosi rispetto
agli individui non affetti, il numero totale di linfociti o i rapporti di sottopopolazione helper/soppressore
non differiscono nel sangue periferico. Tuttavia, il numero di linfociti del liquido peritoneale è aumentato
(Steele, 1984). Inoltre, l'attività citotossica dei linfociti T contro l'endometrio autologo nelle donne affette è
compromessa (Gleicher, 1984). Anche l'immunità umorale è alterata nelle donne affette e si pensa che
svolga un ruolo. Gli anticorpi endometriali della classe IgG sono rilevati più frequentemente nei sieri di
donne con endometriosi (Odukoya, 1995). Uno studio ha anche identificato gli autoanticorpi IgG e IgA
contro i tessuti endometriali e ovarici nei sieri e nelle secrezioni cervicali e vaginali delle donne affette
(Mathur, 1982). Questi risultati suggeriscono che l'endometriosi potrebbe essere, in parte, una malattia
autoimmune. Le citochine sono piccoli fattori immunitari solubili coinvolti nella segnalazione di altre cellule
immunitarie. Numerose citochine, in particolare interleuchine, sono sospettate nella patogenesi
dell'endometriosi. Di specifico interesse sono stati identificati livelli aumentati di interleuchina-1β (IL-1β),
IL-6 e IL-8 in tessuti e fluidi rilevanti (Arici, 1998; Mori, 1991; Tseng, 1996). Altre citochine e fattori di
crescita sono associati all'instaurarsi dell'endometriosi. Ad esempio, sia la proteina chemioattrattiva dei
monociti-1 (MCP-1) che RANTES (regolata sull'attivazione, normale cellula T espressa e secreta) possono
attrarre i monociti. I livelli di queste citochine sono aumentati nel liquido peritoneale di quelli con
endometriosi e si correlano positivamente con la gravità della malattia (Arici, 1997; Khorram, 1993). Inoltre,
il fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF) è un fattore di crescita angiogenico, che è sovraregolato
dall'estradiolo nelle cellule stromali endometriali e nei macrofagi del liquido peritoneale. I livelli di questo
fattore sono aumentati nel liquido peritoneale delle donne affette (McLaren, 1996). Sebbene il ruolo esatto
di queste citochine non sia chiaro, le perturbazioni nella loro espressione e attività supportano
ulteriormente un ruolo immunologico nello sviluppo dell'endometriosi.

Genetica

Nessun modello di ereditarietà genetica mendeliana è stato identificato per l'endometriosi. Ma l'aumentata
incidenza nei parenti di primo grado suggerisce un modello poligenico/multifattoriale. Ad esempio, negli
studi sulla popolazione, dal 4 all'8% delle sorelle o delle madri di donne colpite aveva l'endometriosi
(Dalsgaard, 2013). Altre ricerche hanno rivelato che le donne con endometriosi e un parente di primo grado
affetto avevano maggiori probabilità di avere un'endometriosi grave (61%) rispetto alle donne senza un
parente di primo grado affetto (24%) (Malinak, 1980). Gli studi dimostrano anche la concordanza per
l'endometriosi in coppie di gemelli monozigoti (Saha, 2015; Treloar, 1999). Per aiutare a identificare i geni
candidati, sono stati eseguiti studi di associazione sull'intero genoma (GWAS) basati sulla popolazione.
Questi studi si basano sul principio che le malattie comuni, come l'endometriosi, sono causate da varianti
genetiche che sono esse stesse comuni. Con GWAS, viene selezionato un insieme di diversi 100.000
polimorfismi comuni a singolo nucleotide (SNP o singole modifiche della coppia di basi del DNA) per fornire
la massima copertura del genoma. Le loro frequenze vengono quindi confrontate tra i gruppi affetti e quelli
non affetti. Dai GWAS dell'endometriosi, sono stati identificati diversi geni e cromosomi candidati per
ulteriori studi (Burney, 2013).

CLASSIFICAZIONE
Il metodo principale per la diagnosi
dell'endometriosi è la visualizzazione delle
lesioni endometriosiche mediante
laparoscopia, con o senza biopsia per la
conferma istologica. L'entità
dell'endometriosi può variare ampiamente
da individuo a individuo e, quindi, una
classificazione dell'American Society for
Reproductive Medicine (1997) consente di
quantificare la malattia (Fig. 10-2). Con
questo, l'endometriosi sul peritoneo, sulle
ovaie, sulle tube di Falloppio e sul cul-de-
sac viene valutata durante l'intervento
chirurgico. In questi siti, i punti vengono
assegnati per la superficie della malattia, il
grado di invasione, la morfologia e
l'estensione delle aderenze associate.
Inoltre, le lesioni endometriosiche sono
classificate morfologicamente come
bianche, rosse o nere. In questo sistema,
l'endometriosi è classificata come stadio I
(minimo), stadio II (lieve), stadio III
(moderato) e stadio IV (grave). I vantaggi
di questo sistema sono la sua
implementazione diffusa, la sua facilità
d'uso e le sue quattro fasi di facile
comprensione. Tuttavia, il sistema ha dei
limiti. Si correla male con i sintomi
dell'infertilità e del dolore (Guzick, 1997;
Vercellini, 1996). Ad esempio, le donne
con malattia estesa (stadio IV) possono
notare pochi disturbi, mentre quelle con
malattia minima (stadio I) possono avere
dolore significativo o subfertilità o
entrambi. Questa scarsa capacità predittiva deriva in parte dai punteggi che derivano dall'esame visivo
soggettivo. Inoltre, la malattia che coinvolge l'uretere, l'intestino o altri siti extrapelvici non viene valutata
(Adamson, 2013). Per ovviare a queste carenze, sono stati sviluppati altri sistemi, ma devono ancora essere
ampiamente utilizzati. Questi includono il sistema di stadiazione ENZIAN per rappresentare meglio la DIE e
l'indice di fertilità endometriale (Adamson, 2010; Haas, 2011).

SINTOMI
■ Dolore

Come notato, le donne con endometriosi possono essere asintomatiche, ma il dolore pelvico cronico (CPP)
o la subfertilità sono comuni (Ballard, 2008). Di CPP associata all'endometriosi, dismenorrea, dispareunia e
dolore non ciclico sono tipi frequenti. Meno spesso e descritte a pagina 234, le donne affette possono
anche lamentare dischezia (dolore alla defecazione), disuria o dolore alla parete addominale.

A livello molecolare, la causa sottostante del dolore non è chiara, ma le citochine proinfiammatorie e le
prostaglandine rilasciate dagli impianti endometriosici possono essere una fonte (Bulun, 2009). Altre
indagini implicano la crescita del nervo negli impianti endometriosici (Barcena de Arellano, 2011;
McKinnon, 2012). Una volta stabilita, l'esposizione continuata di questi nervi sensoriali all'ambiente
infiammatorio all'interno degli impianti può portare a sensibilizzazione centrale e CPP, come descritto nel
Capitolo 11 (p. 250) (As-Sanie, 2013; Bajaj, 2003). La variabilità della posizione dell'impianto e queste
influenze chimiche aiutano a spiegare le diverse manifestazioni del dolore sperimentate dalle donne con
endometriosi. Detto questo, i tipici strumenti di punteggio del dolore come la scala analogica visiva e la
scala di valutazione numerica sono adatti per la valutazione iniziale e per la valutazione dell'efficacia del
trattamento (Fig. 11-3, p. 255) (Bourdel, 2015). Tra i tipi di dolore, la dismenorrea associata all'endometriosi
precede tipicamente le mestruazioni da 24 a 48 ore. Rispetto alla dismenorrea primaria, si ritiene che
questo dolore sia più grave e meno responsivo ai FANS e ai contraccettivi orali combinati (Allen, 2009;
Opoku-Anane, 2012). La presenza di DIE è anche correlata positivamente con la gravità della dismenorrea
(Lafay Pillet, 2014). La dispareunia associata all'endometriosi è spesso correlata al setto rettovaginale, al
legamento uterosacrale o alla malattia del cul-de-sac posteriore, sebbene altri siti coinvolti possano causare
rapporti dolorosi (Vercellini, 2007, 2012). La tensione sui legamenti uterosacrali malati durante il rapporto
sessuale può innescare questo dolore (Fauconnier, 2002). Sebbene alcune donne con endometriosi
descrivano una storia di dispareunia a partire dal coitarca, si sospetta la dispareunia associata
all'endometriosi se il dolore si sviluppa dopo anni di rapporti indolori (Ferrero, 2005). Il dolore pelvico
cronico non ciclico (CPP) è un altro sintomo frequente di endometriosi. Circa il 33% delle donne con CPP
risulta avere l'endometriosi al momento della laparoscopia (Howard, 2003). Questa percentuale è più alta
negli adolescenti con CPP (Janssen, 2013). Alcuni studi correlano la gravità del dolore con la malattia in
stadio avanzato, mentre altri studi no (Fedele, 1992; Hsu, 2011). Il focus del dolore cronico può variare. Se il
setto rettovaginale oi legamenti uterosacrale sono coinvolti nella malattia, il dolore può irradiarsi al retto o
alla parte bassa della schiena. In alternativa, il dolore che si irradia lungo la gamba e causa la sciatica ciclica
può riflettere il coinvolgimento del nervo sciatico (Possover, 2011). Detto questo, il dolore può essere
scarsamente correlato alla posizione della malattia pelvica (Hsu, 2011).

