1 Scientific Paper / May 2020

Scutellaria baicalensis
Attività
multifunzionali nella
terapia antivirale

di J. Cannillo, F. Tuzi

Tra le piante maggiormente studiate per le loro ACE2 sia fondamentale per l’ingresso del virus nella
proprietà antivirali, la Scutellaria baicalensis si cellula ospite. Alcune ricerche hanno dimostrato
distingue per il suo composito profilo biochimico. che la baicalina può inibire l’ACE2, un recettore
Impiegata da secoli nella Medicina Tradizionale funzionale anche per il SARS-coronavirus (SARS-CoV),
Cinese, fonte inestimabile per la scoperta e lo verso cui era già stata sperimentata con successo
sviluppo di molecole, la S. baicalensis contiene più di l’attività antivirale della baicalina. Si è visto infatti
200 composti identificati con oltre 40 flavonoidi. Sei che SARS-CoV-2 condivide il 79,5% della sequenza
i flavonoidi bioattivi importanti: baicalina, baicaleina, genomica di SARS-CoV.
wogonina, wogonoside, orossilina e orossilina A-7-
Figura 1: Risultato del docking molecolare della baicalina verso
glucuronide; tra i flavonoidi bioattivi minori si
l’enzima ACE2.
annoverano crisina, crisina-6,8-di-C-glucoside,
apigenina, apigenina-6-C-glucosio-8-C-arabinosio. In
particolare la baicalina è il principale metabolita
della baicaleina, (5,6,7-trihydroxyflavone). Questo
flavonoide presenta una vasta gamma di attività
farmacologiche, come quella antivirale, oltre ad
effetti protettivi sul sistema nervoso, immunitario
e vascolare, effetti antibatterici, antiinfiammatori,
antiossidanti, antiproliferativi e antitumorali. Sia la
composizione chimica della S. baicalensis sia gli effetti
farmacologici sono stati e sono tuttora oggetto di
numerosi studi.

Azione Antivirale
Utilizzando il modeling strutturale della sua proteina
S (spike), alcuni scienziati suggeriscono una forte
interazione delle molecole umane di ACE2 con il
SARS-CoV2. Si tratta di una proteina di membrana
integrale di tipo I, con sito attivo di dominio sulla
superficie extracellulare. È emerso che il dominio di
legame del recettore del SARS-CoV2 è in grado di
entrare nelle cellule che esprimono ACE2 umano, ma
non in altre con diversi recettori, dimostrando come
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Applicando il docking molecolare (vedi Figura 1), Tra i vari meccanismi evidenziati, si è visto che
per verificare la possibilità di legame della baicalina estratti di S. baicalensis agiscono sull’immunità
al recettore ACE2 e, quindi, il conseguente blocco antivirale innata regolando la produzione di citochine
dell’ingresso di SARS-CoV, si è evidenziato che la tra cui IFN-α e IFN-γ e favorendo la resistenza dei
baicalina può avere appunto un forte legame con leucociti umani tramite stimolo della produzione di
l’enzima. TNF-α e IL (IL-12, IL-10). La S. baicalensis è risultata
Da studi di caratterizzazione dei genomi di virus anche un promettente potente agente antivirale
a RNA è emerso che i coronavirus condividono contro CVB3 (coxsackievirus B3), ostacolando
elementi genomici chiave per la loro replicazione la replicazione del virus tramite inibizione
e, dunque, anche per la loro soppressione. Tra dell’espressione genica di AKT e p38. Oltre a ciò la
questi una cisteina proteasi chimotripsina simile baicalina ha mostrato un forte effetto antivirale, con
(3CLpro), insieme a una proteasi papaina simile alta efficienza e bassa tossicità, sulla replicazione di
EV71 (enterovirus 71), uno dei patogeni causa della
malattia esantematica mani-piedi-bocca; l’azione
Gli estratti di Scutellaria antivirale sembra essere correlata con il blocco di
baicalensis esercitano attività EV71/3D mRNA e polimerasi. La baicalina può inibire
anche l’apoptosi delle cellule di rabdomiosarcoma
ad ampio spettro contro embrionale umano infette da EV71 attraverso
l’attivazione delle vie di segnalazione Fas/FasL e il
diversi virus” blocco delle vie di segnalazione NF-κB. In merito
alla malattia mani-piedi-bocca, uno studio ha
(PLpro), è necessaria per trasformare le poliproteine evidenziato l’efficacia della S. baicalensis nel ridurre
in proteine non strutturali mature come le RNA rapidamente la febbre, attenuando le lesioni alla
polimerasi RNA-dipendenti e le elicasi, risultando bocca e le eruzioni cutanee, con miglioramento del
quindi essenziali per la trascrizione e la replicazione coinvolgimento del sistema nervoso.
virale. Inoltre, la specificità del substrato di 3CLpro,
nota anche come proteasi principale (Mpro), è Figura 2: Struttura cristallina del SARS-CoV-2 3CLpro in complesso
altamente conservata tra i diversi coronavirus ed è con la baicalina.
simile a quella dei picornavirus, rendendola così un
target ideale per molecole antivirali. Test enzimatici,
in combinazione con studi di cristallografia delle
proteine a raggi X, ITC, ESI-MS, hanno evidenziato
come baicalina e baicaleina agiscano da inibitori
non covalenti, non peptidomimetici della 3CLpro
(vedi Figura 2); insieme a favorevoli dati di studi
clinici sulla sicurezza, i due componenti bioattivi
della S. baicalensis mostrano un’elevata efficienza di
ligand-binding: la modalità di legame alla proteasi,
rivelata dalla struttura cristallina, dimostra che per
bloccare l’attività proteolitica di SARS-CoV-2 3CLpro
viene utilizzato una modalità di interazione proteina-
ligando unica.
Gli estratti di Scutellaria baicalensis esercitano
attività ad ampio spettro contro diversi virus
come HIV (Human Immunodeficiency Virus), virus
dell’influenza, DENV (Virus Dengue), HBV (Hepatitis B
Virus), HTLV-I (Human T-cell Leukemia Virus type I),
HSV-1 (Herpes Simplex Virus-1).
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La baicaleina è risultata essere anche un inibitore Figura 3: Modeling molecolare. Ancoraggio di baicaleina e
della trascrittasi inversa e interferire con la baicalina ai siti attivi NA1.

