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endocrinologia

Interazione tra microbiota intestinale e ossa

Negli ultimi anni, è stata ampiamente indagata la complessa relazione tra microbiota intestinale e metabolismo osseo.
Un'analisi della letteratura condotta da un gruppo di ricercatori cinesi può suggerire nuovi spunti per il trattamento
dell'osteoporosi

23 Gennaio 2020

By Redazione Bonehealth

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Recentemente è stato scoperto che il microbiota intestinale, influenzando il metabolismo ISCRIVITI ALLA NEWSLETTER
dell’ospite, le sue funzioni immunitarie e la secrezione di ormoni, impatta sul 
metabolismo osseo.

RECENT POSTS

Le ricerche che studiano la Equilibrio e andatura associati a

osteosarcopenia
complessa relazione tra il
Redazione Bonehealth - 2 Dicembre 2023
microbioma intestinale e il proprio
ospite sono numerose e Osteoporosi in un bambino di 11 anni, un
ultimamente sono sempre di più gli caso clinico
Carla Lertola, dietologo Redazione Bonehealth - 23 Novembre 2023
studi che sono stati condotti per
ricercare una possibile correlazione
Prodotti nali della glicazione avanzata e
tra microbioma intestinale e metabolismo osseo. sarcopenia: ruolo di mediazione
dell’osteoporosi
Quest’ultimo è infatti influenzato da molti fattori tra Redazione Bonehealth - 8 Novembre 2023

cui l’infiammazione, i livelli di assunzione di alcuni

nutrienti attraverso la dieta (es. vitamina D, calcio, Interventi terapeutici nell’osteoporosi
fosforo…) e lo stato ormonale. Solo recentemente si associata a gravidanza e allattamento
Redazione Bonehealth - 5 Novembre 2023
è invece scoperto che la microflora intestinale è in
grado di influenzare anche il metabolismo osseo
Zoledronato e densità minerale ossea in
modificando quello dell’ospite, la funzionalità bambini con paralisi cerebrale
Redazione Bonehealth - 2 Novembre 2023
immunitaria e la secrezione ormonale. La review
“Microbial osteoporosis: The interplay between the
 

gut microbiota and bones via host metabolism and

immunity” ha esaminato i dati di alcuni rilevanti RECENT BLOG POSTS
studi che hanno ricercato la relazione tra microflora
Malattie che richiedo terapie con
intestinale e salute dell’osso e potrebbe aprire le glucocorticoidi e rischio di fratture
porte a nuove ricerche in tale ambito. 18 Dicembre 2023

Equilibrio e andatura associati a

Carla Lertola, dietologa osteosarcopenia
2 Dicembre 2023

Osteoporosi in un bambino di 11 anni,

Un gruppo di ricercatori cinesi ha condotto un’ampia analisi della letteratura per valutare un caso clinico
gli effetti del microbiota intestinale sul metabolismo osseo, al fine di trarne nuove idee e 23 Novembre 2023

target per il trattamento clinico dell’osteoporosi.

Prodotti nali della glicazione
avanzata e sarcopenia: ruolo di
Oltre a calcio e vitamina D, il cui assorbimento è mediazione dell’osteoporosi
8 Novembre 2023
particolarmente importante per il mantenimento di
Interventi terapeutici nell’osteoporosi
ossa sane, sono stati scoperti altri nutrienti utili per
associata a gravidanza e
la salute delle ossa. allattamento
5 Novembre 2023

Ad esempio, i probiotici possono ridurre il pH intestinale e migliorare l’assorbimento del

calcio. Assunti durante la crescita, fruttoligosaccaridi, galattosio, fibra di mais solubile
(SCF) e altri probiotici possono aumentare l’assorbimento del calcio nell’uomo.

Rispetto a topi ovariectomizzati cui non sono stati somministrati probiotici, nel modello
murino carente di estrogeni ma con alimentazione integrata con Lactobacillus reuteri è
stato osservato un significativo aumento di massa ossea corticale.