■ Infertilità
L'incidenza dell'endometriosi nelle donne con subfertilità è del 20-30 percento (Waller, 1993). Inoltre,
sebbene sia riportata un'ampia variabilità, i pazienti con infertilità sembrano avere una maggiore incidenza
di endometriosi rispetto ai controlli fertili (dal 13 al 33% contro il 4-8%) (D'Hooghe, 2003; Strathy, 1982).
Inoltre, Matorras e colleghi (2001) hanno notato una maggiore prevalenza di stadi più gravi di endometriosi
nelle donne con infertilità. Le adesioni sono una spiegazione intuitiva dell'infertilità correlata
all'endometriosi. Questi possono compromettere la normale raccolta e trasporto degli ovociti da parte della
tuba di Falloppio. Oltre al danno meccanico, sembrano essere coinvolti anche numerosi difetti sottili. Tali
difetti includono perturbazioni nello sviluppo del follicolo, nell'ovulazione, nella funzione dello sperma,
nella qualità e nello sviluppo dell'embrione e nell'impianto (Macer, 2012; Stilley, 2012). Un legame tra
infertilità e forme più lievi di endometriosi è meno ben supportato (D'Hooghe, 1996; Schenken, 1980).
Un'associazione è suggerita dalla diversa prevalenza di endometriosi tra donne infertili e fertili. Ad esempio,
Rodriguez-Escudero e collaboratori (1988) hanno riferito che le donne con endometriosi minima avevano
un tasso di gravidanza cumulativo in 12 mesi del 47%, che è inferiore a quello delle normali donne fertili.
Inoltre, uno studio prospettico di coorte ha dimostrato che le donne con endometriosi minima o lieve
avevano una fecondità simile a quella di quelle con infertilità inspiegabile. Nell'endometriosi da moderata a
grave (stadio da III a IV), l'architettura tubarica e ovarica è spesso distorta. Di conseguenza, ci si
aspetterebbe una ridotta fertilità. Pochi studi riportano tassi di fecondità nelle donne con endometriosi
grave. Un'indagine che ha confrontato l'endometriosi lieve, moderata e grave ha rivelato un tasso di
fecondità mensile dell'8,7% in quelle con malattia lieve, del 3,2% con malattia moderata e nessuna
gravidanza con malattia grave (Olive, 1985a). In un altro, le donne con endometriosi grave sottoposte a
fecondazione in vitro (IVF) hanno avuto tassi di impianto e gravidanza inferiori rispetto a quelle con malattia
lieve (Harb, 2013).

■ Sintomi da siti specifici

Lesioni rettosigmoidee

Il dolore defecatorio si sviluppa molto meno spesso rispetto ad altri tipi di CPP nei pazienti affetti. I reclami
possono essere cronici o ciclici e possono essere associati a costipazione, diarrea o ematochezia ciclica
(Roman, 2013). Pertanto, durante la valutazione vengono prese in considerazione anche le cause
gastrointestinali di CPP (Cap. 11, p. 265). L'origine dei sintomi può essere la fissazione del retto alle
strutture anatomiche adiacenti o l'infiammazione della parete rettale. I sintomi possono anche derivare da
DIE del tratto gastrointestinale, che complica dal 5 al 12% dei casi di endometriosi accertati. La DIE
intestinale coinvolge prevalentemente il colon rettosigmoideo e molto meno l'intestino tenue, il cieco o
l'appendice (Ruffo, 2014b). Le lesioni sono generalmente limitate alla sottosiero e alla muscolare propria.
Pertanto, la colonscopia offre una scarsa sensibilità diagnostica (Milone, 2015). Raramente, i casi più gravi
possono coinvolgere la parete intestinale per via transmurale e portare a un'ostruzione intestinale oa un
quadro clinico che suggerisce una neoplasia (Kaufman, 2011; Ruffo, 2014a). Per la diagnosi, il DIE rettale
può essere ripreso dall'ecografia transvaginale (TVS) e la sensibilità si avvicina all'80%. Tuttavia, le tecniche
TVS utilizzate per diagnosticare la DIE hanno una curva di apprendimento e queste vengono eseguite
prevalentemente nei centri di assistenza terziaria (Tammaa, 2014). La risonanza magnetica (MR) può
chiarire l'anatomia e il grado di invasione, soprattutto prima dell'intervento (Bazot, 2009; Wall, 2015). La
laparoscopia in genere fornisce la diagnosi definitiva. Senza sintomi ostruttivi, le donne possono essere
prese in considerazione per una gestione conservativa con terapia ormonale. Tuttavia, il trattamento è
spesso chirurgico e spesso i casi richiedono un chirurgo esperto in chirurgia intestinale. Variabili come il sito
anatomico, la profondità della DIE, la dimensione della lesione e il numero di focolai influenzano la
chirurgia. Potrebbe essere necessaria la resezione del segmento colorettale. Vengono anche descritte
tecniche meno invasive che radono la lesione senza aprire il retto o che asportano noduli discreti (Alabiso,
2015).
Lesioni delle vie urinarie

Logicamente, l'endometriosi dovrebbe essere presa in considerazione se i sintomi del tratto urinario
persistono nonostante i risultati negativi dell'urinocoltura. I sintomi, se presenti, sono più comuni con la
malattia della vescica. Questi includono disuria, dolore sovrapubico, frequenza urinaria, urgenza ed
ematuria (Gabriel, 2011; Seracchioli, 2010). Il dolore dell'angolo costovertebrale può riflettere
l'endometriosi ureterale con ostruzione e idronefrosi che possono progredire alla fine fino alla perdita della
funzionalità renale (Knabben, 2015). In un'ampia serie di Antonelli e collaboratori (2006), la prevalenza di
DIE delle vie urinarie era del 2,6%. In questa serie di 31
pazienti, 12 presentavano endometriosi vescicale, 15
endometriosi ureterale e quattro avevano
interessamento sia ureterale che vescicale. TVS ha
un'accuratezza adeguata per la DIE vescicale ma è
meno sensibile per la malattia ureterale (Exacoustos,
2014a). In casi poco chiari, l'imaging RM può
aggiungere ulteriori informazioni anatomiche. Alla luce
dei sintomi associati alla DIE delle vie urinarie, la
cistoscopia con biopsia può anche aiutare a chiarire la
diagnosi. Il trattamento è medico o chirurgico. Se
scelto, l'intervento chirurgico per l'invasione della
vescica è in genere una cistectomia parziale. Gli
interventi chirurgici per il coinvolgimento ureterale
variano in base alla gravità della malattia e includono:
(1) liberazione dell'uretere legato mediante ureterolisi,
(2) resezione segmentale e reanastomosi o (3)
reimpianto dell'uretere nella vescica, ovvero
ureteroneocistotomia (Seracchioli, 2010).

Parete addominale anteriore

Alcuni individui con dolore addominale possono avere

endometriomi della parete addominale anteriore. La
maggior parte di queste lesioni si sviluppa nella
cicatrice addominale dopo un intervento chirurgico
uterino o un parto cesareo, mentre altre si formano
non correlate a operazioni precedenti (Fig. 10-3) (Ding,
2013). Gli impianti di solito si trovano all'interno dello
strato sottocutaneo, sono palpabili e possono
coinvolgere la fascia adiacente. Meno spesso, il
muscolo retto dell'addome è infiltrato (Mostafa, 2013).
Gli strumenti diagnostici sono impiegati in modo
variabile e l'ecografia della parete addominale, la
tomografia computerizzata (TC), l'imaging RM e
l'aspirazione con ago sottile sono opzioni. La decisione
di eseguire TVS simultanee è in genere guidata dalla
coesistenza dei sintomi di CPP. Nella maggior parte dei
casi, gli impianti vengono asportati chirurgicamente
per alleviare il dolore e la diagnosi. Per piccoli impianti, l'imaging preoperatorio potrebbe non essere
necessario. Ma con impianti più grandi e preoccupazioni per il coinvolgimento del muscolo fasciale o del
retto addominale, l'imaging TC o RM può aiutare la pianificazione dell'intervento chirurgico (Ecker, 2014).
Difetti fasciali di grandi dimensioni dopo l'escissione possono richiedere una rete per chiudere il difetto.

