LEZIONE 23

Questo è l'elenco delle direttive

che sono state pubblicate, ad
oggi, nell'ambito dei medicinali e
che sono state unificate e recepite
in Italia con la legge 219 del 2006.

Queste direttive che oggi

coprono la maggior parte
degli aspetti regolatori del
medicinale sono
fondamentalmente un
decreto legislativo
organizzato in titoli, dove ci
sono diversi aspetti che
riguardano il medicinale.

524
In questa legge quindi andiamo a
richiamare tutti i titoli delle leggi
europee, in particolare la n83 del 2001,
con lo scopo di armonizzare le
legislazioni, favorire il libero scambio di
medicinali, assicurando la tutela della
salute in tutta la comunità europea.

Come vi dicevo nel 2006 è stato

pubblicato questo decreto legislativo che
ha recepito le leggi comunitarie
nell'ambito dei medicinali e che
rappresenta quello che viene indicato
come codice del farmaco, quindi la
nuova normativa che regolamenta i
medicinali.

In analogia alla direttiva 83 del 2001

attiva a livello comunitario, consta
di 13 titoli e noi ci soffermeremo su
3 aspetti fondamentali: immissione
in commercio, produzione e
importazione ed etichetta e foglio
illustrativo.

525
 Il decreto legislativo inizia con il
campo di applicazione in cui si
definisce il campo in cui tutte le
regole, tutte le disposizioni
legislative vengono applicate.
L'applicazione è su medicinali per
uso umano preparati
industrialmente o dove interviene
un processo industriale di
produzione. In caso dubbio, si
applicano le disposizioni di questo
decreto legislativo.

I medicinali destinati
all'esportazione e ai prodotti
intermedi ricadono parzialmente
in questa disciplina perché non
hanno la necessità di
un’autorizzazione all’immissione
in commercio ma devono esser
prodotti secondo le stesse norme che regolamentano i medicinali preconfezionati industriali, e
parte di questa normativa si applica alle materie prime farmacologicamente attive; pertanto anche
una materia prima farmacologicamente attiva deve rispondere a dei criteri di produzione analoghi
a quelli dei medicinali.

Cosa viene escluso da questa

disciplina?
-certamente le formule
magistrali, che sono quelle
formule personalizzate che
possono essere preparate o
allestite in una farmacia
ospedaliera o di comunità;
-poi vengono escluse le formule
officinali che vengono preparate
in base alle indicazioni di una
farmacopea nazionale o europea
e che possono essere allestite in

526
scala ridotta;
- sono esclusi i medicinali destinati alle prove di ricerca e sviluppo ( quei medicinali che rientrano
nelle sperimentazioni cliniche), per questi medicinali vengono applicate le disposizioni delle
cosiddette GCP (good clinical practicies) per le quali non si prevedono delle caratteristiche
specifiche del medicinale in termini di qualità ma che vengono applicate a livello clinico per
determinare le modalità con cui la sperimentazione clinica su quel medicinale viene effettuata.
è logico che anche questo tipo di medicinale deve avere un iter di approvazione; non è possibile
sperimentare un medicinale che non abbia caratteristiche di qualità (sicurezza ed efficacia saranno
testate durante il trial clinico), ma questa qualità non è accompagnata da un’autorizzazione
definitiva, quindi sarà poi l'ISS che vigerà sulla qualità del medicinale che entrerà poi nella
sperimentazione clinica.

Questo decreto legislativo non si

applica ai prodotti intermedi che
devono essere destinati ad
ulteriore trasformazione da parte
di un produttore, ai radionuclidi in
forma preconfezionata, al sangue
intero, al plasma e alle cellule
ematiche di origine umana.

Vediamo ora l'iter per l'immissione in

commercio di un medicinale che
prevede due autorizzazioni
preventive:
- l'autorizzazione alla produzione (AP)
- l'autorizzazione all'immissione ( AIC)
in commercio.
Queste due autorizzazioni servono a
garantire che il medicinale possegga i
requisiti di qualità, efficacia e
sicurezza.

527
 Viene rilasciato dal ministero della
salute e ha lo scopo di garantire
che il prodotto venga allestito nel
rispetto della normativa vigente.
Chi vigila su coloro che devono
produrre i medicinali? L'AIFA.
Quest'agenzia prevede una
sottosezione in cui é organizzata la
verifica ispettiva dei siti produttivi
(quindi delle officine
farmaceutiche) che consente di
stabilire che un'azienda lavori in
conformità rispetto ai principi e
delle linee guida delle norme di buona fabbricazione (GMP).
L'AP viene rilasciata in generale per forma farmaceutica, nel senso che un'officina farmaceutica é
sempre organizzata per produrre una categoria di medicinali, perché l'organizzazione del sito, dei
locali, delle apparecchiature utili alla produzione e al controllo di qualità é assolutamente analoga
per diverse FF. Per esempio avete visto per le FF ad uso orale monodose, bene o male le modalità
produttive e di controllo di qualità sono molto vicine, mentre invece per categorie di prodotti che
necessitano di condizioni ambientali specifiche ( per esempio i medicinali sterili), é necessaria
un'organizzazione diversa delle zone di lavoro, quindi proprio dal punto di vista costruttivo devono
essere delle zone separate perché i requisiti ambientali sono diversi.
Quindi in base alla tipologia di medicinale che l'officina vuole produrre ottiene un'autorizzazione
alla produzione che deve essere rilasciata anche nel caso di operazioni parziali, per esempio solo
operazioni di confezionamento, controllo qualità, ecc....
Quindi qualsiasi operazione che serve per l'AIC deve dotarsi di AP.

