Norme Di Buona Fabbricazione Medicinale Vol 4 PDF

La disciplina relativa ai medicinali
nellUnione europea
Volume 4
Norme de buona
fabbricazione
Medicinali per uso umano e medicinali
veterinari
Edizione 1999
COMMISSIONE EUROPEA
Direzzione generale III Industria
Prodotti farmaceutici e cosmetici
LA DISCIPLINA RELATIVA AI MEDICINALI
NELLUNIONE EUROPEA
Vol ume 1 Legi sl azi one farmaceuti ca
Medi ci nal i per uso umano
Vol ume 2 Gui da ad uso dei ri chi edenti
Vol ume 3 Li nee gui da
Vol ume 4 Gui da al l e norme per l a buona fabbri cazi one
Medi ci nal i per uso umano e medi ci nal i veteri nari
Vol ume 5 Legi sl azi one farmaceuti ca
Medi ci nal i veteri nari
Vol ume 6 Gui da ad uso dei ri chi edenti
Vol ume 7 Li nee gui da
Vol ume 8 Li mi ti massi mi di resi dui
Vol ume 9 Farmacovi gi l anza
Medi ci nal i per uso umano e medi ci nal i veteri nari
iii
INTRODUZIONE
Li ndustri a farmaceuti ca del l a Comuni t europea garanti sce un l i vel l o el evato di qual i t nel l e fasi
di svi l uppo, fabbri cazi one e control l o di medi ci nal i . Un si stema di autori zzazi one al l a i mmi ssi one
sul mer cato gar anti sce che tutti i medi ci nal i si ano val utati da unautor i t competente al fi ne di
assi curarne l a ri spondenza al l e norme vi genti i n materi a di si curezza, qual i t ed effi caci a, mentre
un si stema di autori zzazi oni al l a fabbri cazi one garanti sce che tutti i prodotti autori zzati e venduti
sul mer cato eur opeo vengano fabbr i cati uni camente da fabbr i canti autor i zzati , l a cui atti vi t
soggetta a r egol ar i i spezi oni da par te del l e competenti autor i t. Lautor i zzazi one al l a
fabbr i cazi one obbl i gator i a per tutti i fabbr i canti di pr odotti far maceuti ci del l a Comuni t
europea, a presci ndere dal fatto che i l oro prodotti vengano col l ocati sul mercato comuni tari o o sul
mercato estero.
Le due di r etti ve che contengono i pr i nci pi e l e l i nee gui da sul l e nor me di buona fabbr i cazi one
(GMP) dei medi ci nal i sono state adottate dal l a Commi ssi one nel 1991: l a pr i ma r i guar da i
medi ci nal i per uso umano (di retti va 91/356/CEE), l a seconda quel l i per uso veteri nari o (di retti va
91/412/CEE). Le rel ati ve l i nee gui da sono state pubbl i cate nel l a gui da per l a buona fabbri cazi one
dei medi ci nal i e costi tui r anno par ametr o val utati vo del l e domande di autor i zzazi one al l a
fabbri cazi one e per l e i spezi oni condotte presso i fabbri canti di prodotti medi ci nal i .
I pri nci pi del GMP e l e l i nee gui da parti col areggi ate ri guardano tutte l e operazi oni che ri chi edono
l autor i zzazi one di cui al l ar ti col o 16 del l a di r etti va 75/319/CEE e al l ar ti col o 24 del l a di r etti va
81/851/CEE modi fi cata. Le i ndi cazi oni i n questi one concer nono anche tutti gl i al tr i pr ocessi (ad
es.: quel l i i mpi egati negl i ospedal i ) r el ati vi al l a fabbr i cazi one di pr odotti far maceuti ci su l ar ga
scal a, l a pr epar azi one dei pr odotti da uti l i zzar e i n pr ove cl i ni che e, se del caso, l a vendi ta
al l i ngrosso.
Tutti gl i Stati membr i e i l settor e i ndustr i al e stesso concor dano sul fatto che i r equi si ti pr evi sti
dal l e GMP sul l a fabbr i cazi one di medi ci nal i veter i nar i sono gl i stessi di quel l i appl i cabi l i al l a
fabbr i cazi one di medi ci nal i per uso umano. Al cune modi fi che par ti col ar i al l e l i nee gui da del l e
GMP sono descr i tte nei due al l egati r el ati vi ai pr odotti medi ci nal i veter i nar i e ai medi ci nal i ad
azi one i mmunol ogi ca.
La gui da arti col ata i n capi tol i , ognuno dei qual i i ntrodotto da un pri nci pi o general e. I l capi tol o1
sul l a gesti one del l a qual i t descri ve i l concetto fondamental e di garanzi a di qual i t appl i cato al l a
fabbr i cazi one dei medi ci nal i ; ognuno dei capi tol i successi vi , dopo i l par agr afo del pr i nci pi o
gener al e che del i nea gl i obi etti vi di quel capi tol o i n tema di gar anzi a di qual i t, for ni sce ai
fabbr i canti suffi ci enti dettagl i sugl i aspetti fondamental i da pr ender e i n consi der azi one per
tradurre i n prati ca i l suddetto pri nci pi o.
Ol tre agl i aspetti general i del l e norme per l a buona fabbri cazi one del i neati nei nove capi tol i del l a
gui da, una ser i e di al l egati for ni sce dettagl i su speci fi ci settor i di atti vi t. Per al cuni pr ocessi di
fabbr i cazi one, gl i al l egati per ti nenti possono esser e pi di uno (ad es.: l al l egato sui pr epar ati
steri l i , sui radi ofarmaci e/o sui medi ci nal i di ori gi ne bi ol ogi ca).
Un gl ossari o contenente al cuni dei termi ni i mpi egati nel l a gui da stato i nseri to dopo gl i al l egati .
iv
I Introduzione _____________________________________________________________
La pr i ma edi zi one del l a gui da stata pubbl i cata nel 1989, e compr endeva un al l egato sul l a
fabbri cazi one dei medi ci nal i steri l i . I n questa nuova edi zi one ri mangono i nal terati si a i requi si ti
fondamental i che i l testo del pr i mo al l egato, e i fabbr i canti devono adeguar si al l e nuove
di sposi zi oni entr o i l 1 gennai o 1992. La nuova edi zi one del l a gui da compr ende nove nuovi
al l egati rel ati vi al l a fabbri cazi one dei medi ci nal i per uso umano. Essi sono stati adottati nel 1991
dopo una notevol e oper a di di vul gazi one, tuttavi a i fabbr i canti hanno tempo fi no al 1 gennai o
1993 per adeguar vi si . La di r etti va 91/412/CEE sul l e GMP per i medi ci nal i veter i nar i entr er i n
vi gor e i l 23 l ugl i o 1993, e i fabbr i canti di medi ci nal i veter i nar i dovr anno ottemper ar e al l e
di sposi zi oni previ ste dal l a gui da, compresi i 2 al l egati sui medi ci nal i veteri nari , entro tal e data.
Per quanto r i guar da l a fabbr i cazi one dei pr i nci pi atti vi , si concor dato che l a "Gui da per l a
fabbr i cazi one di pr i nci pi atti vi far maceuti ci ", pubbl i cata dal l a convenzi one per l e i spezi oni ai
fabbr i canti di pr odotti far maceuti ci i l 6 gi ugno 1987, r appr esenta un adeguato punto di
r i fer i mento per i fabbr i canti e uno str umento di contr ol l o per l e autor i t competenti
(pubbl i cazi one di sponi bi l e presso i l segretari ato del l EFTA, Gi nevra).
La gui da non tr atta i l pr obl ema del l a si cur ezza del per sonal e addetto al l a fabbr i cazi one. Tal e
aspetto pu i nfatti r i vesti r e par ti col ar e i mpor tanza nel l a fabbr i cazi one di al cuni medi ci nal i ad
esempi o quel l i al tamente atti vi , bi ol ogi ci e radi oatti vi . Esso ri entra nel campo di appl i cazi one di
al tre normati ve comuni tari e o nazi onal i .
Nel l a gui da si presume che i requi si ti di qual i t, si curezza ed effi caci a di un medi ci nal e previ sti
dal l a r el ati va autor i zzazi one al l a i mmi ssi one sul mer cato si ano si stemati camente i mpl i ci ti nel
pr ocesso di fabbr i cazi one e nel l a fase di contr ol l o e di di str i buzi one da par te del ti tol ar e
del l autori zzazi one al l a fabbri cazi one.
La presente gui da stata redatta nel l i ntento di sosti tui re l e l i nee gui da nazi onal i ed al tre norme
di buona fabbri cazi one appl i cate i n materi a.
noto che vi sono al tr i metodi accettabi l i , di ver si da quel l i descr i tti nel l a pr esente gui da, che
consentono di appl i car ne i pr i nci pi di gar anzi a del l a qual i t. La gui da non i ntende l i mi tar e i n
al cun modo l o svi l uppo di nuove i dee o nuove tecnol ogi e pur ch queste si ano conval i date e
forni scano un l i vel l o di garanzi a di qual i t per l o meno equi val ente a quel l o fi ssato nel l a gui da.
La gui da verr regol armente ri veduta ed aggi ornata.
v
INDICE
I NTRODUZI ONE ............................................................................................................ i i i
I NDI CE ........................................................................................................................... v
DIRETTIVE................................................................................................................... 1
Di retti va 91/356/CEE del l a Commi ssi one del 13 gi ugno 1991 che stabi l i sce i pri nci pi e l e
di rettri ci sul l e buone prassi di fabbri cazi one dei medi ci nal i per uso umano...................... 3
Di retti va 91/412/CEE del l a Commi ssi one del 23 l ugl i o 1991 che stabi l i sce i pri nci pi e l e
di rettri ci sul l e buone prassi di fabbri cazi one dei medi ci nal i veteri nari ............................. 11
GUIDA ALLE NORME DI BUONA FABBRICAZIONE DEI MEDICINALI ........ 19
REQUISITI FONDAMENTALI................................................................................... 21
CAPI TOLO 1 GESTI ONE AZI ENDALE DELLA QUALI T............................................ 23
Pri nci pi o general e ..................................................................................................... 23
Assi curazi one del l a qual i t........................................................................................ 23
Le norme di buona fabbri cazi one (GMP) appl i cate ai medi ci nal i ................................ 24
Control l o di qual i t ................................................................................................... 25
CAPI TOLO 2 PERSONALE............................................................................................ 27
Aspetti general i ......................................................................................................... 27
Personal e di retti vo.................................................................................................... 27
Addestramento.......................................................................................................... 29
I gi ene del personal e .................................................................................................. 30
CAPI TOLO 3 LOCALI ED APPARECCHI ATURE .......................................................... 31
Local i ........................................................................................................................ 31
Aspetti general i ..................................................................................................... 31
Area di produzi one................................................................................................. 31
Aree di i mmagazzi namento.................................................................................... 32
Aree adi bi te al control l o di qual i t ......................................................................... 33
Aree per atti vi t sussi di ari e..................................................................................... 33
Apparecchi ature........................................................................................................ 34
CAPI TOLO 4 DOCUMENTAZI ONE ............................................................................... 35
Documenti ri chi esti ................................................................................................... 36
Speci fi che .............................................................................................................. 36
Speci fi che del l e materi e pri me e dei materi al i di confezi onamento ......................... 36
Speci fi che dei prodotti semi l avorati e sfusi ............................................................. 37
Speci fi che dei prodotti fi ni ti ................................................................................... 37
Formul a di fabbri cazi one ed i struzi oni per i l ci cl o di produzi one................................ 37
I struzi oni per i l confezi onamento .............................................................................. 38
Rendi conti di l avorazi one di un l otto ......................................................................... 38
vi
I Indice __________________________________________________________________
Rendi conti del confezi onamento di un l otto................................................................ 39
Procedure e documenti .............................................................................................. 40
Ri cevi mento ........................................................................................................... 40
Campi onamento..................................................................................................... 41
Prove...................................................................................................................... 41
Al tri aspetti............................................................................................................ 41
CAPI TOLO 5 PRODUZI ONE .......................................................................................... 43
Pri nci pi o general e...................................................................................................... 43
Prevenzi one del l a contami nazi one croci ata durante l a produzi one ............................. 44
Conval i da .................................................................................................................. 45
Materi e pri me............................................................................................................ 45
Operazi oni del processo di produzi one prodotti semi l avorati e sfusi ........................... 46
Materi al i di confezi onamento..................................................................................... 47
Confezi onamento....................................................................................................... 47
Prodotti fi ni ti............................................................................................................. 48
Materi al i respi nti , recuperati e resti tui ti ................................................................... 49
CAPI TOLO 6 CONTROLLO DELLA QUALI T.............................................................. 51
Buone prati che del l aboratori o di control l o di qual i t................................................. 51
Documentazi one ........................................................................................................ 52
Campi onamento ........................................................................................................ 52
Control l i ................................................................................................................. 53
CAPI TOLO 7 FABBRI CAZI ONE ED ANALI SI AFFI DATE A TERZI .............................. 55
I l commi ttente........................................................................................................... 55
I l forni tore................................................................................................................. 56
I l contratto ................................................................................................................ 56
CAPI TOLO 8 RECLAMI E RI TI RO DEL PRODOTTO.................................................... 59
Recl ami ..................................................................................................................... 59
Ri ti ro del prodotto ..................................................................................................... 60
CAPI TOLO 9 AUTOI SPEZI ONE..................................................................................... 61
ALLEGATI .................................................................................................................... 63
ALLEGATO 1 FABBRI CAZI ONE DI MEDI CI NALI STERI LI ......................................... 64
Tecnol ogi a degl i i sol atori ........................................................................................... 67
Tecnol ogi a di i nsuffl azi one/ri empi mento/si gi l l atura................................................... 68
Prodotti steri l i zzati i n fase fi nal e............................................................................... 68
Preparazi one i n condi zi oni asetti che.......................................................................... 69
Personal e .................................................................................................................. 69
Local i ........................................................................................................................ 71
vii
__________________________________________________________________ Indice I
Attrezzature.............................................................................................................. 72
Mi sure di gi ene.......................................................................................................... 72
Lavorazi one .............................................................................................................. 73
Steri l i zzazi one........................................................................................................... 74
Steri l i zzazi one termi ca........................................................................................... 75
Steri l i zzazi one a vapore ......................................................................................... 76
Steri l i zzazi one termi ca a secco............................................................................... 76
Steri l i zzazi one con radi azi oni i oni zzanti ................................................................ 76
Steri l i zzazi one con ossi do di eti l ene........................................................................ 77
Fi l trazi one dei prodotti medi ci nal i che non possono essere steri l i zzati nel l oro
conteni tore fi nal e ...................................................................................................... 78
Operazi oni fi nal i sui prodotti steri l i ....................................................................... 78
Control l o del l a qual i t............................................................................................... 79
ALLEGATO 2 FABBRI CAZI ONE DI MEDI CI NALI BI OLOGI CI AD USO DEGLI
ESSERI UMANI .............................................................................................................. 81
Scopo......................................................................................................................... 81
Personal e .................................................................................................................. 82
Local i ed Apparecchi ature......................................................................................... 83
Stabul azi one e cura degl i ani mal i .............................................................................. 84
Documentazi one........................................................................................................ 85
Produzi one ................................................................................................................ 85
Materi e pri me........................................................................................................ 85
Si stema di l otti di semenze e di banche di cel l ul e ................................................... 85
Cri teri operati vi ..................................................................................................... 86
ALLEGATO 3 COMPLEMENTO DI ORI ENTAMENTI PER LA FABBRI CAZI ONE DEI
RADI OFARMACI ............................................................................................................ 89
Personal e .................................................................................................................. 89
Local i ed apparecchi ature.......................................................................................... 89
Produzi one ................................................................................................................ 90
Di stri buzi one e ri ti ro................................................................................................. 90
ALLEGATO 4 FABBRI CAZI ONE DI MEDI CI NALI VETERI NARI DI VERSI DA
QUELLI AD AZI ONE I MMUNOLOGI CA........................................................................ 91
Produzi one di premi scel e per al i menti medi cati ......................................................... 91
Fabbri cazi one di ectoparassi ti ci di .............................................................................. 92
Fabbri cazi one di medi ci nal i veteri nari a base di peni ci l l i ne....................................... 92
Conservazi one dei campi oni (punto1.4vi i i epunto6.14)................................................ 92
Medi ci nal i veteri nari steri l i ....................................................................................... 92
ALLEGATO 5 PRODUZI ONE DI MEDI CI NALI VETERI NARI AD AZI ONE
I MMUNOLOGI CA........................................................................................................... 93
