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Melanoma

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Autori e revisori

1. INFORMAZIONI GENERALI
1.1 Incidenza
1.1.1 Incidenza e mortalit
Ogni anno in Europa vengono diagnosticati circa 63.000 nuovi casi di melanoma, circa il 2% di tutti i
tumori. Il tasso di incidenza maggiore nel nord Europa e nellEst Europa. Nel nord Europa, in
Asutralia ed in Nuova Zelanda lincidenza di melanoma cutaneo ancora piu alta, rispevamente al 14
e 34 (figura 1). Piu del 50% di pazienti con diagnosi di melanoma cutaneo hanno tra i 20 e i 59 anni,
ed estremamente raro che si presenti in pubert. In Europa lincidenza maggiore nelle donne
piuttosto che negli uomini: rispettivamente circa 8 e 6 su 100.000 ogni anno Al contrario in America,
Asustralia e Nuova Zelanda la popolazione maschile ha un rischio dirca 1.5 volte maggiore di
sviluppare un melanoma rispetto alle donne (Ferlay 2004).
Figura 1 Tasso di incidenza di melanoma nel mondo (Ferlay
2004)

Il tasso di melanoma aggiustato per et in crescita. I tassi sono raddoppiati dalla met degli anni 50
in tutti i paesi sviluppati, in particolare modo in quelli dove erano gi elevati i tassi. Questo trend in
particolare modo accentuato in quei paesi dove alta la percentuale di popolazione con fenotipo
chiaro. Il melanoma della cute rapidamente incrementato di incidenza in Inghilterra dal 1960, come
in molti altri paesi (Coleman 1999). Lindenza aumentata del 30-50% ogni 5 anni, piu rapidamente
nelle donne piuttosto che negli uomini; il numero di pazienti si piu che raddoppiato dal 1971 al 1990.
Laumento di incidenza si visto a tutte le et e non legato a variazioni diagnostiche (Van der Esh
1991). Negli Stati Uniti lincidenza di tumore malino incrementata del 270% dal 1973 al 2002

(Markovic 2007). In Italia tra 1988 e il 2002, lincidenza di melanoma raddoppiata ma rimasta
stabile la mortalit (Figura 2) (AWG 2007). La differenza tra incidenza e mortalit si spiega
sostanzialmente con un incrmento della sopravvivenza a lungo termine (Coleman 1999). Lincidenza di
melanoma 3 volte maggiore nella popolazione piu agiata rispetto ai ceti piu poveri (MacKie 1996).
Figura 2 Trend di incidenza del melanoma cutaneo in Italia, popolazione
maschile (AWG 2007)

1.1.2 Sopravvivenza
In europa per i pazienti con
diagnosi di melanoma tra il 2000 e
il 2002 la sopravvivenza stata
del 86%. E segnalato un lieve
miglioramento di sopravvivenza a
5 e 10 anni per i pazienti con
diagnosi di melanoma tra il 1991 e
il 2002. Il profilo di sopravvivenza
a 5 e 10 anni simile, anche se a
10 anni un poco inferiore.. La
sopravvivenza a 10 anni molto simile a quella a 5 anni, indicando quindi che il decesso avviene
solitamente entro 5 anni dalla diagnosi (Verdecchia 2007). La sopravvivenza relative a 5 anni
diminuisce con let dall88% al 74% peri piu giovani (15-45 anni) ripsetto ai piu anziani (con piu di 75
anni). C una maggior differenza di sopravvivenza tra paese e paese europeo: la sopravvivenza
maggiore per il Nord-Ovest Europa, dove anche lincidenza maggiore. Questo pu essere dovuto ad
un maggior numero di diagnosi di melanomi superficiali. LA sopravvivenza maggiore in Scozia, si per
gli uomini che per donne, in quanto attivo un programma di screening precoce (MacKie 2003), ed
minore in quei paesi Europei, come quelli del Mediterraneo, dove si d poca attenzione alla diagnosi
precoce. I melanomi che insorgono sulla cute degli arti tendono ad avere una migliore prognosi,(a 5
anni sopravvivenza relativa 85%) rispetto a quelli che insorgono sul tronco, alla testa o al collo (a 5
anni sopravvivenza dell86%) . A 5 anni la sopravvivenza per le alter sedi ancora piu bassa (61%)
(Dickman 1999). Unassociazione tra stato di indigenza e sopravvivenza segnalato (Coleman 1999).
In Inghilterra e nel Gelles, vi una differenza di sopravvivenza a 5 anni tra popolazione piu e meno
abbiente del 13%. Una diagnosi precoce avviene quindi piu precocemente nei ceti sociali piu ricchi e
questo influisce sulla sopravvivenza. In uno studio sulla popolazione della Scozia occidentale, i
melanomi cutanei erano piu frequenti nella popolazione piu ricca, e la sopravvivenza era peggiore nei
gruppi piu poveri anche aggiustando i tassi in base allo spessore della lesione (MacKie 1992).

1.1.3 Prevalenza
La prevalenza di melanoma. il numero di persone viventi con diagnosi di melanoma. In Europa per
entrambi i sessi la prevalenza di melanoma rappresenta il 4% della prevalenza di tutti i tumori (Micheli
2002)., con una proporzione di 81 per 100,000. C una grande differenza di prevalenza allinterno dei
paesi europei; con un tasso di prevalenza da 31 casi in Polonia a 230 in Svezia per 100.000.

1.2 Eziologia e fattori di rischio


Esposizione solare
Si stima che l80% dei melanomi sia causata dai danni provocati dai raggi ultravioletti a pelli
particolarmente sensibili (IARC 1992). Diversi studi hanno dimostrato che esposizioni episodiche,

come ad esempio bagni di sole intensi, specialmente per coloro che hanno una cute chiara
rappresentano il fattore di rischio maggiore nello sviluppare un melanoma. Il rischio di sviluppare un
melanoma in quella popolazione abituata ai bagni di sole doppio rispetto alla popolazione che non
ne ha mai fatti. Inoltre, sembra anche che let in cui una persona stata esposta a questo tipo di
eccesso di raggi solari , sia importante: in particolare se questi avvengono in et infantile sono
associati ad un rischio maggiore. Vi anche levidenza del ruolo degli UVR da studi eseguiti su
popolazioni immigrate provenienti dallAustralia, il rischio infatti proporzionale alla durata della
permanenza ed inversamente proporzionale allet di arrivo (Markovic 2007; Veierd 2003). Luso dei
raggi PUVA come fotochemioterapia nella psoriasi anche associato ad un aumento del rischio di
melanoma (Stern 2001). Una recente metanalisi di 13 studi ha suggerito che docce o lettini solari
potrebbero incrementare leggermente il rischio di melanoma e questo maggiore tanto pi precoce
let di inizio e la durata (Gallagher 2005). Luso di schermi solari ad ampio spettro di protezione solare
ha dimostrato di ridurre il numero di nevi secondari nei bambini dal 30% al 40%. Poich i nevi
secondari sono un segno di esposizione solare un sistema di prevenzione del melanoma lutilizzo
appunto di schermi solari ad ampio spettro (Gallagher 2000).
Occupazione
Ci sono diverse pubblicazioni che hanno riportato unassociazione tra esposizione occupazionale e
melanoma cutaneo. Un grande studio di coorte eseguito sui piloti Nordici ha dimostrato un notevole
incremento del rischio di sviluppare un melanoma (Pukkala 2003). Una metanalisi effettuata sul
personale di volo (servizio di assistenza, piloti civili o militari) hanno confermato esservi un
incrementato rischio di sviluppare un melanoma (Buja 2005). stato anche analizzato su una grande
coorte lutilizzo di pesticidi sia in agricoltura che in ambito commerciale (Agricultural Health Study).
Relativamente a coloro che non ne hanno mai fatto uso, si segnala un incremento del rischio di
sviluppare melanoma di 4-5.5 volte, in base al periodo di esposizione. Il rischio calcolato ed
aggiustato in base anche allesposizione solare (Mahajan 2007). Recenti studi hanno dimostrato un
rischio aumentato nelle infermiere (Lie 2007) in scrittori e giornalisti (Band 2001), impiegati nelle
manifatture dei semicondutture (Nichols 2005), e in lavoratori del petrolio ( Gun 2006; Sorahan 2007).
Fattori riproduttivi
Una recente analisi di 10 studi caso-controllo suggeriscono che le donne con una et giovane alla
prima gravidanza (5) hanno un minore rischio di melanoma rispetto a donne con la prima gravidanza
in et pi avanzata e minor numero di figli (odds ratio, 0.33) (Karagas 2002).
E stato supposto che estrogeni e progesterone incrementino il rischio di melanoma stimolando la
proliferazione dei melanociti (Markovic 2007). La gravidanza e lutilizzo di contraccettivi orali non
influenzano il rischio di sviluppare un melanoma (Wiggins 2005; Karagas 2002).
Dieta e obesit
Si ipotizza che lobesit possa aumentare il rischio id sviluppare un melanoma, probabilmente legato
ad un incremento della superficie esposta al sole e a profili ormonali differenti (Markovic 2007). Una
recente ampia meta-analisi ha dimostrato una debole associazione (RR<1.2) tra BMI e melanoma
maligno nelluomo (Renehan 2008). Il World Cancer Research Fund e l American Institute for Cancer
Research (AICR) (WCRF 2007) in una loro estesa relazione sulla letteratura scientifica in ambito di
diete, attivit fisica e prevenzione del cancro, hanno pubblicato importanti conclusioni dopo aver rivisto
167 pubblicazioni specifiche. Il pannello di esperti ha concluso che:
- la presenza di arsenico nellacqua utilizzata per uso domestico una causa probabile di tumore della
cute
- che vi una debole evidenza che il selenio invece ne possa essere una causa.
Altri fattori legati alla dieta, quali le patate, le verdure senza amido, la frutta, il pesce, le uova, il latte,il
caff,il the, lalcool, I grassi, il colesterolo, le proteine, la vitamina A,il retinolo nei cibi, il beta-carotene, l
alpha-carotene, il carotene, il licofene, la vit C,i folati, la vit D, la vit E, i multivitaminici, lattivit fisica, le
calorie sono stati valutati ma sono tutti risultati essere cosi inconsistenti, e con un numero di studi cosi
misero che non possibile trarre delle conclusioni
Fattori legati allospite

Nevi melanotici. Il rischio di melanoma direttamente correlato al numero totale di nevi benigni (sia
displatici che non) su tutto il corpo. Il rischio approssimativamente di 1.5 maggiore per quei soggetti
con 11-25 nevi (rispetto a<10 nevi) e sembra raddoppiarsi se il numero di nevi maggiore di 25
(Markovic 2007). Ugualmente , nevi di grandi dimensioni (>5mm) sono associati a un rischio maggiore
di melanoma. I melanomi che si sviluppano allinterno di un precedente nevo pi frequentemente si
presentano al tronco, insorgono in persone giovani e appartengono ad una variet con diffusione a
crescita superficiale.
Storia famigliare. Pazienti con una storia famigliare di melanoma allinterno dei parenti di primo grado
hanno un rischio raddoppiato di sviluppare un melanoma rispetto a coloro che hanno una storia
famigliare silente, il rischio aumenta se sono presenti altri fattori di rischio(Cho, 2005). Il melanoma
famigliare rappresenta il 10% dei melanomi. Infatti il melanoma noto insorgere in quelle famiglie con
sindromi famigliari quali il retinoblastoma, la sindrome di Li-Fraumeni e la sindrome di Lynch tipo II.
L Immunosoppressione. Pazienti che sono stati trattati con agenti immunosoppressivi dopo un
trapianto di organo, o per sindrome da immunodeficienza acquisita o per tumori ematologici hanno un
rischio aumentato di sviluppare un melanoma (Hollenbeak 2005; Euvrard 2003; Markovic 2007).

1.3 Screening e case finding


1.3.1 Programma di screening
I dati correnti non supportano nessun programma di screening sulla popolazione. Sia gli USA che
Canada ritengono che lesame della cute non sia sufficiente per la diagnosi di melanoma precoce
(Berg 2001; Feightner 1994). LAustralian National Health and Medical Research Councilnon non
raccomandano screening di massa n per la popolazione generale n per la popolazione ad alto
rischio (NHMRC 1996).

1.3.2 Prevenzione primaria (riduzione del rischio)


Uneducazione pubblica corrente uno strumento fondamentale per la prevenzione primaria del
melanoma. Essa raccomandata con un livello di evidenza di tipo R, soprattutto mirata agli individui
con un rischio pi elevato. Questi ultimi dovrebbero essere istruiti su come tenere sotto controllo e
riconoscere i segni clinici sospetti (vedi schema ABCDE, Tabella 1), e dovrebbero anche essere
fortemente scoraggiati ad esporsi a (intermittenti) radiazioni UVB, inclusi lampade e lettini abbronzanti.
Tavola 1 SEGNI ABCDE
A > Lesione asimmetrica
B > Bordi irregolari
C > Colore policromo
D > Diametro > 6 mm
E > Espansione (Ingrossamento)

1.3.3 Prevenzione secondaria (diagnosi precoce)


Nonostante la prevenzione secondaria (diagnosi precoce) sotto forma di screening (Vasen 1989) risulti
molto allettante per questa neoplasia facilmente riconoscibile e almeno nei primi stadi facilmente
curabile, mancano studi randomizzati riguardo allesecuzione di screening rispetto al non
screeening. Un recente studio caso-controllo sulla popolazione (Berwick 1996) condotto su 1199
individui di razza caucasica residenti negli Stati Uniti ha rivelato che lautoesame della cute associato
ad una ridotta incidenza di melanoma e ad una riduzione di diagnosi di malattia in fase avanzata. Un
rapporto di screening di massa della American Academy of Dermatologist (AAD) ha indicato che la

maggior parte dei melanomi diagnosticati erano localizzati, con uno spessore mediano di 0.3 mm, e
che quasi la met dei pazienti nei quali si era riscontrata la neoplasia non sarebbe ricorsa
spontaneamente ad un medico (Koh 1996). Tuttavia, levidenza del vantaggio dei programmi di
controllo e screening pi forte per le popolazioni ad alto rischio, in cui diversi studi hanno confermato
che la diagnosi di melanomi primitivi stata possibile in stadi iniziali, quando il tumore aveva
dimensioni e spessore pi ridotti (Wolfe 1999). Per le ragioni fin qui elencate, lo screening deve
ritenersi appropriato per uso clinico individualizzato con un livello di evidenza di tipo R, ed
raccomandato con un livello di evidenza di tipo C (Wolfe 1999) per tutti gli individui ad alto rischio.
Questi ultimi andrebbero individuati e incoraggiati ad effettuare lautoesame della propria superficie
cutanea, come programma di screening e misura preventiva.

1.4 Riferimento
1.4.1 Il riferimento ad Istituti specializzati
Il riferimento del paziente con melanoma cutaneo ad un centro specializzato generalmente non
raccomandato. Tuttavia, per quei pazienti che rientrano nei criteri di eleggibilit per studi prospettici,
secondo le condizioni dettagliate di seguito, questa opportunit potrebbe essere presa in
considerazione:
a) Pazienti con melanoma primitivo operabile: studi sui margini di escissione o sulla biopsia del
linfonodo sentinella
b) Individui ad alto rischio di sviluppare un melanoma primario e pazienti con metastasi linfonodali, nei
casi in cui un trattamento adiuvante sia da prendersi in considerazione
c) Pazienti con metastasi a distanza: possono essere arruolati in studi mirati a chiarire il ruolo di nuove
opzioni di terapia sistemica
Il riferimento a centri specializzati deve essere raccomandato per i pazienti che, dopo la resezione
della lesione primitiva, o necessitino della biopsia del linfonodo sentinella, o che debbano essere
sottoposti a svuotamento linfonodale del collo o dellinguine, oppure che necessitino di un intervento
chirurgico specialistico. Ci vale anche per la procedura di perfusione regionale isolata degli arti o di
localizzazioni rare, quali i melanomi della vulva o del retto o, ancora, per nei casi in cui il paziente
esprima la volont di essere arruolato in uno studio clinico sperimentale (per esempio un protocollo
per la sperimentazione di un vaccino, etc). Per quanto attiene al trattamento palliativo, il riferimento
deve essere preso in considerazione nei casi in cui si renda necessario un trattamento radioterapico,
oppure quando deve essere effettuata una metastasectomia polmonare o cerebrale.

1.5 Review recenti e volumi


Balch CM, Houghton AN, Sober AJ, Soong S-J, editors. Cutaneous melanoma. 4th ed, St. Louis:
Quality Medical Publishing; 2003.
Balch CM. Surgical management of melanoma: results of prospective randomized trials. Ann Surg
Oncol 1999; 5: 301-9.
Eggermont AMM, Kirkwood JM. Re-evaluating the role of dacarbazine in metastatic melanoma: what
have we learned in 30 years? Eur J Cancer 2004; 40: 1825-1836.
Kroon BBR, Bergman W, Coebergh JWW, Ruiter DJ, on behalf of the Dutch Melanoma Working Party.
Consensus on the management of melanoma of the skin in the Netherlands. Melanoma Research
1999; 9: 207-12.
Thompson JF, Scalyer RA, Kefford RF. Cutaneous melanoma. Lancet 2005; 365: 687-701.

Tsao H, Atkins MB, Sober AJ. Management of cutaneous melanoma. N Engl J Med 2004; 351: 9981012
Rosso S, Budroni M. Skin cancers: melanoma, non-melanoma cancers and Kaposis sarcoma. In
Crocetti E et al Cancer trends in Italy: figures from the Cancer registries (1986-97). Epidemiologia e
Prevenzione, Marzo-aprile, 2004.

2. PATOLOGIA E BIOLOGIA
2.1 Dati di biologia
Il melanoma un tumore maligno che origina dalla trasformazione e proliferazione dei melanociti, che
normalmente risiedono nello strato cellulare basale dellepidermide. Il melanoma cutaneo primario pu
insorgere su una lesione preesistente precursore del melanoma (per es., il lentigo maligna, un nevo
displastico o congenito), oppure direttamente su una zona di pelle normale (Reed 1985). Le cellule del
melanoma sono caratterizzate da una relativa autonomia di crescita in coltura. stato, pertanto,
suggerito un meccanismo autocrino di stimolazione della crescita, che agisce attraverso la secrezione
di fattori di crescita peptidici endogeni, quali il fattore di crescita dei fibroblasti (bFGF), il fattore di
crescita delle piastrine (PDGF), il fattore di crescita trasformante alpha (TGF-alpha), il TGF-b o
interleukina -1 (IL-1) (Herlyn 1992).

2.1.1 La crescita tumorale


La crescita del melanoma pu essere bifasica o monofasica (Reed 1985). Il modello bifasico consiste
in una fase di crescita iniziale (intraepidermica) orizzontale o radiale, seguita da una successiva fase di
crescita verticale, che corrisponde allinfiltrazione del derma e dellipoderma. I melanomi che seguono il
modello di crescita bifasico sono i melanomi a diffusione superficiale e i melanomi tipo lentigo maligna.
Molto spesso, anche i melanomi acrali lentigginosi seguono il modello di crescita bifasico. Il modello di
crescita monofasico del melanoma consiste in una crescita esclusivamente verticale ed include
sostanzialmente la forma di melanoma detta melanoma nodulare. La fase di crescita verticale pu
includere la variante desmoplastica e il melanoma tipo a variazione minima.