Lesioni toraciche

L'endometriosi toracica definisce gli impianti all'interno della cavità toracica che portano a sintomi descritti
come mestruali o sinonimi chiamati "catemeni". Questi includono dolore ciclico al torace o alla spalla,
emottisi o pneumotorace, che si verifica prevalentemente a destra (Haga, 2014; Rousset-Jablonski, 2011).
La TC del torace è l'imaging preferito (Rousset, 2014). Per lo pneumotorace è solitamente indicata la
chirurgia torascopica minimamente invasiva. Questo è spesso associato a diversi mesi di ormone di rilascio
delle gonadotropine (GnRH) postoperatorio o di terapia progestinica identica a quella per il trattamento
dell'endometriosi pelvica (Alifano, 2010). L'emottisi, a seconda dei reperti, può essere trattata ormonale o
chirurgicamente.

VALUTAZIONE DIAGNOSTICA

■ Esame obiettivo

Per la maggior parte, l'endometriosi è una malattia confinata al bacino. Di conseguenza, spesso mancano
segnali visivi. Alcune eccezioni includono l'endometriosi all'interno di una cicatrice episiotomica o
chirurgica, il più delle volte all'interno di un'incisione di Pfannenstiel (Koger, 1993; Zhu, 2002). Raramente,
l'endometriosi può svilupparsi spontaneamente all'interno del perineo o della regione perianale
(Watanabe, 2003). Occasionalmente, si osservano lesioni da ustione da polvere blu o rosse sulla cervice o
sul fornice vaginale posteriore. Queste lesioni possono essere tenere o sanguinare al contatto. Uno studio
ha rilevato che l'esame dello speculum mostrava endometriosi nel 14% dei pazienti con diagnosi di DIE
(Chapron, 2002). Durante l'esame bimanuale, la palpazione dell'organo pelvico rivela spesso anomalie
anatomiche suggestive. La nodularità e la dolorabilità del legamento uterosacrale possono riflettere una
malattia attiva o cicatrici lungo il legamento. Una massa annessiale cistica allargata può rappresentare un
endometrioma ovarico, che può essere mobile o aderente ad altre strutture pelviche. Un utero retroverso,
fisso, tenero e un vicolo cieco posteriore fisso e fisso sono tra gli altri reperti. Le nodularità pelviche
secondarie all'endometriosi possono essere rilevate più facilmente dall'esame bimanuale durante le
mestruazioni (Koninckx, 1996). Tuttavia, l'esame è generalmente impreciso nel valutare l'estensione
dell'endometriosi, soprattutto se le lesioni sono extragenitali. Infine, l'esame rettale può rivelare nodularità
o dolorabilità del setto rettovaginale.

■ Test di laboratorio

Le indagini di laboratorio sono spesso intraprese per escludere altre cause di dolore pelvico elencate nella
Tabella 11-1 (p. 251). Inizialmente, è possibile raccogliere un emocromo completo (CBC), un test della
gonadotropina corionica umana, analisi delle urine e colture di urina, colture vaginali e tamponi cervicali
per escludere infezioni o complicazioni della gravidanza. Se si sospetta l'endometriosi delle vie urinarie, la
funzione renale può essere valutata anche dai livelli di creatinina. Numerosi marcatori sierici sono stati
studiati come possibili strumenti diagnostici. L'antigene del cancro 125 (CA125) è una glicoproteina che si
trova nell'epitelio delle tube di Falloppio, nell'endometrio, nell'endocervice, nella pleura e nel peritoneo.
Come discusso nel Capitolo 35 (p. 737), questo marcatore viene utilizzato nella valutazione e sorveglianza
del cancro ovarico. Riconosciuti dai test degli anticorpi monoclonali, livelli elevati di CA125 sono correlati
positivamente con la gravità dell'endometriosi (Hornstein, 1995a). Sfortunatamente, il test ha una scarsa
sensibilità nel rilevare l'endometriosi lieve e sembra essere un test diagnostico migliore per l'endometriosi
di stadio III o IV (Mol, 1998; Santulli, 2015). Sebbene il ruolo di questo test nella pratica clinica sia incerto,
può essere utile in presenza di una cisti ovarica rilevata ecograficamente suggestiva di un endometrioma.
Come per altri marcatori sierici, May e colleghi (2010) hanno completato una revisione sistematica di oltre
100 presunti biomarcatori. Non sono stati in grado di identificare un singolo biomarcatore o pannello di
biomarcatori che ritenessero clinicamente utile.

■ Diagnostica per immagini

Molte donne con endometriosi presentano CPP e TVS è uno strumento di imaging iniziale. È accurato nel
rilevare gli endometriomi e aiuta l'esclusione di altre cause di dolore pelvico. Tuttavia, l'imaging
dell'endometriosi superficiale o delle aderenze endometriosiche è inadeguato. Occasionalmente possono
essere osservate piccole placche o noduli endometriosici, ma questi risultati non sono coerenti (Wall,
2015). Gli endometriomi possono essere diagnosticati da TVS con sensibilità adeguata nella maggior parte
delle impostazioni se hanno un diametro di 20 mm o superiore. La sensibilità e la specificità della TVS per
diagnosticare gli endometriomi variano rispettivamente dal 64 al 90 percento e dal 22 al 100 percento
(Moore, 2002). Un endometrioma classicamente è cistico con echi interni omogenei e di basso livello,
spesso descritti come ecogenicità "a vetro smerigliato". Il tessuto ovarico circostante è normale (Fig. 10-4).

In quanto tali, questi possono avere un aspetto identico alle cisti del corpo luteo emorragico. Sebbene gli
endometriomi siano il più delle volte uniloculari, si possono trovare da una a quattro setti sottili (Van
Holsbeke, 2010). Meno tipicamente, queste cisti possono mostrare setti o pareti spesse. Inoltre, meno
spesso, si possono vedere focolai di parete ecogeni che mancano di flusso quando viene applicato il color
Doppler e sono tipicamente deposizioni di sangue o componenti del sangue (Bhatt, 2006). Color Doppler
TVS mostra spesso un flusso pericistico, ma non intracistico. Sebbene gli endometriomi possano essere
trovati nelle donne in postmenopausa, sono meno comuni e più spesso multiloculari rispetto a quelli nelle
donne in età riproduttiva. Come notato in precedenza (p. 234), TVS per DIE che coinvolge l'intestino e la
vescica ha un'accuratezza adeguata (Exacoustos, 2014a; Hudelist, 2011). Detto questo, per la diagnosi di
endometriosi rettale, la TVS è fortemente dipendente dall'operatore e spesso manca l'esperienza

(Dunselman, 2014).

Pertanto, l'imaging RM può chiarire l'anatomia per risultati ecografici

equivoci e offre una risoluzione superiore alle interfacce dei tessuti
molli (Fig. 10-5). In alcuni casi con DIE, l'imaging RM può aiutare la
pianificazione preoperatoria. La TC gioca un ruolo limitato nella
valutazione dell'endometriosi. Questo perché la TVS riproduce bene
gli endometriomi e la TC ha una scarsa sensibilità per piccoli impianti e
placche. Detto questo, la TC del torace è preferita per l'endometriosi
toracica. La TC è adatta per la valutazione dell'endometrioma della
parete addominale. Inoltre, in casi selezionati, la TC può avere un
ruolo per valutare l'endometriosi intestinale o ureterale (Exacoustos,
2014b).

■ Laparoscopia diagnostica

Sebbene l'imaging possa aggiungere informazioni cliniche, la

laparoscopia è il metodo principale utilizzato per diagnosticare
l'endometriosi (American College of Obstetricians and Gynecologists,
2014b). I risultati chirurgici variano e possono includere lesioni endometriosiche discrete, endometrioma o
aderenze. Gli impianti si trovano tipicamente sulla sierosa dell'organo pelvico e sul peritoneo pelvico. Le
lesioni sono di colore variabile e possono essere rosse (rosso, rosso-rosa o trasparente), bianche (bianco o
giallo-marrone) e nere (nero o nero-blu) (Fig. 10-6). Le lesioni bianche e rosse sono più comunemente
correlate ai segni istologici caratteristici dell'endometriosi (Jansen, 1986). Le lesioni scure sono pigmentate
dalla deposizione di emosiderina dai detriti mestruali intrappolati. Oltre alle differenze di colore, le lesioni
endometriosiche possono differire morfologicamente. Possono apparire come bolle lisce sulle superfici
peritoneali, come buchi o difetti all'interno del peritoneo o come lesioni stellate piatte i cui punti sono
formati dal tessuto cicatriziale circostante. Le lesioni endometriosiche possono essere superficiali o
invadere in profondità il peritoneo o gli organi pelvici. Gli endometriomi sono facilmente identificabili
durante la laparoscopia. La visualizzazione laparoscopica degli endometriomi ovarici ha una sensibilità e
una specificità rispettivamente del 97% e del 95% (Vercellini, 1991). Per questo motivo, la biopsia ovarica è
raramente richiesta per la diagnosi.