Personal e .................................................................................................................. 93
Local i ........................................................................................................................ 94
Apparecchi ature........................................................................................................ 97
Ani mal i e l ocal i adi bi ti al l a l oro stabul azi one ............................................................ 98
viii
I Indice __________________________________________________________________
Di si nfezi one El i mi nazi one dei ri fi uti ....................................................................... 99
Produzi one ................................................................................................................ 99
Materi e pri ma ........................................................................................................ 99
Mezzi di col tura...................................................................................................... 100
Si stema di l otti di semenze e di banche di cel l ul e.................................................... 100
Cri teri operati vi ..................................................................................................... 101
Control l o del l a qual i t ............................................................................................... 103
ALLEGATO 6 FABBRI CAZI ONE DEI GAS MEDI CI NALI ............................................. 105
Personal e .................................................................................................................. 105
I mpi anti ed attrezzature............................................................................................ 105
Produzi one e Control l o di qual i t............................................................................... 106
Eti chettatura............................................................................................................. 108
Stoccagi o Veri fi ca del l conformi t.......................................................................... 108
ALLEGATO 7 PRODUZI ONE DI MEDI CI NALI A BASE DI ERBE ................................ 109
Local i ........................................................................................................................ 109
Local i di conservazi one........................................................................................... 109
Local e di produzi one............................................................................................... 109
Documentazi one ........................................................................................................ 109
Speci fi che per i l materi al e di partenza ................................................................... 109
I struzi oni sul trattamento...................................................................................... 110
Prel i evo di campi oni .................................................................................................. 110
Control l o del l a qual i t ............................................................................................... 111
ALLEGATO 8 CAMPI ONAMENTO DELLE MATERI E PRI ME E DEI MATERI ALI DI
CONFEZI ONAMENTO.................................................................................................... 113
Personal e .................................................................................................................. 113
Materi e pri me............................................................................................................ 113
Materi al i di confezi onamento..................................................................................... 114
ALLEGATO 9 FABBRI CAZI ONE DI LI QUI DI , CREME E UNGUENTI ......................... 115
Produzi one ................................................................................................................ 115
ALLEGATO 10 PRODUZI ONE DI PREPARATI PER I NALAZI ONE I N FORMA DI
AEROSOLS DOSATI PRESSURI ZZATI ........................................................................... 117
Consi derazi oni general i ............................................................................................. 117
Produzi one e control l o qual i t ................................................................................... 118
ALLEGATO 11 SI STEMI COMPUTERI ZZATI ................................................................ 119
Personal e .................................................................................................................. 119
Conval i da .................................................................................................................. 119
Si stema ..................................................................................................................... 119
ALLEGATO 12 I MPI EGO DELLE RADI AZI ONI I ONI ZZANTI NELLA
FABBRI CAZI ONE DEI MEDI CI NALI ............................................................................. 123
I ntroduzi one.............................................................................................................. 123
ix
__________________________________________________________________ Indice I
Responsabi l i t........................................................................................................... 123
Dosi metri a ................................................................................................................ 124
Conval i da del processo .............................................................................................. 124
Col l audo del l i mpi anto............................................................................................... 125
Consi derazi oni general i ......................................................................................... 125
Di sposi ti vi di i rraggi amento gamma ...................................................................... 125
Si stema di i rraggi amento a fasci o di el ettroni ............................................................ 126
Progetto................................................................................................................. 126
Ri peti zi one del col l audo............................................................................................. 127
Local i ........................................................................................................................ 127
Trattamento.............................................................................................................. 127
Di sposi ti vi di i rraggi amento gamma ...................................................................... 128
Di sposi ti vi di i rraggi amento a fasci o di el ettroni .................................................... 128
Documentazi one........................................................................................................ 129
Control l o mi crobi ol ogi co............................................................................................ 129
ALLEGATO 13 FABBRI CAZI ONE DELLE SPECI ALI T MEDI CI NALI DA
SOTTOPORRE A SPERI MENTAZI ONE ......................................................................... 131
I ntroduzi one.............................................................................................................. 131
Conduzi one azi endal e per l a qual i t.......................................................................... 132
I l personal e ............................................................................................................... 132
Local i e apparecchi ature ........................................................................................... 132
Documentazi one........................................................................................................ 133
Ordi ne di l avorazi one............................................................................................. 133
Fasci col o con l e speci fi che del l a speci al i t medi ci nal e............................................. 133
Formul e di fabbri cazi one e i struzi oni per l a l avorazi one......................................... 134
I struzi oni per i l confezi onamento........................................................................... 134
I struzi oni per l eti chettatura .................................................................................. 134
Documentazi one di fabbri cazi one e di confezi onamento dei l otti ............................. 135
Produzi one ................................................................................................................ 136
Materi e pri me........................................................................................................ 136
Operazi oni di fabbri cazi one.................................................................................... 136
Pri nci pi appl i cabi l i al l a speci al i t medi ci nal e di confronto ..................................... 136
Codi ce di randomi zzazi one..................................................................................... 137
Operazi oni per l a speri mentazi one i n ceci t ........................................................... 137
Ri l asci o dei l otti ........................................................................................................ 138
Li bera ci rcol azi one .................................................................................................... 138
Contestazi oni ............................................................................................................ 138
Ri ti ro e resti tuzi one .................................................................................................. 139
Spedi zi one Resti tuzi one Di struzi one.................................................................... 139
Spedi zi one ............................................................................................................. 139
Resti tuzi one........................................................................................................... 139
Di struzi one............................................................................................................ 140
ALLEGATO 14 FABBRI CAZI ONE DI MEDI CI NALI DERI VATI DA SANGUE UMANO
O DA PLASMA UMANO.................................................................................................. 141
Pri nci pi o ................................................................................................................... 141
Gesti one del l a qual i t ............................................................................................... 142
Raccol ta del sangue................................................................................................... 142
x
I Indice __________________________________________________________________
Produzi one e control l o del l a qual i t ........................................................................... 143
Procedure di frazi onamento/puri fi cazi one .................................................................. 144
a) Metodi di preci pi tazi one ..................................................................................... 144
b) Metodi di separazi one i n fase sol i da e di fi l trazi one ............................................ 145
Conservazi one dei campi oni ....................................................................................... 146
Componenti cel l ul ari e sangue i ntero......................................................................... 146
GLOSSARIO................................................................................................................ 147
GLOSSARI O.................................................................................................................... 149
DIRETTIVE
3
DIRETTIVA 91/356/CEE DELLA COMMISSIONE
Direttiva 91/356/CEE della Commissione del 13 giugno 1991
che stabilisce i principi e le direttrici sulle buone prassi di
fabbricazione dei medicinali per uso umano
LA COMMI SSI ONE DELLE COMUNI T EUROPEE,
vi sto i l trattato che i sti tui sce l a Comuni t economi ca europea,
vi sta l a di r etti va del Consi gl i o 75/319/CEE, del 20 maggi o 1975, concer nente i l r avvi ci namento
del l e di sposi zi oni l egi sl ati ve, r egol amentar i ed ammi ni str ati ve r el ati ve al l e speci al i t
medi ci nal i (
1
), modi fi cata da ul ti mo dal l a di retti va 89/381/CEE(
2
), i n parti col are l arti col o 19
bis
,
consi der ando che tutti i medi ci nal i per uso umano fabbr i cati o i mpor tati nel l a Comuni t,
compresi quel l i desti nati al l esportazi one, devono essere fabbri cati secondo i pri nci pi e l e di rettri ci
del l e buone prassi di fabbri cazi one;
consi der ando che, i n confor mi t del l a l egi sl azi one nazi onal e, gl i Stati membr i possono esi ger e
l osservanza dei presenti pri nci pi sul l e buone prassi di fabbri cazi one per i prodotti desti nati al l e
prove cl i ni che;
consi derando che dettagl i ate di rettri ci previ ste al l arti col o 19
bis
del l a di retti va 75/319/CEE sono
state pubbl i cate dal l a Commi ssi one pr evi a consul tazi one dei ser vi zi di spezi one far maceuti ca
degl i Stati membri sotto forma di
Guida alle buone prassi di fabbricazione dei medicinali
;
consi derando l esi genza che tutti i fabbri canti provvedano ad uneffi cace gesti one del l a qual i t dei
pr ocessi di fabbr i cazi one; che ci compor ta l attuazi one di un si stema di gar anzi a del l a qual i t
farmaceuti ca;
consi der ando che i funzi onar i che r appr esentano l e autor i t competenti devono accettar e i n un
r appor to che i l fabbr i cante appl i chi cor r ettamente l e nor me di buona fabbr i cazi one e che tal i
rapporti devono essere comuni cati su moti vata ri chi esta al l e autori t competenti di un al tro Stato
membro;
consi derando che i pri nci pi e l e di rettri ci sul l e buone prassi di fabbri cazi one devono ri guardare i n
pr i mo l uogo i l per sonal e, i l ocal i e l e appar ecchi atur e di fabbr i cazi one, l a documentazi one, i l
pr ocesso pr odutti vo, i l contr ol l o di qual i t, gl i appal ti , i r ecl ami e i casi di r i ti r o del pr odotto,
nonch i l si stema di autoi spezi one;

(1
) GU n. L 147 del 9. 6. 1975, pag. 13.
(
2
) GU n. L 181 del 28. 6. 1989, pag. 44.
4
I Direttiva 91/356/CEE della Commissione _____________________________________
consi derando che i pri nci pi e l e di rettri ci previ sti dal l a presente di retti va sono conformi al parere
del comi tato per l adeguamento al pr ogr esso tecni co del l e di r etti ve vol te al l el i mi nazi one degl i
ostacol i tecni ci negl i scambi nel settore del l e speci al i t medi ci nal i , i sti tui to al l arti col o 2
ter
del l a
di r etti va del Consi gl i o 75/318/CEE, del 20 maggi o 1975, r el ati va al r avvi ci namento del l e
l egi sl azi oni degl i Stati membri ri guardanti l e norme ed i protocol l i anal i ti ci , tossi cofarmacol ogi ci e
cl i ni ci i n mater i a di sper i mentazi one del l e speci al i t medi ci nal i (
3
), modi fi cata da ul ti mo dal l a
di retti va 89/341/CEE(
4
),
HA ADOTTATO LA PRESENTE DI RETTI VA:
CAPITOLO I
Disposizioni generali
Arti col o 1
La pr esente di r etti va stabi l i sce i pr i nci pi e l e di r ettr i ci sul l e buone pr assi di fabbr i cazi one dei
medi ci nal i per uso umano l a cui fabbr i cazi one soggetta al l autor i zzazi one di cui al l ar ti col o 16
del l a di retti va 75/319/CEE.
Arti col o 2
Ai fi ni del l a presente di retti va val gono l e defi ni zi oni di medi ci nal e stabi l i te al l arti col o 1, punto 2,
del l a di retti va del Consi gl i o 65/65/CEE(
5
).
I nol tre, si i ntende per:
fabbricante: i l ti tol are del l autori zzazi one di cui al l arti col o 16 del l a di retti va 75/319/CEE;
persona qualificata: l a persona di cui al l arti col o 21 del l a di retti va 75/319/CEE;
assicurazione della qualit farmaceutica: i l compl esso di tutte l e mi sure prese al l o scopo di
garanti re che i medi ci nal i abbi ano l a qual i t ri chi esta per l uso cui sono desti nati ;
buone prassi di fabbricazione: quel l a par te del l a gar anzi a del l a qual i t che assi cur a che i
pr odotti si ano costantemente fabbr i cati e contr ol l ati i n modo da soddi sfar e l e nor me di
qual i t appropri ate al l uso cui sono desti nati .
Arti col o 3
Medi ante l e ri petute i spezi oni previ ste al l arti col o 26 del l a di retti va 75/319/CEE, gl i Stati membri
accertano l osservanza, da parte dei fabbri canti , dei pri nci pi e del l e di rettri ci sul l e buone norme di
fabbri cazi one stabi l i ti dal l a presente di retti va.

(
3
) GU n. L 147 del 9. 6. 1975, pag. 1.
(
4
) GU n. L 142 del 25. 5. 1989, pag. 11.
(
5
) GU n. 22 del 9. 2. 1965, pag. 369/65.
5
____________________________________ Direttiva 91/356/CEE della Commissione I
Ai fi ni del l i nter pr etazi one dei pr i nci pi e del l e di r ettr i ci sul l e buone pr assi di fabbr i cazi one, i
fabbri canti e gl i agenti del l e autori t competenti fanno ri feri mento al l e l i nee gui da dettagl i ate di
cui al l ar ti col o 19 bi s del l a di r etti va 75/319/CEE. Tal i l i nee gui da sono pubbl i cate dal l a
Commi ssi one nel l a Guida alle norme di buona fabbricazione delle specialit medicinali e nei suoi
al l egati (Uffi ci o del l e pubbl i cazi oni del l e Comuni t eur opee, Le norme che disciplinano i
medicinali nella Comunit europea, vol ume I V).
Arti col o 4
I l fabbr i cante si accer ta che tutte l e fasi di pr oduzi one si ano svol te secondo l e nor me di buona
fabbri cazi one e secondo l autori zzazi one al l a produzi one.
Per i medi ci nal i i mpor tati da paesi ter zi , l i mpor tator e si accer ta che si ano stati fabbr i cati da
produttori debi tamente autori zzati e soggetti a norme di buona fabbri cazi one al meno equi val enti
a quel l e stabi l i te dal l a Comuni t.
Arti col o 5
I l fabbr i cante si accer ta che tutte l e oper azi oni di fabbr i cazi one di una speci al i t soggetta ad
autor i zzazi one di mmi ssi one sul mer cato si ano svol te secondo i dati i ndi cati nel l a domanda di
autori zzazi one di mmi ssi one sul mercato approvata dal l e autori t competenti .
I l fabbri cante ri esami na regol armente i metodi di fabbri cazi one al l a l uce del progresso sci enti fi co
e tecni co. Quando si a necessar i a una modi fi ca del fasci col o di autor i zzazi one al l i mmi ssi one sul
mercato, l a proposta rel ati va presentata al l e autori t competenti .
CAPITOLO II
Principi e direttrici sulle buone prassi di fabbricazione
Arti col o 6
Gestione della qualit
I l fabbr i cante i sti tui sce ed appl i ca un effi cace si stema di gar anzi a del l a qual i t far maceuti ca, i l
qual e i mpl i chi l atti va par teci pazi one del l a di r ezi one e di tutto i l per sonal e dei di ver si ser vi zi
i nteressati .
Arti col o 7
Personale
1. Pr esso ogni stabi l i mento, i l fabbr i cante deve di spor r e di per sonal e competente,
adeguatamente qual i fi cato e i n numero suffi ci ente a persegui re l a fi nal i t del l assi curazi one del l a
qual i t farmaceuti ca.
6
2. I compi ti del per sonal e di r etti vo e di contr ol l o i ncl usa l a per sona qual i fi cata r esponsabi l e
del l appl i cazi one del l e nor me di buona fabbr i cazi one, sono speci fi cati nel l a descr i zi one del l e
mansi oni . I r el ati vi r appor ti ger ar chi ci devono esser e defi ni ti nel l or gani gr amma. Questo e l e
descri zi oni del l e mansi oni devono essere approvati secondo l e procedure i nterne del fabbri cante.
3. I l per sonal e di cui al par agr afo 2 deve esser e i nvesti to del l autor i t necessar i a al cor r etto
eserci zi o del l e sue responsabi l i t.
4. I l per sonal e deve r i cever e una for mazi one i ni zi al e e per manente, teor i ca e pr ati ca, sul l a
nozi one di assi curazi one del l a qual i t e sul l e norme di buona fabbri cazi one.
5. Devono esser e i sti tui ti ed osser vati pr ogr ammi di gi ene adeguati al l e atti vi t svol te. Essi
comprendono procedure concernenti l o stato di sal ute, l i gi ene e l abbi gl i amento del personal e.
Arti col o 8
Locali ed apparecchiature
1. Lubi cazi one, l a progettazi one, l a costruzi one, l adattamento e l a manutenzi one dei l ocal i e
del l e apparecchi ature di produzi one devono essere conformi al l e operazi oni cui sono desti nati .
2. La di sposi zi one, l a struttura ed i l funzi onamento dei l ocal i e del l e apparecchi ature devono
esser e vol ti a r ender e mi ni mo i l r i schi o di er r or e e a consenti r e pul i zi a e manutenzi one effi caci ,
che evi ti no l a contami nazi one, l a contami nazi one croci ata ed i n general e qual si asi effetto negati vo
per l a qual i t del prodotto.
3. I l ocal i e l e apparecchi ature uti l i zzati per l e fasi produtti ve, parti col armente i mportanti ai
fi ni del l a qual i t del prodotto, devono essere sottoposti ad una qual i fi cazi one adeguata.