528
 Nessuno sul territorio nazionale
può produrre un medicinale
senza l'autorizzazione dell'AIFA,
previa verifica ispettiva diretta ad
accertare che il richiedente
dispone di personale qualificato e
di mezzi tecnico-industriali che
sono conformi a garantire la
qualità dei medicinali.
Per ottenere l'AP, il richiedente è
tenuto a:

•specificare quali medicinali

vuole produrre ( quindi le AIC dei
medicinali che sta producendo),
le FF che intende produrre o importare, nonché il luogo di produzione e dei controlli;
•deve essere dotato di locali, attrezzature e strutture con lo scopo di tenere sotto controllo il
processo, quindi adeguate alla rispondenza alle GMP;
•disporre almeno di una persona qualificata che sarà responsabile finale del rilascio del lotto, di
conseguenza è persona qualificata chi risponde ad una serie di requisiti professionali che possono
consentire di stabilire e vigilare sulla produzione del lotto e sulla rispondenza di quanto si fa a
quanto prescritto nelle GMP.

Entro 90 giorni dalla data di

ricevimento della domanda
l'AIFA adotta le proprie
determinazioni, quindi esamina
il possesso dei requisiti e può
concedere l'autorizzazione
oppure può notificare il diniego
di quest'ultima con le relative
motivazioni.
Il produttore (quindi il
richiedente l’autorizzazione alla
produzione) può adeguarsi agli
standard richiesti dall’AIFA in un
momento successivo, e quindi
inizia una fase di interlocuzione con l’agenzia per rispondere a quanto richiesto.
Ogni modifica delle condizioni in base alle quali é stata concessa l'autorizzazione deve essere
notificata mediante domanda all'AIFA che provvede a rispondere sull'approvazione o meno della
modifica apportata (es: modifica di un locale, di un processo produttivo, ecc..).

529
 Quando questa modifica
concerne l'improvvisa
necessità di sostituire la
persona qualificata, il nuovo
incaricato può svolgere le
proprie mansioni in attesa che
l'AIFA verifichi la sua idoneità a
ricoprire quella mansione; nel
frattempo se si verifica una
condizione per la quale un sito,
per esempio che viene
sottoposto ad una verifica
ispettiva non risponde ai
requisiti previsti dagli ispettori
dell'AIFA può anche effettuare in altra officina che sia autorizzata alla produzione, fasi della
produzione e dei controlli di qualità. In tali ipotesi, la responsabilità delle fasi produttive è
assunta, oltre che dalla persona qualificata del committente, anche dalla persona qualificata dello
stabilimento che effettua le operazioni richieste.
L'AIFA invia all'EMEA copia delle autorizzazioni rilasciate e quindi va a costituirsi una sorta di
banca dati europea in cui sono contenute le informazioni relative a tutte le officine di produzione
attualmente autorizzate al livello comunitario.

Come ci si adegua alle norme di buona fabbricazione?

Il titolare dell'AP è tenuto a:
•disporre di personale adeguato alla produzione e ai controlli che effettua.
Questo significa che in un’officina farmaceutica il personale passa per l’organizzazione di due

530
reparti: reparto produzione e reparto controllo qualità, dotati di 2 responsabili;
•vendere medicinali autorizzati, in conformità delle disposizioni legislative (questo si applica per
medicinali che contengono p.a. con disposizioni specifiche, come i medicinali stupefacenti);
•consentire in qualsiasi momento l'accesso ai suoi locali agli ispettori dell'AIFA;
•mettere a disposizione della persona qualificata i mezzi necessari che gli consentono di stabilire
la qualità dei prodotti medicinali;
•conformarsi ai principi e alle linee guida sulle norme di buona fabbricazione.

Il personale qualificato sono persone che hanno un profilo di competenze specifico.

Il decreto legislativo traccia i confini del profilo della persona qualificata che nell'azienda
farmaceutica deve essere almeno una. Innanzitutto la persona qualificata deve avere almeno un
rapporto di lavoro a carattere continuativo ed è idoneo a ricoprire questo ruolo soltanto quando la
persona che si candida per questo ruolo è in possesso di una laurea in discipline in cui siano
presenti dei settori scientifico-disciplinari che fanno riferimento a chimica e tecnologie
farmaceutiche, farmacia, chimica, scienze biologiche, chimica industriale, medicina e chirurgia e
medicina veterinaria.
La formazione a livello universitario di questi profili, deve prevedere degli insegnamenti teorici e
pratici obbligatori tra cui: la fisica, la chimica generale, la chimica organica, la chimica analitica, la
chimica farmaceutica, compresa all'analisi dei medicinali, la biochimica, la biotecnologia, la
farmacologia, tecnologia farmaceutica, tossicologia e farmacognosia.

531
La persona che si candida al ruolo di persona qualificata deve aver svolto un periodo di almeno
due anni in aziende autorizzate alla produzione di medicinali con attività relativa all'analisi
qualitativa dei medicinali, all'analisi quantitativa di sostanze bioattive e di prove necessarie per
garantire la qualità dei medicinali.
È prevista la necessità dell'abilitazione all'esercizio della professione ( per il momento), e possono
accedere alla figura di persona qualificata anche coloro che sono in possesso di diplomi di laurea
opportunamente integrati e previo parere del consiglio universitario nazionale (CUN)

532
La persona qualificata che compiti ha? (Sono definiti per legge)

•Vigila che ogni lotto di medicinale sia prodotto e controllato osservando le disposizioni di legge e
delle condizioni imposte in sede di autorizzazione all'immissione in commercio del medicinale.
Questo significa che un medicinale che deve essere prodotto perché ha preventivamente ricevuto
un’autorizzazione all’immissione in commercio, deve essere prodotto secondo le modalità e le
specifiche autorizzate dall’AIFA; questo significa che l’osservanza delle condizioni imposte in sede
AIC prevede che il processo di produzione dei medicinale sia ripetitivo, secondo delle modalità
che sono state autorizzate a monte e che non possono essere assolutamente essere variate;
•Controlla che ogni lotto di produzione importato risponda alle specifiche di qualità mediante
un'analisi qualitativa completa, un'analisi quantitativa delle sostanze attive e qualunque altra
prova atta a garantire la qualità dei medicinali come disposto dalla AIC;
•deve attestare queste operazioni per iscritto assumendosi la responsabilità del rilascio del Lotto;
•è responsabile della documentazione;
•comunicare qualsiasi non conformità rilevata nel medicinale;
•collaborare nella fase ispettiva, che può essere sia precedente alla produzione ma può essere
anche una fase di verifica programmata, in cui l’AIFA continua a controllare nel tempo che si
rispettino le disposizioni autorizzate con l'autorizzazione alla produzione;
•vigila sulle condizioni generali del sito produttivo;
• la persona qualificata può essere persona qualificata solo di un'azienda;
•la persona qualificata è coadiuvata da personale qualificato o da altre persone qualificate.