■ Analisi patologica

Le attuali linee guida non richiedono biopsia e valutazione istologica per la diagnosi di endometriosi.
Tuttavia, alcuni suggeriscono che basarsi esclusivamente sui risultati laparoscopici in assenza di conferma
istologica spesso porti a una diagnosi eccessiva (Buck Louis, 2011; Wykes, 2004). In particolare, la maggiore
discordanza tra reperti laparoscopici e istologici si nota nelle lesioni cicatriziali (Walter, 2001). La diagnosi
istologica richiede sia le ghiandole endometriali che lo stroma che si trova al di fuori della cavità uterina
(Fig. 10-7). Inoltre, è frequente la deposizione di emosiderina. L'aspetto grossolano delle lesioni
endometriosiche suggerisce spesso alcuni reperti microscopici. Ad esempio, se esaminate al microscopio, le
lesioni rosse sono frequentemente vascolarizzate, mentre le lesioni bianche mostrano più spesso fibrosi e
pochi vasi (Nisolle, 1997).

TRATTAMENTO
La terapia per l'endometriosi dipende dai disturbi
specifici della donna, dalla gravità dei sintomi, dalla
posizione delle lesioni endometriosiche, dagli obiettivi
del trattamento e dal desiderio di preservare la fertilità
futura. Come mostrato nella Figura 10-8, è essenziale
determinare se un paziente sta cercando un trattamento
per l'infertilità o il dolore, poiché la terapia per questi
due è diversa. Se il dolore è prominente e il
concepimento non è attualmente desiderato, in genere
viene selezionata la terapia medica. Il trattamento mira
ad atrofizzare l'endometrio ectopico e ridurre
l'infiammazione associata alla malattia. Gli agenti
disponibili includono FANS, ormoni steroidei sessuali,
agenti GnRH e inibitori dell'aromatasi. In generale, i
regimi di partenza adatti sono i FANS da soli o in
combinazione con pillole contraccettive orali o con un
progestinico. Questi agenti possono essere iniziati se si
sospetta l'endometriosi in una donna con CPP o possono essere iniziati dopo la laparoscopia diagnostica. Se
la terapia iniziale non riesce a controllare il dolore dopo la laparoscopia, l'uso di un farmaco diverso è
ragionevole. Se la terapia empirica iniziale è inefficace, è adatta la laparoscopia diagnostica o il cambio del
farmaco (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2014b). Da notare che, sebbene il
trattamento medico migliori il dolore, i tassi di recidiva sono elevati con l'interruzione della terapia. Se
l'infertilità è il sintomo di presentazione, sarà necessario un trattamento di conservazione della fertilità
senza soppressione dell'ovulazione, come descritto a pagina 243. Al contrario, se la paziente ha un dolore
grave e recalcitrante e ha completato la gravidanza, può essere giustificato un intervento chirurgico
definitivo, come descritto a pagina 243.

■ Trattamento medico del dolore

Gestione in attesa

Per molte donne, i sintomi impediranno loro di scegliere la gestione in attesa. Tuttavia, per quelli con
sintomi lievi o per donne asintomatiche diagnosticate accidentalmente, la gestione in attesa può essere
appropriata (Moen, 2002). Sutton e collaboratori (1997) hanno gestito in attesa di pazienti pazienti
inizialmente diagnosticati mediante laparoscopia con endometriosi da minima a moderata. Alla
laparoscopia di secondo sguardo dopo 1 anno, il 29% delle donne ha avuto una regressione della malattia, il
42% è rimasto invariato e il 29% ha avuto una progressione della malattia. Altri ricercatori hanno mostrato
tassi simili di regressione della malattia con la gestione in attesa (Thomas, 1987). Questi studi sono limitati a
pazienti con endometriosi da minima a moderata. Non ci sono studi ben progettati che esaminino l'effetto
della gestione delle aspettative sull'endometriosi grave.

Antifiammatori non steroidei

Entrambi gli enzimi COX-1 e -2 promuovono la sintesi delle prostaglandine coinvolte nel dolore e
nell'infiammazione associati all'endometriosi. In particolare, il tessuto endometriotico esprime COX-2 a
livelli maggiori rispetto all'endometrio eutopico (Cho, 2010). Di conseguenza, la terapia mirata ad abbassare
questi livelli di prostaglandine svolge un ruolo nell'alleviare il dolore associato all'endometriosi. Pertanto, i
FANS sono spesso la terapia di prima linea nelle donne con dismenorrea primaria o dolore pelvico con
endometriosi sospetta o nota. Detto questo, le prove dello studio a sostegno dei FANS per questa malattia
sono scarse e sono estrapolate dai dati di efficacia nella dismenorrea primaria (Kauppila, 1985;
Marjoribanks, 2010). I FANS elencati nella Tabella 10-1 inibiscono in modo non selettivo gli enzimi COX-1 e
COX-2. Al contrario, gli inibitori selettivi della COX-2 inibiscono specificamente l'isoenzima COX-2. A causa
dei rischi cardiovascolari con l'uso a lungo termine di inibitori selettivi della COX-2, questi farmaci vengono
utilizzati alla dose più bassa possibile e per la più breve durata necessaria (Jones, 2005). Pertanto, i farmaci
nella Tabella 10-1 sono principalmente selezionati.
Contraccettivi ormonali combinati

Questi agenti sono un cardine per il trattamento del dolore correlato all'endometriosi. Inibiscono il rilascio
di gonadotropine, riducono il flusso mestruale e decidualizzano gli impianti. Pertanto, abbondanti prove di
studio supportano l'uso di pillole contraccettive orali combinate (COC) o il cerotto o l'anello contraccettivo
per alleviare il dolore correlato all'endometriosi (Harada, 2008; Vercellini, 1993, 2010). Questi forniscono
contraccezione e altri vantaggi non contraccettivi, che sono bilanciati con i rischi enumerati nel Capitolo 5
(p. 119). I contraccettivi orali combinati possono essere usati convenzionalmente in un regime ciclico o
possono essere usati continuamente, senza interruzioni per le mestruazioni da sospensione. Il regime
continuo riduce la frequenza delle mestruazioni dolorose e migliora la CPP (Guzick, 2011). Per il dolore
correlato all'endometriosi, sono adatti i contraccettivi orali combinati monofasici o multifasici. Inoltre, i
contraccettivi orali combinati a basso dosaggio (contenenti ≤20 μg di etinilestradiolo) non si sono dimostrati
superiori ai contraccettivi orali combinati a dose convenzionale per il trattamento dell'endometriosi, ma
dosi più basse possono portare a tassi più elevati di sanguinamento uterino anormale (Gallo, 2013).

