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TUMORE ALL’OVAIO

Il tumore dell’ovaio è uno dei quattro tumori più comuni nelle donne, prima di questo abbiamo : la
mammella, i polmoni e il colon. Nell’ambito dei tumori ginecologici non è quello più frequente ma è quello
che porta ad una mortalità maggiore perché nella maggior parte dei casi viene diagnostico già al terzo o
quarto stadio, quindi in uno stato avanzato, differentemente da quello che succede nel tumore della
cervice che è sicuramente più frequente nei paesi non industrializzati, ma siccome i sintomi sono più
specifici il tumore viene diagnosticato più precocemente e quindi anche la prognosi è meno severa.

E’ un tumore che non colpisce le donne giovani ma soprattutto le donne tra la quinta e la sesta decade di
vita, quindi in un periodo post-menopausale.

FATTORI DI RISCHIO

 L’età in primis sicuramente aumenta il rischio;


 fattori familiari, cioè il fatto di avere nella famiglia un membro di primo grado (una mamma,una zia
o una nonna ad esempio) che si ammala predispone il soggetto aumentando il rischio di 3 volte;
 Mutazioni di geni BRCA1 e BRCA2 (sono dei tumor soppressor e in genere sono attivati in risposta
ad un danno sul DNA e quindi nel processo di riparazione omologa, chiaramente quando sono
mutati non funzionano e quindi non riescono a riparare il DNA) che sono responsabili della
sindrome mammella-ovaio , nota come sindrome di Angelina Jolie, in cui c’è una predisposizione
genetica a sviluppare questa malattia. La percentuale di rischio di ammalarsi di tumore all’ovaio per
le pazienti con mutazione BRCA1 è del 45%, invece per quelle con mutazione BRCA2 è del 25%
(ovviamente questa percentuale è in riferimento al rischio, cioè questa patologia predispone in
questa percentuale alla probabilità di riscontrare questa neoplasia, per questo motivo in queste
pazienti è importante attuare dei programmi di screening precoce, attraverso esami come: visita
ginecologica, ecografia semestrale e nei casi più estremi queste donne si sottopongono
volontariamente alla rimozione di tutto l’utero e le ovaie attraverso un intervento chirurgico; quindi
per le portatrici di BRCA1 e BRCA2 si opta o un follow-up molto intenso o si valuta questo
intervento chirurgico);
 Traumi ripetuti a livello dell’epitelio dell’ovaio, legato alle ovulazioni , quindi sicuramente il numero
eccesivo di ovulazioni potrebbe essere correlato ad aumentare il rischio ( tenendo conto del fatto
che le ovulazioni iniziano con il menarca e finiscono con la menopausa, quindi tutti quei fattori che
sono protettivi per il tumore della mammella risultano esserlo anche per l’ovaio però non bisogna
confondersi perché per la mammella è un discorso di ormoni, quindi la produzione o meno di
estrogeni, invece per l’ovaio si fa riferimento all’ovulazione quindi ad esempio un menarca precoce
o una menopausa tardiva o ancora una gravidanza dopo i 30 anni possono scatenare questa
neoplasia ) ;

SCREENING

Di seguito allegherò uno schema che va letto considerando la popolazione generale, quindi non le donne
che hanno una predisposizione genetica e quindi una mutazione BRCA1 e BRCA2. Attraverso questo
schema si può notare che non c’era molta differenza tra queste donne sia che facessero screening (come
ecografie annuali) sia che non facessero esami di screening:
Si nota invece una gran bella differenza tra le donne con mutazioni di BRCA1 e BRCA2 che facessero o meno
programmi di screnning:

E’ quindi importante l’impatto che lo screening riesce ad avere su queste pazienti perché riduce la
mortalità.