533
 L'AIFA in qualsiasi
momento può
verificare che le
prescrizioni che ha
autorizzato vengano
mantenute nel tempo
effettuando dei
prelievi di campioni dei
medicinali e
assumendo copia delle
documentazioni.
Durante le verifiche
ispettive, gli ispettori
verificano che i
processi di produzione siano opportunamente convalidati, quindi verificano la rispondenza di ciò
che si produce nel tempo a degli standard qualitativi costanti e consentono quindi di stabilire la
conformità dei lotti prodotti.

-Le ispezioni sono

periodiche.
-Possono anche
svolgersi a richiesta
dalla commissione
Europea.
-L'AIFA può
procedere
all'ispezione di un
produttore di
materie prime su
richiesta del
medesimo.
-L'AIFA, in alcuni
accordi tra comunità
europea e paesi terzi
(che producono
soprattutto materie
prime) può chiedere al produttore (che abbia sede in un paese terzo, parliamo fondamentalmente
di India e Cina) di sottoporsi all'ispezione per stabilire la conformità alle disposizioni di leggi
vigenti al livello europeo.
-Ogni ispezione si conclude con una relazione, e ci sono delle azioni che conseguono a questa

534
relazione che nei 90 giorni successivi all'ispezione prevede un rilascio di certificato di conformità
alle GMP.

-Questi certificati
sono nella banca dati
comunitaria.
-L'AIFA, per fare
questi accertamenti
si avvale di personale
dell’AIFA, dell'ISS,
dell'ISPS, delle
autorità sanitarie
locali e di altre
strutture pubbliche
che sono idonee
all'AIFA.
-Le ispezioni delle
aziende o laboratori
di produzione o
preparazione di medicinali per terapia genica, cellulare, organismi geneticamente modificati,
coinvolgono sempre il personale dell'ISS.

L'AIFA, sentito l'ISS e la

commissione tecnico-
scientifica (la CCS),
stabilisce anche il
programma annuale di
controllo delle
composizioni dei
medicinali, che viene
fatto a campione.

535
 Le disposizioni che
abbiamo citato si
estendono anche
alle operazioni
parziali di
preparazione, di
suddivisione e di
confezionamento
dei medicinali,
nonché per
l'esecuzione di
controlli di qualità, significa cioè che le aziende che compiono operazioni parziali devono essere
dotate di un’autorizzazione alla produzione.
Queste disposizioni si applicano anche alla produzione di sostanze attive utilizzate come materie
prime per la produzione di medicinali.
Questo significa che tutti i p.a. prodotti ad uso terapeutico devono prevedere il rilascio di
un’autorizzazione per la produzione del sito in cui vengono prodotti e prevedere l’applicazione dei
principi delle GMP.

Le materie prime
importate da stati
terzi possono essere
impiegate quando
hanno un certificato
di conformità alle
norme di buona
fabbricazione, che
viene rilasciato
all'officina di
produzione dall'
autorità di uno stato
dell'ue.
Quindi se questa
materia prima è
prodotta da uno stato che non fa parte dell'UE si può utilizzare solo se viene prodotta in
conformità alle GMP vigenti a livello europeo, e quindi quella materia prima ha avuto un
certificato di conformità o di uno stato dell'ue o direttamente dell'edqm.

536
Il possesso da parte del produttore delle materie prime di un certificato di conformità alle norme
di buona fabbricazione però non solleva chi utilizza quella materia prima per la produzione del
medicinale, dall'effettuare controlli sulla materia prima e quindi verifiche sulla qualità anche del
produttore.

L'ufficio ispezioni e autorizzazioni GMP materie prime partecipa a programmi di collaborazione

internazionali, per esempio all'api pilot project (progetto coordinato dall’EMA), che include scambi
di informazione congiunte
con altre autorità
regolatorie.
L’ufficio ispezione e
autorizzazioni GMP
partecipa anche a:
- network internazionali
come il PIC/S, in particolare
con quello relativo agli API;
-programmi ispettivi
dell'edqm per il rilascio
della verifica delle
conformità di materie
prime non ue;
- a discussioni del
GMP/GDP (d sta per distribiution) concernenti problematiche e revisioni di documenti relativi alla
produzione e importazione di sostanze attive.
-Il personale ispettivo partecipa ad ispezioni richieste dal CHMP al livello EMA per la verifica della
qualità delle sostanze attive contenute in specialità medicinali per le quali sia prevista una
procedura di autorizzazione di tipo comunitario, cioè autorizzata direttamente dall’EMA
Quindi esiste una rete di controllo che garantisce che la qualità dei medicinali sia assicurata non
solo all’atto della prima commercializzazione dei medicinali, cioè all'atto dell'AIC, ma che sia
continuativa nel tempo.
Sul sito dell’AIFA potete trovare una lista di medicinali non conformi in termini di qualità, cioè
esiste la possibilità per il personale sanitario ( sotto indicazione di un pz) di segnalare i difetti di
qualità, che sono riportati in una banca dati accessibile dal sito dell’AIFA.
In questo sito sono riportati tutti i medicinali per cui è stata verificata dal pz una non conformità e
che pertanto sono soggetti a limitazioni di commercializzazione.