Arti col o 9
Documentazione
1. I l fabbr i cante deve di spor r e di un si stema di documentazi one composto dal l e speci fi che,
formul e di fabbri cazi one ed i struzi oni per l a fabbri cazi one ed i l confezi onamento, procedi menti e
r esoconti del l e di ver se fasi di fabbr i cazi one esegui te. I documenti devono esser e chi ar i , esatti ed
aggi or nati . Devono esser e di sponi bi l i documenti pr estampati r el ati vi al l e fasi e condi zi oni
general i di fabbri cazi one, uni tamente a documenti speci fi ci per l a fabbri cazi one di ogni l otto. La
documentazi one deve consenti r e di r i costr ui r e l i nter o i ter di fabbr i cazi one di ogni l otto. I
documenti r el ati vi ad un l otto debbono esser e conser vati per al meno un anno dal l a data di
scadenza del l otto di cui trattasi o per al meno ci nque anni dal l attestazi one di cui al l arti col o 22,
paragrafo 2 del l a di retti va 75/319/CEE e i n ogni caso per i l peri odo pi l ungo.
7
2. Se i n l uogo di documenti scr i tti sono uti l i zzati si stemi i nfor mati zzati , fotogr afi ci o di al tr o
ti po, i l fabbr i cante deve aver pr ovveduto a far conval i dar e i l si stema di mostr ando che i dati
sar anno memor i zzati per i l per i odo di ar chi vi azi one pr evi sto. I dati memor i zzati con questi
si stemi devono esser e i mmedi atamente di sponi bi l i i n for ma l eggi bi l e. I dati memor i zzati con
si stemi i nformati zzati devono essere protetti contro uneventual e l oro perdi ta o danneggi amento
(per esempi o medi ante dupl i cazi one o trasferi mento verso un al tro si stema di memori zzazi one).
Arti col o 10
Produzione
Le si ngol e fasi di pr oduzi one devono svol ger si secondo l e i str uzi oni e pr ocedur e pr evi ste,
nel l osser vanza del l e nor me di buona fabbr i cazi one. Devono esser e di sponi bi l i l e r i sor se
necessari e per effettuare i control l i i n corso di fabbri cazi one.
Devono esser e adottate l e mi sur e tecni che e/o or gani zzati ve necessar i e per evi tar e l a
contami nazi one croci ata e l e sosti tuzi oni .
Ogni nuova fabbr i cazi one e ogni i mpor tante modi fi ca di un pr ocesso di fabbr i cazi one devono
esser e conval i date. Le fasi pi i mpor tanti del pr ocesso di fabbr i cazi one devono esser e
ri conval i date peri odi camente.
Arti col o 11
Controllo della qualit
1. I l fabbr i cante deve di spor r e di un ser vi zi o di contr ol l o del l a qual i t, posto sotto l a
r esponsabi l i t di una per sona i n possesso del l e qual i fi che necessar i e e i ndi pendente dagl i al tr i
servi zi .
2. I l servi zi o di control l o del l a qual i t deve di sporre di uno o pi l aboratori di control l o dotati
del personal e necessari o ed attrezzati adeguatamente per esegui re gl i esami e i control l i necessari
per l e mater i e pr i me, i mater i al i uti l i zzati per i l confezi onamento e i pr odotti i nter medi e fi ni ti .
Tal e compi to pu essere affi dato a l aboratori esterni , secondo l arti col o 12 del l a presente di retti va,
e previ o ri l asci o del l autori zzazi one di cui al l arti col o 5, l ettera b) del l a di retti va 75/319/CEE.
3. Dur ante i l contr ol l o fi nal e del pr odotto fi ni to, pr i ma che questo si a messo i n vendi ta o
di stri bui to, i l servi zi o di control l o del l a qual i t, ol tre ai ri sul tati del l e anal i si , deve tener conto di
tutte l e i nformazi oni ri l evanti come l e condi zi oni di produzi one, i ri sul tati dei control l i i n corso di
fabbr i cazi one, l esame dei documenti di fabbr i cazi one e l a confor mi t del pr odotto fi ni to al l e
speci fi che (compresa l a confezi one fi nal e).
4. Campi oni di ogni l otto di prodotto fi ni to devono essere conservati per al meno un anno dopo
l a data di scadenza. Sal vo che nel l o Stato membro dove ha l uogo l a fabbri cazi one si a ri chi esto un
peri odo pi l ungo, i campi oni del l e materi e pri me uti l i zzate (tranne sol venti , gas e acqua) devono
esser e conser vati per al meno due anni dal l a pr oduzi one del pr odotto fi ni to. Detto per i odo pu
essere pi breve se l a l oro stabi l i t nel tempo, come i ndi cato nel l e rel ati ve speci fi che, i nferi ore.
Tutti i campi oni devono essere tenuti a di sposi zi one del l e autori t competenti .
8
Per deter mi nati medi ci nal i fabbr i cati si ngol ar mente o i n pi ccol e quanti t, l a cui conser vazi one
sol l evi pr obl emi speci fi ci , daccor do con l autor i t competente pu esser e pr evi sto un di ver so
si stema di campi onatura e di conservazi one.
Arti col o 12
Appalti
1. Tutte l e fasi del l a fabbri cazi one o a questa col l egate che si ano date i n appal to, sono oggetto
di contratto scri tto tra l e parti .
2. Nel contr atto devono esser e i ndi cate chi ar amente l e obbl i gazi oni di ci ascuna par te, i n
parti col are l osservanza del l e buone prassi di fabbri cazi one da parte del l appal tatore e i l modo nel
qual e l a persona qual i fi cata i ncari cata del ri l asci o fi nal e di ogni l otto eserci ter l a propri a pi ena
responsabi l i t.
3. Lappal tator e non pu subappal tar e par te del l avor o affi datogl i dal commi ttente senza
autori zzazi one scri tta del commi ttente stesso.
4. I l subappal tatore deve ri spettare i pri nci pi e l e di retti ve sul l e buone norme di fabbri cazi one
e sottopor si al l e i spezi oni esegui te dal l e autor i t competenti ai sensi del l ar ti col o 26 del l a
di retti va 75/319/CEE.
Arti col o 13
Reclami e ritiro del prodotto
I l fabbr i cante deve i sti tui r e ed appl i car e un si stema di r egi str azi one e di esame dei r ecl ami ,
nonch un si stema per ri ti rare i mmedi atamente e i n qual si asi momento un medi ci nal e i mmesso
nel ci rcui to di di stri buzi one. Tutti i recl ami rel ati vi a di fetti devono essere regi strati ed esami nati
dal fabbri cante. Egl i deve i nformare l autori t competente di eventual i di fetti che possono portare
al ri ti ro o ad unanomal a restri zi one del l a di stri buzi one del prodotto. Per quanto possi bi l e, devono
esser e i ndi cati anche i paesi di desti nazi one. Ogni r i ti r o del pr odotto deve esser e effettuato i n
conformi t del l arti col o 33 del l a di retti va 75/319/CEE.
Arti col o 14
Autoispezione
Lautoi spezi one fa parte del si stema di assi curazi one del l a qual i t e deve essere rei terata al fi ne
di contr ol l ar e l appl i cazi one e i l r i spetto del l e nor me di buona fabbr i cazi one e, se del caso,
proporre l e mi sure corretti ve necessari e. Devono essere conservate l e rel azi oni del l e autoi spezi oni
e del l e mi sure corretti ve successi vamente adottate.
9
CAPITOLO III
Disposizioni finali
Arti col o 15
Gl i Stati membr i mettono i n vi gor e l e di sposi zoni l egi sl ati ve, r egol amentar i ed ammi ni str ati ve
necessari e per conformarsi al l e di sposi zi oni del l a presente di retti va entro i l 1 gennai o 1992. Essi
ne i nformano i mmedi atamente l a Commi ssi one.
Quando gl i Stati membr i adottano tal i di sposi zi oni , queste contengono un r i fer i mento al l a
presente di retti va o sono corredate da un si ffatto ri feri mento al l atto del l a pubbl i cazi one uffi ci al e.
Le modal i t del ri feri mento sono deci se dagl i Stati membri .
Arti col o 16
Gl i Stati membri sono desti natari del l a presente di retti va.
Fatto a Bruxel l es, i l 13 gi ugno 1991.
Per la Commissione
Marti n BANGEMANN
Vicepresidente
11
DIRETTIVA 91/412/CEE DELLA COMMISSIONE
Direttiva 91/412/CEE della Commissione del 23 luglio 1991 che
stabilisce i principi e le direttrici sulle buone prassi di
fabbricazione dei medicinali veterinari
LA COMMI SSI ONE DELLE COMUNI T EUROPEE,
vi sto i l trattato che i sti tui sce l a Comuni t economi ca europea,
vi sta l a di retti va 81/851/CEE del Consi gl i o, del 28 settembre 1981, concernente i l ravvi ci namento
del l e l egi sl azi oni degl i Stati membr i r el ati ve ai medi ci nal i veter i nar i (
1
), modi fi cata da ul ti mo
dal l a di retti va 90/676/CEE(
2
), i n parti col are l arti col o 27 bis,
vi sta l a di r etti va 90/677/CEE del Consi gl i o, del 13 di cembr e 1990, che estende i l campo di
appl i cazi one del l a di r etti va 81/851/CEE per i l r avvi ci namento del l e l egi sl azi oni degl i Stati
membr i r el ati ve ai medi ci nal i veter i nar i e che stabi l i sce di sposi zi oni compl ementar i per i
medi ci nal i veteri nari ad azi one i mmunol ogi ca(
3
),
consi der ando che tutti i medi ci nal i veter i nar i fabbr i cati o i mpor tati nel l a Comuni t, compr esi i
medi ci nal i desti nati al l espor tazi one, devono esser e fabbr i cati secondo pr i nci pi e di r ettr i ci sul l e
buone prassi di fabbri cazi one;
consi derando che, i n conformi t del l a l egi sl azi one nazi onal e, gl i Stati membri possono ri chi edere
l osser vanza dei pr i nci pi sul l e buone pr assi di fabbr i cazi one nel l a pr oduzi one dei medi ci nal i
desti nati al l e prove cl i ni che;
consi der ando che dettagl i ate l i nee gui da pr evi ste al l ar ti col o 27 bis del l a di r etti va 81/851/CEE
sono state pubbl i cate dal l a Commi ssi one, dopo l a consul tazi one dei ser vi zi di spezi one
farmaceuti ca degl i Stati membri , nel l a forma di una guida alle buone prassi di fabbricazione dei
medicinali;
consi der ando l esi genza che tutti i fabbr i canti pr ovvedano ad uneffi cace gesti one del l a qual i t
del l e si ngol e fasi di fabbr i cazi one; che ci compor ta l attuazi one di un si stema di assi cur azi one
del l a qual i t farmaceuti ca:
consi der ando che i funzi onar i che r appr esentano l e autor i t competenti devono accer tar si che i l
fabbr i cante appl i chi cor r ettamente l e nor me di buona fabbr i cazi one e che i r i sul tati di tal i
accertamenti devono essere comuni cati su moti vata ri chi esta al l e autori t competenti di qual si asi
al tro Stato membro;
consi derando che i pri nci pi e l e di rettri ci sul l e buone prassi di fabbri cazi one devono ri guardare i n
pr i mo l uogo i l per sonal e, i l ocal i e l e appar ecchi atur e di fabbr i cazi one, l a documentazi one, i l
pr ocesso pr odutti vo, i l contr ol l o di qual i t, gl i appal ti , i r ecl ami e i casi di r i ti r o del pr odotto,
nonch i l si stema di autoi spezi one;

(
1
) GU n. L 317 del 6. 11. 1981, pag. 1.
(
2
) GU n. L 373 del 31. 12. 1990, pag. 15.
(
3
) GU n. L 373 del 31. 12. 1990, pag. 26.
12
I Direttiva 91/412/CEE ______________________________________________________
consi derando che i pri nci pi e l e di rettri ci previ sti dal l a presente di retti va sono conformi al parere
del comi tato per l adeguamento al pr ogr esso tecni co del l e di r etti ve vol te al l el i mi nazi one degl i
ostacol i tecni ci negl i scambi nel settor e dei medi ci nal i veter i nar i , i sti tui to al l ar ti col o 2 ter del l a
di retti va 81/852/CEE del Consi gl i o, del 28 settembre 1981, per i l ravvi ci namento del l e l egi sl azi oni
degl i Stati membr i r el ati ve al l e nor me e ai pr otocol l i anal i ti ci , tossi co-far macol ogi ci e cl i ni ci i n
mater i a di pr ove effettuate su medi ci nal i veter i nar i (
4
), modi fi cata da ul ti mo dal l a di r etti va
87/20/CEE(
5
),
HA ADOTTATO LA PRESENTE DI RETTI VA:
CAPITOLO I
Disposizioni generali
Arti col o 1
La pr esente di r etti va stabi l i sce i pr i nci pi e l e di r ettr i ci sul l e buone pr assi di fabbr i cazi one dei
medi ci nal i veteri nari l a cui fabbri cazi one si a soggetta al l autori zzazi one di cui al l arti col o 24 del l a
Arti col o 2
Ai fi ni del l a presente di retti va val gono l a defi ni zi one di medi ci nal e stabi l i ta al l arti col o 1, punto 2
del l a di r etti va 65/65/CEE del Consi gl i o (
6
), e l a defi ni zi one di medi ci nal e veter i nar i o stabi l i ta
al l arti col o 1, paragrafo 2 del l a di retti va 81/851/CEE.
I nol tre, si i ntende per:
fabbricante: i l ti tol are del l autori zzazi one di cui al l arti col o 24 del l a di retti va 81/851/CEE;
persona qualificata: l a persona di cui al l arti col o 29 del l a di retti va 81/851/CEE;
assicurazione della qualit farmaceutica: i l compl esso di tutte l e mi sure prese al l o scopo di
gar anti r e che i medi ci nal i veter i nar i abbi ano l e qual i t r i chi este per l i mpi ego cui sono
desti nati ;
buone prassi di fabbricazione: quel l a parte del l assi curazi one del l a qual i t che assi cura che
i pr odotti si ano costantemente fabbr i cati e contr ol l ati i n modo da soddi sfar e l e nor me di
qual i t appropri ate al l uso cui sono desti nati .
Arti col o 3
Medi ante ri petute i spezi oni ai sensi del l arti col o 34 del l a di retti va 81/851/CEE, gl i Stati membri
accer tano che i fabbr i canti r i spetti no i pr i nci pi e l e di r ettr i ci sul l e buone pr assi di fabbr i cazi one
stabi l i ti dal l a presente di retti va.

(
4
) GU n. L 317 del 6. 11. 1981, pag. 16.
(
5
) GU n. L 15 del 17. 1. 1987, pag. 34.
(
6
) GU n. L 22 del 9. 2. 1965, pag. 369/65.
13
______________________________________________________Direttiva 91/412/CEE I
Ai fi ni del l i nter pr etazi one dei pr i nci pi e del l e di r ettr i ci sul l e buone pr assi di fabbr i cazi one, i
fabbri canti e gl i agenti del l e autori t competenti fanno ri feri mento al l e l i nee gui da dettagl i ate di
cui al l ar ti col o 27 bi s del l a di r etti va 81/851/CEE. Tal i l i nee gui da sono pubbl i cate dal l a
Commi ssi one nel l a guida alle buone prassi di fabbricazione dei medicinali e nei suoi al l egati
(Uffi ci o del l e pubbl i cazi oni del l e Comuni t eur opee. Norme che disciplinano i medicinali nella
Comunit europea, vol ume I V).
Arti col o 4
I l fabbr i cante pr ovvede a che tutte l e fasi di pr oduzi one si ano svol te secondo l e buone pr assi di
fabbri cazi one e secondo l autori zzazi one di produzi one.
Li mportatore si accerta che i medi ci nal i veteri nari i mportati da paesi terzi si ano stati fabbri cati
da pr oduttor i debi tamente autor i zzati e soggetti a nor me di buona pr assi di fabbr i cazi one
perl omeno equi val enti a quel l e stabi l i te dal l a Comuni t.
Arti col o 5
I l fabbr i cante pr ovvede affi nch tutte l e oper azi oni di fabbr i cazi one dei medi ci nal i soggetti ad
autor i zzazi one di mmi ssi one sul mer cato si ano svol te secondo i dati i ndi cati nel l a domanda di
autori zzazi one di mmi ssi one sul mercato approvata dal l e autori t competenti .
I l fabbri cante ri esami na regol armente i metodi di fabbri cazi one al l a l uce del progresso sci enti fi co
e tecni co. Qual or a r i sul ti necessar i o appor tar e una modi fi ca al fasci col o di autor i zzazi one
al l i mmi ssi one sul mercato, egl i presenta l a proposta di modi fi ca al l e autori t competenti .
CAPITOLO II
Principi e direttrici sulle buone prassi di fabbricazione
Arti col o 6
I l fabbri cante i sti tui sce ed appl i ca un effi cace si stema di assi curazi one del l a qual i t farmaceuti ca,
i l qual e i mpl i chi l atti va par teci pazi one del l a di r ezi one e di tutto i l per sonal e dei di ver si ser vi zi
i nteressati .