ISTOLOGIA

 La maggior parte dei tumori sono: tumori epiteliali perché derivano dall’epitelio di superficie
dell’ovaio, oppure derivano dall’epitelio delle tube di Falloppio. Questi colpiscono soprattutto le
donne in una fase post- menopausa;
 Un 5% è di derivazione germinale, questi colpiscono maggiormente le giovani donne.
 L’1% fa invece riferimento ai tumori stromali.
TUMORI EPITELIALI

Possono essere di vari tipi. In base alla classificazione dell’OMS possono essere di basso grado e di alto
grado, ciò vuol dire che ci sono tumori che hanno una proliferazione e una prognosi differente. I tumori di
secondo tipo (i sierosi di alto grado, gli indifferenziati) sono prognosticamente più sfavorevoli se paragonati
ai sierosi di basso grado e al carcinoma endometrioide.

Inoltre se consideriamo le alterazioni molecolari, queste neoplasie hanno anche dei pattue differenti:

Per esempio il tumore sieroso di alto grado è in genere quello che si associa alle mutazioni di BRCA1 e
BRCA2 e ha come alterazioni molecolari P53 e P16. Un altro esempio è invece costituito dai tumori di basso
grado che sono tumori che vengono diagnosticati in una fase più precoce di malattia e non in una fase
avanzata, anche per questo hanno una prognosi più favorevole, hanno una mutazione di BRAF e KRAF.
Ancora per esempio i tumori endometriodi che hanno delle alterazioni molecolari differenti, infatti abbiamo
il pattua di ARIDA e infine un ultimo esempio riguarda i tumori mucinosi nei quali abbiamo le alterazioni
molecolari più ricorrenti che riguardano KRAS e HER2.

DIAGNOSI E SINTOMI

Il tumore dell’ovaio viene definito “killer silenzioso” perché i sintomi iniziali sono aspecifici : disconforto
addominale, cioè tensione addominale, gonfiore , dispepsia, dolore pelvico o dolore sordo a livello della
parte inferiore dell’addome della pelvi. Sono tutti sintomi che non fanno pensare ad un tumore. Invece
nelle fasi più avanzate, cioè quando il tumore dalle ovaie sta interessando le tube e l’utero e quindi si ha
carcinosi peritoneale, i sintomi diventano molto più chiari e si può avere una infiltrazione del colon e quindi
la paziente avrà alterazione dell’alvo, se la massa è grande potrà avere un’occlusione intestinale, potrà
avere ascite perché la malattia diffonde a livello del peritoneo, se invece diffonde a livello pleurico potrà
avere dispnea, potrà ancora avere metrorragia quando c’è un interessamento dell’utero. Questi ultimi che
sono i sintomi più specifici purtroppo vengono fuori solo in fase avanzata.

Una volta che si hanno questi sintomi viene attivato l’iter diagnostico :

VALUTAZIONE CLINICA

 Inizia con l’esame obiettivo generale : con il verificare la presenza o meno di un’ascite, la paziente
con ascite presenta addome globoso o delle volte la cicatrice ombelicale diventa estroflessa. Se la
donna è moto magra, essendoci interessamento del peritoneo, avremo noduli peritoneali e si
potrebbero palpare questi noduli, o ancora se c’è un interessamento della zona inguinale la donna
può presentare un edema agli arti inferiori.
 L’esame locoregionale : il proprio ginecologo effettuerà una visita ginecologica per apprezzare
l’ovaio. Essendo queste donne in post-menopausa il ginecologo non riuscirà a palpare le ovaie, se
sente una massa e l’ovaia è palpabile è sicuramente un segno clinico serio.

VALUTAZIONE DIAGNOSTICA

Possiamo richiedere degli esami di sangue, ematologici ed ematochimici in quanto ci sono dei marcatori
molto specifici per il tumore dell’ovaio come il CA125 che viene spesso elevato nei tumori epiteliali
soprattutto di alto grado. Ci sono purtroppo anche delle patologie non tumorali benigne in cui il CA125 può
aumentare ,come nel caso dell’endometriosi o in caso di malattie infiammatorie croniche intestinali , in
questi casi si chiedono altri marcatori tra cui l’HE4 (human epididymis protein 4) ,che è un marcatore che è
spesso elevato nei tumori sierosi endometriodi delle ovaie , che aumenta la sensibilità e la specificità del
tumore dell’ovaio quando si associa a CA125.