L'ufficio ispezioni materie

prime e GMP partecipa
anche ai working group
dell'ICH sulle GMP in cui si
vuole stabilire una serie di
indicazioni comuni per gli

537
operatori di settore per la valutazione di caratteristiche per esempio delle materie prime.
Quindi sull’ICH ci sono una serie di documentazioni, in particolare la linea guida Q7, in cui abbiamo
una serie di indicazioni sulle modalità di esecuzione per esempio dei saggi, sulle materie prime
sulla stabilita delle materie prime.
Ricordate che al livello dell’ICH le linee guida sono armonizzate tra l’Europa- Stati Uniti e
Giappone.

Sul sito dell'AIFA è presente l'elenco delle officine autorizzate alla produzione di medicinali, che
viene via via aggiornato.
Abbiamo officine di produzione di medicinali, di gas medicali e di materie prime, quindi tutta una
serie di aziende localizzate sul territorio italiano e che si occupano di queste 3 cose.

Ora ci spostiamo sulla seconda

autorizzazione fondamentale
per ottenere l'immissione in
commercio che è l'AIC.
È l'atto che permette di
commercializzare ad un’azienda
un medicinale, che può essere
una specialità medicinale o
equivalente, che viene prodotto
in modo industriale.
Ogni singolo prodotto prevede
un AIC rilasciata o al livello del
ministero della salute, in
particolare fa riferimento
all'AIFA, o dall'EMEA.

538
 Quali sono i farmaci che hanno
AIC?
Quelli che hanno un nome di
fantasia oppure quelli
equivalenti, ossia quelli
caratterizzati da una
denominazione comune o
scientifica accompagnata da
un marchio o dal nome del
titolare dell'AIC. Acconto a
questi medicinali con AIC, al
livello industriale possono
essere prodotti anche
medicinali destinati a prove per ricerca e sviluppo o medicinali forniti (e quindi prodotti) per
rispondere ad un'ordinazione non sollecitata dall'azienda farmaceutica, da un operatore sanitario
autorizzato e destinati ad un determinato paziente sotto la sua personale e diretta responsabilità.
Questa è un'opportunità che viene stabilita sempre nella 219 nell'articolo 5, ma che attualmente
non viene praticata.
Per fare un esempio pratico, un medico dovrebbe andare in un'azienda e fare un'ordinazione leale
e quindi non soggetta ad un rapporto economico rispetto all’azienda, per fornire a dei pazienti
specifici dei medicinali che non sono disponibili in commercio.
Questa attività che fa cadere la responsabilità di efficacia e sicurezza sul medico, non viene al
momento praticato.

Sono senza AIC, prodotti

intermedi oppure
medicinali destinati
all'esportazione.
in questo caso è necessaria
l'autorizzazione alla
produzione ma non l'AIC.
In alcuni casi il ministero
della salute può anche
autorizzare la temporanea
distribuzione di un
medicinale senza AIC, in casi
veramente molto gravi, in
questo caso la
responsabilità se la prende
il ministero della salute.

539
 Attualmente esistono nell'UE 3
procedure per la richiesta dell'AIC:
•nazionale
•europea centralizzata, a carico
dell'ema;
•europea per mutuo riconoscimento

- La procedura
centralizzata è a carico
dell’EMA e consente ad
un’azienda di
immettere in
commercio un
medicinale in tutti gli
stati UE senza
un’istruttoria
nazionale.
-La procedura
nazionale invece, (di
cui è competente non il
ministero della salute
ma l’AIFA) è valida solo in Italia.
- La procedura decentrata invece comincia a livello europeo ed è una procedura in cui l'azienda
che intende commercializzare il medicinale seleziona gli stati in cui richiedere l'AIC, tecnicamente
valida in tutta Europa con istruttoria di tipo nazionale

Nessun medicinale può

essere immesso in
commercio senza
autorizzazione dell'AIFA o
autorizzazione
comunitaria.
Un prodotto medicinale
che abbia un ulteriore
dosaggio, un ulteriore FF,
una diversa via di
somministrazione e
modalità di presentazione,
è soggetta ad
autorizzazione rispetto
all'AIC originaria.
Quindi per un principio

540
attivo che voglio immettere in commercio per esempio con diverso dosaggio, ho la necessità di
avere un unico fascicolo autorizzativo ( quindi fanno parte della stessa autorizzazione
complessiva), ma nello stesso tempo sono dotate di un codice AIC diverso.
L’atto finale che ci fa capire che quel medicinale è stato autorizzato all’immissione in commercio è
un codice riportato sulla scatola dei medicinali, per esempio vedete nella slide il Rocefin è
presente in forma intramuscolo in fiale da diversi ml; i numeri di AIC sono diversi come possiamo
vedere, quindi per ogni tipologia di medicinale è diverso il dossier che ho sottoposto all’autorità
regolatoria per autorizzare più dosaggi di quello stesso principio attivo, e quindi il codice è diverso.

Il titolare dell'AIC è
responsabile della
commercializzazione del
medicinale. L'autorizzazione è
richiesta anche per i
generatori di radionuclidi e per
quei medicinali citati nella
prima lezione per andare a
definire qual era il campo di
applicazione della disciplina
dei medicinali.
L'AIC non è richiesto per i
radiofarmaci preparati al
momento.

La domanda che il richiedente presenta

all’aifa o per proceduta centralizzata, è
una domanda che può essere sottoposta
solo da richiedenti sul territorio
comunitario.