Arti col o 7
Personale
1. Pr esso ogni stabi l i mento i l fabbr i cante deve di spor r e di per sonal e competente,
adeguatamente qual i fi cato e i n numero suffi ci ente a persegui re l a fi nal i t del l assi curazi one del l a
qual i t farmaceuti ca.
14
I Direttiva 91/412/CEE ______________________________________________________
2. I compi ti del personal e di retti vo e di control l o, i ncl usa l a persona qual i fi cata, responsabi l e
del l attuazi one e del l appl i cazi one del l a buona pr assi di fabbr i cazi one sono speci fi cati nel l a
descr i zi one del l e mansi oni . I r el ati vi r appor ti ger ar chi ci devono esser e defi ni ti
nel l or gani gr amma. Questo e l e descr i zi oni del l e mansi oni devono esser e appr ovati secondo l e
procedure i nterne del fabbri cante.
3. I l per sonal e di cui al par agr afo 2 devesser e i nvesti to del l autor i t necessar i a al cor r etto
eserci zi o del l e sue responsabi l i t.
4. I l per sonal e deve r i cever e una for mazi one i ni zi al e e per manente, teor i ca e pr ati ca, sul l a
nozi one di assi curazi one del l a qual i t e sul l e buone prassi di fabbri cazi one.
5. Devono esser e i sti tui ti ed osser vati pr ogr ammi di gi ene adeguati al l e atti vi t svol te. Tal i
pr ogr ammi devono compr ender e pr ocedur e concer nenti l o stato di sal ute, l i gi ene e
l abbi gl i amento del personal e.
Arti col o 8
1. Lubi cazi one, pr ogettazi one, costr uzi one, adattamento e manutenzi one dei l ocal i e del l e
apparecchi ature di produzi one devono essere conformi al l e operazi oni cui sono desti nati .
2. La di sposi zi one, l a struttura ed i l funzi onamento dei l ocal i e del l e apparecchi ature devono
esser e vol ti a mi ni mi zzar e i l r i schi o di er r or i e a consenti r e oper azi oni di pul i zi a e di
manutenzi one effi caci , che evi ti no l a contami nazi one, l a contami nazi one cr oci ata ed i n gener al e
al tri effetti negati vi per l a qual i t del prodotto.
3. I l ocal i e l e apparecchi ature uti l i zzati per l e fasi di produzi one, parti col armente i mportanti
ai fi ni del l a qual i t del prodotto, devono essere sottoposti a qual i fi cazi one adeguata.
Arti col o 9
Documentazione
1. Ogni fabbri cante deve di sporre di un si stema di documentazi one composto dal l e speci fi che,
for mul e di fabbr i cazi one e i str uzi oni per l a fabbr i cazi one e i l confezi onamento, pr ocedi menti e
r esoconti del l e di ver se fasi di fabbr i cazi one esegui te. I documenti devono esser e chi ar i , esatti ed
aggi or nati . Devono esser e di sponi bi l i documenti pr estampati r el ati vi al l e fasi e condi zi oni
general i di fabbri cazi one, uni tamente a documenti speci fi ci per l a fabbri cazi one di ogni l otto. La
documentazi one deve consenti r e di r i per cor r er e l i nter o i ter del l a fabbr i cazi one di ogni l otto. La
documentazi one r i guar dante un deter mi nato l otto deve esser e conser vata per al meno un anno
dal l a data di scadenza del l otto i n questi one e per al meno ci nque anni dal l attestazi one di cui
al l arti col o 30, paragrafo 2 del l a di retti va 81/851/CEE.
15
______________________________________________________Direttiva 91/412/CEE I
2. Se i n l uogo di documenti scr i tti sono uti l i zzati si stemi i nfor mati zzati , fotogr afi ci o di al tr o
ti po, i l fabbr i cante deve aver pr ovveduto a far conval i dar e i l si stema di mostr ando che i dati
sar anno memor i zzati per i l per i odo di ar chi vi azi one pr evi sto. I dati memor i zzati con questi
si stemi devono esser e i mmedi atamente di sponi bi l i i n for ma l eggi bi l e. I dati memor i zzati con
si stemi el ettroni ci devono essere protetti contro uneventual e l oro perdi ta o danneggi amento (per
esempi o medi ante dupl i cazi one o back-up verso un al tro si stema di memori zzazi one).
Arti col o 10
Produzione
Le si ngol e fasi di pr oduzi one devono esser e svol te secondo l e i str uzi oni e pr ocedur e pr evi ste,
nel l osservanza del l e buone prassi di fabbri cazi one. Devono essere di sponi bi l i l e ri sorse necessari e
per effettuare i control l i i n corso di fabbri cazi one.
Devono esser e adottate l e mi sur e tecni che e/o or gani zzati ve necessar i e per evi tar e l a
contami nazi one croci ata e l e sosti tuzi oni .
Ogni nuova fabbr i cazi one e ogni i mpor tante modi fi ca di un pr ocesso di fabbr i cazi one devono
esser e conval i date. Le fasi pi i mpor tanti del pr ocesso di fabbr i cazi one devono esser e
ri conval i date peri odi camente.
Arti col o 11
Controllo di qualit
1. Ogni fabbr i cante deve di spor r e di un ser vi zi o di contr ol l o di qual i t, posto sotto l a
r esponsabi l i t di una per sona i n possesso del l e qual i fi che necessar i e e i ndi pendente dagl i al tr i
servi zi .
2. I l servi zi o di control l o di qual i t deve di sporre di uno o pi l aboratori di control l o dotati del
personal e necessari o e attrezzati adeguatamente per esegui re gl i esami e i control l i necessari per
l e materi e pri me, i materi al i uti l i zzati per i l confezi onamento e i prodotti i ntermedi e fi ni ti . Tal e
compi to pu essere affi dato a l aboratori esterni , secondo i l di sposto del l arti col o 12 del l a presente
di r etti va e pr evi o r i l asci o del l autor i zzazi one di cui al l ar ti col o 10, par agr afo 2 del l a di r etti va
81/851/CEE.
3. Dur ante i l contr ol l o fi nal e del pr odotto fi ni to, pr i ma che questo si a messo i n vendi ta o
di stri bui to, i l servi zi o di control l o di qual i t, ol tre che dei ri sul tati del l e anal i si , deve tener conto
di tutte l e i nformazi oni ri l evanti qual i l e condi zi oni di produzi one, i ri sul tati dei control l i i n corso
di fabbr i cazi one, l esame dei documenti di fabbr i cazi one e l a confor mi t del pr odotto fi ni to al l e
speci fi che (compresa l a confezi one fi nal e).
4. Campi oni di ogni l otto di pr odotto fi ni to devono esser e conser vati per al meno un anno a
decorrere dal l a data di scadenza. Sal vo che nel l o Stato membro dove ha l uogo l a fabbri cazi one si a
r i chi esto un per i odo pi l ungo, i campi oni del l e mater i e pr i me uti l i zzate (tr anne sol venti , gas e
acqua) devono esser e conser vati per al meno due anni a decor r er e dal l a pr oduzi one del pr odotto
fi ni to. Tal e peri odo pu essere abbrevi ato se l a l oro stabi l i t nel tempo, secondo quanto i ndi cato
nel l e r el ati ve speci fi che, i nfer i or e. Tutti i campi oni devono esser e tenuti a di sposi zi one del l e
autori t competenti .
16
I Direttiva 91/412/CEE ______________________________________________________
Per determi nati medi ci nal i fabbri cati si ngol armente o i n pi ccol e quanti t, o l a cui conservazi one
sol l evi pr obl emi speci fi ci , daccor do con l autor i t competente pu esser e pr evi sto un si stema di
campi onatura e di conservazi one di verso.
Arti col o 12
Appalti
1. Tutte l e fasi di fabbri cazi one o a questa col l egate che si ano date i n appal to devono formare
oggetto di un contratto scri tto tra l e parti .
2. Nel contr atto devono esser e i ndi cate chi ar amente l e obbl i gazi oni di ci ascuna par te, i n
par ti col ar e i l r i spetto del l e buone pr assi di fabbr i cazi one da par te del l appal tator e e i l modo nel
qual e l a persona qual i fi cata del ri l asci o fi nal e di ogni l otto assol ve al l e propri e responsabi l i t.
3. Lappal tatore non pu subappal tare parte del l avoro che gl i stato affi dato dal commi ttente
senza l autori zzazi one scri tta del commi ttente stesso.
4. Lappal tator e deve r i spettar e i pr i nci pi e l e di r ettr i ci sul l e buone pr assi di fabbr i cazi one e
sottopor si al l e i spezi oni esegui te dal l e autor i t competenti e pr evi ste dal l ar ti col o 34 del l a
Arti col o 13
Reclami e ritiro del prodotto
I l fabbr i cante deve i sti tui r e ed appl i car e un si stema di r egi str azi one e di esame dei r ecl ami ,
nonch un si stema per ri ti rare i mmedi atamente e i n qual si asi momento un medi ci nal e i mmesso
nel ci rcui to di di stri buzi one.
Tutti i r ecl ami r el ati vi a di fetti di qual i t devono esser e r egi str ati ed esami nati dal fabbr i cante.
Egl i deve i nfor mar e l autor i t competente di eventual i di fetti di qual i t che possono por tar e al
r i ti r o o ad unanomal a r estr i zi one del l a di str i buzi one del pr odotto. Per quanto possi bi l e, devono
esser e i ndi cati anche i paesi di desti nazi one. Ogni r i ti r o del pr odotto deve esser e effettuato
secondo i l di sposto del l arti col o 42 del l a di retti va 81/851/CEE.
Arti col o 14
Autoispezione
Lautoi spezi one fa parte del si stema di assi curazi one del l a qual i t e deve essere rei terata al fi ne
di control l are l appl i cazi one e i l ri spetto del l e buone prassi di fabbri cazi one e, se del caso, proporre
l e mi sur e cor r etti ve necessar i e. Devono esser e conser vate l e r el azi oni del l e autoi spezi oni e del l e
mi sure corretti ve successi vamente adottate.
17
______________________________________________________Direttiva 91/412/CEE I
CAPITOLO III
Disposizioni finali
Arti col o 15
Gl i Stati membr i mettono i n vi gor e l e di sposi zoni l egi sl ati ve, r egol amentar i ed ammi ni str ati ve
necessar i e per confor mar si al l e di sposi zi oni del l a pr esente di r etti va entr o i l 23 l ugl i o 1993. Essi
ne i nformano i mmedi atamente l a Commi ssi one.
Quando gl i Stati membr i adottano tal i di sposi zi oni , queste contengono un r i fer i mento al l a
presente di retti va o sono corredate da un si ffatto ri feri mento al l atto del l a pubbl i cazi one uffi ci al e.
Le modal i t del ri feri mento sono deci se dagl i Stati membri .
Arti col o 16
Gl i Stati membri sono desti natari del l a presente di retti va.
Fatto a Bruxel l es, i l 23 l ugl i o 1991.
Per la Commissione
Marti n BANGEMANN
Vicepresidente
GUIDA ALLE NORME DI BUONA
FABBRICAZIONE DEI MEDICINALI
REQUISITI FONDAMENTALI
23
CAPITOLO 1 GESTIONE AZIENDALE DELLA
QUALIT
Principio generale
I l ti tol are di unautori zzazi one al l a fabbri cazi one deve fabbri care medi ci nal i i n modo da garanti re
che essi si ano i donei al l uso cui sono desti nati , r i sul ti no confor mi al l e pr escr i zi oni
del l autori zzazi one al l a commerci al i zzazi one e non espongano i pazi enti ai ri schi deri vanti da una
si cur ezza, qual i t od effi caci a i nadeguate. La r esponsabi l i t di consegui r e questo obi etti vo di
qual i t spetta al l al ta di r i genza e r i chi ede l a par teci pazi one e l i mpegno del per sonal e di di ver si
reparti a tutti i l i vel l i si a nel l azi enda che presso i forni tori ed i di stri butori . Per poter contare sul
consegui mento degl i obi etti vi pr efi ssati i n ter mi ni di qual i t bi sogna di spor r e di un si stema di
assi curazi one del l a qual i t mi nuzi osamente progettato e correttamente real i zzato che tenga conto
del l e nor me di buona fabbr i cazi one e di conseguenza del contr ol l o del l a qual i t; tal e si stema
dovr esser e esaur i entemente documentato e contr ol l ato i n r appor to al l a sua oper ati vi t. Ogni
par te del si stema di assi cur azi one del l a qual i t dovr di spor r e di r i sor se adeguate i n ter mi ni di
per sonal e competente, di un numer o suffi ci ente di l ocal i adatti , di attr ezzatur e e di
i nfr astr uttur e. Al ti tol ar e del l autor i zzazi one al l a fabbr i cazi one ed al l e per sone qual i fi cate
competono al cune responsabi l i t aggi unti ve di natura gi uri di ca.
1.1 I concetti fondamental i del l a assi cur azi one del l a qual i t, del l e nor me di buona
fabbr i cazi one e del contr ol l o del l a qual i t sono cor r el ati . Essi vengono descr i tti i n questa
sede al l o scopo di por ne i n r i sal to l a r el azi one e l a fondamental e i mpor tanza ai fi ni del l a
produzi one e del control l o dei medi ci nal i .
Assicurazione della qualit
1.2 La assi curazi one del l a qual i t costi tui sce un concetto di ampi a portata che i nveste tutti gl i
aspetti che si ngol ar mente o col l etti vamente i nfl uenzano l a qual i t di un pr odotto; essa
r appr esenta i l compl esso del l e mi sur e pr ese al l o scopo di gar anti r e che i medi camenti
abbi ano l a qual i t r i chi esta per l i mpi ego cui sono desti nati . Nel l ambi to del l a gar anzi a
del l a qual i t r i entr ano qui ndi l e nor me di buona fabbr i cazi one ed al tr i fattor i che esul ano
dal l o scopo del l a presente gui da.
Per r i sul tar e adeguato al l a fabbr i cazi one di medi ci nal i i l si stema di assi cur azi one del l a
qual i t dovr assi curare che:
i ) i medi ci nal i vengano progettati e svi l uppati secondo modal i t che tengano conto del l e
norme di buona fabbri cazi one e del l e buone prati che di l aboratori o;
i i ) l e oper azi oni di pr oduzi one e contr ol l o si ano chi ar amente speci fi cate e vengano
adottate l e norme di buona fabbri cazi one;
i i i ) si ano chi aramente speci fi cate l e responsabi l i t del l a di ri genza;
i v) si pr endano accor di r el ati vi al l a fabbr i cazi one, al l a for ni tur a ed al l i mpi ego del l e
materi e pri me e dei materi al i di confezi onamento pi appropri ati ;
v) vengano esegui ti tutti i necessar i contr ol l i sui pr odotti semi l avor ati , i contr ol l i
durante i l processo produtti vo e l e conval i de;
24
I Capitolo 1 Gestione aziendale della qualit __________________________________
vi ) i l pr odotto fi ni to si a l avor ato e contr ol l ato cor r ettamente, confor memente al l e
procedure defi ni te;
vi i ) i medi ci nal i non vengano venduti o forni ti a terzi pri ma che una persona qual i fi cata
abbi a cer ti fi cato che ogni l otto di pr oduzi one stato pr odotto e contr ol l ato
conformemente a quanto prescri tto dal l autori zzazi one al l i mmi ssi one i n commerci o e
da qual unque al tr o r egol amento atti nente al l a pr oduzi one, al contr ol l o e
al l approvazi one dei medi ci nal i ;
vi i i ) esi stano di sposi zi oni atte a gar anti r e (nei l i mi ti del possi bi l e) che i medi ci nal i si ano
i mmagazzi nati , di str i bui ti e successi vamente maneggi ati i n modo da mantener ne
i nal terata l a qual i t per tutto i l l oro peri odo di val i di t;
i x) esi sta una pr ocedur a di spezi one i nter na e/o ver i fi ca del l a qual i t che consenta di
val utar e r egol ar mente l effi caci a e l appl i cabi l i t del si stema di assi cur azi one del l a
qual i t.
Le norme di buona fabbricazione (GMP) applicate ai
medicinali
1.3 Le norme di buona fabbri cazi one o GMP (Good Manufacturi ng Practi ce) costi tui scono quel l a
parte del l a assi curazi one del l a qual i t l a qual e assi cura che i prodotti si ano costantemente
fabbri cati e control l ati i n modo da soddi sfare gl i standard di qual i t appropri ati al l uso cui
sono desti nati e l e prescri zi oni del l autori zzazi one al l a commerci al i zzazi one.
