UNIVERSIT DEGLI STUDI DI MESSINA Facolt di Medicina e Chirurgia

Dottorato di Ricerca in Innovazioni Tecnologiche in Chirurgia Ciclo XXV S.S.D. MED 20

Studio delle alterazioni esofagee secondarie a patologia congenita dellesofago e della giunzione esofago-gastrica
Dottoranda: Dott.ssa Pieralba Catalano Tutor: Ch.mo Prof. Enrico De Grazia Coordinatore: Ch.ma Prof.ssa Maria Antonietta Gioffr Florio Triennio 2010/12

Disfagia e RGE costituiscono le principali sequele dopo correzione dellAtresia Esofagea

Little DC, J Pediatr Surg 2003, 38:852

Incidenza di RGE 30-50% Bergmeijer JH, J Ped Gastroenterol Nutr 1999, 28:162 50% Chetcuti P, Arch Dis Child, 1993, 68:163 40-80% Tomaselli V, Pediatr Surg Int, 2003, 19:40

Incidenza di disfagia 72% Tovar JA, J Pediatr Surg 1995, 30:1224 45% Little DC, J Pediatr Surg 2003, 38:852 50% Tomaselli V, Pediatr Surg Int 2003, 19:40

Alterazioni della motilit anche in pazienti asintomatici!!!

Persistalsi incoordinata

Contrazione isolata

Onde di bassa ampiezza

H Kawahara et al.

AE

sintomatico

asintomatico

asintomatico

sintomatico

AE

Controlli

AE

Controlli

NSE
Alterazioni mitocondriali
(mitocondri perimembrana cell vs perinucleari)

VIP

Controlli

AE

Gangli pi piccoli e meno numerosi

Controlli

AE

Controlli

AE

NF

SY

S100

GDNF

Il RGE costituisce una delle principali sequele dopo correzione dellErnia Diaframmatica
Arena F, Pediatrics International 2008; 50:76-80

Incidenza di RGE 20-80 % Peetsold Ped Surg Int 2009;25:1-17

Koivusalo J Pediatr Surg 2008;43:279-282

> Incidenza di esofagite vs popolazione generale 54 % Koot J Pediatr Surg 1993;28:48-52 Descritto caso di adenocarcinoma
Steven J Pediatr Surg 2007;42:E1-E3

Presentazione clinica variabile 20% chirurgia KiefferJ J Pediatr Surg 1995; 30 (9):1330-1333

Patogenesi del reflusso gastro-esofageo

Elevata p intra addominale Ridotta p intra toracica

Incremento gradiente pressorio addomino-toracico

Fashing Eur J Pediatr Surg 2000;10 (6):360-364

Alterata anatomia pilastro sin

Sigalet J Pediatr Surg 1994; 29 (9):1262-1265

Erniazione dello stomaco con perdita dellangolo di His

Kieffer J Pediatr Surg 1995; 30 (9):1330-1333

Patogenesi del reflusso gastro-esofageo

Esofago ectasico
Van Meurs J Pediatr Surg 1993; 122:893-899

Alterazione dellinnervazione estrinseca dellesofago

Martinez Pediatr Surg Int 2004; 20: 253-7

Alterazione dellinnervazione intrinseca dellesofago

Pederiva J Pediatr Surg 2009;44:406-409

Gruppo A: valutazione a medio termine (12 pz, et media 4.5 aa, 5 sintomatici)
Gruppo B: valutazione a lungo termine (19 pz, et media 21 aa, 3 sintomatici)

Valutazione clinica
Studio con bario Scintigrafia gastrica pH metria e manometria

Endoscopia

Valutazione clinica 64% no sintomi al momento della valutazione

Studio radiologico
10%: dilatazione esofago 25% gruppo A e 18% gruppo B: ernia iatale 33% gruppo A e 21% gruppo B: GER Il 75% dei pazienti con GER avevano stomaco erniato alla nascita