I probiotici possono inibire l’attività degli osteoclasti e ridurre l’infiammazione. Inoltre,

possono favorire l’assorbimento del calcio e aumentare significativamente l’espressione
dei marker osteogenici.

I prebiotici possono promuovere l’assorbimento dei minerali e aumentare la

mineralizzazione ossea.

Effetti del microbiota intestinale sul metabolismo e

sull’omeostasi ossea
Una dieta ricca di fibre e fruttoligosaccaridi può aumentare il numero di
bifidobatteri presenti nel microbiota intestinale. Gli studi suggeriscono che i
probiotici possono influenzare il metabolismo dell’ospite, proteggendo le cellule epiteliali
intestinali e mantenendo l’integrità dello strato mucoso.

Confrontando topi privi di germi (GF) con topi nutriti convenzionalmente, uno studio ha
dimostrato che il micobiota intestinale, influendo sul metabolismo dell’ospite, influenza la
densità ossea. I topi GF hanno ottenuto un aumento del 50% del volume osseo
trabecolare e corticale del femore.

Lipopolisaccaridimmuni

Disordini nel microbiota intestinale possono influire sulla permeabilità delle cellule
dell’intestino aumentandone il pH, riducendo l’assorbimento di calcio e accrescendo
l’immissione in circolo di lipopolisaccaridi (Lps). Questi ultimi – che sono stati associati a
infiammazioni croniche low-level – possono condurre a disturbi metabolici e infiammazioni
e giocano un ruolo chiave nel metabolismo osseo. Diversi esperimenti sui ratti hanno
dimostrato che elevate dose di Lps provocano una riduzione del volume e la perdita di
tessuto osseo suggerendo che gli Lps possano ridurre la densità minerale. In particolare,
sono state rilevate la perdita di tessuto osseo femorale, la riduzione del volume
trabecolare delle metafisi tibiali prossimali, la diminuzione della densità minerale nelle
vertebre lombari e una upregulation dei mediatori infiammatori (interleuchina (IL) -1,
cicloossigenasi (COX) -2, e TNF) nella regione metafisaria.

Acidi biliari

Il microbioma gioca un ruolo significativo anche nel metabolismo degli acidi biliari,
soprattutto per la sua influenza sulla sintesi degli acidi secondari come l’acido
deossicolico, dovuta a batteri anaerobici presenti nell’intestino. Gli acidi biliari secondari,
a loro volta, possono avere effetto sul metabolismo osseo. In particolare, l’acido litocolico
monoidrossilato (LCA) è una sorta di ligando di VDR, il recettore della vitamina D che ne
regola gli effetti biologici, tra i quali la gestione della codifica dei geni della osteoporina,
della osteocalcina e di RANKL, che controlla direttamente il ricambio osseo. Negli studii,
LCA ha ridotto la capacità della vitamina D di attivare i geni dell’osteocalcina e del RANKL
rispettivamente del 79% e del 56%. A causa dell’effetto su VDR e della tossicità sugli
osteoblasti, l’LCA potrebbe giocare un ruolo anche nella patogenesi dell’osteoporosi. Su
modello murino, inoltre, LCA ha causato danni ai mitocondri degli osteoblasti anche in
concentrazioni di 100|M e ha ridotto del 72% l’espressione dell’enzima 1a, 25-
diidrossitamina D3 24-idrossilasi (CYP24A1) coinvolto nel metabolismo della stessa
vitamina D.

Acidi grassi a catena corta (SCFA)

Gli acidi grassi a catena corta – prodotti nell’intestino per fermentazione di carboidrati
indigeribili e di proteine – potrebbero avere un effetto sul metabolismo osseo a causa
della loro influenza sulla sintesi del fattore di crescita insulinosimile IGF-1, un ormone
noto per avere effetto sulla crescita ossea. Negli studi su topi, infatti, questo ormone
aumenta la sua concentrazione in seguito a somministrazione di SCFA, e lo stesso effetto
si ottiene trapiantando microbiota normale in topo GF (germ free) o somministrando
antibiotici che colpiscono i batteri responsabili della fermentazione che genera SCFA. Gli
effetti dell’IGF-1 sul metabolismo osseo, comunque, non sono chiari dato che i ricercatori
hanno ottenuto risultati spesso discordanti. Le differenze riscontrate potrebbero essere
legate alla durata della colonizzazione, all’età o al ceppo dei topi utilizzati nei test.