Nei tumori invece non epiteliali, quindi ad esempio in quelli germinali ci sono alcuni marcatori come l’alfa-
fetoproteina e la beta hCG che sono i marcatori che vengono prodotti dai tumori del testicolo germinali
(come le varianti non seminomatose), chiaramente anche nei tumori germinali delle donne questi
marcatori possono essere aumentati.

Dopo aver effettuato questi esami, vanno effettuati esami radiologici per riuscire a fare diagnosi. Il primo
esame che si chiede è un’ecografia transvaginale che il ginecologo esegue durante la visita, questa è
importante perché riesce a distinguere una cisti semplice da una cisti complessa che è soprattutto se di
grande diametro potrebbe essere un tumore dell’ovaio. Se c’è il sospetto vengono chiesti degli esami
radiologici di secondo livello quali la TAC o la risonanza dell’addome e della pelvi, la risonanza ci permette
di valutare l’estensione radiologica locoregionale della malattia perché ci permette di vedere
l’interessamento dell’utero, delle tube, dei linfonodi pelvici, se c’è carcinosi peritoneale; la TAC invece ci
permette di vedere se c’è l’interessamento di metastasi a distanza, soprattutto a livello polmonare perché
nella maggior parte dei casi questi tumori metastatizzano a livello dei linfonodi locoregionali e poi in un
secondo momento potrebbero anche interessare il fegato e i polmoni.
Per poter fare una diagnosi definitiva è necessaria la biopsia attraverso la chirurgia, perché se si va a fare
una biopsia dell’ovaio transparetaria si rischia, se il tumore sta crescendo nell’ovaio a capsula intatta, di far
infiltrare le cellule a livello del peritoneo e dare poi metastasi a livello locoregionale. Questo è il motivo per
il quale viene preferita la laparoscopia alla laparotomia, infatti la laparotomia viene fatta soltanto nelle
donne in cui la laparoscopia non può essere effettuata.

Quindi attraverso una videocamera si riesce a prendere l’ovaio, ad asportarlo in sicurezza e soprattutto si
riesce a fare una valutazione di quello che è lo stadio a livello della pelvi.

STADIAZIONE

Abbiamo una stadiazione che si attiene a quella di FIGO :

 Stadio 1 : interessamento di una (IA) o di entrambe le ovaie (IB) , oppure c’è lo stadio IC in cui la
capsula ovarica è rotta, le cellule sono cadute e sono responsabili delle metastasi a livello pelvico;
 Stadio 2: localmente avanzato perché sta interessando le tube, può interessare parte dell’utero
(IIA), oppure sono tumori che hanno infiltrato tutto l’utero e hanno interessato altri organi come il
retto e la vescica (IIB);
 Stadio 3 : si tratta di un tumore localizzato a livello dei linfonodi retroperitoneali oppure un tumore
che ha dato depositi a livello del peritoneo (probabilmente per rottura della capsula);
 Stadio 4: c’è una diffusione di metastasi a distanza.

La stadiazione è importante perché ci da già un quadro prognostico iniziale:

Le donne che hanno un tumore in una fase iniziale hanno una prognosi ottima perché hanno una
probabilità di essere vive dell’80% e quindi una probabilità bassissima di ricadere nel tempo. Le donne
invece con stadio 2 hanno una percentuale di sopravvivere pari al 60% e con stadio 3 pari al 30%, fino ad
arrivare allo stadio 4 dove la percentuale di sopravvivenza è purtroppo bassissima, con una sopravvivenza
di circa 2 anni.

Attraverso la laparoscopia il chirurgo fa sicuramente la diagnosi ma fa agisce anche in maniera radicale


chirurgica, perché anche se il tumore è localizzato in uno stato avanzato e la massa tumorale è troppo
grande da non poter essere rimossa totalmente, l’operazione va comunque fatta perché più asportiamo più
questa diventa una condizione prognostica favorevole anche nel caso di una malattia avanzata.

Quindi il chirurgo che cosa farà?