Progestinici

Questa famiglia di ormoni viene spesso utilizzata per la terapia dell'endometriosi. È noto che gli agenti
progestazionali antagonizzano gli effetti estrogenici sull'endometrio, causando la decidualizzazione iniziale
e la successiva atrofia dell'endometrio. Per il trattamento dell'endometriosi, i progestinici possono essere
somministrati come pillola progestinica orale, medrossiprogesterone acetato di deposito (DMPA) (Depo-
Provera), noretindrone acetato (NETA) o un sistema intrauterino a rilascio di levonorgestrel. A sostegno
della prova, uno studio randomizzato ha confrontato l'effetto del medrossiprogesterone acetato (MPA)
orale 100 mg al giorno somministrato per 6 mesi e il placebo. Alla laparoscopia di secondo sguardo, è stata
notata una risoluzione parziale o totale degli impianti peritoneali nel 60% delle donne trattate con
progestinico rispetto al 18% del gruppo placebo. Inoltre, il dolore pelvico e il dolore defecatorio erano
significativamente ridotti (Telimaa, 1987). Gli effetti collaterali dell'MPA ad alte dosi includevano acne,
edema, aumento di peso e sanguinamento mestruale irregolare. In pratica, l'MPA viene prescritto in
dosaggi orali che vanno da 20 a 100 mg al giorno. In alternativa, l'MPA può essere somministrato per via
intramuscolare in forma di deposito alla dose di 150 mg ogni 3 mesi. In forma di deposito, l'MPA può
ritardare la ripresa delle mestruazioni normali e dell'ovulazione e quindi è meno adatto per le donne che
contemplano una gravidanza imminente. Anche la formulazione sottocutanea di MPA, commercializzata
come Depo-SubQ Provera 104, è efficace (Schlaff, 2006). Come discusso nel Capitolo 5 (p. 127), il foglietto
illustrativo di Depo-Provera contiene un "avviso di scatola nera". Questo descrive che l'uso prolungato di
DMPA può causare una perdita di densità ossea, che questa perdita è maggiore con l'aumentare della
durata dell'uso e che la perdita potrebbe non essere completamente reversibile. L'etichettatura
raccomanda di limitare l'uso a 2 anni a meno che altri metodi contraccettivi non siano inadeguati. Pertanto,
i rischi ei benefici del trattamento vengono valutati se si contempla la terapia DMPA a lungo termine. La
sorveglianza della densità ossea con la scansione di assorbimetria a raggi X a doppia energia (DEXA) non è
raccomandata (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2014a). NETA è un progestinico
sintetico 19-nortestosterone che è stato usato per trattare l'endometriosi. In uno studio, i ricercatori hanno
somministrato una dose orale iniziale di NETA, 5 mg al giorno, con aumenti di 2,5 mg al giorno fino al
raggiungimento dell'amenorrea o un dosaggio massimo di 20 mg al giorno. Hanno riscontrato una riduzione
di circa il 90 percento della dismenorrea e del dolore pelvico (Muneyyirci-Delale, 1998). Come discusso a
pagina nella prossima sezione, NETA viene utilizzato anche come terapia aggiuntiva con agenti GnRH per
attenuare la perdita ossea legata a tali farmaci. Dienogest è un altro progestinico sintetico a 19
nortestosterone adatto per l'endometriosi. In uno studio randomizzato, è stato significativamente più
efficace del placebo nel ridurre il dolore associato all'endometriosi se usato per via orale alla dose di 2 mg al
giorno (Strowitzki, 2010a). Altri studi mostrano un'efficacia equivalente a quella degli agonisti del GnRH
(Harada, 2009; Strowitzki, 2010b). Attualmente, questo progestinico come agente unico non è disponibile
negli Stati Uniti.

Il sistema intrauterino a rilascio di levonorgestrel (LNG-IUS) (Mirena) fornisce levonorgestrel direttamente

nell'endometrio ed è efficace per un massimo di 5 anni. Questo dispositivo intrauterino è stato
tradizionalmente utilizzato per la contraccezione, ma si stanno accumulando dati per il trattamento
dell'endometriosi. Un piccolo studio randomizzato che incorporava la laparoscopia di secondo sguardo ha
mostrato un miglioramento dello stadio dell'endometriosi sia con il trattamento con LNG-IUS che con il
trattamento di confronto con GnRH. Altri piccoli studi randomizzati hanno mostrato un miglioramento dei
sintomi rispetto alla gestione delle aspettative, DMPA o agonisti del GnRH (Petta, 2005; Tanmahasamut,
2012; Vercellini, 2003b; Wong, 2010). Tuttavia, nei pazienti con endometriosi intestinale, il LNG-IUS può
essere inefficace per il controllo dei sintomi (Hinterholzer, 2007). Le controindicazioni all'uso del GNL-IUS
sono elencate nel Capitolo 5 (p. 109). Intuitivamente, l'impianto che rilascia cronicamente il progestinico
etonogestrel potrebbe essere considerato per l'endometriosi. I dati sulla sua efficacia per questa
indicazione sono limitati. Un piccolo studio randomizzato che ha confrontato l'impianto e il LNG-IUS ha
riportato un'efficacia comparabile (Walch, 2009).

Agonisti del GnRH

Il rilascio pulsatile endogeno di GnRH stimola l'attività secretoria dei gonadotropi all'interno dell'ipofisi
anteriore. Il rilascio di gonadotropine dall'ipofisi porta quindi alla steroidogenesi ovarica e all'ovulazione.
Tuttavia, la somministrazione continua e non pulsatile di GnRH provoca desensibilizzazione dell'ipofisi e
conseguente perdita della steroidogenesi ovarica. Queste caratteristiche consentono l'uso farmacologico
degli agonisti del GnRH per il trattamento dell'endometriosi. Con la perdita della produzione ovarica di
estradiolo, l'ambiente ipoestrogenico rimuove la stimolazione normalmente fornita agli impianti
endometriosici e crea uno stato di pseudomenopausa durante il trattamento. Oltre al loro effetto diretto
sulla produzione di estrogeni, gli agonisti del GnRH riducono anche i livelli di COX-2 nei pazienti con
endometriosi, fornendo un altro meccanismo di trattamento (Kim, 2009). Gli agonisti del GnRH sono inattivi
se assunti per via orale, ma sono disponibili preparazioni intramuscolari, sottocutanee e intranasali.
Leuprolide acetato (Lupron Depot) è disponibile in una dose mensile di 3,75 mg o in una dose di 11,25 mg
per 3 mesi, entrambe somministrate IM. Gli agonisti del GnRH meno frequentemente utilizzati includono
goserelin (Zoladex) somministrato come impianto di deposito sottocutaneo da 3,6 mg al mese o da 10,8 mg
per 3 mesi; triptorelina (Trelstar) somministrata come iniezione IM mensile da 3,75 mg; e nafarelin
(Synarel) utilizzato in un regime di spray nasale da 200 mg due volte al giorno. Tutti questi, tranne la
triptorelina, hanno l'approvazione specifica della Food and Drug Administration (FDA) per il trattamento
dell'endometriosi.

Miglioramento del dolore. Empiricamente, gli agonisti del GnRH possono essere utilizzati prima della
laparoscopia nelle donne con CPP e sospetto clinico di endometriosi. In uno studio di Ling e colleghi (1999),
dopo 3 mesi di trattamento con agonisti del GnRH, i punteggi del dolore sono diminuiti significativamente
rispetto a quelli dopo il placebo. La successiva laparoscopia ha rivelato che il 93% di queste donne aveva
un'endometriosi diagnosticata chirurgicamente. Allo stesso modo, in casi sospetti, il leuprolide acetato di
deposito può essere utilizzato empiricamente al posto della laparoscopia per un soddisfacente
miglioramento dei sintomi. Detto questo, uno studio empirico sul GnRH non viene offerto di routine a
pazienti di età inferiore ai 16 anni perché gli effetti degli agonisti del GnRH sulla densità minerale ossea
(BMD) a lungo termine non sono stati adeguatamente studiati in questa fascia di età. In quelli con
endometriosi confermata chirurgicamente, numerosi studi dimostrano l'efficacia della terapia con agonisti
del GnRH per migliorare i sintomi del dolore (Brown, 2010). Gli agonisti del GnRH forniscono un sollievo
maggiore se somministrati per 6 mesi rispetto ai 3 mesi (Hornstein, 1995b). Come notato nelle sezioni
precedenti, gli agonisti del GnRH si confrontano favorevolmente con altri farmaci usati per il trattamento
dell'endometriosi. Sebbene il GnRH sia efficace, i suoi costi e gli effetti collaterali spesso favoriscono prima
la sperimentazione di contraccettivi orali combinati o progestinici.