Effetto del microbiota sul sistema immunitario e

sull’omeostasi ossea
Il microbiota intestinale è essenziale per la funzione e la maturazione del sistema
immunitario, il quale, a sua volta, potrebbe essere significativo per l’equilibrio dello
scheletro validando l’evoluzione dal campo dell’immunologia ossea alla
“osteomicrobiologia“, termine coniato nel 2015 da Ohlsson e il suo team.

Il microbiota intestinale modula il metabolismo

dell’ospite e lo sviluppo dello stato immunitario.
Grazie a questa relazione potrebbe intervenire
anche nella regolazione della massa ossea.

Studi condotti su topi in condizioni sterili hanno infatti evidenziato una maggior quantità
di osso trabecolare e un minor numero di cellule CD4+T e TNF (cellule progenitrici degli
osteoclasti nel midollo osseo) rispetto al gruppo di controllo cresciuto in condizioni
normali. Altri studi riportano la possibilità che i probiotici aumentino la densità ossea e
riducano l’infiammazione intestinale (più negli uomini che nelle donne) e hanno analizzato
la stretta relazione tra perdita ossea e condizioni infiammatorie.

Cellule Th17
Producendo interleuchina-17 (IL-17) e molte altre citochine, come IL-22, le cellule Th17
sono importanti per l’attivazione delle risposte immunitarie innate. Inoltre, svolgono un
ruolo significativo nella resistenza delle mucose contro batteri e funghi. Alcuni studi sui
topi testimoniano l’influenza dell’ambiente intestinale sulle cellule Th17 grazie all’effetto
dei batteri filamentosi segmentati. Il trapianto di questi batteri in topi GF ha infatti indotto
un aumento nel numero di cellule Th17. Le cellule Th17 sono un sottoinsieme di cellule
CD4+T che può condizionare il metabolismo osseo, ad esempio può produrre un effetto
pro-osteoclastogenesi e svolge un ruolo chiave nella perdita di osso in carenza di
estrogeni. Nelle donne, l’aumento del siero IL-17 è strettamente correlato
all’osteoporosi e la sua eliminazione (o impiego dell’anticorpo anti-IL17) può
prevenire la perdita ossea.

Cellule Treg
Le cellule CD4+FOXP3+Treg sono stabilmente presenti nella mucosa intestinale e hanno
effetto sul sistema immunitario intestinale e sistemico. La carenza (o l’inattivazione) di
cellule Treg è associata ad alcune malattie infiammatorie croniche. L’espansione delle Treg
può essere indotta dalla presenza di batteri della classe Clostridia, un gruppo
normalmente presente nel tratto intestinale e nella vagina umani. I Treg influiscono sul
metabolismo osseo regolando la formazione degli osteoclasti mediante
secrezione di IL-4, IL-10 e TGF-β e bloccando il riassorbimento osseo.

Recettori NOD1 e NOD2

Nell’intestino il sistema immunitario è in grado di riconoscere una varietà di agenti
patogeni attraverso specifici recettori di riconoscimento PRR, di cui fa parte la famiglia di
recettori di tipo NOD (NLR). Nel citoplasma, la rilevazione batterica viene effettuata da
NLR, NOD1 e NOD2.
In topi GF la massa ossea corticale aumenta in modo significativo rispetto ai topi
alimentati in modo convenzionale ma non negli individui GF che hanno specificamente
disattivato NOD1 o NOD2. Il recettore NOD2, in particolare, sembra legato al processo di
riassorbimento. Nei topi con deficit di NOD2, infatti, il riassorbimento osseo risulta
significativamente ridotto, così come l’attività degli osteoclasti. Per contro, la stimolazione
del NOD2 da parte del suo agonista, il dipeptide muramile, non risulta influente
sull’osteoclastogenesi ma favorisce la capacità di riassorbimento osseo. Secondo altri
studi, il recettore NOD2 potrebbe indurre l’osteoclastogenesi quando negli
osteoblasti aumenta l’espressione del gene RANKL.