2.1.2 Anomalie genetiche


E stato provato che il melanoma familiare geneticamente eterogeneo (Greene 1999), e loci di
suscettibilit al melanoma familiare sono stati individuati sul braccio corto del cromosoma 1p e del
cromosoma 9p, attraverso studi di delezioni omozigoti. Molteplici eventi genetici sono stati correlati alla
patogenesi del melanoma (Halachmi 2001). In effetti, esistono famiglie di proteine che inibiscono il
gene CDK:p16INK4a e i suoi omologhi e le famiglie di proteine CIP e KIP. Se il legame con un gene
sul cromosoma 9 chiaro, il ruolo del cromosoma 1 rimane ancora da definire. Alcuni marcatori della
regione 9p21 sono deleti in pi della met delle linee cellulari di melanoma studiate. Il gene
denominato multiple tumour suppressor 1 (CDKN2A/MTS1) che codifica la proteina p16INK4a
proteina a basso peso molecolare di 148 residui e un inibitore, precedentemente identificato, delle
chinasi ciclino-dipendenti (CDKs) stato localizzato nella regione p21 del cromosoma umano 9 e
allinterno della regione critica deleta. Esso consiste in 3 esoni codificanti: lesone 1 contenente 125bp,
esone 2 contenente 307 bp, ed esone 3 che contiene solo 12 bp. Nel 56% delle linee testate (sono
state esaminate 84 linee cellulari) sono state riscontrate delezioni omozigoti della regione del
cromosoma 9p21. Il locus p16 INK4a si sovrappone ad una fase di lettura alternata (ARF) del p14 ed
stata riportata una mutazione familiare dellintero cistrone p16 INK4a /p14ARF. E stato dimostrato che
esistono tre geni omologhi di p16INK4a: p15 INK4b(CDKN2B/MTS2) in 9p21; p18INK4c in 1p32;
p19INK4d in 19p13. Sulla base della sequenza del DNA e di studi di dilezione, risultato che almeno il
75% delle linee cellulari del melanoma contenevano MTS1 mutato, o avevano perso il gene da

entrambi gli omologhi. Mutazioni della sequenza codificante di p16INK4a e delle giunzioni
esone/introne fiancheggianti sono state identificate in 33/36 casi di melanoma in 9 famiglie, mentre 2
sono state riscontrate in controlli normali e non sono correlati alla malattia. Lanalisi di queste
mutazioni ha dimostrato che il 92% dei casi di melanoma (30% dei nevi displastici e 15% degli individui
sani), presentavano una delle mutazioni. Dei 48 individui nei quali era stata riscontrata una mutazione
di p16, soltanto 15 (31%) non erano affetti da melanoma. La mutazione non senso (Arg50Ter), la
mutazione del sito di splicing (sito donatore) (IVS2+1 [G-T]), e 3 delle mutazioni missense specifiche di
melanoma (Val118Asp, Gly93Trp, and Arg79Pro) sono strettamente correlate con il melanoma in
queste famiglie, e non sono state riscontrate nellanalisi dei controlli. Salvo alcune eccezioni, la
distribuzione di mutazioni patogenetiche in molte famiglie sembra confermare la tesi che p16 in 9p21
sia un gene responsabile del melanoma familiare (Goldstein 1998; Pollock 1996).

2.2 Lesioni pre-cancerose


Nonostante le controversie riguardo la natura delle lesioni potenzialmente associate al melanoma,
lidentificazione di tali lesioni fondamentale per comprendere la biologia di questa neoplasia e per
identificare i rischi individuali (Barnhill 1992).

2.2.1 Melanoma tipo lentigo maligna


Il lentigo maligna il precursore del melanoma tipo lentigo. Consiste nella diffusione di melanociti
pleomorfi lungo la giunzione dermo-epidermica. Lepidermide spesso atrofica, visto che tali lesioni
insorgono generalmente in individui anziani o su aree cutanee danneggiate dallesposizione solare.

2.2.2 Nevo displastico


Una delle caratteristiche principali del nevo displastico una iperplasia melanocitica di tipo
lentigginoso, con atipia citologica dei nevomelanociti. Queste cellule, site lungo la giunzione dermoepidermica, sono molto spesso circondate da mutazioni del collagene, infiltrati linfocitari e ricca
vascolarizzazione del derma papillare. Gli individui con molti nevi displastici (e non displastici) possono
presentare un pi elevato rischio di sviluppare un melanoma, che non necessariamente origina nella
lesione displastica, ma che pu anche formarsi in zone cutanee libere da nevi. Lincidenza annuale di
insorgenza di un melanoma in un nevo displastico pari a 1:3000. I nevi displastici, pertanto, non
devono essere annoverati tra i precursori del melanoma, bens costituiscono dei marcatori che
permettono di identificare gli individui con un rischio pi elevato rispetto alla popolazione generale.

2.2.3 Nevo congenito


Il nevo congenito pu essere diagnosticato clinicamente anche solo in base alle dimensioni, dato che
virtualmente tutti i nevi di dimensione maggiore a 2-3 cm sono congeniti. I nevi pi piccoli possono
essere diagnosticati con buona attendibilit come congeniti in base alla loro storia. Tuttavia, alcuni esiti
istologici sono in grado di stabilire unorigine congenita, come nel caso della presenza di cellule di nevi
in un dato insieme di cellule nello strato intradermico e nello strato adiposo sottocutaneo, oppure in
nidi allinterno di ghiandole sebacee, follicoli piliferi, dotti eccrini e papille pilifere. La stima del rischio di
sviluppare un melanoma in associazione a lesioni inferiori a 10 cm rimane un tema controverso.

2.3 Tipi istologici


I melanomi vengono convenzionalmente classificati in base alla modalit di crescita. Possono essere
cos distinti quattro tipi: il melanoma a diffusione superficiale (65%), il melanoma nodulare (25%), il

melanoma tipo lentigo maligna (5%) e il melanoma tipo acrale lentigginoso (5%). Il melanoma a
diffusione superficiale, il melanoma tipo lentigo maligna e il melanoma tipo acrale lentigginoso sono poi
classificati come tumori con modalit di crescita radiale, mentre il melanoma nodulare presenta una
modalit di crescita meramente verticale. Altre varianti della fase di crescita verticale sono
rappresentate dal melanoma desmoplastico e dal melanoma tipo a deviazioni minime (Barnhill 1992).

2.3.1 La classificazione ICD-O


Gli istotipi nella lista qui sotto riportata sono considerati tipici. Il codice morfologico della
classificazione ICD-O (International Classification of diseases for Oncology) sono dettagliati tra
parentesi (ICD-O 2000).
[M-8720/3] NAS
[M-8744/3] Melanoma maligno acrale lentigginoso
[M-8730/3] Melanoma amelanotico
[M-8722/3] Melanoma a cellule globose
[M-8745/3] Melanoma maligno desmoplastico
[M-8771/3] Melanoma a cellule epitelioidi
[M-8770/3] Melanoma misto a cellule epitelioidi e fusate
[M-8720/2] Melanoma in situ
[M-8770/0] Melanoma giovanile
[M-8742/3] Melanoma tipo lentigo maligna
[M-8720/3] Melanoma maligno, NAS
[M-8761/3] Melanoma maligno in nevi pigmentato gigante
[M-8742/3] Melanoma in lentigo maligna di Hutchinson
[M-8740/3] Melanoma maligno in nevo giunzionale
[M-8741/3] Melanoma maligno in melanosi premaligna
[M-8745/3] Melanoma maligno neurotropico
[M-9044/3] Melanoma maligno delle parti molli
[M-8723/3] Melanoma maligno in regressione
[M-8721/3] Melanoma nodulare
[M-8772/3] Melanoma a cellule fusate NAS
[M-8773/3] Melanoma a cellule fusate, tipo A
[M-8774/3] Melanoma a cellule fusate, tipo B
[M-8743/3] Melanoma a diffusione superficiale

2.3.2 Il melanoma a diffusione superficiale


Il melanoma a diffusione superficiale listotipo pi frequente di melanoma. principalmente
caratterizzato da una prominente proliferazione intraepidermica, solitamente in un singolo
raggruppamento ordinato. Questa fase iniziale di crescita pu durare per mesi o anni, in cui le cellule
maligne invadono o soltanto lepidermide (melanoma in situ o livello di Clark I), oppure, pi
frequentemente, la parte superficiale del derma (livello di Clark II). Tuttavia, nella fase radiale di
crescita del tumore, le cellule maligne nel derma vengono riscontrate soltanto in piccoli cluster o anche
come singole cellule tumorali isolate. La prognosi in questo stadio ancora molto favorevole.
Nellultima fase di crescita del tumore, i melanociti maligni cominciano ad invadere la parte pi
profonda del derma (livelli di Clark III, IV e IV).

2.3.3 Il melanoma tipo lentigo maligna


Il melanoma tipo lentigo maligna rappresenta un istotipo meno comune di melanoma. Corrisponde ad

una degenerazione del lentigo maligna. La fase di crescita verticale consiste solitamente in cellule
fusate che invadono spesso il derma reticolare, contornato da stroma fibrotico (desmoplastico), oppure
possono infiltrare i nervi e le strutture perineuronali della cute.

2.3.4 Il melanoma tipo acrale-lentigginoso


Il melanoma tipo acrale-lentigginoso si manifesta sul palmo delle mani e sulle piante dei piedi. In
queste sedi possono essere riscontrati sia melanomi a diffusione superficiale, sia melanomi nodulari.

2.3.5 Il melanoma nodulare


Il melanoma nodulare rappresenta un terzo di tutti i melanomi diagnosticati ogni anno tra la
popolazione caucasica. Sin dalla sua fase iniziale di crescita, il melanoma nodulare presenta una
progressione verticale, invadendo gli strati cutanei pi profondi. Solitamente non si riscontrano
alterazioni melanocitiche nellepidermide intorno al nodulo. Il melanoma polipoide una variante del
melanoma nodulare, caratterizzata istologicamente da un accumulo di cellule tumorali che coprono un
vasto volume della superficie cutanea. Laumento del volume del tumore favorisce il distaccamento
delle cellule del melanoma, che vengono trasportate dai vasi linfatici superficiali, determinando una
prognosi sfavorevole.

2.4 Accuratezza e affidabilit della diagnosi patologica


2.4.1 Il referto patologico
Si raccomanda con un livello di evidenza di tipo C che il referto patologico includa et e sesso del
paziente, la sede anatomica del melanoma e la dimensione dellarea resecata. E inoltre auspicabile
che il referto riporti eventuali segni di regressione se presenti, e la percentuale di mitosi. Al fine di
definire lentit del rischio del paziente e lappropriatezza del follow-up proposto o del trattamento, il
referto patologico deve riportare sempre: il tipo istologico, la presenza di ulcerazione, la presenza di
linfociti infiltranti, la regressione, le lesioni micro-satelliti, i margini di radicalizzazione, la
microstadiazione (lo spessore massimo verticale del tumore, secondo la classificazione di Breslow e il
livello di invasione secondo la classificazione di Clark).

2.4.2 Lesame istopatologico


Lesame istopatologico di un sospetto melanoma deve essere sempre effettuato da anatomopatologi
che abbiano unesperienza specifica di questa neoplasia e che siano ben addestrati a riconoscere
diagnosi differenziali, quali un nevo di Spitz, un nevo pigmentato a cellule fusate, un nevo displastico,
un nevo alonato, un nevo composto, un nevo ricorrente, un nevo blu cellulare. Le tecniche
immunoistochimiche possono essere daiuto. Altre diagnosi, quale quella di carcinoma, pu essere
esclusa dallassenza di reazione a specifici antigeni (citocheratina, vimentina, antigene comune
leucocitario). La diagnosi di melanoma, pu invece essere supportata dalla positivit di due reazioni: le
proteine HMB45 e S-100, di cui la prima la pi specifica per il melanoma.

2.5 Microstadiazione (Microstadiazione di Clark e microstadiazione di Breslow)


2.5.1 La microstadiazione di Clark
La microstadiazione di Clark si basa sulla profondit dellinfiltrazione cutanea del melanoma (Clark

1969a). I diversi livelli di infiltrazione tumorale includono:


Livello I: Melanoma in situ: il tumore nellepidermide al di sopra di una lamina basale intatta;
Livello II: il tumore invade il derma papillare;
Livello III: il tumore arriva fino allinterfaccia tra derma papillare e derma reticolare, senza
infiltrare questultimo;
Livello IV: il tumore invade il derma reticolare;
Livello V: il tumore invade il tessuto sottocutaneo.

2.5.2 La microstadiazione di Breslow


Il metodo di microstadiazione di Breslow misura leffettivo spessore del tumore, utilizzando un
micrometro oculare (Breslow 1970). Questa misurazione richiede da parte del chirurgo e
dellanatomopatologo una serie di precauzioni riguardanti lescissione, il trattamento iniziale del
campione, e lescissione e il taglio delle sezioni pi rappresentative. La misurazione dello spessore
secondo Breslow molto affidabile: le differenze intra- e inter-osservatore sono basse. Diversi studi
hanno dimostrato che lo spessore del tumore un parametro prognostico pi affidabile rispetto ai livelli
di microstadiazione di Clark. Recentemente (Balch 2001a) stato dimostrato che lulcerazione il
fattore prognostico pi rilevante per lesioni spesse pi di 1mm, mentre I livelli IV e V della
microstadiazione di Clark rimangono parametri significativi soltanto per lesioni di spessore inferiore a 1
mm.

2.6 Tipi istologici particolari


2.6.1 Il melanoma desmoplastico
Il melanoma desmoplastico una forma rara di melanoma; pu essere associato al lentigo maligna ed
localizzato in zone esposte ai raggi solari, specialmente sul volto (41% dei casi). Varianti del
melanoma desmoplastico sono: il melanoma neurotrasformante e il melanoma neurotropico. Questo
tipo di melanoma noto per la tendenza ad infiltrare lavventizia dei vasi sanguigni, a diffondersi per
invasione perineurale e per lalta frequenza con la quale recidiva localmente (intorno al 50%, con un
range compreso tra 25% e 82%). Un attento esame dei margini del campione prelevato , pertanto, da
considerarsi obbligatorio.

2.6.2 Il nevo blu maligno


Il nevo blu maligno insorge soprattutto sul cuoio capelluto e pu essere associato ad un pre-esistente
nevo blu cellulare. Si tratta di una lesione molto rara (si conoscono solo 11 casi ben documentati) e
quindi ogni ipotesi di melanoma metastatico deve essere esclusa.

2.6.3 Il melanoma delle membrane mucose, delliride, e il sarcoma a cellule chiare


Il melanoma pu manifestarsi in qualsiasi sede anatomica, in cui siano presenti i melanociti. Ci
spiega la possibilit, ancorch rara, di sviluppare un melanoma in sedi, quali le membrane mucose
(cavo orale, rinofaringe, canale anale, vagina e uretra), la coroide e liride nellocchio, oppure il
sarcoma a cellule chiare. Si tratta di tumori che presentano specifiche problematiche diagnostiche e
terapeutiche e verranno, pertanto, trattati in capitoli a parte.

3. DIAGNOSI

3.1 Segni e sintomi


Il segno iniziale pi classico con cui si manifesta un melanoma la modificazione di una lesione
pigmentata pre-esistente lungo un periodo di alcuni mesi. Quando la modificazione avviene in un
periodo pi breve (giorni o settimane) il fenomeno solitamente imputabile ad una condizione
flogistica. In circa il 70% dei pazienti le modificazioni iniziali riguardano dimensione e colore della
lesione (Wick 1980). Aumento dello spessore, prurito, ulcerazione e sanguinamento si osservano,
invece, in stadi pi avanzati della malattia (Milton 1968). Laumento dello spessore del melanoma pu
essere seguito da unulcerazione; in questi casi il sanguinamento solitamente segnale di malignit
della lesione. Il prurito pu costituire un sintomo soggettivo. La regione cutanea intorno alla lesione pu
apparire di un rosso molto chiaro, mentre in caso di melanoma a diffusione superficiale, intorno alla
lesione talvolta visibile un alone non pigmentato. La sigla ABCDE, introdotta negli anni 60 per
riassumere i segni clinici sospetti, ancora attuale e raccomandata.
A > Asimmetria della lesione
B > Bordi irregolari
C > Colore policromo
D > Diametro >6 mm
E > Espansione (ingrossamento)
Lapplicazione delle linee-guida riassunte nello schema ABCDE costituisce un valido ausilio nel
riconoscimento dei melanomi meno spessi e a rischio meno elevato. Comunque bisogna dire che
queste caratteristiche non devono essere prese come uno standard : molte persone hanno un
notevole numero di nevi sul corpo con le caratteristiche dell ABCD positive. Per questa ragione da
considerare come sospetto quelnevo con caratteristiche differenti rispetto agli altri.

3.1.1 Il melanoma a diffusione superficiale


Il melanoma a diffusione superficiale si presenta solitamente come unarea molto pigmentata, che
origina in un nevo giunzionale. In genere, la lesione appare inizialmente piatta e successivamente si
allarga con margini irregolari. Le zone prive di melanociti, frequentemente riscontrabili, rappresentano
aree di regressione. In una fase successiva, la superficie diventa irregolare, con un colore variegato
che va dal blu pallido e rosa al marrone-nero chiazzato e a volte fino al nero. Questo processo pu
svolgersi lentamente, in un arco di tempo di anni.

3.1.2 Il melanoma nodulare


Il melanoma nodulare si presenta come un nodulo dai bordi nettamente delineati, spesso lucido con
una sottile base infiltrante. Il colore, generalmente scuro e pi uniforme rispetto al melanoma a
diffusione superficiale, pu variare dal nero fino allassenza di pigmentazione. Queste lesioni sono
caratterizzate da una fase di crescita verticale piuttosto rapida. Rispetto al melanoma a diffusione
superficiale, il melanoma nodulare pi comune negli uomini, insorge pi spesso sul tronco e nelle
aree della testa e del collo, cresce pi spesso ex novo, biologicamente pi aggressivo, soprattutto
quando peduncolato o polipoide.

3.1.3 Melanoma tipo lentigo maligna


Il melanoma tipo lentigo maligna si sviluppa nel 5% delle lesioni di lentigo maligna (melanosi

premaligna di Dubreuilh o lentigo maligna di Hutchinson). Si tratta di una lesione tipicamente sita in
aree esposte ai raggi solari, come il volto e gli avambracci negli individui pi anziani. Si stima che
questo tipo di melanoma comprenda il 15% di tutti i melanomi di testa e collo. Inizialmente appare
come una efelide solare dai bordi irregolari (Clark 1969b). Successivamente, il colore diventa pi
scuro, variegato nei toni del marrone-nero e la lesione si ingrandisce. Dopo una fase di crescita
orizzontale non-invasiva, che dura fino a 20 anni, pu aver luogo una fase di crescita verticale, in cui la
lesione si presenta come un nodulo pigmentato: il melanoma tipo lentigo maligna. Uno studio recente
ha stimato in 2.2% il rischio di sviluppare, nellintero arco della vita, un melanoma invasivo in pazienti
affetti da lentigo maligna, la cui che il rischio di sviluppare, durante lintero arco della vita, un melanoma
invasivo in pazienti affetti da lentigo maligna, la cui aspettativa di vita di 11 anni. La percentuale sale
a 4.7% in pazienti con unattesa di vita di 33 anni (Weinstock 1987). Ad oggi mancano studi di followup a lungo termine per pazienti con lentigo maligna.