 Farà una isteroannesiectomia bilaterale, cioè si andranno a togliere entrambe le ovaie anche se
l’altra non è interessata dalla malattia;
 Poi farà una omentectomia, ovvero l’asportazione di tutto l’omento;
 Una appendicectomia, ovvero l’asportazione dell’appendice;
 Asporta i linfonodi locoregionali che potrebbero essere interessati, come quelli pelvici e paraortici ;
 Esegue delle biopsie peritoneali multiple, perché se vede delle masse a livello del peritoneo queste
masse vengono asportate e saranno positive per la localizzazione tumorale, se invece la massa
macroscopicamente non c’è ma potrebbe esserci un’invasione microscopica del peritoneo , il
chirurgo andando ad eseguire delle biopsie multiple ha una possibilità di identificare un
interessamento microscopico parenterale che se non avesse fatto le biopsie non avrebbe rilevato;

Questa chirurgia è importante e va fatta in qualsiasi stadio e in centri ad alto volume che conoscono questi
tipi di interventi.
CHEMIOTERAPIA

Possiamo trovarci quindi in una fase in cui il tumore è stato completamente asportato dopo questi
interventi, ciò vale per un tumore nei primi 3 stadi in cui abbiamo avuto soltanto un interessamento
dell’ovaio, delle tube ed eventualmente un interessamento locoregionale, ma senza infiltrazione
macroscopica del peritoneo. In questi casi quindi dopo l’intervento chirurgico si fa un trattamento
adiuvante profilattico per evitare la recidiva di malattia, proponendo sei cicli di carboplatino (agente
alchilante) e di paclitaxel (agente che agisce sul disassembramento del fuso mitotico,quindi in fase M) con
effetti collaterali differenti, il carboplatino essendo un derivato del platico non è nefrotossico, invece il
paclitaxel ha una neurotossicità periferica ed è responsabile di fenomeni allergici, quindi reazioni
anafilattiche.

Quando invece tramite la diagnosi si capisce che non si può rimuovere chirurgicamente tutta la massa,
viene fatta una chemioterapia prima dell’intervento chirurgico in modo tale da aumentare le probabilità
che il chirurgo rimuova tutta la massa e vada in R0, cioè nessun residuo tumorale evidente. In questo caso
la chemioterapia si fa con gli stessi farmaci utilizzati in fase adiuvante, ma viene fatta per 3 cicli ed è
chiamata neoadiuvante.

Infine c’è un ultimo caso in cui la paziente ha un tumore avanzato, si è optato per un intervento chirurgico
ma il chirurgo non è stato radicale oppure sono presenti metastasi a distanza, allora la finalità è palliativa e
utilizziamo sempre gli stessi farmaci ma con l’aggiunta di un farmaco a bersaglio molecolare che è il
Bevacizumab, che è utilizzato anche in altre patologie come quella del colon o della mammella.

Spesso sia per le donne con mutazione BRCA1 e BRCA2 e sia per le donne senza questa mutazione vengono
utilizzati i farmaci PARP inhibitors, che sono dei farmaci di nuova generazione utilizzati per il trattamento di
questi tumori.

TUMORE DELLA CERVICE


Il tumore della cervice ha un’epidemiologia un po’ diversa rispetto a quella del tumore dell’ovaio, perché
quest’ultimo era incidente soprattutto nei paesi industrializzati, qui invece l’incidenza è molto alta nei paesi
in via di sviluppo, così come la mortalità.

FATTORI DI RISCHIO

 Il maggiore fattore di rischio è l’infezione da papilloma virus, il quale predispone in maniera


significativa lo sviluppo di questo tumore;
 Ovviamente tutte quelle che sono le modalità di trasmissione del papilloma virus sono fattori di
rischio : l’avere partner multipli, l’iniziare un’attività sessuale precocemente (in età troppo
giovane), le gravidanze multiple, la scarsa igiene;
 Oltre che altre patologie a trasmissione sessuale come l’infezione da herpes e l’infezione da
clamidia , possono aumentare il rischio di trasmissione del papilloma virus e quindi di conseguenza
del tumore.
 L’età di insorgenza si differenzia molto da quella dell’ovaio, perché se nell’ovaio colpisce
soprattutto dopo la quinta/sesta decade di vita, nella cervice colpisce soprattutto in età giovanile
20-24 anni o ancora più frequente nelle donne dai 40 ai 50 anni, molto raro dopo i 75 anni;
 L’infezione da HIV o tutte quelle infezioni in cui il seme immunitario può essere indebolito, quindi il
fumo, il mancato apporto di nutrienti quali frutta e verdura, l’utilizzo di cortisone ad alte dosi.