541
La domanda di AIC prevede la presentazione di un allegato tecnico alla domanda di AIC, che
prevede che declinato in una serie di punti:
• bisogna indicare il richiedente e , se diverso, il produttore del medicinale;
•la denominazione del medicinale;
•la composizione quali-quantitativa;
•la valutazione dei rischi che il medicinale può comportare per l'ambiente, eventualmente le
misure per evitare i rischi, per esempio i kit diagnostici;
•la descrizione del metodo di fabbricazione;
•le indicazioni terapeutiche, controindicazioni e reazioni avverse;
•posologia, FF, modo e via di somministrazione e durata presunta di stabilità.
Nel momento in cui si immette in commercio un medicinale, la data di stabilità è presunta, cioè
non si effettuano in maniera preventiva tutti i test di stabilità, proprio perché il medicinale a
questo punto sarebbe immesso in commercio dopo un tempo necessario per portare a termine
tutti i test di stabilità richiesti.
Allora per immettere in commercio un medicinale dovrei aspettare prima i risultati di stabilità in
condizioni normali per avere la data di scadenza (e quindi un singolo dato); per evitare questo,
l’ente regolatore sulla base dei dati forniti dal titolare dell’AIC, fornisce una data presunta di
stabilità, e il produttore del medicinale ( titolare dell’AIC) si impegna a comunicare i dati di stabilità
a medio e lungo termine in maniera tale da modificare eventualmente la data sui lotti successivi;
•misure di precauzione e di sicurezza da adottare per la conservazione del medicinale, per la sua
somministrazione ai pazienti e per l'eliminazione dei residui;

542
 •descrive i metodi di controllo
utilizzati dal produttore;
•i risultati delle prove
precliniche, prove
farmaceutiche (quindi prove
analitiche, chimico-fisiche ecc)
e sperimentazioni cliniche;
•dettaglia come sarà possibile
tenere sotto controllo il
processo di farmacovigilanza;
•dichiarazione che certifica che
le sperimentazioni cliniche
eseguite fuori dall'UE siano
conformi ai requisiti etici;
•riassunto delle caratteristiche
del prodotto (rcp), un modello dell'imballaggio esterno e il foglietto illustrativo;
•documento dal quale risulta che il produttore ha ottenuto l'autorizzazione a produrre medicinali
(questo se il medicinale sarà importato);

•copia di ogni AIC relativa al copia di ogni medicinale ottenuta in uno stato dell'UE o da uno stato
terzo, questa procedura si utilizza nella procedura decentrata o di mutuo riconoscimento;

543
•il medicinale può essere qualificato come orfano al livello europeo;
•disporre di un responsabile qualificato per la farmacovigilanza.

•La domanda è molto articolata e piena di indicazioni, e allora è chiaro che se parliamo di
armonizzazione delle legislazioni, il documento che deve contenere tutte queste informazioni
dovrebbe essere strutturato in una maniera univoca. Già dal 2001 con la direttiva CE 83, è stato
stabilito che tutte le informazioni prima citate vengono riportate in un cosiddetto common
technical document o CTD, che contiene parte della documentazione necessaria per ottenere
l'AIC.
•È organizzato in 5 moduli:
- il modulo 1 fornisce dati amministrativi;
- il modulo 2 fornisce indicazioni riassuntive riguardo la qualità, la sperimentazione clinica e non;
- il modulo 3 fornisce informazioni chimiche, farmaceutiche, biologiche e tecnologiche;
-il modulo 4 contiene le relazioni non cliniche (i risultati degli studi preclinici);
- il modulo 5 fornisce i dati degli studi clinici.

Questo modello di CTD è comune non solo a livello europeo ma a tutte le aree ICH (Europa, stati
uniti e Giappone).

544
 La qualità viene riportata nel modulo 3 del
CTD, dove vengono dettagliati i metodi di
produzione del medicinale, quelli di
controllo e tutti i risultati delle prove
condotte a livello industriale.
Il modulo 4 è relativo all'efficacia e
sicurezza preclinica.
Il modulo 5 è relativo all'efficacia e
sicurezza clinica.

•La presentazione in
formato CTD,
indipendente dalla
procedura per la
richiesta dell'AIC, è
applicabile a tutti i tipi
di prodotti, inclusi i
prodotti contenenti
nuove sostanze
chimiche (NCE).
•Nella preparazione del
dossier di domanda di
AIC bisogna tenere
conto per legge delle
linee guida scientifiche
in materia di qualità,
sicurezza ed efficacia
dei medicinali per uso umano che sono adottate a livello dell'EMA e pubblicati quindi sul sito
dell’agenzia.
Che cosa significa? Significa che nell'ambito della farmacopea non ci sono tutte le linee guida o le
GMP, tutte le indicazioni per produrre un medicinale che sia di qualità, e di conseguenza
qualunque linea guida venga pubblicata a livello europeo deve essere necessariamente adottata e
le relative indicazioni logicamente riportate nel formato CTD.
Un esempio sono le linee guida sulla stabilità: la valutazione della stabilità non prevede
l'esecuzione di saggi in condizioni che sono normate della farmacopea ma che sono indicate nelle
linee guida sulla stabilità a livello europeo.
•All'ultimo punto vedete quanto il legislatore prevede per l'indicazione della parte qualità del
dossier (parte chimica, farmaceutica e biologica) in cui dispone per legge che si applichino tutte le

545
monografie ( compresi i capitoli generali) della farmacopea europea; quindi questa indicazione è
l'atto grazie al quale tutto ciò che viene incluso nella farmacopea europea entra come normativa
cogente, una norma che è obbligatoria.

•Il processo di fabbricazione deve avvenire secondo le GMP e queste sono pubblicate nel volume
4 della disciplina dei medicinali a livello europeo.
•Il richiedente dell'AIC deve fornire tutte le informazioni, siano esse favorevoli o sfavorevoli.
•Le sperimentazioni cliniche devono essere conformi al decreto legislativo del 2003, il 211, che
recepisce la direttiva europea che prevede le modalità di esecuzione dei saggi clinici secondo le
GCP (good clinical practicies).

546
•Gli studi non clinici (farmaco-tossicologici) devono essere eseguiti secondo le disposizioni delle
GLP (good laboratory practicies) normate da una disciplina. Quindi quando parliamo di studi
preclinici, i risultati dello studio sono ritenuti utili ai fini della presentazione del dossier solo se
vengono eseguiti conformemente alle GLP.
•I test sugli animali devono tenere conto delle disposizioni etiche.
•Tutte le informazioni che vengono contenute in questa domanda originale devono essere
integrate con le osservazioni effettuate in fase di farmacovigilanza e devono essere presentate alle
autorità competenti.