3.1.4 Il melanoma acrale lentigginoso


Il melanoma acrale lentigginoso pu essere riscontrato su zone glabre della cute delle zone acrali
(palmo delle mani, piante dei piedi, letto ungueale). Il quadro clinico pu variare a causa del fatto che
in queste zone anatomiche la cute molto spessa; ne deriva perci un ritardo nella diagnosi (sia da
parte del paziente, sia da parte del medico), fenomeno, questo, comune in questo tipo di lesioni. Il
melanoma acrale lentigginoso insorge raramente in soggetti di razza bianca, mentre rappresenta il
35% di tutti i tipi di melanoma che interessano la razza nera, quella ispanica e asiatica.

3.2 La strategia diagnostica


Un paziente che presenti lesioni sospette deve sottoporsi ad una visita medica, durante la quale
devono essere esaminati la cute e il tessuto sottocutaneo intorno alla lesione primaria e tra
questultima e la stazione linfonodale regionale, al fine di individuare eventuali metastasi satelliti o in
transit. La stazione linfonodale regionale deve essere valutata. Lintera superficie cutanea deve essere
esaminata per evidenziare eventuali melanomi primitivi simultanei, che si sviluppano nell1% dei casi.
La visita medica deve essere eseguita da un medico professionista esperto o da un dermatologo
(Whited 1997). La dermoscopia (o microscopia a epiluminiscenza) una tecnica diagnostica per
esaminare in vivo lesioni cutanee, ingrandite di 10-20 volte. Si tratta di unapparecchiatura che utilizza:
olio che, applicato sulla lesione rende il derma pi trasparente; un obiettivo, che posto a diretto
contatto con la lesione tramite lolio potenzia lesame in vivo delle strutture della giunzione dermoepidermica; una sorgente di luce e una lente dingrandimento. Grazie a questo strumento, lo
specialista in grado di indagare strutture non visibili ad occhio nudo. Questa tecnica diagnostica
molto efficace per la discriminazione di lesioni benigne verso lesioni maligne. E stato inoltre stimato
che limpiego del dermoscopio aumenta di circa il 20% laccuratezza della diagnosi delle lesioni pi
piccole, clinicamente borderline. Pi recentemente, sono stati studiati sistemi digitali di diagnostica per
immagini, con e senza epiluminiscenza, al fine di stabilire se, e in che misura, tali dispositivi siano in
grado di potenziare e/o automatizzare le procedure diagnostiche (Kenet 1993; Rajadhyaksha 1995).
Tuttavia, la dermoscopia raccomandata soltanto se effettuata da uno specialista. La biopsia
escissionale lopzione standard con un livello di evidenza di tipo C. E da considerarsi una procedura
diagnostica appropriata per indagare lesioni sospette, a patto che ci siano tutti i presupposti di natura
anatomica, funzionale ed anche estetica (NIH 1992). La punch biopsy, la biopsia incisionale o la shave
biopsy, lenucleazione, seguite o meno da elettrocoagulazione o crioterapia, vanno invece scoraggiate.
Solo lesame dellintera lesione pu garantire un accertamento istologico corretto e affidabile. E inoltre
importante sottolineare che le procedure diagnostiche devono in ogni caso salvaguardare gli aspetti
funzionali e quelli estetici. Lago aspirato per la diagnosi citologica di una lesione primaria non
ritenuta affidabilee non , pertanto, raccomandata con un livello di evidenza di tipo C (NIH 1992).

3.3 La diagnosi patologica

3.3.1 La biopsia
La biopsia escissionale lopzione standard con un livello di evidenza di tipo C; da considerarsi una
procedura diagnostica appropriata per indagare lesioni sospette, a patto che ci siano tutti i presupposti
di natura anatomica, funzionale ed anche estetica (NIH 1992). La punch biopsy, la biopsia incisionale o
la shave biopsy, lenucleazione, seguite o meno da elettrocoagulazione o crioterapia, vanno invece
scoraggiate. Solo lesame dellintera lesione pu garantire un accertamento istologico corretto e
affidabile. E inoltre importante sottolineare che le procedure diagnostiche devono in ogni caso
salvaguardare gli aspetti funzionali e quelli estetici. Lago aspirato per la diagnosi citologica di una
lesione primaria non ritenuta affidabilee non , pertanto, raccomandata con un livello di evidenza di
tipo C (NIH 1992). Unaccurata misurazione dello spessore del melanoma, attualmente il pi
importante parametro prognostico, garantita soltanto se lintera lesione viene escissa. Campioni
parziali rischiano di risultare poco rappresentativi. Inoltre, la microstadiazione pu essere
compromessa dal rischio di intrappolamento tangenziale del campione. Anche prescindendo dalla
microstadiazione di Breslow in base allo spessore del tumore, una biopsia parziale potrebbe inficiare
lindagine di altri parametri istologici, quali il tipo istogenetico del melanoma, la presenza o assenza di
ulcerazione e il livello di invasione secondo la classificazione di Clark. Lesame di campioni allestiti
alloncotomo congelatore non attendibile (Nield 1988) ed da ritenersi, pertanto, non raccomandato
con un livello di evidenza di tipo C.

3.3.2 Il margine per lescissione diagnostica


Il margine raccomandato in una escissione diagnostica una distanza di 2 mm dal bordo della lesione
e nel tessuto sottocutaneo. Proseguire oltre I margini dellescissione non auspicabile, poich laddove
lescissione non fosse radicale, potrebbe rendersi necessaria una successiva escissione pi ampia.
Lorientamento della ferita bioptica dovrebbe essere pianificata sulla base dellincisione definitiva.
Lanestesia locale direttamente nella zona perilesionale sconsigliata, a favore di unanestesia in una
zona pi distante (anestesia regionale). Lanestesia locale direttamente sullarea perilesionale non
indicata.

3.3.3 La biopsia diagnostica incisionale


Nei casi in cui non possibile effettuare una biopsia escissionale, ad esempio quando si tratta di
lesioni molto estese e/o site in sedi anatomiche i cui unescissione potrebbe sfiguare il paziente o
risultare mutilante (specie nella regione del capo e del collo), deve essere effettuata una biopsia
diagnostica incisionale. In questi casi consigliabile prelevare un campione rappresentativo nella zona
sospetta della lesione. Se, successivamente, lesame conferma che si tratta effettivamente di un
melanoma, lintera lesione deve essere asportata con un intervento di radicalizzazione, per poter
procedere ad unappropiata microstadiazione utile per la prognosi (Nield 1988). I vantaggi della biopsia
escissionale sono evidenti. In primo luogo, soltanto una biopsia escissionale permette, in date
circostanze, di addivenire ad una corretta diagnosi che risponda al quesito: si tratta effettivamente di
un melanoma? Lesame istopatologico di campioni bioptici di molte lesioni nevocitiche, allestiti con una
biopsia parziale, pone innumerevoli problemi diagnostici. Inoltre, molti tipi di melanoma conservano
tracce istologiche di un nevo pre-esistente. Se la biopsia incisionale produce erroneamente solo un
campione prelevato dalla porzione di nevo pre-esistente, verr formulata una diagnosi errata. In
secondo luogo, solo la biopsia escissionale in grado di garantire una corretta microstadiazione e una
corretta prognosi.

4. STADIAZIONE
4.1 Classificazione della stadiazione

4.1.1 Il sistema di stadiazione


In passato il sistema di stadiazione utilizzato per il melanoma consisteva in un semplice schema, che
classificava i pazienti dividendoli in tre categorie: Lo stadio I corrispondeva alla malattia localizzata, lo
stadio II alle metastasi regionali; lo stadio III alle metastasi a distanza. Tuttavia, dal momento che
l80% dei pazienti a cui attualmente viene diagnosticato un melanoma presentano uno stadio I,
lAmerican Joint Committee on Cancer (AJCC) e l Union Internationale Centre le Cancer (UICC)
hanno messo a punto una nuova classificazione in 4 stadi, che divide in pazienti pi equamente (UICC
1997). Recentemente tale classificazione stata ulteriormente modificata ulteriormente ed stata
pubblicata nella nuova edizione del manuale dellAJCC per la classificazione dei tumori (Balch 2001a ;
UICC 2002). La nuova classificazione contempla anche lo spessore e lulcerazione della malattia,
classifica il tumore primitivo (T), il numero di linfonodi interessati da metastasi; distingue tra metastasi
linfonodali occulte versus palpabili; classifica le metastasi linfonodali regionali (N), il sito delle
metastasi a distanza e include la presenza di un elevato siero LDH nella classificazione delle
metastasi (M).

4.1.2 Il nuovo sistema di stadiazione (Balch 2001a)*

Nuovo sistema di
stadiazione

Tumore primitivo (T)


T1

Tumore minore o uguale a 1.0 mm in spessore

A: Senza ulcerazione elivello di


Clark II /III
B: Con ulcerazione o livello di
Cark IV / V

T2

Tumore 1.01-2.0 mm in spessore

A: Senza ulcerazione
B: Con ulcerazione

T3

Tumore 2.01-4.00 mm in spessore

A: Con ulcerazione
B: Senza ulcerazione

T4

Tumore >4.00 mm in spessore

A: Senza ulcerazione
B: Con ulcerazione

Linfonodi regionali (N)


N1

1 linfonodo

A: Micrometastasi
B: Macrometastasi

N2

2-3 linfonodi

A: Micrometastasi
B: Macrometastasi
C: metastasi in-transit/satellite(s)
senza
linfonodi metastatici

N3

4 o pi linfonodi oppure linfonodi regionali metastatici


conglobati
o metastasi satellite(i) o in-transit con metastasi nei
linfonodi regionali

Metastasi a distanza
M1a Metastasi a distanza cutanee, sottocutanee o linfonodali

LDH = Normale

M1b Metastasi polmonari

LDH = Normale

M1c

LDH = Elevata

Metastasi viscerali
Qualsiasi metastasi a distanza

Stadi
Stadiazione Clinica

Stadiazione Patologica

Tis N0 M0

Tis N0 M0

IA

T1a N0 M0

T1a N0 M0

IB

T1b N0 M0

T1b N0 M0

T2a N0 M0

T2a N0 M0

T2b N0 M0

T2b N0 M0

T3a N0 M0

T3a N0 M0

T3b N0 M0

T3b N0 M0

T4a N0 M0

T4a N0 M0

IIC

T4b N0 M0

T4b N0 M0

III

Qualsiasi T N1 M0

IIA

IIB

N2
N3
IIIA

T1-4a N1-2a M0

IIIB

T1-4b N1-2a M0
T1-4a N1-2b M0
T1-4a/b N2c M0

IIIC

T1-4b N1-2b M0
T1-4b N2b M0
Qualsiasi T N3 M0

IV

Qualsiasi T, qualsiasi N, M1

4.1.3 Comparazione tra vecchio sistema di stadiazione (1997) e nuovo (2002)

Comparazione tra vecchio e nuovo sistema di


stadiazione

FATTORE

SISTEMA VECCHIO

SISTEMA NUOVO

COMMENTI

Livello di
invasione

Fattore primario per la


stadiazione di T

Utilizzato unicamente
per definire i melanomi
T1

Correlazione significativa solo per


lesioni pi sottili

Spessore

Secondo fattore
prognostico della
stadiazione di T, limiti
di 0.75, 1.50, 4.0 mm

Fattore primario per la


stadiazione di T; limiti
di 1.0, 2.0, 4.0 mm

La correlazione del rischio di


metastasi una variabile costante

Ulcerazione

Non inclusa

Inclusa come fattore


secondario
determinante per la
stadiazione di T e di N

Significa una lesione localmente


avanzata; fattore prognostico
dominante per gli staging group I,
II e III

Metastasi
satellite

Nella categoria T

Nella categoria N

Raggruppate insieme alle


metastasi in transit

Melanomi
spessi, > 4.0
mm

Nello Stadio IIIA

Nello Stadio IIC

Stadio III definito come metastasi


regionale

Dimensioni
delle
metastasi
linfonodali

Fattore primario per


determinare la
stadiazione di N

Non utilizzato

Nessuna evidenza di correlazione


prognostica significativa

Num. di
metastasi
linfonodali

Non incluso

Fattore primario per


determinare la
stadiazione di N

Limiti di 1 vs 2-3 vs 4 linfonodi


metastatici

Carico
tumorale
metastatico

Non incluso

Incluso come secondo


fattore per determinare
la stadiazione di N

Carico delle metastasi linfonodali


clinicamente occulto
(microscopico) vs. clinicamente
apprezzabile (macroscopico)

Metastasi
polmonari

Raggruppate insieme
a tutte le altre
metastasi viscerali

Categoria separata
come M1b

Ha una prognosi un po migliore


rispetto alle altre metastasi
viscerali

Stadiazione
Clinica vs
Stadiazione
Patologica

Non considerato per


mancanza della
tecnologia del
linfonodo sentinella

Il linfonodo sentinella
integrato nella
definizione della
stadiazione patologica

Ampia variabilit di risultato tra


stadiazione clinica e stadiazione
patologica

4.1.4 Il sistema M.D Anderson


Per confrontare I risultati ottenuti con la per fusione regionale isolata, viene utilizzato il sistema M.D.
Anderson, con particolare attenzione sulla malattia loco-regionale recidivante.
Sistema M.D.
Anderson

IA

Tumore primitivo intatto

IB

Tumore primitivo escisso

IIA*

Recidiva locale a contatto con ferita/innesto cutaneo

IIB*

Metastasi satelliti Normal 0 14 false false false MicrosoftInternetExplorer4 /*


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3 cm dallinnesto primitivo/cute

IIIA

Metastasi Satelliti/in-transit > 3 cm dal tumore primitivo/innesto cutaneo

IIIB

Metastasi linfonodali regionali

IIIAB

Metastasi satelliti/in-transit con metastasi linfonodali regionali

IV

Metastasi a distanza

* Il sistema di
stadiazione M.D.
Anderson originale
adottato secondo
Klaase (Klaase
1994), con la
suddivisione dello
Stadio II in Stadio
IIA e Stadio IIB.

4.2 Procedure di stadiazione


4.2.1 Esame fisico
Un paziente che presenti lesioni sospette deve sottoporsi ad una visita medica, durante la quale
devono essere esaminati la cute e il tessuto sottocutaneo intorno alla lesione primaria e tra
questultima e la stazione linfonodale regionale, al fine di individuare eventuali metastasi satelliti o in
transit. La stazione linfonodale regionale deve essere valutata. Lintera superficie cutanea deve essere
esaminata per evidenziare eventuali melanomi primitivi simultanei, che si sviluppano nell1% dei casi.

4.2.2 Esami radiografici e/o di laboratorio


In caso di lesioni superficiali, non sono necessarie indagini radiografiche e/o esami di laboratorio,
nonostante spesso si prescrivano radiografie del torace, ultrasuoni e misurazione dellLDH
(latticodeidrogenasi). TC, RM o PET in fase pre-operatoria non sono affidabili per controllare eventuali
metastasi linfonodali o metastasi a distanza e sono, pertanto, non raccomandate. Lecografia dei
linfonodi regionali, invece, costituisce lesame pi semplice e con un miglior rapporto costo-effetto.
Lago aspirato per una diagnosi citologica dei linfonodi sotto guida ecografica da ritenersi la
procedura standard. La radioimmunoscintigrafia, come strategia diagnostica, una procedura non
raccomandata.
4.2.3 La stadiazione patologica (microstadiazione)
La stadiazione patologica importante per determinare la prognosi e il trattamento. Esistono due
metodi di microstadiazione comunemente utilizzati in tutto il mondo. La microstadiazione di Clark
(Clark 1969a) si basa sulla profondit dellinvasione cutanea del melanoma. I diversi livelli di
penetrazione del tumore sono suddivisi in:
Livello I: melanoma in-situ, il tumore rimane al di sopra della lamina basale intatta;

Livello II: il tumore invade il derma papillare;


Livello III: il tumore giunge fino allinterfaccia tra derma papillare e reticolare, senza invaderlo
Livello IV: il tumore invade il derma reticolare;
Livello V: il tumore invade il grasso sottocutaneo.
Il sistema di microstadiazione di Breslow (Breslow 1970) misura lo spessore massimo verticale del
tumore, utilizzando un micrometro oculare. Il metodo di microstadiazione di Breslow misura leffettivo
spessore del tumore, utilizzando un micrometro oculare (Breslow 1970). Questa misurazione richiede
da parte del chirurgo e dellanatomopatologo una serie di precauzioni riguardanti lescissione,
essenzialmente il trattamento del campione, e lescissione e il taglio delle sezioni rappresentative.

4.2.4 La biopsia del linfonodo sentinella


Un importante traguardo raggiunto nellultimo decennio nel campo della diagnosi precoce e del
trattamento delle metastasi linfonodali occulte rappresentato dalla biopsia intra-operatoria del
linfonodo sentinella, la prima stazione di drenaggio linfonodale del melanoma primitivo. Questi
linfonodi possono essere identificati tramite una linfoscintigrafia preoperatoria e, nella fase intraoperatoria, tramite un colorante vivo o un radiocolloide marcato con isotopi e rilevato successivamente
da unapposita sonda manuale. Il radiocolloide e il colorante tracciante vengono somministrati con
iniezione intradermica intorno alla sede del melanoma primitivo, se ancora presente, o in sede
pericicatriziale, in caso di escissione pregressa. Per le lesioni di spessore maggiore di 1 mm, la
presenza di metastasi nel linfonodo sentinella viene riscontrata nel 20% dei casi. Questi pazienti
devono essere sottoposti a successiva dissezione linfonodale. Se effettuate da mani esperte, la
mappatura linfatica e la biopsia del linfonodo sentinella garantiscono unalta affidabilit; tuttavia, si
tratta ancora di un approccio in fase sperimentale, poich la valenza biologica dei linfonodi sentinella
coinvolti non nota. Ciononostante, non c omogeneit nel gruppo di pazienti con linfonodi sentinella
positivi (Cascinelli 2002). La biopsia del linfonodo sentinella diventata una procedura molto diffusa e
ormai raccomandata con un livello di evidenza di tipo C, data la sua rilevanza nellassegnare i pazienti
ad un meglio definito gruppo di rischio (Balch 2001b). Ein atto uno studio per determinare se la
mappatura linfatica e la biopsia del linfonodo sentinella migliorino il controllo regionale della malattia e
la sopravvivenza. Lo stato del linfonodo sentinella risulta essere il fattore prognostico principale per i
pazienti con stadio clinico di malattia I e II ed un importante criterio per la selezione
nellarruolamento di pazienti in studi randomizzati relativi a trattamenti adiuvanti (Edwards 1998;
Jansen 2000; Morton 1992; Morton 1999; Nieweg 1997; Testori 1999).
Unanalisi multivariata eseguita in un ampio studio su 472 pazienti, con un follow up mediano di 42
mesi, ha dimostrato che la positivit del linfonodo sentinella un fattore indipendente dal grado di
profondit e dallulcerazione della lesione, ed ha un valore prognostico altamente predittivo nel decorso
di un melanoma (Kettlewell 2006). Uno studio condotto su 1108 pazienti con melanoma in stadio IB e II
sottoposti alla procedura di valutazione del linfonodo sentinella, con un periodo id follow up di circa 60
mesi ha dimostrato che la prognosi di questi pazienti non solamente secondaria e determinata dallo
stato del linfonodo sentinella: infatti lo stato dei linfonodi non sentinella risulta essere di primaria
importanza.
Si sono identificati quattro gruppi di pazienti: a) pazienti con linfonodo sentinella negativo e che non
svilupperanno mai metastasi linfonodali regionali (a 5 anni un tasso di sopravvivenza del 92.6%), b)
pazienti con linfonodo sentinella positivo con linfonodi non sentinella negativi (sopravvivenza a 5 anni
nell82%), c) linfonodi sentinella positivi e presenza di malattia anche nei linfonodi non sentinella
sottoposti a dissezione linfonodale (a 5 anni sopravvivenza del 41.7%), d) pazienti con linfonodo
sentinella negativo che sviluppano metastasi cliniche nella stessa sede (a 5 anni sopravvivenza del
61.7%). Queste differenze di sopravvivenza risultano essere statisticamente significative. Gli autori
concludono che la biopsia del linfonodo sentinella sia una procedura in 2 tempi che permette di
identificare quei pazienti da sottoporre a dissezione linfonodale completa, e questa procedura
essenziale per definire la prognosi di questi pazienti (Cascinelli 2006). Uno studio condotto su 1269
pazienti con un melanoma con profondit intermedia (1.2-3.5 mm) sono stati randomizzati a ricevere