Terapia aggiuntiva. Le preoccupazioni relative agli effetti dell'ipoestrogenismo prolungato precludono un

trattamento prolungato con agonisti del GnRH. I sintomi ipoestrogenici includono febbre calda, insonnia,
libido ridotta, secchezza vaginale e mal di testa. Inoltre, sia la colonna vertebrale che la BMD dell'anca
diminuiscono a 3 e 6 mesi di terapia con agonisti del GnRH, con un recupero solo parziale a 12-15 mesi
dopo il trattamento (Orwoll, 1994). A causa dell'aumento del rischio di osteoporosi, la terapia è
generalmente limitata alla durata più breve possibile, di solito non superiore a 6 mesi. L'estrogeno può
essere aggiunto alla terapia con agonisti del GnRH per contrastare la perdita ossea ed è definito terapia
aggiuntiva. Con l'aggiunta di tale terapia ormonale aggiuntiva, un agonista del GnRH può essere utilizzato
occasionalmente per più di 6 mesi (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2014b). L'obiettivo
della terapia aggiuntiva è fornire abbastanza estrogeni per ridurre al minimo gli effetti collaterali degli
agonisti del GnRH pur mantenendo uno stato ipoestrogenico sufficiente a sopprimere l'endometriosi.
Barbieri (1992) ha spiegato che i tessuti hanno una sensibilità varia agli estrogeni e una concentrazione di
estrogeni che preverrà parzialmente la perdita ossea potrebbe non stimolare la crescita dell'endometrio.
Questa "soglia di estrogeni" non è stata stabilita, ma si ritiene che si avvicini a 30-40 pg/mL di estradiolo.
Diversi regimi sono adatti e sembrano ugualmente efficaci (Wu, 2014). In uno studio, NETA 5 mg
somministrati per via orale al giorno, con o senza estrogeni equini coniugati (Premarin) 0,625 mg per via
orale al giorno, per 12 mesi hanno fornito un sollievo dal dolore esteso oltre la durata del trattamento e
preservato la BMD (Hornstein, 1998). Un altro regime di 25 μg di estradiolo transdermico più 5 mg di MPA
orale al giorno ha mostrato che l'agonista del GnRH è rimasto efficace nel ridurre il dolore dell'endometriosi
(Edmonds, 1996). Inoltre, i COC tradizionali possono essere utilizzati efficacemente come agenti aggiuntivi.
L'entità del declino della BMD è stata valutata con la terapia add-back. Sebbene la perdita ossea sia stata
notata in tutti i pazienti sottoposti a trattamento con agonisti del GnRH, l'entità della perdita era inferiore
nel gruppo add-back (Edmonds, 1994). Anche la qualità della vita è migliorata con la terapia aggiuntiva
(Zupi, 2004). Tale terapia può essere iniziata immediatamente con l'agonista del GnRH o dopo 3-6 mesi di
terapia con agonisti. Tuttavia, si ottengono scarsi benefici rinviando la terapia aggiuntiva e i pazienti che
ricevono la terapia aggiuntiva in concomitanza con la terapia con agonisti hanno una riduzione della perdita
ossea (Al-Azemi, 2009; Kiesel, 1996). Si raccomanda un supplemento di calcio come dose giornaliera totale
di 1000 mg insieme a regimi aggiuntivi (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2014b).

Antagonisti del GnRH

Gli antagonisti del GnRH sono una nuova categoria di analoghi del GnRH in grado di sopprimere la
produzione di gonadotropine. A differenza degli agonisti del GnRH, gli antagonisti del GnRH non producono
un rilascio iniziale o un bagliore di gonadotropine. Pertanto, la soppressione delle gonadotropine e degli
ormoni steroidei sessuali è immediata. Gli antagonisti del GnRH sono utilizzati principalmente per la
soppressione dell'ovulazione prematura durante i cicli di fecondazione in vitro. Non sono stati ben studiati
per il trattamento dell'endometriosi. Küpker e colleghi (2002) hanno valutato l'effetto dell'antagonista
cetrorelix in 15 pazienti con endometriosi. Hanno somministrato iniezioni sottocutanee di cetrorelix alla
dose di 3 mg a settimana per 8 settimane. I pazienti erano privi di sintomi durante il trattamento e la
laparoscopia di secondo sguardo ha rivelato una regressione della malattia nel 60% dei partecipanti allo
studio. Detto questo, i moduli di deposito a lungo termine non sono attualmente disponibili. Tra i nuovi
agenti, è in fase di valutazione un antagonista del GnRH non peptidico, bioattivo per via orale, elagolix. Uno
studio randomizzato di 24 settimane ha mostrato un'efficacia simile tra elagolix e DMPA per il dolore
associato all'endometriosi (Carr, 2014).
Inibitori dell'aromatasi

Come notato in precedenza (p. 231), nel tessuto endometriotico, gli estrogeni possono essere prodotti
localmente attraverso l'aromatizzazione degli androgeni circolanti. Ciò può chiarire l'endometriosi
postmenopausale o spiegare casi in cui i sintomi persistono nonostante il trattamento convenzionale. Le
strategie ormonali descritte nelle sezioni precedenti mirano alla produzione di estrogeni ovarici ma hanno
scarso effetto sugli estrogeni prodotti da altre fonti. Al contrario, gli inibitori dell'aromatasi (AI) bloccano
l'azione dell'aromatasi e la produzione di estradiolo sia nel sito ovarico che extraovarico. Di conseguenza, i
livelli di estrogeni sono drammaticamente soppressi e gli IA hanno profili di effetti collaterali ipoestrogenici
simili a quelli degli agonisti del GnRH (Pavone, 2012). Gli AI utilizzati clinicamente includono anastrozolo
(Arimidex) e letrozolo (Femara). Oltre agli effetti collaterali ipoestrogenici, una seconda preoccupazione è la
formazione di cisti ovariche. Come spiegazione e mostrato nella Figura 20-3 (p. 455), bloccando la
conversione degli androgeni in estrogeni nelle cellule della granulosa ovarica, gli AI riducono il feedback
negativo a livello dell'ipofisi-ipotalamo. Questo porta ad un aumento della secrezione di GnRH. Gli aumenti
risultanti dell'ormone luteinizzante (LH) e dell'ormone follicolo-stimolante promuovono un aumento dello
sviluppo follicolare ovarico. Pertanto, la combinazione dell'IA con un progestinico o COC aiuta a smussare
questo effetto collaterale (Shippen, 2004). Piccoli studi che hanno combinato gli inibitori dell'aromatasi con
NETA o con COC supportano questo approccio per alleviare il dolore (Amsterdam, 2005; Ferrero, 2009).
Tuttavia, a causa degli effetti collaterali e dei dati limitati, tali combinazioni di IA vengono solitamente
prescritte alle donne dopo che sono state esaurite altre opzioni per il trattamento medico o chirurgico
(Dunselman, 2014).

Modulatori selettivi del recettore del progesterone

I progestinici producono effetti agonisti legandosi ai recettori del progesterone. Al contrario, gli antagonisti
del progesterone e i modulatori selettivi del recettore del progesterone (SPRM) sono agenti che variano nel
loro legame con il recettore del progesterone. Gli antagonisti del progesterone si legano e inattivano
universalmente questi recettori. Gli SPRMS, a seconda del loro profilo farmacologico individuale, possono
attivare o disattivare i recettori del progesterone in modo variabile all'interno di diversi tipi di tessuto (Cap.
15, p. 364). Attualmente, questi non sono usati negli Stati Uniti per il trattamento dell'endometriosi. Tra gli
antagonisti del progesterone, il mifepristone (RU-486; Mifeprex) è approvato dalla FDA esclusivamente per
l'interruzione anticipata della gravidanza. Studiato in donne con endometriosi, il mifepristone ha ridotto il
dolore pelvico e l'estensione dell'endometriosi (Kettel, 1996). Tuttavia, come effetto collaterale, i suoi
effetti antiprogestinici espongono l'endometrio a estrogeni cronici incontrastati. I cambiamenti
endometriali risultanti vanno dalla semplice iperplasia endometriale a una nuova categoria descritta come
alterazioni endometriali associate al recettore del progesterone-modulatore (PAEC) (Mutter, 2008). Il
significato clinico della PAEC non è ancora chiaro. Tra gli SPRM, ulipristal acetato è disponibile negli Stati
Uniti per la contraccezione di emergenza come Ella e in Europa per il trattamento prechirurgico dei
leiomiomi come Esmya. Ancora una volta, la sicurezza dell'endometrio a lungo termine sia per l'endometria
eutopica che ectopica non è chiara con questo SPRM e questo ne limita l'uso cronico in questo momento.
La maggior parte degli altri SPRM sono ancora sperimentali.

Androgeni

Questi farmaci sono ora usati come agenti di seconda linea per l'endometriosi a causa dei loro effetti
collaterali androgeni. Di questi, il danazolo è un derivato sintetico del 17α-etinil testosterone. La sua azione
predominante sopprime il picco di LH a metà ciclo per promuovere l'anovulazione cronica (Floyd, 1980). Il
danazolo occupa i siti recettoriali della globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG) e quindi aumenta i livelli
sierici di testosterone libero. Si lega anche direttamente ai recettori degli androgeni e del progesterone. Di
conseguenza, il danazolo crea uno stato ipoestrogenico e iperandrogeno che induce atrofia endometriale
negli impianti endometriosici (Fedele, 1990). Per quanto riguarda l'efficacia, il danazolo somministrato per
via orale a dosaggi di 200 mg tre volte al giorno si è dimostrato superiore al placebo nel diminuire gli
impianti endometriosici ei sintomi del dolore pelvico dopo 6 mesi di terapia (Telimaa, 1987).