Le nor me di buona fabbr i cazi one r i guar dano tanto l a pr oduzi one quanto i l contr ol l o del l a
qual i t. I requi si ti fondamental i del l a GMP sono:
i ) tutti i pr ocessi di fabbr i cazi one devono esser e chi ar amente defi ni ti e
si stemati camente ri esami nati al l a l uce del l esperi enza e si deve poter di mostrare che
i medi ci nal i fabbr i cati pr esenti no costantemente l a qual i t r i chi esta e r i sul ti no
conformi al l e speci fi che ad essi appl i cabi l i ;
i i ) l e fasi cr i ti che dei pr ocessi di fabbr i cazi one e l e modi fi che si gni fi cati ve a detto
processo devono essere conval i date;
i i i ) si deve di spor r e di tutte l e i nfr astr uttur e necessar i e al l appl i cazi one del l a GMP tr a
cui :
a) personal e con qual i fi che e addestramento adeguati ,
b) l ocal i e spazi o adeguati ,
c) servi zi ed attrezzature adeguati ,
d) materi al i , conteni tori ed eti chette corretti ,
e) procedure ed i struzi oni approvate,
f) i donee i nfrastrutture per l i mmagazzi namento ed i l trasporto,
i v) l e i struzi oni e l e procedure si ano scri tte i n forma espl i cati va con un l i nguaggi o chi aro
e pri vo di ambi gui t speci fi camente appl i cabi l e al l e i nfrastrutture esi stenti ;
v) gl i operatori si ano addestrati ad esegui re i n modo corretto l e procedure;
25
_________________________________ Capitolo 1 Gestione aziendale della qualit I
vi ) nel cor so del l a fabbr i cazi one si r edi gano a mano e/o medi ante apposi ti str umenti ,
documenti da cui r i sul ti che tutte l e fasi r i chi este dal l e pr ocedur e e dal l e i str uzi oni
defi ni te si sono effetti vamente svol te e che i l pr odotto soddi sfa l e aspettati ve i n
termi ni tanto di quanti t che di qual i t; eventual i devi azi oni si gni fi cati ve andranno
regi strate i ntegral mente ed esami nate;
vi i ) i documenti di fabbr i cazi one, di str i buzi one compr esa, che consentono di tr acci ar e l a
cr oni stor i a compl eta di un dato l otto si ano ar chi vi ati i n for ma compr ensi bi l e e
accessi bi l e;
vi i i ) l a di str i buzi one (al l i ngr osso) dei pr odotti mi ni mi zzi i r i schi che potr ebber o
comprometterne l a qual i t;
i x) esi sta un si stema che consenta di r i ti r ar e qual unque l otto di pr odotto dal l a
di stri buzi one o dal l a vendi ta;
x) si ri esami ni no i recl ami rel ati vi ai prodotti commerci al i zzati , si ri cerchi no l e cause dei
di fetti di qual i t e si pr endano mi sur e adeguate r i guar danti i pr odotti di fettosi
nonch azi oni corretti ve per evi tare i l ri petersi di tal i i nconveni enti .
Controllo di qualit
1.4 I l contr ol l o di qual i t quel l a par te del l e nor me di buona fabbr i cazi one che concer ne i l
campi onamento, l a defi ni zi one del l e speci fi che e l esecuzi one del l e pr ove nonch l e
pr ocedur e di or gani zzazi one, documentazi one ed appr ovazi one atte a gar anti r e che si
effettui no real mente l e prove necessari e e che un materi al e non si a approvato per l i mpi ego
n un prodotto per l a vendi ta o l a forni tura si no a che l a l oro qual i t non si a stata gi udi cata
soddi sfacente.
I l control l o del l a qual i t presuppone che:
i ) si di sponga di i nfr astr uttur e adeguate, di per sonal e addestr ato e di pr ocedur e
appr ovate per campi onar e, i spezi onar e e sottopor r e a pr ove l e mater i e pr i me e i
materi al i di confezi onamento come pure i prodotti semi l avorati sfusi e fi ni ti ; l o stesso
di casi , al l occor r enza, per i l contr ol l o del l e condi zi oni ambi ental i secondo l e
prescri zi oni del l e GMP;
i i ) i l personal e prel i evi con metodi approvati dal control l o di qual i t campi oni di materi e
pri me, di materi al i di confezi onamento e di prodotti semi l avorati , sfusi e fi ni ti ;
i i i ) i metodi di prova si ano conval i dati ;
i v) si pr ovveda a r edi ger e, manual mente e/o con apposi ti str umenti , documenti che
possano di mostrare che tutti i campi onamenti , l e i spezi oni e l e procedure di control l o
pr escr i tte sono stati effetti vamente svol ti . Qual unque devi azi one va r egi str ata
i ntegral mente ed esami nata;
v) i l pr odotto fi ni to contenga pr i nci pi atti vi confor mi al l a composi zi one qual i tati va e
quanti tati va ri portata nel l autori zzazi one al l a commerci al i zzazi one, si a del l a purezza
prescri tta e si a contenuto nel reci pi ente apposi to e correttamente eti chettato;
26
I Capitolo 1 Gestione aziendale della qualit __________________________________
vi ) si r edi gano ver bal i che documenti no l e r i sul tanze del l e i spezi oni e l a r i spondenza
for mal e con l e speci fi che dei r i sul tati del l e pr ove effettuate sui mater i al i e sui
prodotti semi l avorati , sfusi e fi ni ti . La veri fi ca del prodotto comprende un ri esame ed
una val utazi one del l a rel ati va documentazi one di produzi one nonch del l e devi azi oni
dal l e procedure speci fi cate;
vi i ) nessun l otto di pr odotto si a appr ovato per l a vendi ta o l a for ni tur a pr i ma che una
per sona qual i fi cata l o abbi a cer ti fi cato confor me a quanto pr escr i tto
dal l autori zzazi one al l i mmi ssi one i n commerci o;
vi i i ) venga conser vato un numer o di campi oni di r i fer i mento del l e mater i e pr i me e dei
pr odotti suffi ci enti a consenti r e di esami nar e i l pr odotto i n un momento successi vo
qual or a ci si r i vel i necessar i o; i l pr odotto andr conser vato nel l a sua confezi one
fi nal e a meno che questa non abbi a di mensi oni eccezi onal i .
27
CAPITOLO 2 PERSONALE
Principio generale
La costi tuzi one ed i l manteni mento di un soddi sfacente si stema di assi curazi one del l a qual i t, al
par i del l a cor r etta fabbr i cazi one di medi ci nal i , di pende dal l e per sone; per questo moti vo
necessar i o poter di spor r e di per sonal e qual i fi cato suffi ci ente a svol ger e tutti i compi ti che
r i cadono sotto l a r esponsabi l i t del fabbr i cante. Le r esponsabi l i t i ndi vi dual i dovr ebber o esser e
chi ar amente por tate a conoscenza del l e si ngol e per sone e defi ni te per i scr i tto; tutto i l per sonal e
dovr ebbe esser e a conoscenza dei pr i nci pi del l e GMP che l o r i guar dano e r i cever e un
addestramento tanto i ni zi al e quanto conti nuo commi surato al l e sue esi genze e comprensi vo del l e
i struzi oni sugl i aspetti i gi eni ci .
Aspetti generali
2.1 I l fabbr i cante dovr i mpi egar e un numer o adeguato di per sone dotate del l e qual i fi che e
del l esper i enza pr ati ca occor r enti . Lampi ezza del l e r esponsabi l i t attr i bui te a ci ascun
i ndi vi duo non dovr essere tal e da comportare ri schi per l a qual i t.
2.2 I l fabbr i cante dovr aver e un or gani gr amma. Le per sone i n posi zi oni di r esponsabi l i t
dovr anno aver e i ncar i chi speci fi ci , defi ni ti per i scr i tto con l a descr i zi one del l e r el ati ve
mansi oni , ed unautor i t adeguata per poter l i svol ger e. Esse potr anno del egar e i pr opr i
compi ti a persone che di spongano di qual i fi che soddi sfacenti ; non dovranno esserci l acune o
sovr apposi zi oni i nespl i cate nel l e r esponsabi l i t del per sonal e i nter essato al l appl i cazi one
del l e GMP.
Personale direttivo
2.3 I l per sonal e di r etti vo compr ende i l capo ser vi zi o del l a pr oduzi one, i l capo ser vi zi o del
contr ol l o del l a qual i t e, qual or a l a r esponsabi l i t per i compi ti di cui al l ar ti col o 22 del l a
di r etti va 75/319/CEE non competa ad al meno una del l e per sone pr ecedentemente
nomi nate, l a o l e persone qual i fi cate desi gnate a tal e scopo. Di norma i l personal e di retti vo
dovrebbe svol gere i propri compi ti a tempo pi eno; i l capo servi zi o del l a produzi one e quel l o
del contr ol l o del l a qual i t dovr anno esser e i ndi pendenti l uno dal l al tr o. Nel l e azi ende di
maggi ori di mensi oni pu ri vel arsi necessari o del egare al cune del l e funzi oni di cui ai punti
2.5, 2.6, e 2.7.
28
I Capitolo 2 Personale _____________________________________________________
2.4 I compi ti del l e per sone qual i fi cate sono descr i tti esaur i entemente al l ar ti col o 22 del l a
di retti va 75/319/CEE e possono ri assumersi nel modo seguente:
a) per i medi ci nal i fabbr i cati nel l a Comuni t eur opea una per sona qual i fi cata deve
gar anti r e che ogni l otto si a stato pr odotto e sottoposto al l e pr ove/contr ol l ato
confor memente al l e di r etti ve ad esso appl i cabi l i ed al l autor i zzazi one al l i mmi ssi one
i n commerci o
(*);
b) per i medi ci nal i fabbri cati al di fuori del l a Comuni t europea una persona qual i fi cata
deve garanti re che ogni l otto i mportato si a stato sottoposto nel paese di i mportazi one
al l e prove di cui al paragrafo1, l ettera b) del l arti col o22;
c) dur ante l o svol gi mento del l e oper azi oni e pr i ma che i l pr odotto venga comunque
approvato una persona qual i fi cata deve certi fi care i n un regi stro od i n un documento
equi val ente che ogni l otto di produzi one ottempera a quanto di sposto dal l arti col o 22.
I r esponsabi l i di questi compi ti devono soddi sfar e i r equi si ti i n mater i a di qual i fi che
stabi l i ti dal l arti col o 23 del l a stessa di retti va, ed essere con conti nui t ed i n permanenza a
di sposi zi one del ti tol ar e del l autor i zzazi one al l a fabbr i cazi one per svol ger e quanto di l or o
competenza. Tal i compi ti possono veni r del egati ma uni camente ad al tr e per sone
qual i fi cate.
2.5 Al capo servi zi o del reparto produzi one competono i n genere l e seguenti responsabi l i t:
i ) garanti re che i medi ci nal i vengano prodotti e i mmagazzi nati conformemente a quanto
stabi l i to dal l a documentazi one del caso cos da ottenere l a qual i t ri chi esta;
i i ) appr ovar e l e i str uzi oni r i guar danti l e oper azi oni pr odutti ve e gar anti r ne i l r i gor oso
ri spetto;
i i i ) garanti re che i dati regi strati rel ati vi al l a produzi one si ano val utati e fi rmati da una
persona autori zzata pri ma di essere i nvi ati al reparto control l o del l a qual i t;
i v) ver i fi car e l o stato di effi ci enza del pr opr i o r epar to, dei l ocal i e del l e attr ezzatur e e
curarne l a manutenzi one;
v) garanti re che vengano effettuate l e conval i de del caso;
vi ) gar anti r e che l addestr amento, tanto i ni zi al e quanto conti nuo, del per sonal e del
reparto venga effettuato e adattato al l e esi genze.
2.6 Al capo ser vi zi o del r epar to contr ol l o del l a qual i t competono i n gener e l e seguenti
responsabi l i t:
i ) appr ovar e o r i fi utar e, a seconda di ci che gl i sembr i oppor tuno, l e mater i e pr i me, i
materi al i da confezi onamento ed i prodotti semi l avorati , sfusi e fi ni ti ;
i i ) val utare i dati regi strati per i vari l otti di prodotto;
i i i ) garanti re che vengano effettuate tutte l e prove necessari e;
i v) appr ovar e l e speci fi che, l e i str uzi oni per i l campi onamento, i metodi di pr ova e l e
al tre procedure di control l o del l a qual i t;
v) approvare gl i anal i sti esterni al l a di tta e control l arne i l l avoro;

(*)
Confor memente al l a di r etti va 75/319/CEE ed al l a sentenza emessa dal l a Cor te di gi usti zi a del l e Comuni t eur opee
nel l a causa 247/81 i medi ci nal i che si ano stati adeguatamente control l ati nel l a CEE da una persona qual i fi cata non
devono essere nuovamente control l ati o veri fi cati da un al tro Stato membro del l a Comuni t.
29
____________________________________________________ Capitolo 2 Personale I
vi ) veri fi care l o stato di effi ci enza del propri o reparto, dei l ocal i e del l e apparecchi ature e
curarne l a manutenzi one;
vi i ) garanti re che vengano effettuate l e conval i de del caso;
vi i i ) gar anti r e che l addestr amento, tanto i ni zi al e quanto conti nuo, del per sonal e del
reparto venga effettuato ed adattato al l e esi genze.
Gl i al tri compi ti del servi zi o control l o di qual i t sono ri epi l ogati nel capi tol o 6.
2.7 Di norma i di ri genti del l a produzi one e del control l o di qual i t condi vi dono l a responsabi l i t
di al cuni compi ti r el ati vi al l a qual i t o l i svol gono congi untamente. Fr a tal i compi ti
potranno ri entrare, a seconda del l a normati va nazi onal e:
l autori zzazi one di procedure scri tte e di al tri documenti nonch l e l oro modi fi che;
l a veri fi ca ed i l control l o del l ambi ente di fabbri cazi one;
l i gi ene degl i i mpi anti ;
l a conval i da dei processi ;
l addestramento;
l approvazi one ed i l control l o dei forni tori di materi al i ;
l approvazi one ed i l control l o degl i appal tatori ;
l a desi gnazi one ed i l control l o del l e condi zi oni di i mmagazzi namento per materi al i e
prodotti ;
l a conservazi one dei documenti di regi strazi one;
i l moni toraggi o del l a conformi t al l e norme di buona fabbri cazi one;
l e oper azi oni di spezi one, i ndagi ne e campi onamento vol ta a tener sotto contr ol l o i
fattori che possono i nfl uenzare l a qual i t del prodotto.
Addestramento
2.8 I l fabbr i cante dovr pr ovveder e al l addestr amento di tutto i l per sonal e i cui i ncar i chi
compor ti no l i ngr esso nel l e zone di pr oduzi one o nei l abor ator i di contr ol l o (per sonal e
tecni co, di manutenzi one e di pul i zi a) nonch quel l a parte del personal e l e cui atti vi t sono
i n grado di i nfl ui re sul l a qual i t del prodotto.
2.9 Ol tr e al l a for mazi one di base r i guar dante l a teor i a e l a pr ati ca del l e GMP i l per sonal e di
nuova assunzi one dovr ri cevere un adeguato addestramento ai compi ti ad esso assegnati .
Occorre anche prevedere un addestramento conti nuo, l a cui effi caci a prati ca andr val utata
peri odi camente. Dovranno essere previ sti programmi di addestramento approvati a seconda
dei casi dal capo del l a pr oduzi one o da quel l o del contr ol l o del l a qual i t. I r i sul tati
del l addestramento andranno regi strati .
30
I Capitolo 2 Personale _____________________________________________________
2.10 Al per sonal e che l avor i nel l e ar ee i n cui vi si a r i schi o di contami nazi one (ad es.: ar ee
contr ol l ate o ar ee i n cui vengono mani pol ate sostanze mol to atti ve, tossi che, i nfetti ve o
sensi bi l i zzanti ) andr i mparti to un addestramento speci fi co.
2.11 I vi si tator i ed i l per sonal e non qual i fi cato non dovr anno, i n l i nea di massi ma, esser e
ammessi nel l e zone di pr oduzi one e di contr ol l o del l a qual i t. Qual or a si a i nevi tabi l e far l i
acceder e a tal i zone essi dovr anno esser e i nfor mati i n anti ci po, i n par ti col ar e per quanto
r i guar da l i gi ene per sonal e e gl i i ndumenti pr otetti vi pr escr i tti . Le per sone i n questi one
andranno attentamente sorvegl i ate.
2.12 I l concetto di assi cur azi one del l a qual i t e tutte l e mi sur e i n gr ado di mi gl i or ar ne l a
compr ensi one e l attuazi one vanno di scusse esaur i entemente nel cor so del l e sedute di
addestramento.
Igiene del personale
2.13 Al l i nterno del l a fabbri ca si dovranno defi ni re ed adattare al l e di verse esi genze ri scontrate
programmi parti col areggi ati i n materi a di i gi ene. Essi dovranno comprendere l e procedure
r i guar danti l a sal ute, l e nor me di i gi ene e gl i i ndumenti del per sonal e. Tal i pr ocedur e
andr anno compr ese e r i gor osamente segui te da ogni per sona i cui compi ti compor ti no
l accesso nel l a zona di produzi one ed i n quel l e di control l o. I programmi i n materi a di gi ene
andr anno pr omossi dal l a di r i genza ed ampi amente di scussi nel cor so del l e sedute di
addestramento.