42% gruppo A e 16% gruppo B hanno riportato sintomi tipici nella loro storia

Scintigrafia gastrica 42% gruppo A e 47% gruppo B: T1/2 > 90 min 58% gruppo A e 42% gruppo B: GER Il 66% dei pz con GER avevavo stomaco erniato alla nascita

Manometria pH metria 54% gruppo A e 33% gruppo B: GER 100% normale p basale UES con normali rilassamenti postdeglutitori

80% dei pazienti con GER riportano sintomi nella loro storia
Endoscopia 33% esofagite macroscopica 55% dei pz con GER hanno ernia iatale 37% gastrite

45% gruppo A e 27% gruppo B: onde bifasiche in esofago medio

60%: riduzione tono LES ma con rilassamenti normali 100%: p gastrica basale normale

37% gruppo A e 47% gruppo B: incremento fase antrale per ridotta ampiezza delle onde
8 pz con scintigrafia patologica e sintomi hanno alterazioni manometriche

I problemi nutrizionali migliorano con let

Il reflusso non influisce sullaccrescimento dei pazienti

Correlazione tra GER ed erniazione intratoracica dello stomaco Ipomotilit gastrica e alterazione della peristalsi dellesofago medio Dismotilit persiste anche negli adulti ma non sempre responsabile di sintomi Raccomandato follow-up a lungo termine

La distribuzione e la morfologia dei gangli, il numero di neuroni/gangli risultano apparentemente identici in entrambi i gruppi e ad entrambi i livelli

controlli

ED Plesso di Auerbach meno denso nellesofago distale

Impedenziometria:
misura la resistenza alla corrente alternata
Assenza di bolo = pochi ioni = alta impedenza
I m p e d a n c e

Aria

Bolo presente = molti ioni = bassa impedenza

Reflusso

Movimento anterogrado: deglutizione

Movimento retrogrado: reflusso

Tipologia di reflusso
Reflusso acido: caduta del pH < 4.0 Reflusso non acido (pH > 4.0) debolmente alcalino (pH > 7.0) debolmente acido (pH 4.0 - 7.0) Reflusso liquido Reflusso gassoso Reflusso misto

CATETERE PEDIATRICO

6 canali di impedenza 1 sensore di pH

pH 2 cm Controllo radioscopico della posizione del SNG tra il corpo della VIII e IX vertebra

Deglutizioni

AcidReflusso Reflux Episode acido

Movimento retrogrado di bolo

pH < 4 allingresso del bolo

28 28

Reflusso non acido

Movimento retrogrado di bolo

pH > di 4

29 29

RGE acido

Deglutizione

Correlazione sintomo/reflusso

Acid Reflux 1

Acid Reflux 2

Acid ReReflux

Clearence
Impedance @ 13 cm

Impedance @ 11 cm

Bolus Clearance 10 seconds

Impedance @ 9 cm

Impedance @ 7 cm

Impedance @ 5 cm

Impedance @ 3 cm

pH @ 3 cm

Clearence
Impedance cm Impedance @ @ 17 13cm

Impedance Impedance @ @ 15 11 cm cm

Impedance Impedance @ @ 9 9 cm cm

Acid Clearance 38 seconds

Impedance Impedance @ @ 7 7 cm cm

Impedance Impedance @ @ 5 5 cm cm

Impedance Impedance @ @ 3 3 cm cm

pH pH @ @5 3 cm cm

Esophageal Function Testing With Combined Multichannel Intraluminal Impedance and Manometry: Multicenter Study in Healthy Volunteers
TUTUIAN et Al. CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2003;1:174182

A: peristalsi manometricamente normale con completo transito di bolo B: contrazione manometricamente inefficace con incompleto transito di bolo

TOTAL BOLUS TRANSIT TIME (TBTT)

BOLUS PRESENCE TIME (BPT)

SEGMENTAL TRANSIT TIME (STT)

pH- impedenziometria 24h

Gold standard per la valutazione del RGE (vs pHmetria) Esame dinamico, privo di radiazioni (vs cineradiografia) Fornisce informazioni dirette sul transito del bolo (vs manometria)