unampia escissione del tumore primitivo e quindi sono stati posti sotto osservazione postoperatoria
per quei linfonodi regionali che verrebbero asportati con linfadenectomia nel caso di recidiva
linfonodale, o ad ampia escissione locale e biopsia del linfonodo sentinella con linfadenectomia
immediate nei casi di micrometastasi linfonodali; tra i due gruppi non si avuta una differenza in
sopravvivenza globale, ma allinterno del gruppo di pazienti con metastasi linfonodali la sopravvivenza
a 5 anni superiore in quei pazienti trattati subito con linfadenectomia locoregionale rispetto al gruppo
di pazienti in cui la dissezione linfonodale stata ritardata. (72.34.6% vs. 52.45.9%; hazard ratio per
il rischio di morte di 0.51; 95% CI, 0.32 a 0.81; P = 0.004) (Morton 2006).Uno studio randomizzato per
valutare se una linfadenectomia eseguita in seguito al riscontro di linfonodo sentinella positivo sia
necessaria per aumentare il controllo locale o la sopravvivenza in corso. Si eseguita una
metanalisi su 22 studi in cui erano stati arruolati 4.019 pazienti che erano stati sottoposti a biopsia del
linfonodo sentinella in stadio clinico I o II, correlando la presenza della PCR di cellule da melanoma nei
linfonodi sentinella con la stadiazione TNM, il tasso di recidiva e la sopravvivenza; dai dati analizzati
sembra che lo stato della PCR si correli sia al TNM (stadio I o II vs III; PCR positiva; 95.1% vs
46.6%;p<.0001) che alla recidiva di malattia (PCR positiva vs PCR negativa; rischio di recidiva, 16.8 %
vs 8.7 %;p<.0001). La positivit della PCR anche associata ad una prognosi peggiore (hazard ratio
[HR], 5.08; 95% CI, 1.83 to 14.08; P < .002) e ad un inferiore tempo libero da malattia (HR, 3.41; 95%
CI, 1.86 to 6.24; P < .0001)(Mocellin 2007). Poich vi una eterogeneit statistica rilevante, occorrono
nuovi e pi forti riscontri in grado di supportare queste supposizioni.

5. PROGNOSI
5.1 Considerazioni generali
5.1.0 Sesso
Il sesso maschile associato ad una maggior incidenza di tumore primario sfavorevole senza per un
aumentato rischio di metastasi linfonodali. Tuttavia , il sesso un fattore indipendente.5.1.1 La storia
naturale
Il corso clinico del melanoma determinata dalla sua disseminazione e dipende dal tipo, dallo
spessore, dalla localizzazione, dalla modalit di crescita e dallistologia del tumore primitivo.
Localmente il melanoma cresce maggiormente in diametro e soprattutto in spessore, dando origine a
lesioni ulceranti. La modalit di disseminazione non prevedibile: pu avere periodi di rapida crescita,
cos come sono anche possibili regressioni spontanee. La diffusione regionale locale consiste in
metastasi satelliti e in-transit con metastasi linfonodali.

5.1.2 Le metastasi satelliti e in-transit


Le metastasi satelliti e in-transit sono tipiche del melanoma e si sviluppano tra la sede del melanoma
primitivo e i linfonodi regionali nei vasi linfatici della cute e del tessuto sottocutaneo. Possono essere
molto numerose e a volte restare a lungo confinate nella stessa regione. Le metastasi entro 3 cm dal
tumore primitivo sono denominate satelliti. Le metastasi satelliti e in-transit vengono riscontrate,
rispettivamente, nel 2% e nel 3% dei pazienti e raramente hanno spessore minore di 2 mm. Ad esse
pu essere imputata la tendenza dei melanomi pi spessi a recidivare localmente. Nella sesta edizione
del Cancer Staging Manual della AJCC, le metastasi satelliti intorno ad un melanoma primitivo e le
metastasi in-transit sono state ricondotte ad ununica entit e raggruppate nello stadio III (Balch 2001a;
UICC 2002).

5.1.3 Le metastasi linfonodali

Le metastasi linfonodali sono riscontrate nel 20% dei pazienti affetti da melanoma, e spesso
precedono le metastasi per via ematica. Nel 5% dei casi linfonodi metastatici sono riscontrabili al
momento della diagnosi iniziale. Le metastasi linfonodali sono, per lo pi, intracapsulari. La crescita
extra-capsulare e, soprattutto, la diffusione per via linfatica, sono fattori associati a una prognosi
sfavorevole.

5.1.4 Le metastasi a distanza


Contrariamente al modello usuale osservato nei tumori epiteliali (fegato e polmone), la disseminazione
delle metastasi per via ematica ha luogo con relativa frequenza in sede cerebrale, nel tratto intestinale
e nelle aree cutanee e sottocutanee extraregionali. La diffusione sistemica del tumore avviene nel 20%
dei pazienti ad un certo punto durante il corso della malattia. Le metastasi cerebrali ed epatiche
costituiscono una frequente causa di morte. Le metastasi con sede primitiva ignota (generalmente nei
linfonodi) sono riscontrate nel 2.6-5% dei pazienti con melanoma (Jonk 1990; Katz 2005).

5.2 Fattori prognostici


5.2.1 Fattori prognostici clinici
Al fine di convalidare il nuovo sistema di stadiazione secondo l AJCC, sono stati raccolti e analizzati i
dati di sopravvivenza relativi a 17.600 pazienti con melanoma (Balch 2001b). Lo stadio di malattia al
momento della diagnosi rimane il fattore prognostico principale; la percentuale di sopravvivenza
complessiva a 10 anni ammonta al 71% per i pazienti con stadio di malattia AJCC I e II e si attesta tra
20% e 30% per i pazienti con stadio di malattia AJCC III (Balch 1992b). Altri fattori prognostici nella
lesione primitiva sono: la presenza di ulcerazione, lo spessore del tumore, il livello di invasione, la
sede primitiva (i melanomi delle estremit rispondono meglio delle lesioni assiali) e il sesso del
paziente (le donne sono favorite rispetto agli uomini). Per le lesioni con spessore minore di 1 mm, il
livello di invasione sembra avere un valore prognostico maggiore rispetto allulcerazione, che invece
rimane chiaramente il parametro predittivo per lesioni con spessore maggiore di 1.0 mm (Balch
2001b). In unampia casistica (Balch 1992c) di pazienti con stadio di malattia I e II i fattori prognostici
pi rilevanti sono risultati essere: la presenza di ulcerazione, lo spessore della lesione, let del
paziente, la sede primitiva, il livello di invasione e il sesso del paziente. Tra questi fattori, lulcerazione,
lo spessore e let, hanno significato prognostico anche per lo stadio III, in cui, tuttavia, il numero di
noduli metastatici e la massa tumorale sono i pi importanti fattori predittivi della sopravvivenza (Balch
1992c; Balch 2004).

5.2.2 Fattori prognostici istologici


Attualmente, lo spessore massimo del tumore, secondo la classificazione di Breslow, ritenuto il pi
importante fattore predittivo. Diversi studi hanno dimostrato che lo spessore del tumore un parametro
prognostico pi affidabile rispetto ai livelli di microstadiazione di Clark. Esiste una correlazione
piuttosto diretta tra spessore massimo del tumore e sopravvivenza. Il secondo parametro istologico
prognostico la profondit di infiltrazione del tumore (microstadiazione di Clark). I livelli I e II della
microstadiazione di Clark sono associati ad una prognosi molto favorevole, mentre il livello V, in cui il
tumore ha invaso il tessuto adiposo sottocutaneo, comporta una prognosi sfavorevole. Per le lesioni
che rientrano nei gruppi intermedi (livello III e IV), la prognosi pu variare sensibilmente e in questi casi
lo spessore della lesione secondo la microstadiazione di Breslow ha una valenza prognostica
superiore rispetto al livello di infiltrazione. Recentemente (Balch 2001a) stato provato che per le
lesioni di spessore maggiore a 1 mm lulcerazione il parametro prognostico principale, mentre i livelli
IV e V della microstadiazione di Clark restano rilevanti soltanto per lesioni di spessore inferiore a 1
mm. Anche il tipo istologico ha uninfluenza sulla prognosi: in generale, il melanoma tipo lentigo

maligna (LMM) associato ad una prognosi pi favorevole, mentre la prognosi peggiore correlata al
Melanoma Nodulare. Altre tipologie istologiche, quali il Melanoma desmoplastico e il Melanoma
Polipoide , saranno trattate pi avanti. Altri fattori prognostici istologici sono: il numero di mitosi, i
linfociti infiltranti il tumore (TIL), linvasione vascolare, la presenza di micrometastasi e lamelanosi.

5.3 I fattori prognostici nella malattia operabile


5.3.1 Laspettativa di vita
Nei Paesi dellEuropa Occidentale, laspettativa di vita a cinque anni dopo un appropriato trattamento
chirurgico del melanoma di stadio I e II, riguarda attualmente l80% dei pazienti e ci dovuto alle
crescenti diagnosi precoci rese possibili da un aumento di consapevolezza nella popolazione di
possibili implicazioni delle modificazioni in lesioni esistenti. Le percentuali di sopravvivenza a 10 anni
sono cos riassumibili: 82-90% per i melanomi con spessore non superiore a 1 mm, 85-65% per i
melanomi con spessore compreso tra 1 e 2 mm, 73-60% per i melanomi di spessore tra 2 e 4 mm, e
60-40%% per i melanomi con spessore superiore a 4 mm, per i quali determinante anche la
presenza o assenza di ulcerazione (Balch 2001b; Balch 2004). Una recidiva locale di malattia, le
metastasi satelliti o in-transit sono tutti fattori che riducono la percentuale di sopravvivenza a 5 anni a
circa il 54-52%, mentre le metastasi linfonodali la riducono a circa il 67-24%, a seconda del grado di
interessamento linfonodale (microscopico o macroscopico), a seconda della presenza o assenza di
ulcerazione nella lesione primaria e della concomitante presenza di metastasi satelliti o in-transit, e del
numero di linfonodi metastatici (Cascinelli 1984; Coit 1991; Day 1981; Jonk 1990; Balch 2004).

5.4 I fattori prognostici di istotipi particolari


Il melanoma desmoplastico una forma rara di melanoma, che pu essere associato al lentigo
maligna e insorge in zone del corpo esposte ai raggi solari, in particolare al volto (41% dei casi).
Varianti del melanoma desmoplastico sono: il melanoma neurotrasformante, e il melanoma
neurotropico. Questo tipo di melanoma noto per la tendenza ad infiltrare la tonaca avventizia dei vasi
sanguigni, a diffondersi per invasione perineurale e per lalta frequenza con la quale recidiva
localmente (intorno al 50%, con un range compreso tra 25% e 82%). E pertanto raccomandata con un
livello di evidenza di tipo C, unescissione ampia con margine di 2 -3 cm, laddove possibile, seguita da
un meticoloso esame microscopico dei margini del campione, al fine di evidenziare uneventuale
invasione perineurale o perivascolare. Deve essere attuato uno stretto follow-up. Quando un
melanoma desmoplastico insorge sul volto pu infiltrare, attraverso i nervi, il sistema nevoso centrale.
In questi casi pu rendersi necessaria una parziale rimozione dellosso interessato (Bruijn 1992).

5.4.2 Il melanoma polipoide


Il melanoma polipoide una variante del melanoma nodulare, caratterizzata istologicamente da un
accumulo di cellule tumorali che coprono un vasto volume della superficie cutanea. Laumento del
volume del tumore favorisce lo sfaldamento delle cellule del melanoma, che vengono trasportate
attraverso i canali linfatici superficiali, determinando una prognosi sfavorevole (Plotnick 1990).

5.5 Gravidanza, contraccettivi orali, terapia ormonale sostitutiva e prognosi


Secondo I risultati di diversi studi comparativi lo stato di gravidanza non influisce sulla prognosi nelle
donne con melanoma (OMeara 2005), n nel caso in cui la donna sia gi gravida al momento della
diagnosi, n nel caso in cui la gravidanza cominci dopo un trattamento apparentemente risolutivo
(MacKie 1999). Daltra parte, in alcuni casi stato riscontrato che lo spessore mediano di melanomi
diagnosticati durante la gravidanza maggiore rispetto allo spessore di melanomi riscontrati, nelle

stesse sedi anatomiche, in donne non gravide. Tale risultato trova spiegazione nella convinzione che la
gravidanza comporti modificazioni nella dimensione di nevi melanocitici o anche la formazione di nuovi
nevi, a cui sarebbero imputabili errori nella fase delle diagnosi precoce di melanoma. Nonostante
manchino ulteriori studi a supporto di questa tesi, in un suo lavoro (Pennoyer 1997) Pennoyer riporta
solo un 6.2% di modificazioni relativamente alla distribuzione e alle dimensioni dei nevi, allinterno di
una ristretta casistica di donne in stato di gravidanza. E pertanto raccomandato con un livello di
evidenza di tipo C, che lindicazione ad intraprendere una gravidanza dopo un trattamento per
melanoma maligno, sia basata sui criteri prognostici gi noti, di cui lo spessore e lo stadio di malattia
sono i pi importanti (MacKie 1991; OMeara 2005). Minima o nulla sembra essere, allo stato attuale,
linfluenza di contraccettivi orali, anche assunti per lunghi periodi, sullincidenza e gli esiti del
melanoma (Slingluff 1993a). Lo stesso vale per la terapia ormonale sostitutiva (Armstrong 1992)

5.6 Malattia localmente avanzata o metastatica


5.6.1 Malattia localmente avanzata
La percentuale relativa alla sopravvivenza a 5 anni in seguito a metastasi linfonodali regionali (malattia
localmente avanzata) si attesta tra il 20% e il 50% (Balch 1992b) La maggior parte dei pazienti con
malattia metastatica limitata alla cute, sottocute e ai linfonodi hanno una sopravvivenza di 12 mesi
(Balch 2001b).

5.6.2 malattia metastatica


La sopravvivenza dallinsorgenza delle metastasi a distanza nei pazienti con melanoma risulta
generalmente limitata: i pazienti con metastasi viscerali o con alti valori di LDH hanno una
sopravvivenza mediana di 4-6 mesi (Balch 2001b). La sopravvivenza a 2 anni in seguito a metastasi
viscerali a distanza solo dell1-2%. Tra i diversi tipi di metastasi ematogene, i casi con le percentuali
pi alte di sopravvivenza riguardano generalmente le metastasi linfonodali, (sottocutanee o
intradermiche) o i casi di metastasi polmonari. La differenza pi evidente rimane quella tra metastasi
viscerali e non viscerali (Balch 2001b). I pazienti con metastasi cerebrali e/o metastasi epatiche
raramente sopravvivono oltre i 6-8 mesi. Un prolungamento di tale sopravvivenza pu essere ottenuto,
anche se in modo limitato, dai trattamenti chemio-immunoterapici o polichemioterapici. Il ricorso a
opzioni terapeutiche particolarmente aggressive, quali la pneumonectomia, lexeresi delle metastasi in
sede polmonare, cutanea e sub-cutanea, linfonodale o cerebrale, lirradiazione panencefalica, la
radioterapia gamma knife, la polichemioterapia e la chemio-immunoterapia, pu portare ad un
aumento significativo, anche se esiguo, del numero di pazienti lungosopravviventi. I fattori che
influenzano la risposta, legittimando il ricorso a tali opzioni terapeutiche, sono sostanzialmente basati
sul performance status del paziente e sul carico tumorale, determinato dal numero di sedi
metastatiche, dal numero e le dimensioni delle metastasi e la velocit della crescita tumorale (Presant
1982).

6. TRATTAMENTO
6.1 La strategia terapeutica alla diagnosi clinica
6.1.1 Dati generali
La chirurgia costituisce lopzione standard con un livello di evidenza di tipo C per il melanoma primitivo
localizzato. Lampiezza dei margini di resezione varia, a seconda della profondit della lesione, fino ad
un massimo di 2 cm per lesioni, la cui profondit non supera i 2 mm. Le lesioni con spessore inferiore
a 2 mm possono essere escisse con un margine di 1 cm. La tendenza a mantenere margini di

resezione pi ristretti non viene applicata al melanoma desmoplastico, un tumore generalmente


localizzato sul volto e caratterizzato da unalta frequenza di recidiva locale. Anche il melanoma tipo
lentigo maligna richiede approcci terapeutici differenziati, a causa delle dimensioni spesso importanti
della circostante componente pre-invasiva del lentigo maligna. La procedura standard con un livello di
evidenza di tipo R consiste nellescissione della parte invasiva della lesione con margini variabili a
seconda dello spessore, assicurando cos, laddove possibile, che la componente non-invasiva del
lentigo maligna, venga completamente asportata. Queste lesioni possono essere ben controllate con
unirradiazione con raggi x a bassa energia o con un ortovoltaggio a 30-250 Key, utilizzando alte dosi
per ogni frazionamento (Farshad 2002). Limpiego della radioterapia rimane, tuttavia, sperimentale. Nei
pazienti con linfonodi clinicamente negativi, lindicazione ad una linfadenectomia elettiva tuttora
controversa e tale procedura , pertanto, da ritenersi non raccomandata con un livello di evidenza 1
(Balch 2000; Balch 1988). Tale controversia pu essere risolta con la biopsia del linfonodo sentinella,
un approccio sperimentale molto promettente (Balch 1999a; Cascinelli 1998). Non c, invece,
nessuna evidenza sul possibile beneficio di una chemioterapia adiuvante. Limpiego post-chirurgico
dellInterferone a (IFN-a) ha dato risultati controversi, a seconda dello stadio della malattia, della dose
somministrata e del gruppo di pazienti selezionati. Luso dellInterferone alfa , pertanto, inappropriato
con un livello di evidenza 1 per pazienti con stadio II di malattia (Creagan 1995; Grob 1998 ; Kirkwood
1996; Pehamberger 1998) e pu, invece, essere considerato appropriato per uso clinico
individualizzato con un livello di evidenza 2 esclusivamente per pazienti con stadio III di malattia.
Lunico esito positivo stato riscontrato con limpiego di alte dosi di IFN-a (20 MU/m2 e.v. al giorno x 5
giorni a settimana x 4 settimane, seguito da 10 MU/m2 3 volte a settimana per 48 settimane, in un
gruppo selezionato di pazienti, e con esiti tossici significativi (Kirkwood 2000; Kirkwood 2001; Kirkwood
1996; Ravaud 1999), anche se dati recenti riportano un beneficio sulla sopravvivenza con lutilizzo di
alte dosi di IFN-a. Daltro canto, la revisione sistematica degli studi clinici con IFN adiuvante (Lens e
Dawes) e una metanalisi di tutti gli studi clinici con IFN adiuvante, hanno dimostrato un importante
impatto sulla sopravvivenza libera da malattia ma non un impatto altrettanto significativo sulla
sopravvivenza, oltre a non aver fornito indicazioni sul rapporto dose-effetti (Wheatlet 2003). Lanalisi
dei dati estrapolati dagli studi clinici con alte dosi di IFN ha, inoltre, dimostrato un consistente impatto
sullintervallo libero da malattia ma, ancora una volta, non stato evidenziato alcun impatto
significativo sulla sopravvivenza globale (Kirkwood 2004). La biopsia del linfonodo sentinella un
importante criterio di selezione per linclusione di pazienti in studi sul trattamento adiuvante. A tal fine
dovrebbero essere eleggibili soltanto i pazienti con stadio III di malattia, compresi quelli con stadio I e
II sovra-stadiati dalla biopsia del linfonodo sentinella. La chemioterapia sistemica costituisce lopzione
terapeutica standard con un livello di evidenza di tipo R, in caso di malattia metastatica inoperabile, ma
in tale ambito nessun regime chemioterapico pu definirsi standard. La radioterapia (RT) rappresenta
un efficace trattamento palliativo per lesioni cerebrali e ossee, come pure per linfonodi metastatici e
compressione midollare (Cooper 1998; Ewend 1996; Geara 1996; Perchel 1994; Sause 1991). Il ruolo
della radioterapia come trattamento adiuvante, dopo una linfadenectomia terapeutica e dopo una
metastasectomia cerebrale, considerato appropriato per uso clinico individualizzato in pazienti
selezionati, con un livello di evidenza 3 (Ang 1994; Cooper 1998; Creagan 1978; Elsmann 1991;
Ewend 1996; Geara 1996; Hansson 1993; Storper 1993; Ballo 2003).
6.2 Melanoma in situ o non invasivo
6.2.1 Strategia teraputica generale
Per il melanoma in situ o non invasivo, lescissione terapeutica con un margine addizionale di 0.5 cm
costituisce il trattamento standard con un livello di evidenza di tipo C, poich queste forme tumorali, a
dispetto del fatto che non danno esiti metastatici, possono recidivare localmente, grazie alla loro
modalit di crescita orizzontale.