2.14 Nei l i mi ti del possi bi l e si dovr pr ovveder e a gar anti r e che al l a fabbr i cazi one di pr odotti
far maceuti ci non pr enda par te nessuna per sona col pi ta da mal atti a i nfetti va o con fer i te
aperte sul l a superfi ci e esposta del corpo.
2.15 Al l atto del l assunzi one ogni nuovo di pendente andr sottoposto ad esame medi co. Spetta al
fabbri cante l a responsabi l i t di redi gere i struzi oni tal i da garanti re che vengano portate a
sua conoscenza condi zi oni di sal ute potenzi al mente i mportanti . Dopo i l pri mo esame medi co
se ne dovranno effettuare al tri quando ci si a necessari o per i l l avoro e l a sal ute personal e.
2.16 Chi unque entr i nel l e ar ee di fabbr i cazi one dovr i ndossar e i ndumenti pr otetti vi adeguati
al l e operazi oni che deve svol gere.
2.17 Nel l e zone di fabbr i cazi one e i mmagazzi namento sar pr oi bi to mangi ar e, ber e, masti car e
gomma o fumare, ovvero deposi tare al i menti , bevande, arti col i per fumatori o medi camenti
per sonal i . I n gener al e andr pr oi bi ta qual unque pr assi non i gi eni ca nel l e zone di
fabbr i cazi one e i n qual unque al tr a zona i n cui possa aver e conseguenze negati ve per i l
prodotto.
2.18 Le mani del l oper ator e non dovr anno entr ar e i n contatto di r etto con i l pr odotto esposto
ovvero con qual si asi parte del l attrezzatura che venga i n contatto con i prodotti .
2.19 Al per sonal e andr anno i nsegnate l e modal i t di mpi ego dei di sposi ti vi per i l l avaggi o del l e
mani .
2.20 Qual unque r equi si to speci fi co per l a fabbr i cazi one di par ti col ar i pr odotti (ad es. pr epar ati
steri l i ) ri entra nel l ambi to del capi tol o "I ndi cazi oni suppl ementari ".
31
CAPITOLO 3 LOCALI ED APPARECCHIATURE
Principio generale
Local i ed attrezzature devono essere ubi cati , progettati , costrui ti , adattati e sottoposti a regol are
manutenzi one i n modo da ri sul tare i donei al l e operazi oni da svol gere. Nel progettarl i e di sporl i si
deve mi r ar e a mi ni mi zzar e i l r i schi o di er r or i ed a consenti r e effi caci i nter venti di pul i zi a e
manutenzi one cos da evi tare l a contami nazi one croci ata, l accumul o di pol vere o di sporci zi a ed i n
genere qual unque effetto negati vo sul l a qual i t dei prodotti .
Locali
Aspetti general i
3.1 I l ocal i saranno ubi cati i n un ambi ente i l qual e, consi derato uni tamente al l e mi sure vol te a
proteggere l a fabbri cazi one, presenti un ri schi o mi ni mo di provocare l a contami nazi one dei
materi al i o dei prodotti .
3.2 I l ocal i andranno sottoposti ad unaccurata manutenzi one, assi curando nel contempo che l e
operazi oni di ri parazi one e del l a stessa manutenzi one non comporti no nessun ri schi o per l a
qual i t dei pr odotti . I l ocal i andr anno pul i ti e al l occor r enza di si nfettati confor memente a
dettagl i ate procedure scri tte.
3.3 Le condi zi oni di l l umi nazi one, temper atur a, umi di t e venti l azi one dovr anno r i sul tar e
adeguate e tal i da non aver e r i per cussi oni negati ve, di r ette od i ndi r ette, sui medi ci nal i
dur ante l e fasi del l a fabbr i cazi one e l i mmagazzi namento oppur e sul cor r etto
funzi onamento del l e attrezzature.
3.4 I l ocal i andr anno pr ogettati e attr ezzati i n modo da offr i r e l a massi ma pr otezi one contr o
l i ngresso di i nsetti o di al tri ani mal i .
3.5 Si dovr anno pr ender e pr ovvedi menti per i mpedi r e l accesso di per sone non autor i zzate. Le
zone adi bi te al l a pr oduzi one, al l i mmagazzi namento ed al contr ol l o del l a qual i t non
dovranno servi re da zone di passaggi o per i l personal e che non vi l avori .
Area di produzi one
3.6. Al fi ne di mi ni mi zzar e l a possi bi l i t che si ver i fi chi no si tuazi oni a r i schi o da un punto di
vi sta medi co dovute a contami nazi one cr oci ata, si dovr anno pr eveder e i nfr astr uttur e
apposi te ed autosuffi ci enti per l a pr oduzi one di medi camenti par ti col ar i qual i sostanze ad
al to poter e sensi bi l i zzante (ad es.: peni ci l l i ne) o pr epar azi oni bi ol ogi che (ad es.: quel l e
pr epar ate con mi cr or gani smi vi vi ). Tal i i nfr astr uttur e non andr anno uti l i zzate per l a
pr oduzi one di al cuni al tr i pr odotti appar tenenti al l e categor i e degl i anti bi oti ci , degl i
or moni , dei ci totossi ci , dei medi camenti ad el evata atti vi t e dei pr odotti non medi ci nal i ;
per questi pr odotti si pu accettar e i n casi eccezi onal i i l pr i nci pi o di campagne di
produzi one nel l e stesse i nfrastrutture purch si prendano precauzi oni speci fi che e vengano
esegui te l e necessar i e conval i de. Nei l ocal i uti l i zzati per l a fabbr i cazi one di pr odotti
medi ci nal i non dovr esser e consenti ta l a fabbr i cazi one di sostanze tossi che qual i
anti parassi tari ed erbi ci di .
32
I Capitolo 3 Locali ed apparecchiature _______________________________________
3.7 I l ocal i dovr anno, di pr efer enza, esser e di sposti cos da consenti r e che l a pr oduzi one abbi a
l uogo i n aree col l egate tra l oro secondo un ordi ne l ogi co corri spondente al l a sequenza del l e
operazi oni da svol gere ed ai l i vel l i di i gi ene prescri tti .
3.8 Gl i spazi adi bi ti al l a l avorazi one ed al l i mmagazzi namento durante l a produzi one dovranno
essere tal i da consenti re l a di sposi zone ordi nata e l ogi ca di attrezzature e materi al i cos da
mi ni mi zzare i l ri schi o di confusi one tra medi ci nal i di versi o tra i l oro componenti , escl udere
l a contami nazi one croci ata e ri durre al mi ni mo i l ri schi o che uno degl i stadi del processo di
fabbri cazi one o di control l o venga omesso o mal esegui to.
3.9 Nei l uoghi i n cui l e mater i e pr i me e i mater i al i di confezi onamento pr i mar i o ovver o i
pr odotti semi l avor ati o sfusi si ano esposti al l ambi ente l e super fi ci i nter ne (par eti ,
pavi menti e soffi tti ) dovranno ri sul tare l i sce, esenti da crepe e gi unture sconnesse e tal i da
non produrre pol vere e da poter essere pul i te ed al l occorrenza di si nfettate i n modo agevol e
ed effi cace.
3.10 Le tubazi oni , gl i i mpi anti di i l l umi nazi one, i punti di venti l azi one e gl i al tr i ser vi zi
dovr anno esser e pr ogettati e di sposti i n modo da evi tar e che vengano a cr ear si r ecessi
di ffi ci l i da pul i r e. Per quanto possi bi l e dovr ebber o r i sul tar e accessi bi l i , per l a
manutenzi one, dal l esterno del l e aree adi bi te al l a fabbri cazi one.
3.11 Le tubazi oni di scar i co dovr anno esser e di di mensi oni adeguate e di spor r e di pozzetti
si fonati . Ove possi bi l e andr anno evi tate l e canal ette aper te; qual or a l a l or o pr esenza si
ri vel i necessari a dovranno essere poco profonde per faci l i tarne l a pul i zi a e l a di si nfezi one.
3.12 Le ar ee adi bi te al l a pr oduzi one dovr anno esser e venti l ate i n modo effi cace, di spor r e di
appar ecchi atur e per i l contr ol l o del condi zi onamento del l ar i a (compr endenti i l contr ol l o
del l a temperatura, ed al l occorrenza del l umi di t, e l a fi l trazi one) adeguate tanto ai prodotti
i vi trattati e al l e rel ati ve operazi oni quanto al l ambi ente esterno.
3.13 La pesata del l e materi e pri me dovr, di norma, aver l uogo i n un l ocal e di pesatura separato
apposi tamente progettato.
3.14 Nei casi i n cui si produca pol vere (ad es. durante l e operazi oni di campi onamento, pesatura,
mi scel atur a e l avor azi one nonch dur ante l i mbal l aggi o di pr odotti secchi ) si dovr anno
pr ender e di sposi zi oni speci fi che per i mpedi r e l a contami nazi one cr oci ata ed agevol ar e l a
pul i zi a.
3.15 I l ocal i per l i mbal l aggi o dei medi ci nal i dovranno essere speci fi camente progettati e di sposti
cos da evi tare confusi oni e/o l a contami nazi one croci ata.
3.16 Le aree adi bi te al l a produzi one dovranno essere ben i l l umi nate, parti col armente l addove si
svol gano control l i vi si vi sul l a l i nea di produzi one.
3.17 I contr ol l i nel cor so del pr ocesso potr anno aver l uogo nel l ar ea adi bi ta al l a pr oduzi one
purch essi non comporti no nessun ri schi o per l a produzi one stessa.
Aree di i mmagazzi namento
3.18 Le ar ee di i mmagazzi namento dovr anno aver e una capaci t suffi ci ente a consenti r e di
deposi tar vi i n modo or di nato l e var i e categor i e di mater i al i e di pr odotti : mater i e pr i me e
mater i al i di confezi onamento, pr odotti semi l avor ati , sfusi e fi ni ti , nonch pr odotti i n
quarantena, approvati , respi nti , resti tui ti o ri chi amati .
33
_______________________________________ Capitolo 3 Locali ed apparecchiature I
3.19 Le ar ee di i mmagazzi namento andr anno pr ogettate o adattate cos da gar anti r e buone
condi zi oni di conser vazi one; dovr anno i n par ti col ar e r i sul tar e pul i te e asci utte e veni r
al tr es mantenute entr o l i mi ti accettabi l i di temper atur a. Laddove occor r a r i spettar e
condi zi oni par ti col ar i per l i mmagazzi namento (ad es.: di temper atur a e di umi di t) tal i
condi zi oni andranno ottenute, veri fi cate e control l ate.
3.20 I materi al i ed i prodotti andranno protetti dal l e i ntemperi e con l i mpi ego di aree per i l l oro
r i cevi mento e di str i buzi one. Le zone adi bi te al r i cevi mento andr anno pr ogettate ed
attr ezzate cos da consenti r e al l occor r enza di pr oceder e al l a pul i zi a dei conteni tor i dei
materi al i i n arri vo pri ma del l oro i mmagazzi namento.
3.21 Qual or a per l a quar antena si ano pr evi ste zone separ ate dette zone devono esser e
chi ar amente i ndi cate ed accessi bi l i sol tanto al per sonal e autor i zzato. Qual unque si stema
che sosti tui sca l a quarantena fi si ca dovr offri re un grado equi val ente di si curezza.
3.22 Dovr di nor ma esser e pr evi sta unar ea separ ata, adi bi ta al campi onamento del l e mater i e
pri me. Qual ora i l campi onamento abbi a l uogo nel l a zona adi bi ta al l i mmagazzi namento dei
pr odotti esso dovr esser e effettuato i n modo tal e da escl uder e l a contami nazi one, anche
croci ata.
3.23 Andranno previ ste aree i sol ate per i l deposi to di materi al i o prodotti respi nti , ri chi amati o
resti tui ti .
3.24 Le sostanze e i pr odotti car atter i zzati da u nel evata atti vi t andr anno i mmagazzi nati i n
aree si cure.
3.25 Ai materi al i di confezi onamento stampati vi ene attri bui ta uni mportanza cri ti ca ai fi ni del l a
confor mi t del medi ci nal e e par ti col ar e attenzi one andr qui ndi dedi cata
al l i mmagazzi namento di tal i materi al i i n condi zi oni di si curezza.
Aree adi bi te al control l o di qual i t
3.26 Di nor ma i l abor ator i uti l i zzati per i l contr ol l o di qual i t dovr anno esser e separ ati dal l e
zone adi bi te al l a pr oduzi one. Ci r i veste una par ti col ar e i mpor tanza nel caso di l abor ator i
che ser vano a contr ol l ar e sostanze bi ol ogi che e mi cr obi ol ogi che nonch r adi oi sotopi ; tal i
l aboratori dovranno essere anche separati l uno dal l al tro.
3.27 I l aboratori di control l o andranno progettati i n modo da essere i donei al l e operazi oni che i n
essi ver r anno effettuate. Lo spazi o dovr r i sul tar e suffi ci ente ad evi tar e confusi oni e ad
el i mi nar e i l r i schi o di contami nazi one cr oci ata; dovr anno esser e di sponi bi l i spazi adeguati
per conservare i campi oni ed i rel ati vi documenti .
3.28 Potr r i sul tar e necessar i o pr eveder e l ocal i separ ati per pr otegger e str umenti sensi bi l i da
vi brazi oni , i nterferenze el ettri che, umi di t, ecc.
3.29 Per i l abor ator i i n cui si mani pol i no sostanze par ti col ar i qual i campi oni bi ol ogi ci o
radi oatti vi varranno prescri zi oni speci al i .
Aree per atti vi t sussi di ari e
3.30 I l ocal i adi bi ti al l a ri creazi one ed al l a refezi one dovranno essere separati dal l e al tre aree.
34
I Capitolo 3 Locali ed apparecchiature _______________________________________
3.31 I l ocal i uti l i zzati per gl i spogl i atoi , per l avar si e per i ser vi zi i gi eni ci dovr anno esser e di
agevol e accesso ed adeguati al numero di utenti . I servi zi i gi eni ci non dovranno comuni care
di rettamente con aree adi bi te al l a produzi one od al l i mmagazzi namento dei prodotti .
3.32 Nel l a mi sur a del possi bi l e l e offi ci ne per l a manutenzi one dovr anno esser e separ ate dal l e
ar ee adi bi te al l a pr oduzi one. Ogni qual vol ta i n unar ea adi bi ta al l a pr oduzi one si ano
deposi tati utensi l i e par ti di r i cambi o questi andr anno conser vati i n l ocal i o scompar ti ad
essi ri servati .
3.33 Gl i al l oggi amenti degl i ani mal i dovr anno r i sul tar e ben i sol ati dal l e al tr e zone e di spor r e
di ngr essi separ ati per l accesso agl i ani mal i nonch di appar ecchi atur e per i l tr attamento
del l ari a.
Apparecchiature
3.34 Le appar ecchi atur e pr odutti ve andr anno pr ogettate, di sposte e sottoposte a manutenzi one
i n modo tal e da ri sul tare i donee al l o scopo cui sono desti nate.
3.35 Le operazi oni di manutenzi one e ri parazi one non dovranno presentare ri schi per l a qual i t
dei prodotti .
3.36 Le appar ecchi atur e pr odutti ve andr anno pr ogettate i n modo che si a agevol e pul i r l e
per fettamente; esse andr anno pul i te secondo mi nuzi ose pr ocedur e scr i tte e sar anno
conservate sol tanto quando si ano pul i te e asci utte.
3.37 Le appar ecchi atur e di l avaggi o e di pul i zi a ver r anno scel te e uti l i zzate i n modo da non
costi tui re una fonte di contami nazi one.
3.38 Tutte l e apparecchi ature andranno i nstal l ate cos da preveni re qual si asi ri schi o di errore o
contami nazi one.
3.39 Le apparecchi ature produtti ve non dovranno comportare ri schi per i prodotti . Le parti che
entrano i n contatto con i l prodotto non devono essere chi mi camente reatti ve n dar l uogo a
fenomeni di cessi one o assorbi mento i n mi sura tal e da condi zi onare l a qual i t del prodotto
costi tuendo cos un ri schi o.
3.40 Per l e oper azi oni di pr oduzi one e contr ol l o si dovr di spor r e di bi l ance e str umenti di
mi sura di capaci t e preci si one adeguate.
3.41 Le appar ecchi atur e per effettuar e mi sur azi oni , pesate, r egi str azi oni di dati e control l i
andr anno cal i br ate e ver i fi cate ad i nter val l i ben defi ni ti e con metodi i donei . I r i sul tati di
tal i prove andranno regi strati secondo modal i t adeguate.
3.42 Le tubazi oni fi sse andr anno chi ar amente eti chettate per i ndi car ne i l contenuto e,
al l occorrenza, l a di rezi one del fl usso.