Combined Esophageal Multichannel Intraluminal Impedance and pH Monitoring After Repair of Esophageal Atresia
FROLICH et al. JPGN 2008; 47:443-449

24 pazienti range di et: 4m-23 aa

Impedance swallowing test: 5 pazienti con AE e 6 pazienti con RGE

- Transito di bolo completo - Valori di impedenza nei canali 5 e 6

Presentazione dello studio

Non esistono studi impedenziometrici che comparano bambini sani e bambini con malformazioni congenite

Non esistono studi di motilit in et pediatrica eseguiti con pH-MII

Obiettivi
1. Valutazione del reflusso gastro-esofageo e della motilit esofagea mediante pH-impedenziometria 24h in pazienti operati alla nascita per atresia dellesofago e per ernia diaframmatica congenita 2. Correlazione tra i dati ottenuti e la presenza di sintomi, il riscontro di esofagite e la risposta alla terapia 3. Selezione di 2 popolazioni controllo di bambini senza malformazioni, rispettivamente con e senza RGE, al fine di ottenere dei parametri di riferimento da utilizzare per la comparazione statistica

Materiali e metodi
Azienda Ospedaliero-Universitaria Policlinico P. Giaccone di Palermo U.O.C. di Chirurgia Pediatrica Direttore Prof. Enrico De Grazia

Aprile 2008 - Settembre 2010: ricerca bibliografica, selezione di pazienti ed esecuzione delle procedure previste Ottobre 2010 Ottobre 2012: rielaborazione dei dati clinici e strumentali raccolti con produzione di lavori scientifici

Pubblicazioni scientifiche

Gastroesophageal reflux in patients treated for congenital diaphragmatic hernia: short and long term evaluation with multichannel intraluminal impedance
Anna Maria Caruso, Maria Rita Di Pace, Pieralba Catalano, Alessandra Casuccio, Marcello Cimador, Enrico De Grazia Pediatr Surg Int (April 2013) in press

Materiali e metodi: pazienti

Gruppo 1
15 pazienti operati per AE: 13 di III tipo e 2 di IV tipo Et media: 5.2 anni Assenza di malformazioni associate 13/15 anastomosi esofagea primaria tension-free 2/15 anastomosi esofagea primaria sotto tensione Nessuna complicanza postoperatoria

Nessun paziente portatore di plastica antireflusso

8/15 (53%) asintomatici 7/15 (47%) sintomatici:
3 (44%) disfagia (Rx negativo per stenosi esofagea) 2 (28%) epigastralgia 2 (28%) sintomi respiratori

Materiali e metodi: pazienti

Gruppo 2
14 pazienti operati per ED postero-laterale sinistra Et media: 5.7 anni Assenza di malformazioni associate 11/14 chiusura primaria del difetto diaframmatico 3/14 chiusura mediante patch di Gore-tex Nessuna complicanza postoperatoria

Nessun paziente portatore di plastica antireflusso

7/14 (50%) asintomatici 7/14 (50%) sintomatici: 5 (71%) epigastralgia postprandiale 2 (29%) sintomi respiratori Rx torace nella norma

Materiali e metodi: pazienti

Gruppo 3
15 pazienti senza malformazioni congenite

Et media: 7 anni
Valutazione per la presenza di sintomi da sospetto RGE Esame risultato positivo per RGE di tipo acido

Gruppo 4
15 pazienti senza malformazioni congenite Et media: 8.3 anni Valutazione per la presenza di sintomi da sospetto RGE Esame risultato negativo per RGE di tipo acido e non acido

Materiali e metodi: procedura

pH-impedenziometria 24h
1. 2. 3. 4. 5. Terapia sospesa 10 gg prima dellesame Diario eventi Catetere pediatrico Prima della rimozione: analisi di motilit con 10 boli di 5 mL di soluzione salina ad intervalli di 20 sec marcati sul display Analisi automatica e manuale del tracciato

EGDS
1. 2. In assenza di terapia medica Valutazione istologica delle biopsie effettuate