547
 Vediamo come
sono fatti questi
moduli, soprattutto
quelli riguardanti la
qualità.
Il modulo 1
contiene le
informazioni
amministrative ma
contiene anche due
documenti
fondamentali: il
riassunto delle
caratteristiche del
prodotto (rcp) e
l'etichettatura e il
foglietto illustrativo.
Il modulo 2 contiene la parte dei riassunti già accennata prima.

L'RCP viene
chiamato
anche carta
d'identità del
medicinale,
riassume tutte
le informazioni
che sono
presenti nei
moduli 3,4 e 5,
viene
predisposto
dall'azienda
farmaceutica
ed è
disponibile in
banche dati
fruibili a tutti
noi sul sito

548
dell'AIFA.
L'RCP è strutturato secondo un modello prefissato che prevede un’organizzazione dei contenuti
che ora vi mostro.

Denominazione
del medicinale,
composizione
quali-
quantitativa, FF,
informazioni
cliniche,
proprietà
farmacologiche.

Al punto 6 troviamo le
informazioni
farmaceutiche ossia
l'elenco degli
eccipienti, eventuali
incompatibilità, il
periodo di validità,
eventualmente anche
dopo ricostituzione del
medicinale (per
esempio quando
abbiamo la polvere di
un pa che deve essere
ricostituita all’interno
di un liquido prima
dell’iniezione).
Troviamo poi indicazioni sul confezionamento primario, speciali precauzioni per la conservazione
ed eventuali precauzioni per l'eliminazione del medicinale.

549
Infine abbiamo titolare dell’AIC, numero dell’AIC, data della prima autorizzazione o dei suo
rinnovo. Ricordiamo che l'AIC ha una durata di 5 anni e deve essere rinnovata.
Data di revisione del testo, ulteriori istruzioni per quanto riguarda i radiofarmaci.
Quindi qualunque medicinale ha un rcp strutturato secondo questa modalità.

Il foglio illustrativo è documentato collegato all'rcp ma riprende quelle informazioni utili al

paziente; è un documento obbligatorio all'interno di un medicinale e prima conteneva delle
informazioni complesse per il paziente, più per addetti ai lavori invece quelli aggiornati seguono
una procedura dialogica (cioè a domanda-risposta) in modo da renderlo fruibile al paziente.

550
Il modulo 3 è il
modulo che contiene
le informazioni
chimiche,
farmaceutiche e
biologhe e contiene
tutti i risultati sui
p.a., i requisiti dei
p.a. e sul medicinale
finito.
Quindi è costituito di
2 sezioni
fondamentali relativi
alle materie prime e
al medicinale finito.

551
 Nella sua indicazione specifica, il modulo di
Aic contiene tutta una serie di informazioni
che prevedono una serie di parole chiave che
abbiamo incontrato quando abbiamo parlato
di farmacopee, che rappresenta lo standard di
qualità per le caratteristiche dei materiali e
dei podotti finiti.
Per esempio trovate il termine specifiche e
convalide, quindi specifiche delle materie
prime e convalida delle procedure analitiche
per valutare la qualità della materia prima.
Il modulo 4 invece prevede relazioni non cliniche, quindi i risultati degli studi fatti sulle cellule e
sugli animali, quindi farmacologia e farmacocinetica e tossicologia

l modulo 5 contiene le relazioni cliniche, quindi le relazioni sugli studi biofarmaceutici,

farmacocinetici sull'uomo, studi farmacodinamici sull'uomo, relazioni sugli studi di efficacia e
sicurezza, effetti collaterali e reazioni avverse e poi c'è il modulo che deve essere aggiornato sulle
esperienze successive all'immissione in commercio e i moduli che riportano alcuni casi specifici
che si possono verificare durante la fase 4, i cosiddetti case reports in cui si identificano delle
condizioni particolari di impiego del medicinale in alcune situazioni che investono il paziente.

552
Qui ci sono tutti i dettagli del modulo 4, quindi tutte le informazioni sulla farmacocinetica e lo
schema ADME, le interazioni farmacocinetiche, genotossicità ecc

553
Il numero di AIC viene conferito ad un medicinale dopo l'attribuzione di un parere positivo per
l'immissione in commercio è un codice numerico di 6 cifre che identifica un determinato
medicinale. Le ultime 3 cifre che seguono in mumero di AIC vanno a stabilire le singole confezioni
di un farmaco, le modalità di confezionamento.
Nella banca dati dell'AIFA, un farmaco può presentarsi due volte ma con numeri di AIC diverso e
questo può accedere per esempio per medicinali di importazione parallela, il diverso numero
dipende dal paese da cui viene importato (perché dovrà essere anche questo autorizzato
all'immissione in commercio e quindi avrà un altro numero) e anche quando per un medicinale
siano state autorizzate più di 100 confezioni diverse, invece gli rcp del prodotto sono gli stessi.
(L'RCP è unico invece l'AIC indica diverse confezioni di diversi medicinali).
Quando il medicinale viene proposto in diversi dosaggi anche i risultati degli studi sono diversi e
quindi l'RCP deve essere separato.

554
 Le procedure di AIC
sono 3, tutte e 3
prevedono
l'impiego della
stessa
documentazione in
formato CTD. La
procedura
nazionale autorizza
il medicinale ad
essere rilasciato
direttamente
livello nazionale,
l'AIFA è la
competente che
verifica tutta la
documentazione
del richiedente e
l'autorizzazione
può essere accordata, negata, in casi gravi revocata (per esempio per reazioni avverse gravi in fase
di farmacovigilanza) o sospesa (quando per esempio un sito farmaceutico non segue più i requisiti
di qualità secondo GMP che erano stati autorizzati all'atto dell'autorizzazione).