3.43 Le tubazi oni adi bi te al trasporto di acqua di sti l l ata, dei oni zzata ed al l occorrenza di acqua
dal tro ti po andranno steri l i zzate conformemente a procedure scri tte i n cui si ano speci fi cati
i l i mi ti di atti vi t dei contami nanti mi crobi ol ogi ci e l e mi sure da prendere.
3.44 Le appar ecchi atur e di fettose dovr anno, se possi bi l e, veni r e r i mosse dal l e zone adi bi te al l a
produzi one ed al control l o del l a qual i t, o per l o meno veni re chi aramente eti chettate come
di fettose.
35
CAPITOLO 4 DOCUMENTAZIONE
Principio generale
Una buona documentazi one costi tui sce una parte fondamental e del si stema di assi curazi one del l a
qual i t: una documentazi one scr i tta con chi ar ezza evi ta gl i er r or i connessi al l a comuni cazi one
oral e e consente di tracci are l a stori a di un l otto di prodotto. Speci fi che, formul e di fabbri cazi one
con l e rel ati ve i struzi oni , procedure e verbal i dovranno ri sul tare senza errori e saranno di sponi bi l i
i n forma scri tta. La l eggi bi l i t dei documenti di mportanza fondamental e.
Aspetti generali
4.1 Le specifiche descri vono dettagl i atamente i requi si ti ai qual i i prodotti o i materi al i i mpi egati
o ottenuti nel cor so del l a fabbr i cazi one devono soddi sfar e. Esse fungono da base per l a
val utazi one del l a qual i t.
Le formule di produzione e le istruzioni per il processo di lavorazione e per il confezionamento
r i por tano tutte l e mater i e pr i me uti l i zzate e i ndi cano tutte l e oper azi oni del pr ocesso di
l avorazi one e del confezi onamento.
Le procedure danno i ndi cazi oni per esegui r e al cune oper azi oni come quel l e r el ati ve al l a
pul i zi a, al l abbi gl i amento da l avor o, al contr ol l o del l ambi ente, al campi onamento, al l e
prove ed al l i mpi ego del l e attrezzature.
I rendiconti ri portano l a croni stori a di ogni l otto di prodotto, di stri buzi one i ncl usa, e tutte l e
al tre ci rcostanze di ri l i evo per l a qual i t del prodotto fi nal e.
4.2 I documenti andr anno pr ogettati , el abor ati , r i esami nati e di str i bui ti con cur a. Essi
dovr anno esser e r i spondenti al l e r el ati ve sezi oni dei fasci col i del l e autor i zzazi oni al l a
fabbri cazi one ed al l a i mmi ssi one i n commerci o.
4.3 I documenti andr anno appr ovati , fi r mati e datati da per sone competenti e autor i zzate a
farl o.
4.4 I l contenuto dei documenti non dovr esser e ambi guo; ti po, natur a e scopo dei documenti
stessi dovr anno esser e i ndi cati con chi ar ezza, e l a l or o stesur a dovr esser e or di nata ed
agevol e da ver i fi car e. I documenti r i pr odotti dovr anno esser e chi ar i e l eggi bi l i ; l a
ri produzi one dei documenti di l avoro a parti re da al tri documenti dovr essere tal e da non
consenti re che i l processo di ri produzi one vi i ntroduca errori .
4.5 I documenti andr anno r egol ar mente r i esami nati ed aggi or nati . Quando un documento si a
stato ri esami nato si dovranno adottare provvedi menti per i mpedi re l i mpi ego acci dental e di
documenti superati .
4.6 I documenti non dovr anno esser e scr i tti a mano anche se, nel caso di documenti che
debbano esser e datati , l a data potr veni r e apposta manual mente i n una scr i ttur a chi ar a,
l eggi bi l e ed i ndel ebi l e; a tal e scopo andr previ sto uno spazi o suffi ci ente.
36
I Capitolo 4 Documentazione _______________________________________________
4.7 Eventual i modi fi che al l e annotazi oni compi ute su un documento andranno fi rmate e datate;
l e modi fi che stesse dovranno consenti re di l eggere l e i nformazi oni ori gi nal mente ri portate.
Al l occorrenza si dovr regi strare anche l a ragi one del l a modi fi ca.
4.8 I r endi conti andr anno r edatti o compi l ati al momento i n cui si svol gono l e si ngol e
oper azi oni , cos da consenti r e di segui r e tutte l e atti vi t si gni fi cati ve r i guar danti l a
fabbr i cazi one di medi ci nal i . Essi dovr anno esser e conser vati per al meno un anno dopo l a
data di scadenza del prodotto fi ni to.
4.9 I dati potranno veni re regi strati avval endosi di si stemi el ettroni ci per l el aborazi one di dati
ovver o di mezzi fotogr afi ci o di al tr i mezzi affi dabi l i , ma i n tal caso dovr anno esser e
di sponi bi l i pr ocedur e dettagl i ate r i guar danti i l si stema i n uso ed occor r er ver i fi car e
l accur atezza del l e r egi str azi oni . Qual or a l a documentazi one si a tr attata con metodi
el ettr oni ci di el abor azi one dei dati dovr esser e consenti to di i ntr odur r e o modi fi car e dati
nel l el abor ator e sol tanto a per sone autor i zzate; modi fi che e cancel l atur e andr anno i nol tr e
r egi str ate a l or o vol ta. Per l i mi tar e l accesso al l el abor ator e si dovr r i cor r er e a par ol e
dor di ne o ad al tr i mezzi i donei ed i l r i sul tato del l i mmi ssi one di dati estr emamente
i mpor tanti andr ver i fi cato i n modo i ndi pendente. Lar chi vi azi one el ettr oni ca andr
tutel ata r i pr oducendo per cautel a i ver bal i dei l otti di pr odotto su nastr o magneti co,
mi cr ofi l m, suppor to car taceo o al tr o. E di par ti col ar e i mpor tanza che i dati r i sul ti no
rapi damente di sponi bi l i durante tutto i l peri odo i n cui obbl i gatori o conservarl i .
Documenti richiesti
Speci fi che
4.10 Per l e materi e pri me e i materi al i di confezi onamento e per i prodotti fi ni ti si dovr di sporre
di speci fi che debi tamente autori zzate e datate; qual ora ci ri sul ti opportuno tal i speci fi che
dovranno essere di sponi bi l i anche per i prodotti i ntermedi o sfusi .
Speci fi che del l e materi e pri me e dei materi al i di confezi onamento
4.11 Le speci fi che del l e mater i e pr i me e dei mater i al i di confezi onamento (confezi onamento
pri mari o o materi al i stampati ) dovranno comprendere a seconda dei casi :
a) una descri zi one degl i stessi , i vi compresi :
l a denomi nazi one attri bui ta al prodotto ed i l codi ce speci fi co per l azi enda;
gl i eventual i ri feri menti a monografi e del l a farmacopea;
i forni tori approvati e, se possi bi l e, i l fabbri cante ori gi nal e dei prodotti ;
un campi one dei materi al i stampati ;
b) l e i str uzi oni per i l campi onamento e l e pr ove da effettuar e oppur e i r i fer i menti al l e
procedure da segui re;
c) i requi si ti qual i tati vi e quanti tati vi ed i rel ati vi val ori di tol l eranza;
d) l e condi zi oni e l e precauzi oni per l i mmagazzi namento;
e) i l peri odo massi mo che i prodotti possono trascorrere i n magazzi no pri ma che occorra
ri esami narl i .
37
_______________________________________________ Capitolo 4 Documentazione I
Speci fi che dei prodotti semi l avorati e sfusi
4.12 Le speci fi che dei pr odotti semi l avor ati e sfusi sono necessar i e nei casi i n cui questi si ano
acqui stati al l ester no o for ni ti a ter zi i n tal e for ma, ovver o qual or a i dati r i guar danti i
pr odotti semi l avor ati vengano uti l i zzati per l a val utazi one dei pr odotti fi ni ti . Dette
speci fi che dovr anno, a seconda dei casi , esser e si mi l i a quel l e del l e mater i e pr i me od a
quel l e dei prodotti fi ni ti .
Speci fi che dei prodotti fi ni ti
4.13 Le speci fi che dei prodotti fi ni ti dovranno comprendere:
a) i l nome dato al prodotto ed al l occorrenza i l suo codi ce speci fi co;
b) l a formul a del prodotto o un ri feri mento ad essa;
c) una descri zi one del l a forma farmaceuti ca e dei dettagl i del l a confezi one;
d) i struzi oni i n materi a di campi onamento e speri mentazi one ovvero un ri feri mento al l e
rel ati ve procedure;
e) i requi si ti qual i tati vi e quanti tati vi , e rel ati vi val ori di tol l eranza;
f) al l occorrenza l e condi zi oni di i mmagazzi namento e l e precauzi oni da ri spettare;
g) i l peri odo di val i di t.
Formula di fabbricazione ed istruzioni per il ciclo di
produzione
Per ogni pr odotto e per ogni di mensi one del l otto da pr odur r e si dovr anno aver e una for mul a di
fabbr i cazi one e l e i str uzi oni per l a l avor azi one for mal mente autor i zzate, spesso r i uni te i n un
uni co documento.
4.14 La formul a di fabbri cazi one dovr comprendere:
a) l a denomi nazi one del pr odotto compl eta di un codi ce di r i fer i mento cor r el ato al l a
speci fi ca del prodotto stesso;
b) una descr i zi one del l a for ma far maceuti ca, e l i ndi cazi one del dosaggi o del pr odotto e
del l e di mensi oni del l otto di fabbri cazi one;
c) un el enco di tutte l e materi e pri me che per ci ascuna di esse ri porti l a denomi nazi one,
un codi ce speci fi co e l a quanti t i mpi egata; l e sostanze che dur ante i l pr ocesso di
l avorazi one possono scompari re andranno menzi onate espl i ci tamente;
d) l i ndi cazi one del rendi mento fi nal e prevedi bi l e con i l i mi ti di rendi mento ammi ssi bi l i
ed, eventual mente, dei rendi menti i ntermedi del l e vari e fasi di l avorazi one.
4.15 Le i struzi oni per l a produzi one dovranno comprendere:
a) l i ndi cazi one del l area di produzi one e del l e pri nci pal i attrezzature da i mpi egare;
b) i metodi (od un r i fer i mento ad essi ) da adottar e per pr epar ar e l e appar ecchi atur e
di mportanza cri ti ca (ad es.: pul i zi a, montaggi o, taratura, steri l i zzazi one);
c) i struzi oni parti col areggi ate per ogni si ngol o stadi o del processo di l avorazi one (ad es.:
veri fi ca dei materi al i , trattamenti prel i mi nari , sequenza del l aggi unta del l e sostanze,
tempi di mi scel azi one, temperature);
38
d) l e i struzi oni rel ati ve ai control l i i n processo ed ai ri spetti vi val ori l i mi te;
e) al l occorrenza l e prescri zi oni per l i mmagazzi namento dei prodotti sfusi tra cui quel l e
r i guar danti i l r eci pi ente, l eti chettatur a e l e eventual i condi zi oni speci al i di
i mmagazzi namento.
f) ogni al tra mi sura speci al e da adottare.
Istruzioni per il confezionamento
4.16 Per ogni pr odotto e per ogni di mensi one e ti po di confezi one dovr anno esser e defi ni te
i str uzi oni per i l confezi onamento for mal mente autor i zzate che dovr anno di nor ma
comprendere i seguenti aspetti o fare ri feri mento ad essi :
a) nome del prodotto;
b) descri zi one del l a rel ati va forma farmaceuti ca ed eventual mente del dosaggi o;
c) di mensi oni del l a confezi one espr esse con i l numer o di uni t, i l peso o i l vol ume del
prodotto i vi contenuto;
d) un el enco compl eto di tutti i mater i al i di confezi onamento necessar i per un l otto di
di mensi oni standard, compresi l a quanti t, l e di mensi oni ed i ti pi nonch i numeri di
codi ce o di ri feri mento che i ndi vi duano l e speci fi che di ci ascuno di essi ;
e) al l occor r enza un campi one o una r i pr oduzi one dei mater i al i di confezi onamento
stampati uti l i zzati per quel pr odotto e al cuni facsi mi l e che i ndi chi no dove appor r e i
ri feri menti rel ati vi al l otto e al peri odo di val i di t del prodotto;
f) l e mi sur e speci al i da adottar e, tr a cui un accur ato esame del l ar ea e del l e
attr ezzatur e per accer tar e che l a l i nea di pr oduzi one si a sgombr a pr i ma del l i ni zi o
del l e operazi oni ;
g) una descri zi one del l e operazi oni di confezi onamento, i ncl use l e operazi oni sussi di ari e
di ri l i evo, e del l e attrezzature uti l i zzate a tal e scopo;
h) parti col ari sui control l i i n produzi one ed i struzi oni sul campi onamento e sui l i mi ti di
tol l eranza.
Rendiconti di lavorazione di un lotto
4.17 Per ogni l otto prodotto occorrer redi gere un rendi conto che ri prenda l e parti sal i enti del l a
for mul a di fabbr i cazi one e del l e i str uzi oni di l avor azi one i n vi gor e al momento. Per l a
compi l azi one di detto documento deve essere previ sto un metodo che escl uda ogni errore di
trascri zi one; i l rendi conto dovr recare i l numero del l otto i n corso di fabbri cazi one.
Pri ma del l i ni zi o di un processo di l avorazi one si dovr veri fi care, redi gendone una memori a
scri tta, che l e attrezzature ed i centri di l avorazi one si ano sgombri da prodotti precedenti ,
da documenti o da mater i al i non necessar i per i l pr ocesso i n pr ogr amma e che l e
attrezzature si ano pul i te e i donee al l i mpi ego.
39
Man mano che l e si ngol e oper azi oni di un pr ocesso di l avor azi one vengono effettuate,
andr anno r egi str ati i seguenti dati ; al ter mi ne del pr ocesso i l documento andr datato e
fi rmato per conferma dal responsabi l e del l e operazi one di l avorazi one:
a) denomi nazi one del prodotto;
b) data e tempi di i ni zi o, del l e pr i nci pal i fasi i nter medi e e del compl etamento del l a
produzi one;
c) nome del responsabi l e di ogni fase del l a produzi one;
d) si gl a del l operatore che ha curato l e fasi i mportanti del l a produzi one ed al l occorrenza
del l a persona che ha veri fi cato ci ascuna di questa operazi oni (ad es.: l a pesatura);
e) i l numer o del l otto e/o i l numer o del contr ol l o anal i ti co nonch l a quanti t del l e
materi e pri me effetti vamente pesata (i ncl uso i l numero del l otto ed eventual mente l a
quanti t di ci ascun materi al e recuperato o ri trattato che si a stato aggi unto);
f) oper azi oni od eventi si gni fi cati vi del pr ocesso di l avor azi one e pr i nci pal i
apparecchi ature uti l i zzate;
g) un verbal e dei control l i i n produzi one con l a si gl a del l a persona o del l e persone che l i
hanno effettuati e i ri sul tati ottenuti ;
h) l a quanti t di pr odotto ottenuta i n var i e fasi del l a fabbr i cazi one oppor tunamente
scel te (resa);
i ) note r el ati ve a pr obl emi speci al i compr esi i par ti col ar i (cor r edati di autor i zzazi one
scri tta) di eventual i scostamenti dal l a formul a di fabbri cazi one e dal l e i struzi oni del
processo di l avorazi one.
Rendiconti del confezionamento di un lotto
4.18 Per ogni l otto anche parzi al e prodotto andr redatto un rendi conto del confezi onamento. I l
documento dovr r i pr ender e l e var i e par ti del l e i str uzi oni per i l confezi onamento; per l a
compi l azi one di tal i documenti andr progettato un metodo che possa escl udere gl i errori di
trascri zi one. I l documento dovr ri portare i l numero del l otto di produzi one e l a quanti t di
pr odotto sfuso da confezi onar e, nonch i l numer o del l otto di pr oduzi one e l a quanti t di
prodotto fi ni to che si prevede di ottenere.
Pr i ma di i ni zi ar e una oper azi one di confezi onamento dovr anno aver l uogo ver i fi che
debi tamente r egi str ate l e qual i attesti no che l e attr ezzatur e e i centr i di l avor azi one sono
sgombri da prodotti precedenti , da documenti o da materi al i non necessari per l e operazi oni
di confezi onamento i n pr ogr amma, ed i nol tr e che l e attr ezzatur e sono pul i te ed i donee
al l i mpi ego.