6.2.2 Lescissione terapeutica

Lescissione lungo la fascia muscolare viene solitamente eseguita perpendicolarmente alla superficie
(Kenady 1982). Lasciare intatta la fascia costituisce una procedura standard con un livello di evidenza
di tipo C. Laddove possibile, la cicatrizzazione per prima intenzione costituisce lopzione standard con
un llivello di evidenza di tipo C. Le escissioni terapeutiche, cos come le escissioni diagnostiche,
possono essere effettuate anche in regime ambulatoriale, senza ricovero.

6.3 Il trattamento nello stadio I (AJCC) di malattia (IA: pT1a, N0, M0; IB: pT1b, T2a,
N0, M0)
6.3.1 Strategia terapeutica generale
La chirurgia costituisce lopzione terapeutica standard con un livello di evidenza di tipo C per il
trattamento del melanoma localizzato. Nei pazienti con linfonodi clinicamente negativi, lindicazione ad
una linfadenectomia elettiva tuttora controversa e tale procedura , pertanto, da ritenersi non
raccomandata con un livello di evidenza 1 (Balch 2000; Balch 1988). La biopsia del linfonodo
sentinella costituisce unopzione sperimentale promettente che con ogni probabilit costituir in futuro
la soluzione a tale controversia (Balch 1999a; Cascinelli 1998).

6.3.2 Lescissione terapeutica del melanoma primitivo


Attualmente si registra una tendenza sempre maggiore a restringere i margini di resezione
nellescissione del melanoma primitivo. I risultati, recentemente pubblicati, relativi a studi prospettici
randomizzati, confermano che un margine di 1 cm da considerare come lopzione standard con un
livello di evidenza 1 per melanomi, il cui spessore non superi i 2 mm (Veronesi 1988). Tale tendenza
non applicabile al melanoma desmoplastico, un tumore generalmente localizzato sul volto e noto per
la frequenza con la quale recidiva localmente. Anche il melanoma tipo lentigo maligna richiede
approcci terapeutici differenziati, a causa delle dimensioni spesso importanti della circostante
componente pre-invasiva del lentigo maligna. La procedura standard con un livello di evidenza di tipo
R consiste nellescissione della parte invasiva della lesione con margini variabili a seconda dello
spessore, assicurando cos, laddove possibile, che la componente non-invasiva del lentigo maligna,
venga completamente asportata. Queste lesioni possono essere ben controllate dalla radioterapia, con
raggi x morbidi o un ortovoltaggio a 30-250 Key, utilizzando frazionamenti ad alte dosi, nonostante la
radioterapia debbae essere considerata sperimentale e applicabile soltanto nei casi in cui la lesione
risulti in operabile o il paziente rifiuti lintervento chirurgico (Cooper 1998). Lescissione terapeutica
prevede margini adeguati di cute normale, in base allo spessore secondo la microstadiazione di
Breslow, di 1 o 2 cm dal margine visibile del melanoma primitivo o dalla zona cicatriziale, in caso di
biopsia pregressa. Lescissione lungo la fascia muscolare viene solitamente eseguita
perpendicolarmente alla superficie (Kenady 1982) Lasciare intatta la fascia costituisce una procedura
standard con un livello di evidenza di tipo C, salvo nel caso in cui ci sia solo un sottile strato adiposo
sottocutaneo, soprattutto di fronte ad un melanoma spesso o qualora sia inopportuno eseguire una
seconda escissione (ad esempio, quando la biopsia non sia stata radicale). Laddove possibile, la
cicatrizzazione per prima intenzione lopzione standard. Sottominare i bordi cutanei una possibilit
allettante per facilitare ci, ed una procedura permessa, poich non c alcuna evidenza che possa
violare i principi oncologici. Nei rari casi in cui la cicatrizzazione per prima intenzione non sia possibile,
si pu ricorrere ad un lembo cutaneo locale, oppure a un innesto cutaneo. Per questultimo, si tende a
prediligere un sito donatore lontano dalla regione interessata dalla lesione. Le escissioni terapeutiche,
cos come le escissioni diagnostiche, possono essere effettuate anche in regime ambulatoriale, senza
ricovero. Lospedalizzazione giustificata nei casi in cui si preveda la necessit di ricorrere ad un
innesto cutaneo o ad un lembo cutaneo locale per richiudere la ferita. I melanomi primitivi localizzati in
sedi particolari, quali il distretto cervico-facciale, le dita delle mani e dei piedi o, ancora, i melanomi
delle mucose, richiedono trattamenti differenti.

6.3.3 La linfadenectomia elettiva (ELND)


La linfadenectomia elettiva consiste nellasportazione di localizzazioni linfonodali nella stazione di
drenaggio linfonodale del tumore in assenza di linfonodi clinicamente sospetti. Sulla sede in cui
effettuare la linfadenectomia elettiva in pazienti con melanomi di spessore compreso tra 1 e 4 mm si
dibattuto per anni, ma studi recenti hanno indicato che per questo sottogruppo di pazienti le
complicanze sono superiori al possibile beneficio in termini di sopravvivenza. Secondo uno studio
retrospettivo, effettuato su 4682 pazienti, in melanomi con spessore minore di 0.76 mm o compreso tra
0.76 mm e 1.5 mm (microstadiazione di Breslow), i linfonodi regionali e la stazione linfonodale sono
risultati positivi, rispettivamente, nello 0% e nel 5% dei casi (Slingluff 1994). Nessun dato significativo
sul vantaggio in termini di sopravvivenza stato riportato negli studi randomizzati effettuati (Balch
2000; Lens 2002; Sim 1986; Veronesi 1982) e i risultati degli studi retrospettivi rimangono
contraddittori. Uno di questi studi retrospettivi, tuttavia, ha rilevato un effettivo beneficio della ELND nei
pazienti con melanomi non-ulcerati degli arti inferiori, di spessore compreso tra 1 e 2 mm (Balch 2000).
Dal momento che lanalisi di un sottogruppo di pazienti non , in via di principio, considerata
statisticamente valida, lopzione terapeutica standard con un livello di evidenza 2 quella di non
eseguire la linfadenectomia elettiva. In caso si decida per lopzione wait and see un attento
programma di follow-up raccomandato con un livello di evidenza di tipo R (Berwick 1996) al fine di
individuare precocemente eventuali linfonodi metastatici. Questo aspetto va ribadito, poich che le
metastasi del melanoma hanno a volte una crescita esplosiva. Oltre a sottoporsi alla regolari visite
previste dal follow-up, il paziente va pertanto istruito ad eseguire un autoesame della stazione
linfonodale regionale con scadenza, per esempio, mensile.

6.3.4 La biopsia del linfonodo sentinella


Un importante traguardo raggiunto nellultimo decennio nel campo della diagnosi precoce e del
trattamento delle metastasi linfonodali occulte rappresentato dalla sperimentale biopsia intraoperatoria del linfonodo sentinella, prima stazione di drenaggio linfonodale (Morton 1992). Questi
linfonodi possono essere identificati tramite una linfoscintigrafia preoperatoria e, nella fase intraoperatoria, tramite un colorante vivo o un radiocolloide marcato con isotopi e rilevato successivamente
da unapposita sonda manuale (Jansen 2000). Il radiocolloide e il colorante tracciante vengono
somministrati con iniezione intradermica intorno alla sede del melanoma primitivo, se ancora presente,
o in sede pericicatriziale, in caso di escissione pregressa. Per le lesioni di spessore maggiore di 1 mm,
la presenza di metastasi nel linfonodo sentinella viene riscontrata nel 20% dei casi. Questi pazienti
devono essere sottoposti a successiva dissezione linfonodale. Se effettuate da mani esperte, la
mappatura linfatica e la biopsia del linfonodo sentinella garantiscono unalta affidabilit; tuttavia, si
tratta ancora di un approccio in fase sperimentale, poich la valenza biologica dei linfonodi sentinella
coinvolti non nota. Uno studio randomizzato per determinare se la mappatura linfatica e la biopsia
del linfonodo sentinella possano incrementare il controllo locale e la sopravvivenza globale ha
dimostrato come questa procedura sia in grado di incrementare il tempo libero da recidiva, ma non la
sopravvivenza globale (Morton 2006). E in atto uno studio randomizzato per determinare se la
mappatura linfatica e la biopsia del linfonodo sentinella migliorino il controllo regionale della malattia e
la sopravvivenza. Lo stato del linfonodo sentinella risulta essere il fattore prognostico principale per i
pazienti con stadio clinico di malattia I e II ed un importante criterio per la selezione per
larruolamento di pazienti in studi randomizzati relativi a trattamenti adiuvanti (Balch 1999a; Edwards
1998; Jansen 2000; Morton 1992; Morton 1999; Nieweg 1997; Testori 1999; Kettlewell 2006).

6.3.5 Il trattamento adiuvante post-chirurgico


Nessuna evidenza indica, attualmente, che la chemioterapia sistemica, limmunoterapia o la
radioterapia, abbiano un ruolo nel trattamento adiuvante nello stadio I del melanoma (Nathan 1995).

Questo tipo di approccio terapeutico non , pertanto raccomandato. I pazienti con stadio clinico I,
successivamente sovrastadiati dalla biopsia del linfonodo sentinella allo stadio III sono candidati ad
entrare in studi relativi a trattamenti adiuvanti con IFN, vaccini, etc. Il ruolo della radioterapia dopo
linfadenectomia attualmente in stato di rivalutazione. Essa pu essere impiegata come trattamento
appropriato per uso clinico individualizzato con un livello di evidenza di tipo R, con lintento di
massimizzare il controllo locale quando, pur in presenza di un residuo di malattia in situ, microscopico
o macroscopico, un secondo intervento sia reso impossibile dal rischio di morbidit, per ragioni cliniche
o a causa degli effetti sfiguranti (Bastiaannet 2005).

6.4 Stage II (AJCC) disease (IIA: pT2b, T3a, N0, M0; IIB: pT3b, T4a, N0, M0; IIC:
T4b, N0, M0)
6.4.1 Strategia terapeutica generale
La chirurgia costituisce lopzione terapeutica standard nel trattamento del melanoma primitivo
localizzato. Per le lesioni di spessore compreso tra 2 e 4 mm, un margine di 2 cm ritenuto standard
con un livello di evidenza 1 (Balch 1993). Riguardo ai margini di resezione per il melanoma
desmoplastico e il melanoma tipo lentigo maligna si vedano anche le sezioni 5.4.1 e 6.3.2. Nei pazienti
con linfonodi clinicamente negativi, lindicazione ad una linfadenectomia elettiva tuttora controversa e
tale procedura , pertanto, da ritenersi non raccomandata con un livello di evidenza 1 (Balch 2000;
Balch 1988). La biopsia del linfonodo sentinella, promettente approccio sperimentale, potrebbe
dirimere tale controversia. Non esiste, invece, alcuna evidenza dei possibili benefici di una
chemioterapia adiuvante o di una radioterapia post-operatoria della stazione di drenaggio linfatico.
Questultima risultata molto efficace nel trattamento dei melanomi del distretto cervico-facciale o ai
fini di un miglior controllo loco-regionale (Bastiaannet 2005) e deve essere considerata unopzione
appropriata per uso clinico individualizzato con un livello di evidenza di tipo R. Soltanto due studi
randomizzati hanno confermato lefficacia dellinterferone- a nellaumentare lintervallo libero da
malattia e del tasso di sopravvivenza nei pazienti con malattia di stadio IIIC (Kirkwood 1996; Kirkwood
2001), nonostante altri 4 studi randomizzati abbiano riportato un vantaggio in termini solo di intervallo
libero di malattia (Creagan 1995; Grob 1998; Kirkwood 1996; Pehamberger 1998). Lefficacia
dellinterferone-a, riportata dallo Studio dellECOG 1964 (Eastern Cooperative Oncology Group) sul
trattamento ad alte dosi, non stata, tuttavia, riprodotta nel successivo studio di Intergruppo (Kirkwood
2000). Pertanto, il trattamento adiuvante con IFN-a nello stadio II del melanoma, deve essere
considerato non raccomandato con un livello di evidenza 1. I pazienti in stadio II, che sono stati
sovrastadiati a stadio III con biopsia del linfonodo sentinella, sono eleggibili per larruolamento in studi
randomizzati relativi a trattamenti adiuvanti con INF, vaccini ecc.

6.4.2 Lescissione terapeutica del melanoma primitivo


Per melanomi di spessore compreso tra 2 e 4 mm, un margine di resezione di 2 cm considerato il
trattamento standard con un livello di evidenza 1 (Balch 1993). Non esistono dati di studi randomizzati
relativi a pazienti con melanomi di spessore superiore a 4 mm. Tuttavia, essendo altamente probabile,
in questi casi, la presenza di micrometastasi, lampiezza dei margini di resezione locale meno
rilevante. Anche per questi pazienti, pertanto, unescissione con margine di 2 cm pu essere
considerata una procedura adeguata. Tale ipotesi stata recentemente confermata da uno studio
retrospettivo (Heaton 1998). Per i margini di resezione nel melanoma desmoplastico e nel melanoma
tipo lentigo maligna si vedano le sezioni 5.4.1 e 6.3.2. I melanomi primitivi localizzati in sedi particolari,
quali il distretto cervico-facciale, le dita delle mani e dei piedi o, ancora, i melanomi delle mucose,
richiedono trattamenti differenti. Lescissione terapeutica prevede margini adeguati di cute normale, in
base allo spessore secondo la microstadiazione di Breslow, di 1 o 2 cm dal margine visibile del
melanoma primitivo o dalla zona cicatriziale, in caso di biopsia pregressa (vedi anche sezione 6.3.2

per ulteriori dettagli).

6.4.3 La linfadenectomia elettiva (ELND)


La linfadenectomia elettiva consiste nellasportazione di localizzazioni linfonodali nella stazione di
drenaggio linfonodale del tumore in assenza di linfonodi clinicamente sospetti. Sulla sede in cui
effettuare la linfadenectomia elettiva in pazienti con melanomi di spessore compreso tra 1 e 4 mm si
dibattuto per anni, ma studi recenti hanno indicato che per questo sottogruppo di pazienti le
complicanze sono superiori al possibile beneficio in termini di sopravvivenza. Secondo uno studio
retrospettivo, in melanomi con spessore compreso tra 1.5 mm e 2.5 mm, tra 2.5 mm e 4 mm, e con
spessore maggiore di 4 mm (microstadiazione di Breslow), i linfonodi regionali sono risultati positivi,
rispettivamente, nel 16%, nel 24% e 36% dei casi (Slingluff 1994). Nessun dato significativo sul
vantaggio in termini di sopravvivenza stato riportato negli studi randomizzati effettuati (Lens 2002;
Sim 1986; Veronesi 1982) e i risultati degli studi retrospettivi rimangono contraddittori. Uno di questi
studi retrospettivi, tuttavia, ha rilevato un effettivo beneficio della ELND nei pazienti con melanomi nonulcerati degli arti inferiori, di spessore compreso tra 1 e 2 mm (Balch 2000). Un altro studio, condotto
dal Gruppo Melanoma dellOrganizzazione Mondiale della Sanit (WHO) su pazienti con melanoma
localizzato sul tronco, ha dimostrato un beneficio in termini di sopravvivenza nei pazienti con
interessamento linfonodale sottoposti a ELND, rispetto a quelli che avevano subito una
linfadenectomia terapeutica ritardata (Cascinelli 1998). Dal momento che lanalisi di un sottogruppo di
pazienti non , in via di principio, considerata statisticamente valida, lopzione terapeutica standard con
un livello di evidenza 2 quella di non eseguire la linfaedenectomia elettiva. In caso si decida per
lopzione wait and see un attento programma di follow-up raccomandato con un livello di evidenza
di tipo R (Berwick 1996) al fine di individuare precocemente eventuali linfonodi metastatici. Questo
aspetto va ribadito, in quanto che le metastasi del melanoma hanno a volte una crescita esplosiva.
Oltre a sottoporsi alla regolari visite previste dal follow-up, il paziente va pertanto istruito ad eseguire
un autoesame della stazione linfonodale regionale con scadenza, per esempio, mensile.

6.4.4 La biopsia del linfonodo sentinella


Un importante traguardo raggiunto nellultimo decennio nel campo della diagnosi precoce e del
trattamento delle metastasi linfonodali occulte rappresentato dalla biopsia intra-operatoria
sperimentale del linfonodo sentinella, la prima stazione di drenaggio linfonodale (Morton 1992). Uno
studio randomizzato per determinare se la mappatura linfatica la biopsia linfonodale siano in grado di
migliorare il controllo locale del tumore e la sopravvivenza globale hanno dimostrato che questa
procedura incrementi la sopravvivenza libera da malattia ma non la sopravvivenza globale (Morton
2006). E attualmente in corso uno studio randomizzato volto a stabilire se la mappatura linfatica e la
biopsia del linfonodo sentinella migliorino il controllo regionale della malattia e la sopravvivenza. Lo
stato del linfonodo sentinella risultato il fattore prognostico principale nei pazienti con stadio clinico II
(Balch 1999a; Edwards 1998; Jansen 2000; Morton 1992; Morton 1999; Nieweg 1997; Testori 1999;
Kettlewell 2006), e costituisce un importante criterio dper liinclusione in studi clinici nellambito della
terapia adiuvante. Per le lesioni di spessore maggiore di 1 mm, la presenza di micrometastasi nel
linfonodo sentinella viene riscontrata nel 20% dei casi. Questi pazienti devono essere sottoposti a
successiva dissezione linfonodale. Se effettuate da mani esperte, la mappatura linfatica e la biopsia
del linfonodo sentinella garantiscono unalta affidabilit; tuttavia, si tratta ancora di un approccio in fase
sperimentale, poich la valenza biologica dei linfonodi sentinella coinvolti non nota. Una stadiazione
accurata, attraverso CT del torace e addome raccomandata con un livello di evidenza di tipo R in
modo particolare nei pazienti con stadio di malattia IIC, al fine di escludere la presenza di metastasi a
distanza prima di procedere alla biopsia del linfonodo sentinella.