Materiali e metodi: procedura

Parametri valutati

Numero totale di RGE (acidi e non acidi) Numero di reflussi alti Numero di cadute isolate di pH e reflussi superimposti % reflux index (RI: indice di esposizione acida) % bolus index (BEI: indice di esposizione al bolo) Tempo di clearence acida (MACT) Tempo di clearence di bolo (MBCT) Velocit di propagazione totale del bolo (TPV) Tempo totale di transito del bolo (TBTT) Tempo segmentale di transito del bolo (STT 1,2,3,4,5) Tempo di persistenza del bolo (BPT 1,2,3,4,5,6)

Risultati
reflusso
GRUPPO 1: AE
13/15 pz (87%) RGE di tipo acido; 2/15 pz (13%): esame negativo per RGE

70% RGE > 3 min e indipendenti dai pasti; 95% RGE prossimali
7 (47%) pz sintomatici - 6 (86%): RGE acido (SI > 85%) - 1 (14%): assenza di RGE (disfagia) 8 (53%) pz asintomatici - 7 (87,5%): RGE acido - 1 (12,5%): assenza di RGE RGE anche senza sintomi

Sintomi senza RGE

13 pz con RGE: 6 (46%) sintomatici e 7 (54%) asintomatici

Risultati
reflusso
GRUPPO 1: AE
13 pz con RGE acido - 5 (38,5%): no esofagite (asintomatici) risposta + a terapia medica ciclica - 8 (61,5%): esofagite di I e II

- 6 (75%) sintomatici

Esofagite anche in assenza di sintomi

- 2 plastica antireflusso (refrattari a terapia medica) - 3 dipendenza da terapia medica continuativa - 1 risposta + a terapia medica ciclica - 2 (25%) asintomatici - 1 risposta + alla terapia medica - 1 refrattario in programma per plastica antireflusso

Risultati
reflusso
GRUPPO 2: ED
9/14 pz (64%) RGE di tipo non acido; 5/14 pz (36%): esame negativo per RGE

90% RGE < 35 sec e postprandiali; 75% RGE distali

7 (50%) pz sintomatici

- 7/7 (100%) RGE non acido (SI > 75%)

7 (50%) pz asintomatici - 2/7 (28,5%) RGE non acido - 5/7 (71,5%) assenza di RGE

Tutti i pazienti sintomatici hanno RGE: correlazione tra sintomi e RGE RGE anche senza sintomi

9 pz con RGE: 7 (78%) sintomatici e 2 (22%) asintomatici

Risultati
reflusso
GRUPPO 2: ED
9 pz con RGE non acido - 2 (22%) (asintomatici): no esofagite risposta + alla terapia medica ciclica - 7 (78%) (sintomatici) - 3 (43%): esofagite - 1 plastica antireflusso - 2 dipendenza da terapia medica continuativa - 4 (57%): no esofagite risposta + alla terapia medica ciclica Non tutti i pz con RGE e sintomi sviluppano esofagite

Risultati
reflusso

MACTs MBCT N REF RE REF PH only N REF ALTI SINTOMI ec sec

Gruppo 1 (AE) Gruppo 2 (ED) Gruppo 3 (RGE+) Gruppo 4 (RGE-)

552
161 150 76,8

59,9
58,8 25,6 10,9

72
84,7 40,8 2,1

10,6
8,9 4 0,2

26,8
4,5 8 0,4

69 (95,6%)
26,2 34,4 0,5

59,2
37,2 32,1 0

Risultati
motilit
GRUPPO 1: AE
15/15 (100%) pz: grado severo di dismotilit esofagea
2/15 pz RGE Presenza di dismotilit esofagea isolata non associata a RGE

1 pz sintomatico (disfagia) RGE Presenza e grado di reflusso Presenza e severit di sintomi Presenza di esofagite Anastomosi sotto tensione Risposta alla terapia

La dismotilit isolata pu dare sintomi

Grado di dismotilit esofagea

1 pz Nissen: disfagia grave dilatazione endoscopica 1 pz Thal: disfagia moderata risoluzione spontanea