Non tutti i sottotipi di papilloma virus sono correlati allo sviluppo di un tumore a livello cervicale, perché il
papilloma virus comporta soprattutto lesioni benigne come i condilomi, quindi non tutti sono responsabili
alla sviluppo di questa neoplasia. Ma sicuramente ci sono i sottotipi ad alto rischio di tumore che sono ad
esempio il 16 , il 18 e il 33.
ANATOMIA

La cervice uterina rappresenta il punto di giunzione tra il corpo dell'utero e la vagina. Ha un aspetto
cilindrico, con un diametro trasverso inferiore rispetto al corpo e al fondo dell'utero. Possono essere
distinte due porzioni, ben demarcate dalla presenza dell'istmo uterino: la porzione sopravaginale e la
porzione vaginale o ectocervice. La prima rappresenta la porzione immediatamente inferiore e posteriore al
corpo dell'utero. Anteriormente ha rapporti con la porzione posteriore della vescica; posteriormente e
lateralmente ha rapporti con le anse intestinali che occupano il cavo del Douglas e le fosse iliache. La
seconda rappresenta la porzione di utero che protrude all'interno del canale vaginale formando il
cosiddetto muso di tinca. Tale entità anatomica può essere osservata durante la visita ginecologica in
seguito a dilatazione della vagina. Attorno al muso di tinca vengono a crearsi dei recessi vaginali chiamati
fornici vaginali; il fornice vaginale anteriore è delimitato anteriormente dalla parete vaginale anteriore e
posteriormente dal labbro anteriore del muso di tinca. Il fornice vaginale posteriore, più lungo, è delimitato
anteriormente dal labbro posteriore del muso di tinca e posteriormente dalla parete vaginale posteriore.

ISTOLOGIA

Il carcinoma prende origine dalla giunzione squamo-colonnare nel canale endocervicale , in questa
giunzione noi abbiamo un epitelio squamoso che si differenzia da quello dell’endometrio.

Ci sono delle lesione preneoplastiche (dette CIN, ovvero cervical intraepithelial neoplasia o anche dette SIL,
ovvero squamous intraepithelial lesions) che predispongono allo sviluppo della neoplasia e queste sono le
alterazioni che si trovano quando si effettuano i pap test. Per questo è importante fare questa tipologia di
test, per individuare in maniera precoce queste alterazioni neoplastiche che in realtà non ancora sono
neoplasia ma con il tempo e con il perdurare dell’infezione e soprattutto se non vengono trasportate
chirugicamente possono trasformarsi in un tumore. Le CIN si dividono in CIN I (che corrispondono alle SIL
di basso grado) e CIN II (che corrispondono alle SIL di alto grado) , nelle CIN I vedremo una displasia (ovvero
un’alterazione delle cellule che non sono ancora trasformate in cellule tumorali ma stanno iniziando a
proliferare) lieve e in genere interessa il terzo inferiore dell’epitelio squamoso ; nella CIN II invece la
displasia è moderata con interessamento dell’epitelio che è di circa di 2/3, infine abbiamo anche una CIN III
o carcinoma in situ dove le cellule si sono trasformate ma non c’è ancora l’invasione negli strati sottostanti.
Di seguito invece la trasformazione in cancro:

Nel 90% dei casi parliamo di carcinoma squamoso (che può poi essere cheratinizzato o non cheratinizzato) ,
invece nell’8-10% dei casi parliamo di adenocarcinoma.

METASTATIZZAZIONE

Per continuità: potrà diffondersi al canale cervicale, al corpo uterino, alla vagina, ai fornici vaginali e alla
porzione superiore della vagina.

Per contiguità : ai parametri, alla vescica e al retto.