L'AIFA si avvale
della
commissione
consultiva
tecnico-
scientifica per la
valutazione del
dossier di AIC e
redige un
rapporto di
valutazione
formulando
osservazioni
sulla
documentazione
presentata dal
richiedente
dell'AIC, quindi

555
si esprime su quanto contenuto nel CTD. Il rapporto finale di valutazione viene reso disponibile sul
sito dell'AIFA in cui sono argomentate le decisioni che hanno portato all'autorizzazione del
medicinale, omettendo tutte le informazioni che invece sono riservate. Questo rapporto finale
viene chiamato PAR, public assessment report, rapporto pubblico di valutazione.

Quindi sul
sito
dell’AIFA
trovate
l’elenco
delle PAR
concesse
per AIC
nazionali.

La procedura di
mutuo
riconoscimento e
quella decentrata è
sempre più in
espansione a livello
europeo e
garantisce
l'approvazione dei
medicinali secondo
un unico formato di
dossier con in
istruttoria in uno
solo degli stati
membri dove si
vuole
commercializzare il
medicinale.
Che significa? Se il produttore di un medicinale vuole commercializzarlo solo in alcuni stati dell'UE
può o avviare 3 procedure nazionali parallele e ovviamente questo fa sì che le agenzie nazionali
non interagiscano tra di loro e quindi i criteri applicati da un'agenzia possano essere differenti da
quelli di un'altra agenzia; allora per far in modo che la qualità, efficacia e sicurezza sia garantita
sulla base di un documento unico e una valutazione unica, è necessario che l’azienda che vuole
richiedere l'AIC in 3 stati dell'UE indichi il cosiddetto reference member state.

556
 Indica quindi uno stato di
riferimento al quale poi gli altri stati
in cui si richiede l'AIC, si devono
adeguare nella valutazione della
domanda di AIC.
È una procedura nazionale che va
avanti in uno dei 3 stati membri in
cui si vuole immettere in commercio
il medicinale, un'agenzia nazionale si
occupa della revisione del dossier,
comunica alle altre agenzie nazionali
coinvolte nel processo le sue
decisioni, e le altre agenzie nazionali
in base alle decisioni prese dalla prima agenzia vanno a stabilire se quelle valutazioni sono
sufficienti o richiedere delle integrazioni .
Quindi è una procedura decentrata che prevede un iter contemporaneo in più stati indicati dal
richiedente dell’AIC.
Quella invece di mutuo riconoscimento è sempre una procedura con istruttoria nel paese dove si
vuole immettere in commercio il medicinale ma che prevede che il medicinale sia già stato
autorizzato in uno stato europeo.
Il paese dove è stato autorizzato per primo il medicinale diventa il paese di riferimento ( il
reference member state).

Lo stato membro di
riferimento nella procedura
decentrata viene indicato
da chi inoltra la domanda
dell'AIC, nella procedura di
mutuo riconoscimento è il
paese in cui è stato
autorizzato per primo il
medicinale.
Il dossier sul quale viene
effettuata l'autorizzazione è
un dossier unico che viene
esaminato nello stato di
riferimento che viene
indicato o dal richiedente
dell’AIC o è il primo stato
dove è stata concessa l’AIC.

557
Qual è la procedura?
Prevede una domanda di AIC al primo stato membro (reference member state), questa o già c'è o
vi è richiesta, abbiamo poi la concessione dell'AIC e viene inoltrata una domanda di
riconoscimento ad altri stati membri (concerned member states).
Se questi non obiettano sulle determinazioni effettuate dal primo stato membro c'è una decisione
nazionale definitiva, e quindi un'estensione che va dallo stato di riferimento agli altri stati.
Se invece ci sono obiezioni gravi rispetto alla prima domanda di AIC allora c'è una fase bilaterale
tra i due stati, uno scambio di informazioni tra i due stati, e se ci sono ancora delle obiezioni gravi
si può finire in una procedura di arbitrato, in cui i due stati membri non riescono a mettersi
d'accordo e allora interviene l'ema (a questa procedura non si arriva praticamente mai, perche
generalmente si può ritirare la richiesta di Aic nello stato dove c'è questa severa obiezione).

558
Nella procedura di arbitrato in cui entra l'ema se le obiezioni vengono risolte viene attivato il
riconoscimento reciproco e le determinazioni nazioni di conseguenza, se permangono delle
obiezioni allora il CPMP deve emettere un parere INCONTROVERTIBILE e una decisione della
commissione che deve essere necessariamente assunta a livello nazionale.
Quindi le decisioni del CMP sono superiori rispetto a quelle nazionali.

559
 Di questa procedura è
responsabile l'emea e
prevede il coinvolgimento
per i medicinali di uso
umano del CPMP.
L'attivazione di una
procedura centralizzata è
obbligatoria per i medicinali
da biotecnologie, quindi:
- prodotti da DNA
ricombinante;
- quando abbiamo
l'espressione controllata di
codici per proteine
biologicamente attive,
quindi parliamo per
esempio di farmaci a base di proteine ricombinanti;
-metodi a base di ibridomi e di anticorpi monoclonali.
È facoltativa, invece,
per i prodotti
innovativi, ossia:
- derivati di
procedimenti
biotecnologici che
costituiscono
un'importante
innovazione;
-medicinali
somministrati con
nuovi sistemi;
- medicinali
contenenti
un'indicazione nuova;
-i medicinali a base di
radioisotopi;
-medicinali a base di sangue/plasma umano;
-medicinali che si avvalgono di procedimenti che seguono un importante progresso tecnico;
- medicinali a base di nuove sostanze attive.