6.4.5 Perfusione profilattica di un arto

Il trattamento adiuvante di perfusione regionale nel melanoma primario non di alcun beneficio.I
risultati del grande trial EORTC/WHO su questo quesito sono risultati negativi, sia nellimpatto di
sopravvivenza globale, che sulla riduzione di recidive locali nellarto trattato (Koops 1998).

6.4.6 Il trattamento adiuvante post-chirurgico


Nessuna evidenza indica, attualmente, che la chemioterapia sistemica costituisca unopzione
terapeutica efficace nel trattamento adiuvante nello stadio II del melanoma. Il ruolo dellInterferone-a
stato indagato nellambito di alcuni studi clinici randomizzati. Tra questi, lunico ad aver riportato un
vantaggio sulla sopravvivenza stato uno studio condotto nel 1946 dallECOG sullimpiego di alte dosi
di a-2b Interferone (Kirkwood 1996). I risultati di questo studio, tuttavia, non sono stati riprodotti nel
successivo studio dellIntergruppo, che comparava alte dosi di IFN vs. basse dosi di IFN vs. gruppo di
controllo (Kirkwood 2000). Inoltre, circa il 50% dei pazienti trattati con alte dosi di IFN ha riportato
importanti effetti tossici. A ci va aggiunto che si tratta di schemi chemioterapici pi costosi (Kirkwood
1996; Ravaud 1999). Soltanto due studi randomizzati hanno dimostrato che un trattamento adiuvante
con Interferone alpha aumenta lintervallo libero da malattia e migliora la sopravvivenza nei pazienti
con stadio IIC di malattia (Kirkwood 1996; Kirkwood 2001), nonostante altri quattro studi abbiano
confermato un vantaggio rispetto allintervallo libero da malattia (Creagan 1995; Grob 1998; Kirkwood
2000; Pehamberger 1998). Tuttavia, lefficacia di IFN-alpha, riportata nello Studio ECOG 1964
relativamente al trattamento ad alte dosi, non stata riprodotta nel successivo Studio di Intergruppo
(Kirkwood 2000).
In conclusione, nello stadio II del melanoma, il trattamento adiuvante con IFN-a, deve essere
considerato inappropriato con un livello di evidenza 1. Per i pazienti con stadio IIC di malattia non
esiste alcuna evidenza a supporto dellefficacia di un trattamento adiuvante con IFN a basse dosi, con
un livello di evidenza 1, mentre un trattamento adiuvante con IFN ad alte dosi deve essere considerato
appropriato per uso clinico individualizzato con un livello di evidenza 2. I pazienti con stadio clinico II,
sovrastadiati dalla biopsia del linfonodo sentinella allo stadio III sono candidati ad entrare in studi
relativi a trattamenti adiuvanti con IFN, vaccini, etc.
Una recente revisione di tutti gli studi randomizzati sul trattamento adiuvante con Interferone a (a
basse, alte o medie dosi), ha concluso che, secondo gli studi dagli ultimi dati sullintervallo libero da
malattia e sulla sopravvivenza complessiva, non evidente alcun beneficio dellimpiego di IFN-a a
basse dosi, mentre alte dosi di IFN-alpha potrebbero avere vantaggi sullintervallo libero da malattia,
ma a costo di rilevanti effetti tossici sui pazienti (Punt 2001).. Una metanalisi di studi condotti con un
follow-up mediano di 2.1-12.6 anni ha dimostrato un miglioramento significativo, di circa il 10% a 5
anni, in termini dellintervallo libero da ripresa di malattia nei pazienti trattati con IFN-a ad alte dosi,
senza, tuttavia, evidenziare chiari benefici in termini di sopravvivenza globale, rispetto ai pazienti
randomizzati per osservazione o terapia con vaccino (Kirkwood 2004). La tossicit associata a IFNalpha alta (Kirkwood 2002) e, alla luce della mancanza di evidenza di un beneficio in termini di
sopravvivenza globale, tale terapia non pu essere indicata come terapia adiuvante standard. La
perfusione regionale post-operatoria nel melanoma primitivo non presenta benefici. I risultati ottenuti
da un vasto studio EORTC/WHO sullargomento, hanno dato esito negativo rispetto alla sopravvivenza
complessiva, nonostante una riduzione della recidiva locale negli arti trattati (Koops 1998).
Lautoimmunit clinica e sierologica sviluppata durante il trattamento con interferon ad alte dosi sembra
sia correlata con un miglior tasso di sopravvivenza, ma poich si riscontra solo dopo un anno di
trattamento, uno strumento inutile per selezionare quei pazienti che possano beneficiare di questo
trattamento (Gogas 2006). Il valore prognostico della presenza o della nascita di un sistema di
anticorpi autoimmuni potrebbe non essere confermata come fattore prognostico indipendente nel trial
EORTC 18952 che valuta lutilizzo di IFN a dosi intermedie vs la sola osservazione in pazienti con
stadio IIB e III di melanoma (Eggermont 2005), non stato valutato neppure nello studio dellEORTC
18991 lutilizzo di una terapia adiuvante a lungo termine con IFNa2b peghilato (Eggermont 2008)
come dimostrato da studi riportati da Bouwhuis and collaboratori al meeting della ASCO e del ECCO

2007 (Bouwhuis 2007a; Bouwhuis 2007b).

6.4.7 La radioterapia
Lirradiazione post-operatoria di lesioni primarie profonde considerata in fase sperimentale o
appropriata per uso clinico individualizzato con un livello di evidenza di tipo R (Cooper 1998; Geara
1996; Storper 1993). Il ruolo dei trattamenti radioterapici post-operatori attualmente al vaglio. Una
radioterapia post-operatoria pu essere somministrata per massimizzare il controllo locale nelle
seguenti situazioni:
a) in presenza di un residuo si malattia in situ, microscopico o macroscopico, quando un secondo
intervento sia reso impossibile da un rischio troppo alto di morbilit, oppure qualora la chirurgia potesse
risultare mutilante per il paziente (Garbe 2008);
b) in lesioni localizzate nel distretto cervico-facciale, in cui c un alto rischio di recidiva a causa della
profondit dellinvasione, indicato irradiare il campo chirurgico e/o larea linfonodale regionale (Ang
1994);
c) Fattori associati ad un elevato rischio di recidiva del tumore primitivo, quali il sottotipo
desmoplastico, margini microscopici positivi, malattia recidivante e lesioni primitive di spessore
importante, con ulceraziioni o presenza di lesioni satelliti (Ballo 2004a).
Nei casi di lesioni del capo e del collo, in cui il melanoma pu essere considerato unentit a s, con
una propria evoluzione biologica, si pu ricorrere ad unirradiazione elettiva post-operatoria (Cooper
1998; Geara 1996; Storper 1993). Lirradiazione elettiva una possibile alternativa alla
linfadenectomia elettiva e, in alcuni casi, anche alla biopsia del linfonodo sentinella (Bonnen 2004). In
generale, la radioterapia pu essere considerata una procedura appropriata per uso clinico
individualizzato con un livello di evidenza 3. A seconda dellestensione della malattia, della sede e del
rischio di effetti collaterali, possono essere impiegati diversi programmi di ipofrazionamento, quali, per
esempio, 3 Gy x 18, 4.5 Gy x 10, 6 Gy x 5, 7-8 Gy x 3 (schemi di 0-7-21 giorni).

6.5 Il trattamento dello Stadio III (AJCC) di malattia (qualsiasi T, N 1-3, M0)
6.5.1 Strategia terapeutica generale
La chirurgia costituisce lopzione terapeutica standard con un livello di evidenza di tipo C nel
trattamento del melanoma primitivo avanzato. Per lesioni di spessore superiore a 2 mm, i margini di
resezione devono essere pi ampi, a seconda della profondit del melanoma, fino ad un massimo di 2
cm (vedi sezioni 6.3.1 e 6.4.1). La linfadenectomia terapeutica costituisce il trattamento standard con
un livello di evidenza di tipo C; lasportazione di un unico linfonodo ritenuta inappropriata. Non esiste,
alcuna evidenza dei possibili benefici di una chemioterapia adiuvante per lo stadio III (Nathan 1995). Il
ruolo dellInterferone alpha (IFN-alpha) stato indagato allinterno di pochi studi randomizzati
(Cascinelli 2001; Nathanson 1996) e lunico beneficio provato da tali studi stato ottenuto con alte dosi
di IFN-alpha (20 MU/m2/giorno iv x 5 giorni a settimana x 4 settimane, seguito da 10 MU/m2 3 volte
alla settimana x 48 settimane) somministrate ad un sottogruppo di pazienti selezionati, che hanno
riportato, per, importanti effetti tossici (Kirkwood 2000; Kirkwood 2001; Kirkwood 1996). Una recente
revisione di tutti gli studi randomizzati sul trattamento adiuvante con Interferone alpha (a basse, alte o
medie dosi), ha concluso che, secondo gli studi non evidente alcun beneficio dellimpiego di IFNalpha a basse dosi con dati maturi sullintervallo libero da malattia e sulla sopravvivenza complessiva,
mentre alte dosi di IFN- alpha potrebbero avere vantaggi sullintervallo libero da malattia, ma a costo di
rilevanti effetti tossici sui pazienti (Punt 2001). Persino i dati dello studio ECOG 16964 (Eastern
cooperative Oncology Group), che riportavano un beneficio in termini di sopravvivenza, sembrano
ridimensionati dal follow-up a lungo termine (dati non ancora pubblicati). Alla luce di quanto detto,
possiamo concludere che, con un livello di evidenza 2, non esiste alcuna prova del possibile ruolo
dellIFN-alpha a basse dosi nel trattamento adiuvante dello stadio III del melanoma, mentre limpiego di
alte dosi di IFN-alpha deve essere considerato appropriato per uso clinico individualizzato con un

livello di evidenza 2.
Un totale di 444 pazienti con melanoma in stadio III provenienti da 42 centri German Dermatologic
Cooperative Oncology Group che hanno beneficiato di una dissezione linfonodale completa sono stati
randomizzati a ricevere o 3MU di IFNa2a 3 volte a settimana per 2 anni (braccio A) sia a ricevere, oltre
allinterferon, anche DTIC 850mg/mq ogni 4-8 settimane per 2 anni (braccio B) o solo osservazione
(braccio C). Il trattamento stato interrotto non appena si riscontrata una recidiva. 3MU di interferon
?2a date s.c. 3 volte la settimana per 2 anni hanno significativamente migliorato la sopravvivenza
globale e libera di malattia in quei pazienti sottoposti a dssezione dei linfonodi ascellari. Interessante
come laggiunta di DTIC alla terapia con interferon sia risultata dannosa. (Garbe 2008). Sicuramente
questi risultati dimostrano un beneficio dato dalla terapia a basse dosi con Interferon per due anni in
pazienti con melanoma in stadio III rispetto alla sola osservazione, ma non ci dicono nulla rispetto ad
una terapia con iFN ad alte dosi. Gli studi che confrontino la fase di induzione con IFN iv ad alte dosi
rispetto a IFN ad alte dosi per un anno sono in corso in Grecia, Germania e Italia; ma ognuno di essi
deficitario di un braccio di controllo, pertanto i risultati risultano non definitivi, LA tossicit del regime di
induzione rispetto al classico regime di Kirkwood stata pubblicata dal gruppo italiano (Chiarion-Sileni
2006).
Gogas e colleghi hanno riportato all Hellenic Melanoma group trial all ASCO 2007, come un mese di
induzione di IFN ad alte dosi simile come efficacia ad un anno di terapia ad alte dosi per un anno, ed
chiaramente meno tossica (Gogas 2007).
Il pi recente trial riportato di melanoma in stadio III stato quello dellEORTC 18991 in 1256 pazienti,
che hanno confrontato una terapia a lungo termine (5 anni) con IFNa2b peghilato rispetto alla sola
osservazione. C stata un significativo e sostanziale impatto di riduzione della recidiva sulla
popolazione trattata. Limpatto sul DMFS e sull OS non per stato significativo. Comunque i pazienti
in stadio III-N1, definiti come pazienti con linfonodo sentinella positivo, hanno avuto un significativo
aumento di RFS e DMFS se trattati nel braccio di terapia con IFN (Eggermont 2008).
Gli ultimi risultati di una metanalisi che ha incluso I dati di 13 trial clinici stata riportata allASCO 2007
da Wheately et al allinterno del International Malignant Melanoma Collaborative Group.
Dati riguardanti pi di 6000 pazienti sono stati analizzati con eventi riguardanti la DFS (3700 eventi) e
lOS (3000 eventi).Dati di pazienti individuali sono stati raccolti in 11 dei 13 trials dove lIFN era stato
comparato a sola osservazione (87% delle serie complete di casi) e i dati pubblicati sono stati usati per
i restanti 2 trials. Si visto un beneficio statisticamente significativo per i pazienti trattati con IFN (p
=0.00004) per la DFS: e questo beneficio indipendente dal dosaggio di IFN usato (p=0.2) o dalla
durata (p=0.5). Le meta-analisi hanno dimostrato un beneficio statisticamente significativo in OS
(p=0.008); non c evidenza di variazioni di beneficio per differenti dosi di IFN (p=0.8 o durata di
IFN(p=0.9). Un beneficio in termini di sopravvivenza stato di circa il 3% per pazienti trattati con IFN,
con un intervallo di confidenza tra l1% e il 5%.Leffetto di IFN non era legato allet, alla sede del
tumore, al Breslow, allo stadio di malattia o al numero di linfonodi interessati. I pazienti con melanoma
ulcerato hanno avuto un maggior beneficio dalla tp con IFN. Gli autori concludono che questa
metanalisi fornisce levidenza che IFN in fase adiuvante riduca significativamente il rischio di recidiva e
aumenti la sopravvivenza globale, nonostante il beneficio in termini di sopravvivenza sia comunque
relativamente piccolo (Wheatley 2007). La questione che nonostante il beneficio sia statisticamente
significativo, questo consiste solo in un 1-5% di beneficio, e questi valori sembra non siano sufficienti
per dare un trattamento adiuvante con consistenti tossicit come quelle associate a IFN ad alte dosi.
Se quindi si deve prendere in considerazione un trattamento adiuvante questo deve essere quello con
IFN a basse dosi, la cui tossicit veramente minima.

6.5.2 Lescissione terapeutica del melanoma primitivo


Vedi sezioni 6.3.1 e 6.4.1.

6.5.3 La linfadenectomia terapeutica

In caso di coinvolgimento linfonodale regionale, la linfadenectomia terapeutica costituisce lopzione


terapeutica standard con un livello di evidenza di tipo C; lasportazione di un unico linfonodo ritenuta
inappropriata. In alcuni casi clinicamente sospetti pu rendersi necessario un agoaspirato del linfonodo
sospetto. Un esito negativo giustificherebbe una politica wait and see, sotto un rigoroso programma
di follow-up (Morton 1991; Plukker 1993). Anche in caso di metastasi a distanza, viene spesso
praticata una resezione palliativa dellarea linfonodale coinvolta, al fine di evitare complicanze, quali
ulcerazione, emorragia o invasione neurale. Tale procedura considerata appropriata per uso clinico
individualizzato con un livello di evidenza di tipo R. Quando il melanoma localizzato nelle vicinanza
della stazione linfonodale sospetta, la ri-escissione lungo la ferita della precedente dissezione del
melanoma primitivo, senza interruzione (en-bloc) sino alla dissezione della stazione linfonodale
costituisce il trattamento standard con un livello di evidenza di tipo R. Tecnicamente, gli interventi di
linfadenectomia si suddividono, a seconda della sede interessata, in:
Dissezione inguinale: lopzione standard con un livello di evidenza di tipo C consiste nella dissezione
femoro-inguinale (inguine superficiale) e iliaco-inguinale (inguine profondo), che comprende, oltre ai
linfonodi inguinali, anche gli iliaci esterni e gli otturatori, sino alla biforcazione dellarteria iliaca
(Karakousis 1994; Karakousis 1981; Strobbe 1999).
Dissezione ascellare: la procedura standard con un livello di evidenza di tipo C comprende i linfonodi
dei tre livelli ascellari in blocco. Se necessario, anche il muscolo piccolo pettorale viene rimosso,
insieme al campione linfonodale.
Dissezione cervicale: la procedura standard con un livello di evidenza di tipo C consiste in uno
svuotamento laterocervicale completo. Ci pu significare una dissezione radicale, con il sacrificio del
muscolo sternocleidomaistoideo, la vena giugulare interna e il nervo accessorio, oppure una
dissezione radicale modificata, che risparmi una o pi delle suddette strutture. Il razionale per la
preservazione di tali strutture spesso arbitrario e viene indicato dalla prossimit delle metastasi
linfonodali alla struttura stessa. La decisione tra le due procedure deve essere basata tenendo
presenti fattori, quali la sopravvivenza, il controllo regionale del tumore, e gli eventuali esiti funzionali
ed estetici. In caso di melanoma nellarea fronto-temporale, dellorecchio o della regione anteriore del
cuoio capelluto, la ghiandola parotide si trova nella stazione di drenaggio linfonodale. Pertanto, in
questi casi, deve essere eseguita una parotidectomia superficiale in continuit con la dissezione
cervicale. Il coinvolgimento dei linfonodi retroauricolari e occipitali richiede la rimozione dei tessuti
dellarea retroauricolare e sub-occipitale, in cui i linfonodi sono contenuti, in continuit con il triangolo
posteriore del collo e della catena giugulare interna (Plukker 1993; Shah 1991).