Per via linfatica: i linfonodi che generalmente possono essere interessati a questo tumore sono i linfonodi
pelvici e quindi si può avere un interessamento degli iliaci comuni , degli iliaci interni, dei paracervicali o
degli inguinali.

Per via ematica : il tumore raggiunge le ossa e i polmoni.

SINTOMI

A differenza del tumore dell’ovaio, i tumori della cervice danno dei sintomi nelle fasi iniziali perché questo
tumore appare come una massa sanguinante e può sanguinare nel periodo extra mestruale dando un forte
campanello d’allarme , ancora un sanguinamento durante e dopo i rapporti sessuali e può essere anche
questo un forte campanello d’allarme o ancora l’emissione di leucoxantorrea , ovvero la perdita di
abbondanti secrezioni vaginali attraverso liquido biancastro maleodorante a causa dell’infezione che si
sfalda. Qualora la malattia fosse più avanzata con interessamento dei linfonodi inguinali, la paziente può
avere un edema agli arti inferiori.

DIAGNOSI

La prima cosa da fare è la valutazione clinica attraverso la visita ginecologica e poi il ginecologo esegue il
PAP test, attraverso questa spazzola che spazzola l’epitelio della cervice e le cellule spazzolate vengono
raccolte per essere esaminate al microscopio e viene fatta diagnosi. Un altro momento diagnostico
importante è la colposcopia che permette al ginecologo di visualizzare l’epitelio della cervice che potrà
essere : normale, cioè apparirà come un epitelio roseo senza alterazioni, oppure potremo vedere delle CIN
di basso grado e di alto grado fino alla rappresentazione del cancro. La colposcopia è importante anche
perché permette di effettuare biopsie.
STADIAZIONE RADIOLOGICA

Questa si effettua attraverso : una risonanza, che è importante nei tumori pelvici perché fa vedere le
strutture pelviche e il rapporto di questo tumore con le strutture della zona pelvica e quindi l’interesse
dell’utero, delle ovaie e die linfonodi.

In base alla stadiazione possiamo avere diverse condizioni :

STADIO I : in cui il cancro è microscopicamente evidente, cioè lo si rileva soltanto attraverso una biopsia (IA)
oppure è un tumore che è macroscopicamente evidente ma è comunque localizzato alla cervice (IB);

STADIO II : è un tumore che interessa i tessuti oltre l’utero ma non ha ancora interessato il terzo inferiore
della vagina;

STADIO III: è un tumore che sta interessando il terzo inferiore della vagina e le pareti dell’utero;

STADIO IV: è un tumore con metastasi a distanza.


TERAPIA

Se è un tumore che interessa soltanto la cervice, quindi siamo ai primi stadi, andiamo a fare soltanto un
intervento chirurgico di tipo conservativo , invece nei tumori più avanzati che hanno un elevato rischio di
recidiva possiamo andare a proporre un trattamento chemioterapico adiuvante a base di platino,
ricordando che questi tumori interessano un tessuto squamoso che è molto sensibile alla radioterapia,
quindi la fase adiuvante prevede anche l’utilizzo della radioterapia ; infine i tumori in un quarto stadio non
si effettua la chirurgia, ma la paziente verrà sottoposta direttamente a chemio e radio.

Tra gli interventi effettuati quello minimo è la conizzazione, ovvero l’asportazione a cuneo di una parte
della cervice e viene fatta in tumori in uno stadio 1 o in casi di CIN e SIL di alto grado (come prevenzione per
quest’ultime).

Per tumori in stadi un poco più avanzati come lo stadio IA viene effettuata la trachelectomia, cioè viene
asportata la cervice e poi viene ricondotto l’utero con la parte superiore della vagina.

Infine abbiamo interventi più estesi quando il tumore ha interessato anche la vagina o l’utero e viene fatta
una isterectomia totale o una isterectomia con una oporectomia, cioè togliendo anche la parte superiore
della vagina comprendente la cervice e questi tipi di interventi sono più demolitivi.

Tra i farmaci chemioterapici quello più utilizzato è il cisplatino, perché questo tipo di neoplasie risultano
essergli molto sensibili.