560
 Il vantaggio della
procedura centralizzata è
che rende il medicinale
commercializzabile in tutti
i paesi dell'UE senza
istruttoria nazionale,
quindi un’unica AIC per la
commercializzazione in
tutti i paesi.
Cosa prevede un processo
di autorizzazione
europea?
Rispetto alle
autorizzazioni di tipo
nazionale c’è una sorta di
pre-application, cioè una fase in cui un'azienda che voglia mettere in commercio un medicinale
che rientra nella categoria di medicinali innovativi o biotecnologici, può attivare una fase di
interlocuzione con l'ema in cui stabilisce (prima di iniziare l’esame della documentazione) se
quanto ha acquisito per la presentazione della documentazione è sufficiente all'AIC.
Quindi c’è questa fase di pre application che serve a “correggere il tiro2, poi c'è la presentazione
effettiva della domanda secondo il modello CTD, c'è il parere del CPMP dopo la valutazione
scientifica. Il parere può essere favorevole, e allora a quel punto sarà la commissione europea a
prendere una decisione ad autorizzare il medicinale al livello comunitario.
Se sarà sfavorevole inizia il ricorso ma generalmente visto che abbiamo quella fase di
interlocuzione iniziale è difficile che ciò avvenga perché il parere negativo al massimo sarà
anticipato in quella fase.
Anche questo AIC dura 5 anni.

561
Questo schema ci illustra semplicemente qualcosa in più rispetto a quello precedente.
La cosa fondamentale da sapere è che in questo caso il processo decisionale passa per la
commissione europea, quindi questo ci fa capire che le agenzie non sono degli enti normatori,
ossia non possono produrre atti legislativi.

562
Se il parere sarà negativo
nessun paese ue potrà
emanare un'autorizzazione di
tipo nazionale per quel
farmaco.
L'EMEA rende pubbliche le sue
relazioni pubblicando l'EPAR
(european public assessment
report), che rispecchia i motivi
e le decisioni della risposta
favorevole..

L’analogo europeo è nato

prima rispetto al rapporto
di valutazione nazionale
che è stato introdotto al
livello europeo.
è redatto in tutte le lingue
dell'UE ed è un documento
molto utile che fa capire il
motivo per cui si è
concessa un’AIC.
Non viene pubblicato nel
momento in cui un’AIC
non viene accordata.

563
 Gli epar sono costituiti da un
certo numero di documenti e
possono essere più o meno
esaustivi. Nell'epar è riportato:
un sommario, le confezioni
autorizzate, il foglio illustrativo, il
riassunto delle caratteristiche del
prodotto, ma quello che è
importante è la discussione
scientifica e tutte le fasi che sono
state seguite durante la fase
valutativa e che devono essere
intraprese dopo l'autorizzazione.

Quando si concede l'AIC si ha

un numero europeo di AIC.
Dal numero si capisce se è
stato ottenuto tramite
procedura centralizzata
perché è un codice che ha le
lettere eu che sta per
european Union, una cifra se è
per umani, 2 cifre per gli
animali, 2 cifre per l'anno di
autorizzazione, 3 cifre
corrispondenti al medicinale e
altre 3 cifre che caratterizzano
ogni preparazione della serie
autorizzata che può variare
per numero di unità, dosaggio, FF, via di somministrazione ecc..
Ad esempio questo medicinale che è una specialità medicinale con insulina ricombinante ha la
sigla:
- EU: medicinale ad uso umano
-02: sono le cifre corrispondenti all’anno in cui è stata concessa la prima autorizzazione
-229: codice generale del medicinale
-001/002/003 ecc saranno le cifre che caratterizzeranno ogni preparazione della serie autorizzata
con diverso dosaggio, con diverso numero di unità.

564
L’AIC ha durata sempre di 5 anni e
rinnovabile per periodi
quinquennali su richiesta
presentata dal titolare almeno 3
mesi prima della scadenza dell’AIC
unitamente al rapporto di
farmacovigilanza, fondamentale
per stabilire il livello di sicurezza
del medicinale una volta entrato in
fase 4.

L'AIC può essere negata quando

il rapporto rischio/beneficio non
è favorevole, l'efficacia
terapeutica non è documentata
sufficientemente o il medicinale
non risponde alle caratteristiche
di qualità previste dalla
normativa vigente, nonché se la
documentazione è incompleta.

Questa fase è quella di

farmacovigilanza e nessuna
modifica può essere apportata
al prodotto, al
confezionamento o agli
stampati senza autorizzazione
dell'autorità regolatoria che ha
concesso l'AIC
.

565
Quindi per consentire di adeguare un
dossier allegato ad una domanda di AIC,
e quindi introducendo delle modifiche o
variazioni, è necessario richiedere una
modifica dell’autorizzazione.

Questa modifica passa per una

richiesta di variazioni di tipo 1 o 2.
Le variazioni di tipo 1 sono di scarsa
rilevanza, mentre quelle di tipo 2 sono
più rilevanti perché possono riguardare
aspetti terapeutici del medicinale come
una nuova indicazione terapeutica,
l'aggiunta/eliminazione di
un'avvertenza e/o precauzioni d'uso,
eventi avversi, di eccipienti con
modifica di biodisponibilità de p.a. e
numerose altre variazioni.

566
 Nell'ambito dell'attività post AIC ci
possono essere, nel momento che
abbiamo un nuovo medicinale immesso in
commercio che per esempio dimostra un
effetto avverso raro, una restrizione
urgente per la sicurezza cioè
un'informazione che il CPMP impone al
titolare dell'AIC e che deve raggiungere
tutti i prescrittori e gli utilizzatori del
medicinale.
Generalmente questa restrizione urgente che viene segnalata a livello europeo è un'informazione
che trae origine dai dati di farmacovigilanza, e deve diventare operativa in tempi molto brevi e si
può tradurre nel cambio di ricetta di un particolare medicinale, motivata per esempio da eventi
avversi particolarmente gravi.
Per esempio la nimesulide che per epatiti fulminanti è passata nel giro di pochi giorni da una
prescrizione con ricetta ripetibile ad una prescrizione con ricetta non ripetibile.

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