6.5.4 Il trattamento adiuvante postchirurgico


Nessuna evidenza indica, attualmente, che la chemioterapia sistemica costituisca unopzione
terapeutica efficace nel trattamento adiuvante nello stadio III del melanoma (Nathan 1995). Una
recente revisione (Punt 2001) di tutti gli studi randomizzati sul trattamento adiuvante con Interferone-a
(a basse, alte o medie dosi), ha concluso che, secondo gli studi con dati maturi sullintervallo libero da
malattia e sulla sopravvivenza complessiva, non evidente alcun beneficio dellimpiego di IFN-a a
basse dosi (Cascinelli 2001; Nathanson 1996), mentre alte dosi di IFN-a potrebbero avere vantaggi
sullintervallo libero da malattia, ma a costo di rilevanti effetti tossici sui pazienti. Lunico esito positivo
stato riscontrato con limpiego di alte dosi di IFN-a (20 MU/m2 e.v. al giorno x 5 giorni a settimana x 4
settimane, seguito da 10 MU/m2 3 volte a settimana per 48 settimane), in un gruppo selezionato di
pazienti, e con esiti tossici significativi (Kirkwood 2000; Kirkwood 2001; Kirkwood 1996). I risultati
positivi, ottenuti dallo Studio dellECOG 1946 (Eastern cooperative Oncology Group) con alte dosi di a2b IFN (Kirkwood 1996) non sono stati riprodotti dal successivo Studio dellIntergruppo (E1690), che
comparava alte dosi di IFN vs basse dosi vs gruppo di controllo in 642 pazienti (Kirkwood 2000).
Recentemente, un terzo Studio (Intergruppo E 1694) condotto su 880 pazienti ha dimostrato che
limpiego di alte dosi di IFN migliora in modo significativo sia la sopravvivenza complessiva, sia
lintervallo libero da recidiva, rispetto ai vaccini formulati dallantigene ganglioside GM2 (Kirkwood

2001). Tuttavia, il il breve follow-up relativo a questo studio (meno di due anni) non consente ancora di
trarre conclusioni definitive. Dati definitivi non sono stati prodotti neppure dallo Studio condotto
dallEORTC (European Organization for Research and Treatment of Cancer) 18952, realizzato su
1418 pazienti. Una recente revisione di tutti gli studi randomizzati sul trattamento adiuvante con
Interferone a (a basse, alte o medie dosi), ha concluso che, secondo gli studi con dati maturi
sullintervallo libero da malattia e sulla sopravvivenza complessiva, non evidente alcun beneficio
dellimpiego di IFN-a a basse dosi, mentre alte dosi di IFN-alpha potrebbero avere vantaggi
sullintervallo libero da malattia, ma a costo di rilevanti effetti tossici sui pazienti (Punt 2001).
Una metanalisi di studi condotti con un follow-up mediano di 2.1-12.6 anni ha dimostrato un
miglioramento significativo, di circa il 10% a 5 anni, in termini di intervallo libero da ripresa di malattia
nei pazienti trattati con IFN-alpha ad alte dosi, senza, tuttavia, evidenziare chiari benefici in termini di
sopravvivenza globale, rispetto ai pazienti randomizzati per osservazione o terapia con vaccino
(Kirkwood 2004). La tossicit asscociata a IFN-alpha alta (Kirkwood 2002) e, alla luce della
mancanza di evidenza di un beneficio in termini di sopravvivenza globale, tale terapia non pu essere
indicata come terapia adiuvante standard. Invece da un recente studio eseguito in pazienti con stadio
III di malattia (Garbe 2008) si evidenziato con un livello 2 di evidenza il possibile ruolo dellutilizzo di
IFN a basse dosi per 2 anni di trattamento in fase adiuvante, mentre lIFN ad alte dosi potrebbe essere
considerato appropriato per utilizzo clinico individualizzato con un livello di evidenza 2. Un grande
studio randomizzato, lEORTC 18952, con un braccio di controllo ancora presente, ha confrontato
lutilizzo di IFN a dosi intermedie s.c. (5 UM 3 volte a settimana per 2 anni) dimostrando un ritardo nella
comparsa di metastasi , ma senza un vantaggio in sopravvivenza (Eggermont 2005). Un particolare
riguardo suggerito nei riguardi dell utilizzo di radioterapia concomitante, in quanto noto il rischio di
un incremento della tossicit indotta dalla radioterapia (Conill 2007).
Un recente metanalisi su 12 trials con IFN adiuvante in pazienti con melanoma ad alto rischio hanno
dimostrato come lIFN sia in grado di incrementare il tempo libero da recidiva in un particolare gruppo
di pazienti. Una riduzione del 17% del rischio di recidiva stata infatti calcolata. Comunque gli effetti
su un eventuale aumento della sopravvivenza sono di un impatto inferiore con un 7% di riduzione del
rischio di morte (Wheatley 2002; Wheatley 2003). La maggior parte dei trials clinici eseguiti per
valutare lefficacia della terapia adiuvante sono stati in realt in grado di dimostrare solo differenze
statistiche minime. Anche se in un grande studio EORTC su 1388 pazienti con solo un grosso tumore
primario o solo metastasi linfonodali regionali, stato riscontrato un piccolo incremento (7.2%)
nellintervallo libero da metastasi e un 5.4% di vantaggio di sopravvivenza dopo un follow up mediano
di 4.65 anni con una dose intermedia di IFN sc (5 MU 3 volte a settimana per 2 anni) rispetto alla sola
osservazione.
Le differenze non sono state statisticamente significative (Eggermont 2005). E necessaria una pi
attenta selezione di pazienti che possano beneficiare della terapia con IFNa, ma non eseguibile in
assenza di fattori predittivi. Un totale di 444 pazienti con melanoma in stadio III provenienti da 42 centri
German Dermatologic Cooperative Oncology Group che hanno beneficiato di una dissezione
linfonodale completa sono stati randomizzati a ricevere o 3MU di IFNa2a 3 volte a settimana per 2
anni (braccio A) o a ricevere oltre allinterferon anche DTIC 850mg/mq ogni 4-8 settimane per 2 anni
(braccio B) o solo osservazione (braccio C). Il trattamento stato interrotto non appena si riscontrava
una recidiva. 3MU di interferon ?2a date s.c. 3 volte la settimana per 2 anni hanno significativamente
migliorato la sopravvivenza globale e libera di malattia in quei pazienti sottoposti a dssezione dei
linfonodi ascellari. Interessante come laggiunta di DTIC alla terapia con interferon si a risultata
dannosa. (Garbe 2008). Sicuramente questi risultati dimostrano un beneficio dato dalla terapia a basse
dosi con Interferon per due anni in pazienti con melanoma in stadio III rispetto alla sola osservazione,
ma non ci dicono nulla rispetto ad una terapia con iFN ad alte dosi. Gogas e colleghi hanno riportato
all Hellenic Melanoma group trial all ASCO 2007, che un mese di induzione di IFN ad alte dosi simile
come efficacia ad un anno di terapia ad alte dosi per un anno, ed chiaramente meno tossica. (Gogas
2007). Il pi recente trial riportato di melanoma in stadio III stato quello dellEORTC 18991 in 1256
pazienti, che hanno confrontato una terapia a lungo termine (5 anni) con IFNa2b peghilato rispetto alla
sola osservazione. C stata una significativa e sostanziale impatto di riduzione della recidiva sulla

popolazione trattata. Limpatto sul DMFS e sullOS non per stato significativo. Comunque i pazienti
in stadio III-N1, definiti come pazitni con linfonodo sentinella positivo, hanno avuto un significativo
aumento di RFS e DMFS se trattati nel braccio di terapia con IFN. (Eggermont 2008).
La perfusione regionale pu essere considerata investigazionale o appropriato di uso clinico
individualizzato con un livello 2 di evidenza come unaggiunta allescissione locale a scopo di
aumentare il controllo locale in presenza di metastasi in transit (Hafstrom 1991; Vrouenraets 1996)
anche se non risultata evidente nessun incremento di sopravvivenza.

6.5.5 La radioterapia
Lirradiazione post-operatoria di lesioni primarie profonde considerata in fase sperimentale o
appropriata per uso clinico individualizzato con un livello di evidenza di tipo R (Ballo 2003; Cooper
1998; Elsmann 1991; Geara 1996). Il ruolo dei trattamenti radioterapici post-operatori attualmente al
vaglio. Una chemioterapia post-operatoria pu essere somministrata per massimizzare il controllo
locale nelle seguenti situazioni:
a) in presenza di un residuo si malattia in situ, microscopico o macroscopico, quando un secondo
intervento sia reso impossibile da un rischio troppo alto di morbilit, oppure qualora la chirurgia potesse
risultare mutilante per il paziente oppure per ragioni cliniche (Cooper 1998; Elsmann 1991; Geara
1996);
b) in lesioni localizzate nel distretto cervico-facciale, in cui c un alto rischio di recidiva a causa della
profondit dellinvasione, indicato irradiare il campo chirurgico e/o larea linfonodale regionale (Ang
1994; Ballo 2003; Storper 1993);
c) dopo una linfadenectomia terapeutica a fronte di metastasi linfonodali, in presenza di margini
ristretti e di diffusione linfonodale multipla e/o extra-nodale della malattia (Ballo 2002; Ballo 2003;
Creagan 1978; Hansson 1993; OBrien 1995; Ballo 2006; Mendenhall 2008; Burmeister 2006).
Il trattamento dei noduli inguinali pu talvolta comportare recidive cutanee allinterno del campo di
irradiazione o un linfedema correlato al trattamento (Ballo 2004 b). Il ruolo della radioterapia post.operatoria per il trattamento delle metastasi linfonodali stato indagato nellambito di due studi
randomizzati, utilizzando o uno schema di ipofrazionamento 7 frazionamenti a settimana di 6 Gy,
oppure uno schema di frazionamento convenzionale 50 Gy in 25 frazioni. Rispetto alla
sopravvivenza globale o al tasso di mortalit non si sono notate differenze tra i due schemi, mentre
una ridotta percentuale di recidiva stata ottenuta nei pazienti trattati con gli schemi di
ipofrazionamento. Questo tipo di trattamento pu, pertanto, essere considerato appropriato per uso
clinico individualizzato con un livello di evidenza 2 (Ballo 2002; Ballo 2003; Creagan 1978; Hansson
1993; Ross 1994; Burmeister 2006). Nei casi di lesioni del capo e del collo, quando il melanoma pu
considerarsi unentit a s, con una propria evoluzione biologica, si pu ricorrere ad unirradiazione
elettiva post-operatoria (Ballo 2005). In generale, la radioterapia pu essere considerata una
procedura appropriata per uso clinico individualizzato con un livello di evidenza 3. A seconda
dellestensione della malattia, della sede, del rischio di effetti collaterali, e della presenza o meno di
linfonodi regionali, possono essere impiegati diversi programmi di ipofrazionamento, quali, per
esempio 2.4 Gy x30, 3 Gy x 18, 4.5 Gy x 10, 6 Gy x 5, 7-8 Gy x 3 (schemi di 0-7-21 giorni) (Ang 1994;
Cooper 1998; Geara 1996; Storper 1993; Burmeister 2006).

6.6 Il trattamento dello Stadio IV (AJCC) di malattia (ogni T, ogni N M1a, b, c)


6.6.1 Strategia terapeutica generale
Lopzione terapeutica standard con un livello di evidenza di tipo C consiste nellescissione delle
recidive locali, delle metastasi satelliti e delle metastasi in-transit, laddove possibile (Urist 1990). La
perfusione regionale isolata pu essere utilizzata come trattamento sperimentale o appropriato per uso
clinico individualizzato con un livello di evidenza 2, dopo un intervento di escissione, con lintento di
potenziare il controllo loco-regionale (Hafstrom 1991; Lienard 1999; Vrouenraets 1996). In caso di

isolate metastasi polmonari, epatiche e cerebrali lescissione chirurgica costituisce unopzione


appropriata per uso clinico individualizzato con un livello di evidenza di tipo R (Balch 1999b). La
malattia metastatica viene trattata con la chemioterapia sistemica, laddove non sia possibile un
intervento chirurgico palliativo, con un livello di evidenza di tipo R, anche se non vi alcuno schema
chemioterapico che si possa definire standard. La radioterpia un trattamento efficace nella
palliazione di lesioni cerebrali, ossee o nodali, cos come nel trattamento delle compressione midollare
(Cooper 1998; Ewend 1996; Geara 1996; Perchel 1994; Sause 1991).

6.6.2 Recidive locali, metastasi satelliti e metastasi in-transit


Lopzione terapeutica standard con un livello di evidenza di tipo C consiste nellescissione delle
recidive locali, delle metastasi satelliti e delle metastasi in-transit, laddove possibile (Urist 1990). La
perfusione regionale isolata pu essere utilizzata come trattamento sperimentale o appropriato per uso
clinico individualizzato con un livello di evidenza 2, dopo un intervento di escissione, con lintento di
potenziare il controllo loco-regionale (Hafstrom 1991; Lienard 1999; Vrouenraets 1996). La perfusione
regionale in pazienti con metastasi in-transit o con malattia molto estesa in un arto, che non possa
essere resecata completamente, generalmente considerata appropriata per uso clinico
individualizzato con un livello di evidenza di tipo R. Circa l80% di questi pazienti ottiene una
remissione completa, che in una percentuale sostanziale di pazienti (circa 35%) di lunga durata (> 3
anni). La perfusione, inoltre, permette di evitare il ricorso allamputazione dellarto (Kroon 1988;
Lienard 1999; Vrouenraets 1996). Questa procedura consiste nellisolare il flusso sanguigno
dellestremit interessata, collegandolo ad un circuito extra-corporale, con regolazione della
temperatura e della ossigenazione. Successivamente, larto viene perfuso con alte dosi di un farmaco
citostatico, solitamente si tratta di melfalan. Recenti pubblicazioni relative ad ampie casistiche di
pazienti con metastasi in-transit multiple, malattia bulky e una mancata risposta ad un a precedente
perfusione isolata degli arti con solo melpfalancon, suggeriscono che laggiunta del fattore di necrosi
tumorale (TFN) migliori in modo significativo i risultati in questo gruppo di pazienti (Grunhagen 2004;
Grunhagen 2005). La criochirurgia, lelettrocoagulazione, il trattamento laser (Strobbe 1997a), la
radioterapia combinata con lipertermia (Geara 1996; Overgaard 1995) e la somministrazione intralesionale di BCG o denitroclorobenzene (DNCB) (Strobbe 1997b) sono tutte opzioni terapeutiche che
trovano applicazione nel trattamento palliativo della malattia loco-regionale estesa.

6.6.3 La malattia metastatica


I pazienti con metastasi a distanza hanno una prognosi piuttosto sfavorevole, con una sopravvivenza
mediana che pu variare da 2 a 8 mesi, a seconda della sede anatomica e del numero di metastasi. La
chirurgia, laddove possibile, raccomandata come trattamento appropriato per uso clinico
individualizzato, ogniqualvolta la rimozione di tutte le metastasi visibili sia praticabile.

6.6.3.1 La metastasectomia
In alcuni pazienti con metastasi ematogene la metastasectomia appropriato per uso clinico
individualizzato con un livello di evidenza di tipo R (Balch 1999b). Tale approccio chirurgico risulta
spesso un trattamento palliativo veloce ed efficace. Lindicazione per una metastasectomia piuttosto
forte in caso di metastasi solitarie, tanto pi dal momento che altri trattamenti citostatici sistemici o di
immunoterapia si sono rivelati quasi del tutto inefficaci. La metastasectomia particolarmente indicata
in caso di metastasi cutanee o sottocutanee. Il ricorso alla metastasectomia anche suggerito per
quei pazienti con malattia e/o complicanze da melanoma metastatico gastrointestinale, quali
sanguinamento acuto o cronico, ileo (invaginazione) o perforazione (Klaase 1990). Lescissione di
ununica metastasi cerebrale risulta, a volte, una buona terapia palliativa. In un vasto studio
retrospettivo, i fattori associati in modo significativo ad un incremento della sopravvivenza, nellambito

di unanalisi multivariata, sono stati i seguenti: il trattamento chirurgico, lassenza di metastasi extracerebrali concomitanti, la giovane et del paziente, e un lungo intervallo libero da malattia (Fife 2004).
In caso di metastasi polmonari, la palliazione non costituisce lo scopo terapeutico principale, anche se
a fronte di ununica metastasi polmonare, si pu ottenere un prolungamento della sopravvivenza.

6.6.3.2 La radioterapia
La radioterapia pu essere considerato un trattamento palliativo appropriato per uso clinico
individualizzato per i casi di compressione midollare, di metastasi cerebrali, linfonodali, polmonari e
osse, per le metastasi cerebrali dopo lintervento chirurgico e, da ultimo, per il controllo del dolore
(Buchsbaum 2002; Cooper 1998; Ewend 1996; Geara 1996; Gerosa 2002; Jenrette 1996; Olivier
2007). Il suo ruolo dopo una linfadenectomia terapeutica considerato appropriato per uso clinico
individualizzato in pazienti selezionati, con un livello di evidenza 3 (Ang 1994; Cooper 1998; Creagan
1978; Elsmann 1991; Geara 1996; Hansson 1993; Storper 1993). I dati radio-biologici e clinici
disponibili non indicano pi una radioresistenza del melanoma (Overgaard 1995; Perchel 1994;
Rounsaville 1988; Sause 1991). La radiosensibilit intrinseca appare eterogenea, ma entro la gamma
di valori osservati nella grande maggioranza delle linee cellulari tumorali il melanoma si dimostra
altamente responsivo a diversi regimi radioterapici frazionati. Le cellule del melanoma hanno la
capacit di riparare efficacemente sia il danno subletale, sia il danno potenzialmente letale (Konefal
1988; Overgaard 1985; Rofstad 1994). I dati clinici concludono che con frazionamenti ad alte dosi si
possa ottenere una percentuale pi elevata di remissioni complete (Overgaard 1985), anche se uno
studio randomizzato, in cui sono state comparate alte dosi (8 Gy x 4) e basse dosi (2.5 x 20) per
frazionamento, ha ottenuto risultati sostanzialmente uguali per entrambi gli schemi (range 23-72%;
controllo locale a 2 anni: 48-82%). Entrambi gli schemi possono, pertanto, essere considerati opzioni
standard con un livello di evidenza 2 (Cooper 1998; Geara 1996; Sause 1991). Maggiori dosi totali
sono suggerite come metodo per offire una prolungata palliazione (Olivier 2007). La scelta del regime
radioterapico pi appropriato dettata dallaspettativa di vita del paziente, dalla sua qualit di vita o
dalla comparsa di sequele tardive: tale procedura da considerare appropriata per uso clinico
individualizzato con un livello di evidenza di tipo R.