Il dosaggio raccomandato di danazolo è compreso tra 600 e 800 mg per via orale al giorno.
Sfortunatamente, si sviluppano significativi effetti collaterali androgeni che includono acne, vampate di
calore, irsutismo, profili lipidici sierici avversi, approfondimento della voce (possibilmente irreversibile),
aumento dei livelli degli enzimi epatici e cambiamenti dell'umore. Inoltre, a causa della possibile
teratogenicità, questo farmaco deve essere assunto insieme a un'efficace contraccezione. A causa del suo
profilo di effetti collaterali negativi, il danazolo viene prescritto meno frequentemente e, se somministrato,
la sua durata è limitata. Gestrinone (etilnorgestrienone; R2323) è un agente antiprogestinico prescritto in
Europa per l'endometriosi. Ha effetti antiprogestinici, antiestrogenici e androgeni. Gestrinone eguaglia
l'efficacia del danazolo e degli agonisti del GnRH per il sollievo del dolore correlato all'endometriosi
(Prentice, 2000). Inoltre, durante 6 mesi di trattamento, il gestrinone non è stato associato alla perdita di
densità ossea comunemente osservata con l'uso di agonisti del GnRH ed è stato più efficace nel ridurre
persistentemente il dolore pelvico da moderato a severo (Gestrinone Italian Study Group, 1996).
Svantaggiosamente, il gestrinone sembra abbassare i livelli di lipoproteine ad alta densità (HDL). Gestrinone
viene somministrato per via orale, da 2,5 a 10 mg a settimana, somministrato giornalmente o tre volte a
settimana.

■ Trattamento chirurgico del dolore correlato all'endometriosi

Rimozione della lesione e adesiolisi

Poiché la laparoscopia è il metodo principale per la diagnosi dell'endometriosi, il trattamento chirurgico al

momento della diagnosi è un'opzione interessante. Numerosi studi hanno esaminato la rimozione delle
lesioni endometriosiche, mediante escissione o ablazione. In uno studio randomizzato, la sola laparoscopia
diagnostica è stata confrontata con l'ablazione laparoscopica di lesioni endometriosiche più l'ablazione del
nervo uterino. Nel gruppo di ablazione, il 63% delle donne ha ottenuto un significativo sollievo dai sintomi
rispetto al 23% nel gruppo di gestione in attesa (Jones, 2001). Il metodo ottimale per affrontare gli impianti
endometriosici per il massimo sollievo dai sintomi è controverso. In primo luogo, l'ablazione laser non
sembra essere più efficace dell'ablazione elettrochirurgica convenzionale dell'endometriosi (Blackwell,
1991). In secondo luogo, sia l'ablazione che l'escissione sembrano funzionare adeguatamente. In uno studio
randomizzato, l'ablazione è stata confrontata con l'escissione di lesioni in donne con endometriosi di stadio
I o II. A 6 mesi sono state riscontrate riduzioni simili nei punteggi del dolore (Wright, 2005). Un altro studio
non ha mostrato differenze significative tra ablazione ed escissione a 12 mesi (Healey, 2010). Tuttavia, a 5
anni, la necessità di un ulteriore trattamento ormonale o analgesico era maggiore nel gruppo di ablazione
(Healey, 2014). Per l'endometriosi profondamente infiltrativa, alcuni autori hanno sostenuto l'escissione
chirurgica radicale, sebbene manchino studi ben progettati (Chapron, 2004). Sfortunatamente, la recidiva è
comune dopo l'asportazione chirurgica. Jones e collaboratori (2001) hanno dimostrato la recidiva del dolore
nel 74% dei pazienti in un tempo medio di 73 mesi dopo l'intervento. Il tempo mediano di recidiva è stato di
20 mesi. Dopo l'intervento chirurgico per l'endometriosi correlata al dolore, il trattamento medico
postoperatorio può essere scelto per estendere il sollievo dal dolore o trattare il dolore residuo. Per questo,
le prove più rigorose supportano i COC o il GNL-IUS (Somigliana, 2014). L'adesiolisi è postulata per trattare
efficacemente i sintomi del dolore nelle donne con endometriosi ripristinando la normale anatomia.
Tuttavia, la maggior parte degli studi è mal progettata e retrospettiva. Di conseguenza, non è chiaro un
legame definitivo tra aderenze e dolore pelvico (Hammoud, 2004). Ad esempio, uno studio randomizzato
non ha dimostrato alcun sollievo dal dolore complessivo dall'adesiolisi rispetto alla gestione in attesa
(Peters, 1992). Tuttavia, all'interno di questo studio, una donna con aderenze intestinali vascolarizzate gravi
e dense ha sperimentato sollievo dal dolore dopo l'adesiolisi. La prevenzione dell'adesione durante la
chirurgia dell'endometriosi enfatizza le solide tecniche chirurgiche descritte nel Capitolo 40 (p. 841). Tra gli
agenti di prevenzione dell'adesione disponibili negli Stati Uniti, piccoli studi mostrano tassi di riformazione
delle aderenze inferiori con l'uso della barriera di cellulosa Interceed nei casi di endometriosi (Mais, 1995a;
Sekiba, 1992). Ma, come notato dall'American Society for Reproductive Medicine (2013), sebbene gli
instillati e le barriere peritoneali possano ridurre le aderenze postoperatorie, ciò non si è tradotto
clinicamente in un miglioramento dei tassi di dolore, fertilità o ostruzione intestinale.

Resezione dell'endometrioma

Gli endometriomi sono in genere trattati chirurgicamente per escludere tumori maligni o trattare il dolore
associato. Per determinare la tecnica migliore, è stata studiata la cistectomia ovarica totale rispetto
all'aspirazione accoppiata all'ablazione della parete cistica. I risultati notano che la cistectomia riduce i tassi
di recidiva dell'endometrioma e i sintomi del dolore e migliora i successivi tassi di gravidanza spontanea
(Dan, 2013; Hart, 2008). Durante l'intervento chirurgico, il tessuto ovarico idealmente normale viene
preservato. A tal fine, la coagulazione elettrochirurgica dei siti sanguinanti dovrebbe essere limitata. In
alternativa, alcuni hanno descritto l'uso di vasopressina diluita o sutura (Pergialiotis, 2015; Qiong-Zhen,
2014). Altri passaggi tecnici sono descritti nel Capitolo 44 (p. 1015). Nonostante la cistectomia, gli
endometriomi possono ripresentarsi. Liu e colleghi (2007) hanno riscontrato un tasso di recidiva di circa il
15% a 2 anni dopo l'intervento chirurgico iniziale. È importante sottolineare che le donne che si
sottopongono all'escissione dell'endometrioma possono successivamente avere una riserva ovarica ridotta,
cioè la capacità di fornire ovuli capaci di fecondazione (Somigliana, 2012). Inoltre, la chirurgia aumenta i
rischi per la formazione di aderenze. Entrambi gli effetti possono diminuire la fertilità futura. Di
conseguenza, in una donna che è asintomatica, ha un piccolo endometrioma che mostra segni classici, ha
una diagnosi di endometriosi nota e ha livelli di CA125 normali o stabili, la sorveglianza è un'opzione
(American College of Obstetricians and Gynecologists, 2013, 2014b). Questo approccio può giovare alle
donne asintomatiche con endometriomi ricorrenti, poiché la ripetizione dell'intervento chirurgico può
nuovamente diminuire la riserva (Ferrero, 2015). Dopo la diagnosi iniziale di un endometrioma, si
raccomanda di ripetere la TVS da 6 a 12 settimane dopo per escludere una cisti emorragica. Gli
endometriomi possono quindi essere sorvegliati ecograficamente nelle donne asintomatiche ogni anno o
prima, a discrezione del clinico (Levine, 2010). Il principale svantaggio dell'osservazione è l'incapacità di
escludere la neoplasia ovarica, e quindi la consulenza del paziente è essenziale.

Neurectomia presacrale

Per alcune donne, la resezione dei nervi presacrali che si trovano all'interno dello spazio presacrale può
fornire sollievo dal dolore pelvico cronico (Fig. 38-23, p. 816). I risultati di uno studio randomizzato hanno
rivelato un sollievo dal dolore significativamente maggiore a 12 mesi dopo l'intervento nelle donne trattate
con neurectomia presacrale (PSN) ed escissione endometriosica rispetto a quella della sola escissione
endometriosica (86% contro 57%) (Zullo, 2003). Tuttavia, tutte queste donne avevano dolore alla linea
mediana. Una metaanalisi ha dimostrato una significativa diminuzione del dolore pelvico dopo PSN rispetto
a quella seguita a procedure più conservative, ma solo in quelli con dolore alla linea mediana (Proctor,
2005). La neuroctomia può essere eseguita per via laparoscopica, ma è tecnicamente impegnativa. A causa
dell'interruzione del nervo coinvolto, la stitichezza postoperatoria e la disfunzione minzionale sono comuni
(Huber, 2015). Per questi motivi, il PSN è utilizzato in modo limitato e non è raccomandato di routine per la
gestione del dolore correlato all'endometriosi.