Wnt
La via di segnale Wnt svolge un ruolo vitale nello sviluppo precoce degli embrioni animali,
nella formazione degli organi, nella rigenerazione dei tessuti e in altri processi fisiologici.
Il pathway Wnt/β-catenina può essere attivato da alcuni batteri come il Fusobacterium
nucleatum e Bacteroides fragilis. Anche la funzione osteoblastica risulta regolata,
dall’infanzia alla maturità, dalla segnalazione Wnt/β-catenina. Per esplorare la funzione di
questo percorso sugli osteoblasti, la β-catenina rappresenta un obiettivo chiave, dato il
suo ruolo nel pathway della Wnt/β-catenina, che regola la trascrizione del gene target
Wnt. Nei topi è stato dimostrato che nel passaggio dalla fase immatura a quella di
maturità, l’impoverimento della β-catenina può inibire la differenziazione degli osteoblasti
e aumentare la differenziazione degli osteoclasti, con conseguente diminuzione della
massa ossea.

Effetti del microbiota sull’omeostasi ormonale e ossea

Il microbiota intestinale svolge un ruolo significativo sul metabolismo osseo attraverso
molti ormoni, tra cui il più noto è il GLP-1, che svolge un ruolo importante nel ricambio
osseo. Ma non è l’unico.

Ormoni sessuali
Gli studi sull’associazione tra microbiota intestinale e ormoni sessuali in persone sane
hanno condotto a molti risultati contrastanti, data anche la diversa composizione del
microbioma nei due generi in termini di specie e funzioni. Nei maschi, ad esempio, sono
risultati maggiormente abbondanti Ruminococco, Bacteroides, Eubacterium e Blautia
mentre nelle femmine era più presente Treponema. Tuttavia, queste differenze
potrebbero anche essere dovute allo stile di vita specifico e a fattori culturali legati al
genere, piuttosto che agli ormoni sessuali. È stato anche riportato che i microbioti
intestinali possono influenzare l’equilibrio degli steroidi e, in alcune specie, hanno la
capacità di metabolizzare gli ormoni sessuali e di influenzarne l’attività.
Gli ormoni sessuali, a loro volta, hanno effetto sul metabolismo osseo. Numerosi studi
hanno confermato in particolare il ruolo degli estrogeni, per i quali sono presenti recettori
su osteociti, osteoblasti, osteoclasti e cellule stromali del midollo osseo. Gli estrogeni
sono risultati in grado di indurre l’apoptosi degli osteoclasti e di inibire quella degli
osteoblasti ed è emerso che, in carenza di estrogeni, il ciclo di ricambio osseo viene
attivato più frequentemente. Oltre ad avere un’influenza diretta sulle cellule ossee, gli
estrogeni hanno effetto sul ciclo di ricambio osseo anche in modo indiretto, regolando lo
stress ossidativo e il sistema immunitario. L’eliminazione degli estrogeni ha ridotto la
capacità degli osteoblasti maturi, stimolando la produzione di citochine proinfiammatorie
come TNF, IL-7 e IL-1. Il TNF, in particolare, gioca un ruolo importante nella perdita ossea
nei topi ovariectomizzati attraverso l’attivazione dei recettori di NF-kB (RANK) e
l’induzione delle cellule Th17 (vedi paragrafo “Cellule Th17”).
Le ricerche hanno dimostrato anche un ruolo degli androgeni (AR). Gli AR inibiscono il
riassorbimento osseo e risultano essenziali per la maturazione dell’osso trabecolare
durante la crescita. Assumono inoltre un ruolo significativo nella protezione dello spessore
corticale e nella resistenza all’invecchiamento. I meccanismi con cui gli ormoni sessuali
influenzano il metabolismo osseo sono molto complessi e saranno necessari ulteriori studi
per confermare se i microbioti intestinali possono influenzare direttamente il metabolismo
osseo agendo su di essi.