6.6.3.3 La chemioterapia
La chemioterapia sistemica non ha dimostrato unattivit significativa nel trattamento del melanoma. Gli
agenti chemioterapici pi efficaci sono: dacarbazina (DTIC), nitrosuree cisplatino (CDDP), e gli
alcaloidi della Vinca. La dacarbazina considerata il pi attivo degli agenti singoli, con una risposta che
si attesta tra il 12 e il 20%. Tuttavia, studi recenti rilevano un tasso di risposta inferiore al 10% nei
pazienti trattati con sola DTIC. Risposte in siti viscerali sono rare mentre aneddotica la risposta su
metastasi cerebrali (Balch 1989). Inoltre, tassi di risposta pi elevati, riportati in studi su protocolli di
polichemioterapia, non si sono tradotti in beneficio in termini sopravvivenza, bens soltanto in un
incremento significativo della tossicit (Jungnelius 1998; Jelic 2002; Bafaloukos 2005). Sinora, n la
polichemioterapia, n laggiunta di tamoxifen, interferone, interleukina-2, hanno prodotto, allinterno di
27 studi randomizzati, un miglioramento della sopravvivenza. Il temozolomide un profarmaco della
dacarbazina, che pu essere somministrato per via orale e viene meglio distribuito nel liquido
cerebrospinale. Si tratta di un nuovo farmaco molto promettente, sia per la possibilit di essere
somministrato per via orale, sia perch il tasso di risposta simile a quello ottenuto con la dacarbazina
(21% CR + PR in uno studio di fase III) (Middleton 2000b). La risposta ottenuta con la fotemustina,
farmaco non ancora disponibile in tutto il mondo, nel melanoma metastatico si attesta intorno al 24%,
con un 20-25% di risposte per quanto riguarda le metastasi cerebrali. La tossicit solitamente
accettabile e include soprattutto neutropenia e trombocitopenia (Jacquillat 1990). In un recente studio
clinico randomizzato, la fotemustina ha ottenuto un tasso di risposta complessiva del 15%, che non si
, tuttavia, tradotto in un effettivo vantaggio in termini di sopravvivenza, rispetto ai pazienti trattati con
DTIC (Avril 2004). Per tutti questi farmaci, la risposta completa corrisponde a meno del 10% dei casi,

e la durata mediana della risposta tra 4 e 6 mesi. Diversi regimi chemioterapici con 2, 3 o 4 agenti
sono stati testati.
I pi comuni sono CVD (Cisplatino, Vinblastina, dacarbazina) o la combinazione di Cisplatino (CDDP)
e Dacarbazina (DTIC). La risposta completa riscontrata con questi schemi chemioterapici si aggira
intorno al 30-45%. La durata mediana della risposta e le percentuali di risposta completa non si
discostano in modo significativo dai risultati ottenuti con la fotemustina o la dacarbazina utilizzate
come agenti unici (Luikart 1984). Nonostante sia preferibile arruolare pazienti con melanoma
metastatico in studi di fase III, la scelta tra monochemioterapia e polichemioterapia viene considerata
appropriata per uso clinico individualizzato con un livello di evidenza di tipo R, poich non esistono dati
a supporto di un vantaggio sulla sopravvivenza con trattamenti indipendenti da altri fattori prognostici.
La combinazione di DTIC con altri singoli agenti attivi e/o composti immuno-terapeutici non dimostra un
incremento clinico significativo della sopravvivenza, oltre a determinare un potenziale incremento della
tossicit, rispetto alla somministrazione della DTIC come singolo agente (850-1000 mg/m2) una volta
ogni 3 settimane (Eggermont 2004).
Laggiunta di oblimersen alla dacarbazina, con lintento di bypassare leventuale resistenza alla
chemioterapia, ha significativamente incrementato il tempo di progressione libera da malattia (mediana
di 2.6 mesi vs 1.6 mesi;p<001), la sopravvivenza globale (13.5% vs 7.5%;p<.007),le risposte complete
(2.8% vs 0.8%) e la durata della risposta (7.3%vs 3.6%;p<.03) in circa 771 pazienti con melanoma
avanzato sottoposti a ricevere o solo dacarbazina o dacarbazina in combinazione con il farmaco
precedentemente menzionato. Si osservata una significativa variazione tra il valore di LDH basale ed
il trattamento.Oblimersen ha incrementato significativamente la sopravvivenza in quei pazienti in cui il
valore base di LDH non era elevato (sopravvivenza mediana 11.4 vs 9.7 mesi;p<.02) (Bedikian 2006).
Nonostante i valori riportati siano statisticamente significativi, il loro significato clinico rimane ancora
irrilevante.

6.6.3.4 Chemioterapia pi Tamoxifen


Luso del Tamoxifen non raccomandato con un livello di evidenza 2, poich la maggior parte dei dati
relativi a studi prospettici randomizzati indicano che non c alcun vantaggio nellaggiungere il
Tamoxifen ai regimi CDV, DTIC o alla combinazione CDDP + DTIC in pazienti con malattia resistente al
CDDP (Agarwala 1999; Chapman 1999; Cocconi 1992; Creagan 1999; Falkson 1998; Margolin 1998;
Mc Clay 1996; Rusthoven 1996).

6.6.3.5 Immunoterapia a base di citochina con IFN-alpha e IL-2 e chemioimmunoterapia


Limmunoterapia costituisce unaltra opzione terapeutica per questo tipo di pazienti. LIFN
ricombinante, somministrato con dosi tra 3 e 18 MU e.v. x 3 volte a settimana, d una percentuale di
risposte tra il 12 e il 18%. Le risposte risultano rare nelle sedi viscerali. La tossicit pu dar luogo ad
astenia, mialgia, febbre, leucopenia e trombocitopenia. Nellambito di studi clinici randomizzati,
laggiunta di IFN alla chemioterapia non ha determinato alcun incremento della sopravvivenza (Bajetta
1994; Falkson 1998; Thompson 1993; Vuoristo 2005; Young 2001). Con dosi comprese tra 9 e 18 MU
(dose totale o per m2) di interleuchina 2 (IL-2) ricombinante come singolo agente, si possono ottenere
risposte tra il 15 e il 25%. LIL-2 viene somministrata per bolo, oppure sottocute o, pi comunemente, in
infusione continua (Keilholz 1998; Kirkwood 1995). La tossicit associata a IL-2 pu comportare
sindromi simil-influenzali, febbre, ipotensione, sindrome da aumentata permeabilit vascolare con
oliguria, edema e neutropenia. Alte dosi di IL-2 producono una risposta completa nel 7% dei casi, 4%
dei quali risultano di lunga durata (Atkins 2000). Nonostante la combinazione di IL-2 e IFN-a si sia
rivelata sinergica in vitro, i risultati nelluomo sono stati piuttosto deludenti, con risposte inferiori al 30%
(Atzpodien 1988). Lassociazione DTIC + IFN-a stata ritenuta pi efficace dellimpiego della sola
DTIC, ma il solo vantaggio ottenuto riguarda il tasso di risposta, senza alcun impatto sulla

sopravvivenza (Huncharek 2001). La combinazione di IL-2 ricombinante e DTIC + IFN, o


polichemioterapia, non ha dimostrato alcun beneficio significativo (Atkins 2003; Atzpodien 1998; Del
Vecchio 2003; Hauschild 2001; Keilholz 1997; Keilholz 2005; Middleton 2000a; Ridolfi 2002;
Rosenberg 1999; Young 2001; Vuoristo 2005). La combinazione di IFN e/o IL-2 non deve essere
raccomandato con un livello di evidenza 2 nel trattamento palliativo al di fuori di studi clinici. Lo stesso
discorso vale per la combinazione di cisplatino e IFN-a, che stata inizialmente associata ad un alto
tasso di risposta (oltre il 50%), con un 10-20% di risposte complete e alcune remissioni di lunga
durata, non, tuttavia, mantenute. Questi risultati non sono stati riprodotti da studi randomizzati pi
recenti (Dorval 1999; Rosenberg 1999).

6.6.3.6 Terapia genica e vaccini


I vaccini e la terapia genica devono essere raccomandati come terapia strettamente sperimentale
(Rosenberg 2001). Studi randomizzati con cellule dendritiche e peptidi, in combinazione con IL-2, non
hanno, sino ad ora, prodotto risultati positivi (Schadendorf 2004; Ernstoff 2005).

6.6.4 Metastasi ossee


Per il trattamento delle metastasi osseesintomatiche, la radioterapia costituisce lopzione standard con
un livello di evidenza di tipo C. La radioterapia palliativa, somministrata sia in dosi convenzionali che in
dosi ipofrazionate (dosaggi totali comprese tra 20-36 Gy, dose per frazionamento 3-6 Gy in 2-3
settimane) efficace nel 50-85% dei pazienti (Cooper 1998 ; Ewend 1996; Rate 1988).

6.6.5 Compressione midollare


Il trattamento standard con un livello di evidenza di tipo R per la compressione midollare consiste in
una radioterapia pi corticosteroidi. La radioterapia pu essere impiegata da sola, come modalit decompressiva, oppure come trattamento adiuvante dopo una laminectomia (Cooper 1998; Geara 1996;
Mc Clay 1996; Rate 1988). La palliazione viene raggiunta nel 44-85% dei casi. I trattamenti
radioterapici devono essere selezionati sulla base delle prognosi a breve o a lungo termine, e sul
tasso di tolleranza del midollo spinale, che segna i limiti dei frazionamenti delle alte dosi (30 Gy totali a
2-3 Gy al giorno in 2-3 settimane).

6.6.6 Metastasi cerebrali


I pazienti con metastasi cerebrali hanno una prognosi sfavorevole, con una sopravvivenza mediana di
2-5 mesi dalla diagnosi. La radioterapia, in questi casi, pu fornire unefficace palliazione temporanea.
In caso di metastasi cerebrali solitarie, il trattamento standard con un livello di evidenza 3 consiste in
una resezione chirurgica, seguita da radioterapia (Ewend 1996; Hagen 1990). La combinazione di pi
trattamenti sembra essere pi efficace rispetto ad ogni singolo trattamento (Buchsbaum 2002). La
radiochirurgia, evitando i rischi chirurgici e anestesiologici, pu costituire unopzione appropriata in
caso di lesioni solitarie piccole. Questa procedura pu essere considerata sperimentale o appropriata
per uso clinico individualizzato con un livello di evidenza 3 (Choi 1985; Buchsbaum 2002; Gerosa
2002; Gonzalez-Martinez 2002; Mingione 2002; Gaudy-Marqueste 2006; Mathieu 2007). Lirradiazione
panencefalica pu essere eseguita in combinazione con la radiochirurgia, con risultati superiori,
rispetto alla sola irradiazione panencefalica e con esiti paragonabili a quelli ottenuti con chirurgia pi
irradiazione panencefalica, semprecch il diametro delle metastasi non sia superiore a 3 cm (Stone
2004). Nei casi di metastasi multiple, o di residuo di malattia dopo lintervento chirurgico, la
radioterapia palliativa rappresenta il trattamento standard con un livello di evidenza di tipo R (Coffey
1991; Cooper 1998; Ewend 1996; Geara 1996; Fife 2004). Per i pazienti con lesioni multiple stata

suggerita anche lirradiazione totale del cranio a dosi di 30 Gy in 2 settimane o 20 Gy in 2 settimane.


La dose va determinata in base alla prognosi, alla presenza di metastasi in altre sedi e al performance
status.
In un piccolo gruppo di pazienti con melanoma in fase avanzata e piccole metastasi cerebrali,si
usato la temozolomide come unico trattamento: si avuta una stabilizzazione delle metastasi
sistemiche in 7 su 52 pazienti (13%), e c stata una risposta in 6 pazienti (5 risposte parziali e 1
completa;11%), il tempo mediano di progressione neurologica stato di 7 mesi (range 2-15 mesi. La
sopravvivenza mediana in pazienti con metastasi cerebrali stata di 5.6 mesi(intervallo di confidenza
del 95%,4.4-6.8 mesi). Non si sono avute complicanze emorragiche intracraniche (Boogerd 2007).

6.7 Il trattamento dei melanomi in sedi particolari


6.7.1 Melanomi delle mani e dei piedi
La tendenza a restringere i margini di escissione un argomento di cruciale importanza per il
trattamento dei melanomi localizzati alle mani e ai piedi. Tuttavia, anche con margini di 1 o 2 cm,
spesso non possibile evitare esiti mutilanti. In tali occasioni, il chirurgo deve fare appello al proprio
giudizio, soppesando da una parte, gli aspetti funzionali ed estetici, e dallaltra, laumento del rischio di
recidiva locale, legato alla scelta di restringere i margini di resezione rispetto agli standard. Il ricorso a
lembi cutanei in queste sedi anatomiche spesso controindicato.

6.7.2 Melanomi delle unghie delle mani e delle unghie dei piedi
Per questi melanomi, lamputazione spesso considerata la migliore opzione terapeutica.
Lamputazione nei melanomi subunguali delle dita dei piedi pu essere operata a livello della giuntura
metatarsofalangea, mentre per i melanomi subungueali delle dita delle mani, il livello dellamputazione
pu essere la giuntura falagea prossimale. In caso di melanomi subungueali sottili, lamputazione deve
avvenire a livello pi distale. Per i melanomi subunguale del pollice, il trattamento standard con un
livello di evidenza di tipo R lamputazione distale allarticolazione metacarpofalangea, laddove
possibile, onde preservare qualche funzione al moncone del pollice.

6.7.3 Melanomi delle mucose


Il melanoma delle mucose una neoplasia rara, che rappresenta il 4% circa di tutti i melanomi. E
accompagnato da una prognosi sfavorevole. Le sedi anatomiche maggiormente interessate da questo
tipo di melanoma sono la regione anorettale e la regione urogenitale e della testa e del collo
(Kristiansen 1992; Shibuya 1993). Per i melanomi anorettali e urogenitali la radioterapia postchiturgica e palliativa pu essere considerata appropriata per uso clinico individualizzato con un livello
di evidenza di tipo R. I melanomi mucosali del capo e del collo interessano, pi comunemente, il cavo
orale, le cavit nasali, e i seni paranasali. Quando lintervento chirurgico non praticabile, una
irradiazione radicale pu essere considerata opzione standard con un livello di evidenza di tipo C, con
risposta completa e controllo locale duraturo nel 29-75% dei casi (Cooper 1998; Elsmann 1991;
Gilligan 1991; Wada 2004; Krengli 2006). Sullirradiazione post-operatoria disponiamo di pochi dati.
Tuttavia, essa pu essere considerata una terapia opzionale con un livello di evidenza di tipo R, allo
scopo di potenziare il controllo locale a lungo termine (De Meerleer 1998; Temam 2005; Owens 2003).
Il coinvolgimento del sistema nervoso centrale nel campo di trattamento rappresenta, ovviamente, un
fattore limitante rispetto allutilizzo di frazionamenti ad alte dosi.

6.7.4 I melanomi del capo e del collo

Meno del 20% dei pazienti sviluppa un melanoma nellarea cervico-facciale. Si considera che tali
pazienti abbiano una prognosi piuttosto sfavorevole, nonostante manchino dati conclusivi in tal senso.
Molto probabilmente, un melanoma localizzato sul cuoio capelluto ha una prognosi sfavorevole, perch
al momento della diagnosi ha uno spessore maggiore rispetto ad altri tipi di melanoma. In tali
occasioni, il chirurgo deve fare appello al proprio giudizio, soppesando da una parte, gli aspetti
funzionali ed estetici, e dallaltra, laumento del rischio di recidiva locale, legato alla scelta di restringere
i margini di resezione rispetto agli standard. Non ci sono dati a supporto dellipotesi che margini meno
ampi in questarea comportino un incremento del rischio di recidive locali. Il ricorso a lembi cutanei nel
distretto cervico-facciale, soprattutto sul volto, raramente indicato. Per il trattamento di alcuni tipi e in
alcuni stadi del melanoma, una radioterapia post-operatoria e adiuvante pu essere appropriata (Ang
1994; Cooper 1998; Geara 1996; Morton 1991; Burmeister 2006). La radioterapia considerata
appropriata per uso clinico individualizzato con un livello di evidenza 3. Diversi sono gli schemi di
ipofrazionamento impiegabili, quali 3Gy x 18, 4.5 Gy x 10, 6 Gy x 5, 7-8 Gy x 3 (schemi in 0-7-21
giorni), a seconda dellestensione della malattia, della sede delle lesioni, del rischio di effetti collaterali,
della presenza o meno di linfonodi regionali coinvolti (Ang 1994; Storper 1993).

6.7.5 Melanoma ano-rettale


Il melanoma rettale raro ed incline ad una rapida metastatizzazione. Lindicazione al trattamento
chirurgico rimane un tema controverso; la resezione addominoperineale non ha dimostrato alcun
vantaggio in termini di sopravvivenza, rispetto allescissione locale ampia e deve, pertanto, essere
riservata ai casi non candidabili a escissione locale o per il trattamento palliativo di vaste lesioni
ostruttive, con un livello di evidenza di tipo C (Yap 2004).

6.7.6 Melanoma vaginale


In caso di malattia non resecabile chirurgicamente, la radioterapia primaria indicata, con un livello di
evidenza di tipo R (Miner 2004).

7. LE SEQUELE TARDIVE
7.1 Il trattamento delle sequele tardive correlate al trattamento
Ferite sfiguranti e cicatrici sono le sequele pi frequenti dovute al trattamento chirurgico di un
melanoma. In tali casi pu essere necessario un intervento di chirurgia plastica.

7.2 Tumori secondari


Esistono dati controversi rispetto ad eventuali tumori secondari in pazienti con melanoma. Numerosi
rapporti indicano una maggiore incidenza di tumori in pazienti trattati per un melanoma e un rischio pi
elevato di sviluppare un secondo melanoma primitivo, linfomi , tumori cutanei non melanomi, tumori
cerebrali e tumori del sistema nervoso centrale. Let, il sesso e il periodo intercorso dalla diagnosi di
melanoma sono tutti fattori che influenzerebbero lincidenza di tali tumori secondari.

8. FOLLOW-UP
8.1 Scopi generali del follow-upIl follow-up post-operatorio lo stesso per tutti Ii pazienti operati per un
melanoma, a prescindere dalla sede del tumore. Lo scopo principale del follow-up lindividuazione di
uneventuale ripresa di malattia locoregionale e linfonodale, poich le metastasi a distanza sono
incurabili e tutti gli esami di laboratorio e imaging non hanno rivelato alcuna utilit. La valenza del
(potenziale) marcatore tumorale nel sangue, la proteina S-100, attualmente oggetto di indagine.

Alcuni rapporti hanno indicato che questo marcatore pu essere utilizzato nellindividuazione di
recidive locali, prima che queste diventino manifeste (Bonfrer 1998). Tutti i pazienti vengono invitati ad
eseguire un autoesame cutaneo periodico. Non ci sono studi sulla frequenza delle visite di follow-up. In
un ampio studio effettuato su 602 pazienti con melanomi con spessore minimo (< 0.75 mm), sono stati
riscontrati, a 5 anni, soltanto 24 casi (4%) di recidive, e tra questi soltanto 5 (1%) erano recidive
operabili (Moloney 1996).
Lunico studio prospettico sul follow up stato condotto in Germania su 2008 pazienti consecutivi con
melanoma in stadio I-IV.Il protocollo di follow up stato portato avanti sulle linee guida stabilite nel
1994 da German Society of Dermatology, che raccomandava visite di follow up ogni 3 mesi per I primi
5 anni, poi ogni sei mesi sino al raggiungimento del 10 anno dopo lasportazione del melanoma. I
risultati di questo studio suggeriscono che una schedula di follow up elaborata sia in grado di
riscontrare precocemente melanomi secondari o di riscontrare piu precocemente le recidive (Garbe
2003).

8.2 Protocolli suggeriti


Una procedura comune di follow-up consiste nella revisione della storia clinica del paziente e in una
visita ripetuta 3-4 volte lanno nei primi 2-3 anni. Nei successivi 10 anni, tale procedura pu essere
ripetuta ogni 6 mesi. In pazienti asintomatici, gli esami di laboratorio e gli esami radiologici per
riscontrare la presenza di malattia metastatica sono giustificati soltanto allinterno di studi clinici.
INDICE
1. Informazioni generali
2. Patologia e Biologia
3. Diagnosi
4. Stadiazione
5. Prognosi
6. Trattamento
7. Sequele tardive
8. Follow-up
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Dr. Maurizio Amichetti (Author)
Ospedale Oncologico A. Businco Cagliari, Italy
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Dr. Natale Cascinelli (Reviewer)
Istituto Nazionale Tumori Milan, Italy
mail: direzionescientifica@istitutotumori.mi.it
Dr. Filippo de Braud (Editor)
START Clinical Editor European Institute of Oncology Milan, Italy
mail: filippo.de-braud@ieo.it
Prof. Alexander M.M. Eggermont (Author)
Erasmus MC Daniel den Hoed Cancer Center Rotterdam, The Netherlands
mail: a.m.m.eggermont@erasmusmc.nl
Dr. Gemma Gatta (Consultant)
Istituto Nazionale Tumori Milan, Italy
mail: gatta@istitutotumoti.mi.it
Dr. Antonella Romanini (Author)
Ospedale Santa Chiara Pisa, Italy
mail: a.romanini@ao-pisa.toscana.it

Tradotto da:
Dr. Maria Teresa Giannelli
Redazione START Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori Milan, Italy
mail: start@istitutotumori.mi.it
Dr.ssa Chiara Rossini
mail: chiara.rossini@virgilio.it