Ablazione del nervo uterosacrale laparoscopica

Non ci sono prove che l'ablazione laparoscopica del nervo uterosacrale (LUNA) sia efficace nel trattamento
del dolore correlato all'endometriosi (Vercellini, 2003a). In uno studio randomizzato su 487 donne con
dolore pelvico cronico di durata superiore a 6 mesi, con o senza endometriosi minima, LUNA non ha
migliorato i punteggi di dolore, dismenorrea, dispareunia o qualità della vita rispetto alla laparoscopia senza
denervazione pelvica (Daniels, 2009 ).

Approccio addominale contro laparoscopica

Tutte le procedure chirurgiche sopra elencate possono essere completate attraverso approcci aperti o
laparoscopici. In primo luogo, per le masse ovariche benigne come gli endometriomi, una forte evidenza
supporta la laparoscopia (Mais, 1995b; Yuen, 1997). Il trattamento laparoscopico dell'endometrioma
comporta un rischio associato del 5% di conversione in laparotomia. Tuttavia, a causa della sua efficacia e
dei bassi tassi di morbilità postoperatoria, la laparoscopia è una via preferita quando possibile (Canis,
2003). Per l'escissione di impianti endometriosici, gli studi dimostrano anche l'efficacia e bassi tassi di
morbilità con la laparoscopia. Inoltre, l'adesiolisi è preferita tramite laparoscopia quando è sicura e la
laparoscopia porta a una minore formazione di adesioni de novo rispetto alla laparotomia (Gutt, 2004). La
neurectomia presacrale laparoscopica sembra essere efficace quanto la laparotomia (Nezhat, 1992;
Redwine, 1991).

Isterectomia

Questa procedura è la terapia definitiva e più efficace per le donne con endometriosi che non desiderano
mantenere la fertilità. È appropriato per le donne con dolore intrattabile, masse annessiali o più precedenti
terapie o interventi chirurgici conservativi (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2014b).
L'isterectomia per i pazienti con endometriosi può essere opportunamente completata per via
laparoscopica, addominale o vaginale. Tuttavia, le aderenze e l'anatomia distorta secondarie
all'endometriosi rendono spesso difficile un approccio laparoscopico o vaginale. Inoltre, la necessità di
rimuovere le ovaie può rendere meno fattibile un approccio vaginale. Di conseguenza, la scelta della
procedura dipenderà dalla disponibilità dell'attrezzatura, dall'esperienza dell'operatore e dall'estensione
della malattia.

Ovariectomia. Prima dell'isterectomia per endometriosi, viene discussa l'ovariectomia. Una discussione
generale su rischi e benefici si trova nel Capitolo 43 (p. 950). Specifici dell'endometriosi, i benefici del
sollievo dal dolore ei rischi di reintervento vengono misurati rispetto alle complicanze dell'ipoestrogenismo.
In uno studio, di quelli con isterectomia e salpingo-ovariectomia bilaterale (BSO), il 10% presentava dolore
pelvico cronico ricorrente e il 4% richiedeva un nuovo intervento. Rispetto a queste donne, quelle che
sceglievano la conservazione ovarica avevano un rischio sei volte maggiore di dolore ricorrente e un rischio
otto volte maggiore di richiedere un intervento chirurgico aggiuntivo (Namnoum, 1995). In un secondo
studio, tra tutti coloro che hanno scelto l'isterectomia, la conservazione ovarica ha raddoppiato il tasso di
reintervento rispetto a quelli sottoposti a BSO (Shakiba, 2008). Inoltre, in una sottoanalisi di quelle di età
superiore ai 40 anni, la conservazione dell'ovaio ha portato a un tasso di reintervento sette volte maggiore
rispetto alla BSO. Tuttavia, in quelle di età inferiore ai 40 anni, i tassi di reintervento non differivano
indipendentemente dal fatto che le ovaie fossero mantenute o rimosse. L'American College of Obstetricians
and Gynecologists (2014b) osserva che la conservazione dell'ovaio può essere presa in considerazione nelle
pazienti sottoposte a isterectomia se le ovaie appaiono normali. Negli studi epidemiologici, le donne con
precedente endometriosi hanno tassi di cancro ovarico leggermente aumentati e proporzioni più elevate di
sottotipi a cellule chiare ed endometrioidi (Kim, 2014; Pearce, 2012; Somigliana, 2006). Detto questo, le
linee guida di consenso non raccomandano modifiche alla gestione in relazione a questo rischio di cancro
(Dunselman, 2014).

Sostituzione ormonale postoperatoria. Le donne con menopausa chirurgica sono generalmente più giovani
e probabilmente trarrebbero beneficio dalla sostituzione degli estrogeni. Le opzioni sono discusse nel
capitolo 22. Sebbene manchino prove, alcuni suggeriscono che il trattamento in queste donne continui fino
al momento della menopausa naturale prevista. Gli estrogeni incontrastati sono appropriati per le donne
ipoestrogeniche senza utero, ma con questa terapia è stata segnalata la recidiva della malattia in donne con
endometriosi grave trattate prima con isterectomia e BSO (Taylor, 1999). I sintomi hanno richiesto un
intervento chirurgico ripetuto e non si sono ripresentati con regimi adiuvanti combinati di estrogeni e
progestinici. Inoltre, sono stati segnalati casi di carcinoma endometriale in donne con endometriosi che
sono state trattate con estrogeni incontrastati dopo isterectomia e BSO (Reimnitz, 1988; Soliman, 2006).
Questo è raro e può derivare da un'endometriosi pelvica non completamente asportata. Pertanto,
l'aggiunta di un progestinico alla terapia sostitutiva con estrogeni può essere presa in considerazione nelle
donne con endometriosi grave trattate chirurgicamente (Moen, 2010). Ancora una volta, i rischi di
malignità sono bilanciati rispetto ai cambiamenti lipidici avversi e ai rischi di cancro al seno associati
all'aggiunta di progesterone alla terapia ormonale sostitutiva. Il momento ottimale per l'inizio della
sostituzione ormonale dopo l'isterectomia con BSO è supportato da dati limitati. Un piccolo studio non ha
mostrato differenze significative nei tassi di dolore ricorrente postoperatorio se gli ormoni sono stati iniziati
immediatamente dopo l'intervento chirurgico o sono stati ritardati (Hickman, 1998).

■ Trattamento dell'infertilità correlata all'endometriosi

Per una donna asintomatica con infertilità, la laparoscopia esclusivamente per escludere l'endometriosi non
è giustificata (American Society for Reproductive Medicine, 2012). Per quelli con dolore correlato
all'endometriosi sottoposti a terapia medica, il trattamento non aumenta la fecondità (Hughes, 2007). Per
le donne con infertilità e endometriosi da minima a lieve, è stato suggerito che l'ablazione chirurgica sia
benefica, sebbene l'effetto appaia limitato (Marcoux, 1997). Tuttavia, altri ricercatori non hanno riportato
un beneficio in termini di fertilità dell'ablazione chirurgica per l'endometriosi da lieve a moderata (Parazzini,
1999). Una metaanalisi di questi due studi ha dimostrato un vantaggio per la chirurgia laparoscopica
rispetto alla laparoscopia diagnostica (Jacobson, 2010). L'endometriosi da moderata a grave può essere
trattata con un intervento chirurgico per ripristinare la normale anatomia e la funzione tubarica. Tuttavia,
studi ben progettati che esaminano il ruolo della chirurgia per la subfertilità nelle donne con endometriosi
grave sono limitati (Crosignani, 1996). Nelle donne infertili con endometriosi di stadio III/IV, i medici
possono considerare la laparoscopia chirurgica, invece della gestione in attesa, per aumentare i tassi di
gravidanza spontanea (Dunselman, 2014). Tuttavia, dopo un intervento chirurgico iniziale fallito per
infertilità, la fecondazione in vitro è preferibile al reintervento (Pagidas, 1996). In alternativa, le pazienti con
endometriosi e infertilità sono candidate a trattamenti per la fertilità come l'iperstimolazione ovarica
controllata, l'inseminazione intrauterina e la fecondazione in vitro (Cap. 20, p. 449). Logicamente, l'età e lo
stadio della malattia sono fattori determinanti nelle decisioni terapeutiche.