replicazione dell’RNA dell’HIV, inducendo apoptosi

nelle cellule infettate in vitro; agisce inoltre come
uno dei più potenti inibitori dell’HCMV (Human
Cytomegalovirus), riducendo i livelli di proteine
precoci e tardive così come la sintesi del DNA virale.
In topi infetti da H1N1 la baicalina ha mostrato effetti
antivirali significativi paragonabili a quelli ottenuti
con lamivudina; il meccanismo d’azione supposto
è l’inibizione della neuraminidasi (NA), proteina
virale che digerisce l’acido sialico sulla superficie
cellulare con conseguente rilascio di particelle virali
e diffusione del virus, e la modulazione della risposta
immunitaria. Baicaleina e baicalina si legano con alta
affinità a NA1, NA2 e NA9, tramite legami a idrogeno
e interazioni Van der Waals (vedi Figura 3).

Azione sul Sistema Immunitario

Diversi studi dimostrano che la S. baicalensis ha un
significante effetto inibitorio sull’infiammazione
allergica, sia in vivo sia in vitro. Il meccanismo di
azione sembra essere correlato alla down-regulation
di IKKαβ (IκB kinase αβ) e l’attivazione di NF-κB
dell’espressione di vari mediatori infiammatori e a
tramite soppressione della fosforilazione di c-Raf-1/
una ridotta produzione di citochine infiammatorie
MEK1/2 e MAPK. La baicaleina ha mostrato effetti
e attivazione di MAPK. Si è visto inoltre che la
anti-infiammatori in macrofagi indotti dall’RNA a
wogonina può ridurre la risposta immunitaria Th2
doppio filamento inibendo la produzione di NO,
ovalbumina indotta, inibire fortemente la produzione
citochine, chemochine e fattori di crescita; si è visto
di IL-5 e ridurre indirettamente i livelli di IgE senza
come possa ridurre l’infiammazione anche legandosi
ridurre la vitalità cellulare; la wogonina e, quindi, la S.
selettivamente ai ligandi delle chemochine su
baicalensis potrebbe rappresentare un valido agente
CD4 e altri leucociti. Altrettanto il wogonoside può
terapeutico per le malattie allergiche mediate da IgE
ridurre la produzione di mediatori infiammatori
e IL-5. La S. baicalensis con i suoi principi può avere
come NO e PGE2 e inibire il rilascio di citochine pro-
potenziali effetti preventivi e terapeutici sull’asma
infiammatorie tra cui TNF-α e IL-6.
allergico tipo Th2 o mastocita mediato attraverso un
meccanismo di azione probabilmente associato alla
regolazione dello squilibrio Th1 / Th2 e al rilascio di Azione Anti-ossidante
istamina. Come sperimentato in alcune ricerche, la
Indagini sulla stomatite vescicolare virale hanno S. baicalensis è in grado di proteggere dalla
rivelato come gli estratti di S. baicalensis possano perossidazione lipidica il tessuto polmonare dopo
modulare la produzione di citochine nei leucociti lesione indotta da radicali liberi. Baicaleina, baicalina
di sangue periferico umano, determinando una e wogonina hanno infatti mostrato una potente
-
maggiore resistenza delle cellule ospiti all’infezione. attività antiossidante di scavenging su ONOO e
-
di inibizione su formazione ONOO mediata di
nitrotirosina nelle cellule endoteliali. È stata inoltre
Azione Antinfiammatoria
riscontrata la capacità di bloccare l’espressione di
In modelli infiammatori la S. baicalensis ha mostrato
proteine della NO sintasi inducibile (iNOS), della
potenti attività antinfiammatorie, riducendo la
cicloossigenasi-2 (COX-2), della fosforilazione di
produzione di NO attraverso down-regulation
proteine IκB-α e MAPK, oltre che l’effetto protettivo
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contro il danno ossidativo alle proteine e lipidi
plasmatici umani indotto da radicali idrossilici. Gli
estratti di S. baicalensis possono poi proteggere il
corpo dagli effetti nocivi dei radicali liberi grazie alla
loro capacità di chelare e ossidare gli ioni Fe2+ e/o di
eliminare direttamente i radicali liberi in formazione.
È noto che l’attività antiossidante dei flavonoidi è
fortemente correlata alla loro struttura e a particolari
condizioni e disposizioni di legami e gruppi riducenti,
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riscontrati nelle molecole della scutellaria. Baicaleina
e baicalina possono non solo inibire efficacemente
la perossidazione lipidica mitocondriale indotta
nella corteccia di ratto, ma anche marcatamente
proteggere le cellule dal danno indotto da H2O2 nel
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