Risultati
motilit
GRUPPO 2: ED
11/14 (79%) pz: presenza di dismotilit esofagea di grado moderato
9/11 pz: RGE + 2/11 pz: no RGE (asintomatici) 21% pz con patch - 33% RGE + - no dismotilit Presenza di dismotilit esofagea distale isolata non associata a RGE La dismotilit isolata non si associa a sintomi

La presenza del patch non correla con la presenza di dismotilit

1 pz operato (Nissen): no disfagia postoperatoria

La dismotilit non influenza loutcome chirurgico

Risultati
motilit

TPV TBTT STT1 STT2 STT3 STT4 STT5 BPT1 BPT2 BPT3 BPT4 BPT5 BPT6

Gruppo 1 (AE) Gruppo 2 (ED) Gruppo 3 (RGE +) Gruppo 4 (RGE -)

0,69 12,7 1,6 1,7 10 8,8

3,1 2,3 2,3

3,2 2,5 2,4

3,4 2,7 2,5

3,5 3 2,7

3,7 3,4 3

6,9 5,8 5

7,2 6,2 5,4

7,8 6,8 5,9

8,4 7,4 6,5

9,5 8,2 7,3

11 9,2 8,5

2,9

6,9

0,59 0,70 0,88 1,1

1,43 1,8

2,1

2,6

3,3

4,5

5,7

Gruppo 1: 7/10 transiti di bolo completi Gruppi 2, 3 e 4: 10/10 transiti di bolo completi

Gruppo 4 RGE TPV

Gruppo 1 AE <0.005 *

Gruppo 3 RGE+ <0.005 * <0.005 <0.012 * <0.005 <0.005 * 0.006 <0.005 * 0.015 <0.005 * 0.010 <0.005 * 0.011 <0.005 * 0.003 <0.005 * <0.005 <0.005 * <0.005 <0.005 * <0.005 <0.005 * <0.005 <0.005 * <0.005 <0.005 * <0.005

Gruppo 2 ED <0.005 * <0.005 0.957^ <0.005* <0.005 0.214^ <0.005 * 0.218 0.478 ^ <0.005 * 0.397 0.450 ^ <0.005 * 0.344 0.422 ^ <0.005 * 0.301 0.509 ^ <0.005 * 0.149 0.461 ^ <0.005 * 0.004 0.634 ^ <0.005 * <0.005 0.991 ^ <0.005 * <0.005 0.909 ^ <0.005 * <0.005 0.621 ^ <0.005 * 0.003 0.302 ^ <0.005 * 0.065 0.041 ^

P (ANOVA analysis) <0.005

TBTT

<0.005 *

<0.005

BPT 1Ch

<0.005 *

<0.005

BPT 2 Ch

<0.005 *

<0.005

BPT 3 Ch

<0.005 *

<0.005

BPT 4 Ch

<0.005 *

<0.005

BPT 5 Ch

<0.005 *

<0.005

BPT 6 Ch

<0.005 *

<0.005

STT1

<0.005 *

<0.005

STT2

<0.005 *

<0.005

STT3

<0.005 *

<0.005

STT4

<0.005 *

<0.005

STT5

<0.005 *

<0.005

Conclusioni
GRUPPO 1: AE

GRUPPO 2: ED

Reflussi acidi, prolungati e prossimali Pazienti asintomatici con RGE 75% Dismotilit grave Interessa lintero esofago e influenza la severit dei sintomi Correla con la risposta alla terapia

Reflussi non acidi, brevi, distali e postprandiali Pazienti asintomatici con RGE 25% Dismotilit moderata-lieve Limitata al tratto medio-distale dellesofago Non correla con la risposta alla terapia

La pH-MII una tecnica utile ed efficace per la valutazione del reflusso gastro-esofageo e per lo studio della motilit esofagea

Conclusioni

AE
Dismotilit esofagea generalizzata primitiva corresponsabile dellinsorgenza del reflusso

ED
Dismotilit localizzata allesofago medio-distale secondaria alla presenza di RGE da incompetenza cardiale.

grazie