Serotonina (5-idrossitriptamina, 5-HT)

Se prodotta in circolazione, la serotonina inibisce la formazione delle ossa mentre se
prodotta come neurotrasmettitore nel cervello ha un effetto positivo sulla massa ossea
aumentandone la formazione e inibendone l’assorbimento. Più del 90% delle 5-HT sono
sintetizzate nell’intestino umano dove vengono attivati 14 diversi sottotipi di recettori 5-
HT localizzati su enterociti, neuroni enterici, e cellule immunitarie. La 5-HT di derivazione
intestinale regola diverse funzioni, tra cui il motore enterico, i riflessi secretori, le risposte
immunitarie e lo sviluppo osseo. Negli osteoblasti ci sono tre recettori della serotonina,
Htr1b, Htr2a e Htr2b. Nei topi femmina, l’inibizione dell’attività di Htr2b può ridurre la
formazione ossea e portare a una riduzione della densità ossea. La combinazione di
serotonina con Htr1b sulla superficie degli osteoblasti è risultata inibire la produzione di
cAMP che tra le altre cose si traduce in una ridotta espressione dei geni della ciclina e in
una minor proliferazione degli osteoblasti. Altri studi confermano che gli osteoblasti sono i
bersagli diretti della serotonina e suggeriscono che la proliferazione sia regolata dai
segnali Htr1b/PKA/CREB/cicline.

Leptina

La leptina è un ormone che regola processi fisiologici come la massa ossea, il dispendio
energetico e l’appetito. Alcune evidenze collegano i microbioti a questo ormone. L’impiego
di vancomicina nei ratti, ad esempio, può causare una forte diminuzione dei livelli di
leptina e l’ormone risulta positivamente correlato alla presenza di un gran numero di
specie di batteri (come Lactococcus, Mucispirillum, Lactobacillus e Bifidobacterium) e
negativamente correlata ad altri (come Clostridium, Prevotella, Bacteroides e
Allobaculum). La leptina può avere un effetto sul metabolismo osseo agendo su recettori
(ObRb) situati sul medesimo nucleo del tronco encefalico che secerne serotonina, la quale
ha effetto positivo sulla massa ossea). Quando la leptina si lega a ObRb inibisce
l’espressione del gene Tph2 e riduce il rilascio di serotonina. L’eliminazione di questi
recettori serotoninergici produce fenotipi murini con elevata massa ossea rispetto
all’eliminazione dei recettori per la leptina situati sul nucleo arcuato (ARC) o
nell’ipotalamo ventrale (VMH). Sul VMH, inoltre, sono presenti recettori della serotonina
(Htr2c) la cui eliminazione provoca una grave perdita ossea. Il fenomeno è causato dalla
downregulation della formazione ossea e upregulation del riassorbimento osseo legato
all’aumento dell’attività del nervo simpatico.

Il microbiota intestinale può regolare il metabolismo

osseo

In conclusione, i componenti dei microbioti

intestinali possono regolare il metabolismo osseo
influenzando il metabolismo dell’ospite, il sistema
immunitario e l’ambiente endocrino, il che può
suggerire nuove idee e obiettivi per il trattamento
clinico dell’osteoporosi.

Tuttavia, la maggior parte dei risultati devono essere ulteriormente convalidati con studi
sull’uomo, dato che i risultati finora sono stati ricavati principalmente da studi su animali.

La ricerca
Lishan Li, Shitao Rao, Yanzhen Cheng, Xiaoyun Zhuo, Caihong Deng, Ningning Xu, Hua
Zhang, Li Yang Microbial osteoporosis: The interplay between the gut microbiota and
bones via host metabolism and immunity Microbiologyopen. 2019 Aug; 8(8): e00810.
Published online 2019 Apr 18. doi: 10.1002/mbo3.810

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