Man mano che si effettuano l e si ngol e oper azi oni , andr anno r egi str ate l e seguenti
i nformazi oni ; al termi ne del processo i l documento verr datato e fi rmato per conval i da dal
responsabi l e o dai responsabi l i del l e operazi oni di confezi onamento:
a) denomi nazi one del prodotto;
b) data ed orari o del l e operazi oni di confezi onamento;
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c) nome del responsabi l e che ha curato l e operazi oni di confezi onamento;
d) si gl e degl i operatori addetti al l e fasi i mportanti ;
e) verbal i zzazi one del l e veri fi che per l i denti fi cazi one e l a conformi t al l e i struzi oni per
i l confezi onamento, compresi i ri sul tati dei control l i durante l a produzi one;
f) par ti col ar i del l e oper azi oni di confezi onamento svol te, compr esi i r i fer i menti al l e
attrezzature ed al l e l i nee di confezi onamento uti l i zzate;
g) ogni qual vol ta ci si a possi bi l e campi oni del mater i al e di confezi onamento stampato
i mpi egato, compresi facsi mi l i del codi ce del l otto di produzi one, del l a data di scadenza
e di eventual i sovrastampe aggi unti ve;
h) annotazi one degl i eventual i pr obl emi par ti col ar i che possono pr esentar si compr esi i
dettagl i r el ati vi ad eventual i devi azi oni dal l e i str uzi oni di confezi onamento con
l autori zzazi one scri tta ri l asci ata a tal e scopo da una persona abi l i tata a farl o;
i ) quanti tati vi e numer o di r i fer i mento o di i denti fi cazi one di tutti i mater i al i di
confezi onamento stampati e dei pr odotti sfusi consegnati al r epar to, uti l i zzati ,
di str utti o r i nvi ati al magazzi no nonch quanti tati vo di pr odotto ottenuto, cos da
consenti re unadeguata ri conci l i azi one.
Procedure e documenti
Ri cevi mento
4.19 Andr anno pr evi ste pr ocedur e scr i tte e documenti per r i cever e l a for ni tur a del l a si ngol a
materi a pri ma e dei materi al i da confezi onamento (tanto stampati quanto per l a confezi one
pri mari a).
4.20 I documenti di ri cevi mento ri porteranno:
a) l a denomi nazi one del materi al e che fi gura sul l a nota di consegna e sui reci pi enti ;
b) l a denomi nazi one e/o i l codi ce speci fi ci del l azi enda per quel mater i al e (qual or a
di fferi scano da quel l i precedenti );
c) l a data di ri cevi mento;
d) i l nome del forni tore e, se possi bi l e, del fabbri cante,
e) i l numero del l otto ed i l numero di ri feri mento apposto dal fabbri cante,
f) l a quanti t compl essi va ed i l numero di conteni tori ri cevuti ,
g) i l numero assegnato al l otto al momento del ri cevi mento,
h) eventual i commenti (ad es., sul l o stato dei conteni tori ).
4.21 A seconda dei casi andr anno pr evi ste pr ocedur e scr i tte per l eti chettatur a i nter na, l a
quarantena e l i mmagazzi namento del l e materi e pri me, dei materi al i di confezi onamento e
degl i al tri materi al i .
41
Campi onamento
4.22 Per i l campi onamento andr anno pr evi ste pr ocedur e scr i tte che speci fi chi no l e per sone
autori zzate ad effettuarl o, i metodi e l e attrezzature da i mpi egare, l e quanti t da prel evare
ed eventual i accor gi menti per evi tar e l a contami nazi one del mater i al e o qual unque
deteri oramento del l a sua qual i t (cfr. capi tol o6, voce13).
Prove
4.23 Per l e pr ove sui mater i al i e sui pr odotti nel l e var i e fasi del l a fabbr i cazi one andr anno
previ ste procedure scri tte che descri vano i metodi e l e attrezzature da i mpi egare. Le prove
esegui te dovranno essere regi strate (cfr. capi tol o6, punto17).
Al tri aspetti
4.24 Si dovr anno pr eveder e pr ocedur e scr i tte per l appr ovazi one o i l r i fi uto dei mater i al i o dei
pr odotti , i n par ti col ar e per l appr ovazi one al l i mmi ssi one i n commer ci o del pr odotto fi ni to
data dal l e persone qual i fi cate ai sensi del l arti col o 22 del l a di retti va 75/319/CEE.
4.25 Per l a di stri buzi one del si ngol o l otto di un prodotto andr redatto un documento i n modo da
agevol are al l occorrenza i l ri chi amo del l otto stesso (cfr. capi tol o8).
4.26 Al l occor r enza andr anno pr evi ste pr ocedur e scr i tte con l e r el ati ve r egi str azi oni per gl i
i nterventi compi uti o l e concl usi oni raggi unte, i n meri to a:
conval i da;
montaggi o e taratura del l e attrezzature;
manutenzi one, pul i zi a e di si nfezi one;
questi oni di personal e tra cui addestramento, tenuta di l avoro, i gi ene;
control l o del l ambi ente;
control l o degl i organi smi noci vi ;
recl ami ;
ri ti ri del prodotto;
resti tuzi oni .
4.27 Per l e pi i mpor tanti appar ecchi atur e di fabbr i cazi one e di contr ol l o dovr anno esser e
di sponi bi l i i struzi oni per l uso redatte chi aramente.
4.28 Le appar ecchi atur e pr i nci pal i e quel l e di mpor tanza fondamental e dovr anno esser e
corredate di regi stri i n cui si ano ri portate a seconda dei casi conval i de, tarature, i nterventi
di manutenzi one, pul i zi a o r i par azi one con l e r i spetti ve date nonch i l nome del l e per sone
che hanno compi uto queste operazi oni .
4.29 Si dovr anno r egi str ar e i n modo adeguato ed i n or di ne cr onol ogi co l i mpi ego del l e
appar ecchi atur e pr i nci pal i e di quel l e di mpor tanza cr i ti ca nonch l e ar ee i n cui i pr odotti
sono stati l avorati .
43
CAPITOLO 5 PRODUZIONE
Principio generale
Le oper azi oni di pr oduzi one devono segui r e pr ocedur e chi ar amente defi ni te e confor mar si ai
pri nci pi del l e norme per l a buona fabbri cazi one al fi ne di ottenere prodotti del l a qual i t ri chi esta
e conformi al l e autori zzazi oni al l a fabbri cazi one ed al l i mmi ssi one i n commerci o.
Aspetti generali
5.1 Al l a produzi one dovranno provvedere e soprai ntendere persone competenti .
5.2 Ogni oper azi one di gesti one dei mater i al i e dei pr odotti qual e i l r i cevi mento e l a
quar antena, i l campi onamento, l i mmagazzi namento, l eti chettatur a, l a di spensazi one, l a
l avor azi one, i l confezi onamento e l a di str i buzi one andr compi uta secondo pr ocedur e od
i struzi oni scri tte ed al l occorrenza verr regi strata.
5.3 Tutte l e mater i e pr i me andr anno contr ol l ate per gar anti r e che l a for ni tur a cor r i sponda
al l ordi ne. Al l occorrenza i reci pi enti andranno pul i ti e muni ti di uneti chetta recante i dati
prescri tti .
5.4 I danni subi ti dai r eci pi enti e qual unque al tr o eventual e pr obl ema che possa i nfl ui r e
negati vamente sul l a qual i t di un mater i al e andr anno esami nati , r egi str ati e r i fer i ti al
reparto control l o del l a qual i t.
5.5 Le mater i e pr i me ed i pr odotti fi ni ti andr anno posti i n quar antena, fi si camente o
ammi ni strati vamente, i mmedi atamente dopo essere stati ri cevuti o l avorati si no a quando
non vengano approvati per l i mpi ego o l a di stri buzi one.
5.6 Pr odotti semi l avor ati e sfusi acqui stati i n quanto tal i dovr anno esser e gesti ti al l or o
ri cevi mento come se si trattasse di materi e pri me.
5.7 Tutti i mater i al i ed i pr odotti sar anno i mmagazzi nati nel l e condi zi oni pi oppor tune
stabi l i te dal fabbri cante ed i n modo ordi nato al fi ne di consenti re l a suddi vi si one per l otti e
l a rotazi one del l e scorte.
5.8 A seconda del l e necessi t si dovranno esegui re l a veri fi ca del l e rese e l a ri conci l i azi one dei
quanti tati vi i n questi one al fi ne di gar anti r e che l e di scr epanze non super i no i l i mi ti
accettabi l i .
5.9 Nel l a stessa stanza non si dovr anno esegui r e si mul taneamente o consecuti vamente
oper azi oni su pr odotti di ver si a meno che non vi si a al cun r i schi o di confusi one o di
contami nazi one croci ata.
5.10 Pr odotti e mater i al i andr anno pr otetti dai var i ti pi di contami nazi one, compr esa quel l a
mi crobi ca, i n ogni fase del processo di l avorazi one.
44
I Capitolo 5 Produzione ____________________________________________________
5.11 Quando si l avor i con sostanze e pr odotti al l o stato secco si dovr anno pr ender e speci al i
pr ecauzi oni per pr eveni r e l a pr oduzi one e l a pr opagazi one di pol ver i . Ci r i guar da i n
parti col are l a mani pol azi one di sostanze estremamente atti ve o sensi bi l i zzanti .
5.12 Dur ante l a pr oduzi one tutti i mater i al i , i r eci pi enti per l e sostanze al l o stato sfuso, l e
appar ecchi atur e di r i l i evo e al l occor r enza i l ocal i i mpi egati andr anno contr assegnati con
eti chette od al tr i menti i denti fi cati i ndi cando i l pr odotto o mater i al e i n l avor azi one, i l
dosaggi o (se del caso) e i l numer o di l otto. A seconda dei casi l i ndi cazi one i n questi one
dovr anche menzi onare l a fase di produzi one.
5.13 Le eti chette appl i cate ai reci pi enti , al l e apparecchi ature o ai l ocal i dovranno essere chi are,
uni voche e confor mi al for mato appr ovato dal l azi enda. Ol tr e al l e scr i tte, sul l e eti chette
spesso uti l e i mpi egar e anche i col or i per i ndi car e un deter mi nato stato (ad es.: i n
quarantena, accettato, resti tui to, pul i to, ).
5.14 Si dovranno esegui re veri fi che per garanti re che l e tubazi oni e l e al tre parti di attrezzature
uti l i zzate per tr aspor tar e al cuni pr odotti da una zona al l al tr a si ano col l egate i n modo
corretto.
5.15 Nei l i mi ti del possi bi l e andr evi tata qual unque devi azi one dal l e i str uzi oni o dal l e
procedure. Qual ora una tal e devi azi one abbi a l uogo essa dovr essere approvata per i scri tto
da una persona competente, se opportuno chi amando i n causa i l reparto addetto al control l o
del l a qual i t.
5.16 Laccesso ai l ocal i adi bi ti al l a produzi one andr consenti to sol tanto al l e persone autori zzate.
5.17 Di nor ma si dovr evi tar e di fabbr i car e pr odotti non medi ci nal i nel l e ar ee desti nate al l a
produzi one di medi ci nal i e con l e macchi ne adi bi te a tal e produzi one.
Prevenzione della contaminazione crociata durante la
produzione
5.18 Si dovr evi tar e che una mater i a pr i ma od un pr odotto vengano contami nati da unal tr a
materi a pri ma o prodotto. Questo ri schi o di contami nazi one croci ata acci dental e deri va dal
ri l asci o non control l ato di pol veri , gas, vapori , aerosol od organi smi proveni enti da sostanze
e pr odotti del pr ocesso di l avor azi one, da r esi dui pr esenti nel l e attr ezzatur e e dagl i
i ndumenti degl i operatori . Lenti t del ri schi o vari a a seconda dei ti pi di contami nante e di
pr odotto i n questi one; tr a i contami nanti pi per i col osi vi sono sostanze dotate di el evato
poter e sensi bi l i zzante, pr epar ati bi ol ogi ci qual i quel l i contenenti or gani smi vi vi , al cuni
or moni , sostanze ci totossi che ed al tr e sostanze for temente atti ve. I pr odotti per i qual i
pr obabi l e che l a contami nazi one pr oduca l e conseguenze pi gr avi sono quel l i i ni ettabi l i e
quel l i i ni ettabi l i a forti dosi e/o per l unghi peri odi .
5.19 La contami nazi one croci ata andr evi tata ri correndo a i donee mi sure di carattere tecni co od
organi zzati vo qual i ad esempi o:
a) fabbr i car e i pr odotti r i schi osi i n ar ee separ ate (mi sur a obbl i gator i a nel caso di
prodotti qual i peni ci l l i na, vacci ni vi vi , preparati contenenti batteri vi vi ed al cuni al tri
pr epar ati bi ol ogi ci ) oppur e per pr oduzi one a campagne (separ azi one nel tempo)
i nframezzate da unadeguata pul i zi a del l e apparecchi ature;
b) i nstal l ar e un adeguato si stema di compar ti menti a tenuta dar i a e di estr azi one
del l ari a;
45
___________________________________________________ Capitolo 5 Produzione I
c) mi ni mi zzar e i l r i schi o di contami nazi one pr ovocato dal r i ci r col o o dal r ei mpi ego di
ari a non trattata od i nsuffi ci entemente trattata;
d) mantenere gl i i ndumenti protetti vi al l i nterno del l e aree nel l e qual i vengono l avorati
i prodotti che presenti no parti col ari ri schi di contami nazi one croci ata;
e) uti l i zzar e pr ocedur e di pul i zi a e di decontami nazi one di pr ovata effi caci a, vi sto che
una pul i zi a i nsuffi ci ente del l e attr ezzatur e costi tui sce una comune fonte di
contami nazi one croci ata;
f) ri correre a si stemi chi usi di produzi one;
g) effettuare prove per i ndi vi duare l a presenza di resi dui ed apporre sul l e attrezzature
eti chette che ne i ndi chi no l o stato di pul i zi a.
5.20 Le mi sur e vol te ad i mpedi r e l a contami nazi one cr oci ata e l a l or o effi caci a andr anno
veri fi cate peri odi camente conformemente a procedure ben stabi l i te.
Convalida
5.21 Gl i studi di conval i da dovr anno consol i dar e l e nor me di buona fabbr i cazi one e svol ger si
confor memente a pr ocedur e ben defi ni te; i r i sul tati e l e concl usi oni di tal i studi andr anno
regi strati .
5.22 Al momento di adottare una nuova formul a di fabbri cazi one o un metodo di preparazi one si
dovr di mostr ar ne l i donei t a una l avor azi one r i peti ti va: si dovr ci o di mostr ar e che i l
pr ocesso i n questi one, per i l qual e si i mpi egano i mater i al i e l e attr ezzatur e speci fi cati ,
forni sce costantemente un prodotto del l a qual i t ri chi esta.
5.23 Una conval i da sar necessar i a per modi fi che si gni fi cati ve del pr ocesso di fabbr i cazi one,
i ncl usi eventual i cambi amenti del l attr ezzatur a o dei mater i al i , che si ano potenzi al mente
i n grado di nfl uenzare l a qual i t del prodotto e/o l a ri produci bi l i t del processo.
5.24 Processi e procedure andranno sottoposti ad una ri conval i da cri ti ca peri odi ca per garanti re
che consentano sempre di consegui re i ri sul tati desi derati .
Materie prime
5.25 Lapprovvi gi onamento del l e materi e pri me costi tui sce unoperazi one i mportante da affi darsi
a persone che abbi ano una conoscenza speci fi ca ed approfondi ta dei forni tori .
5.26 Le mater i e pr i me andr anno acqui state uni camente da for ni tor i appr ovati ci tati nel l a
speci fi ca del pr odotto i n questi one e, se possi bi l e, di r ettamente dal fabbr i cante. E pr ati ca
r accomandata di scuter e con i for ni tor i l e speci fi che r edatte dal fabbr i cante per l e mater i e
pri me. E pari menti uti l e di scutere con i l fabbri cante e i l forni tore dei materi al i i n questi one
tutti gl i aspetti del l a pr oduzi one e del contr ol l o dei mater i al i stessi , mani pol azi one,
eti chettatur a e pr escr i zi oni i n mater i a di confezi onamento compr ese nonch i r ecl ami e l e
procedure di ri fi uto.
46
5.27 Per ogni consegna andranno veri fi cati i reci pi enti per control l are l i ntegri t del l i mbal l aggi o
e dei si gi l l i e per ver i fi car e che l a nota di consegna cor r i sponda al l e eti chette apposte dal
forni tore.
5.28 Qual or a una for ni tur a di mater i al e si a composta da l otti di ver si , ogni l otto andr
consi derato a se stante ai fi ni del campi onamento, del l e prove e del l accettazi one.
5.29 Nel l e ar ee di i mmagazzi namento l e mater i e pr i me dovr anno esser e eti chettate i n modo
adeguato (cfr . capi tol o5, voce13). Le eti chette dovr anno r ecar e per l o meno l e seguenti
i ndi cazi oni :
denomi nazi one del prodotto e al l occorrenza codi ce speci fi co del l azi enda;
- numero assegnato al l otto al l atto del ri cevi mento;
se del caso l a condi zi one del contenuto (ad es.: i n quar antena, i n esame, accettato,
respi nto);
ove oppor tuno una data di scadenza ovver o una data al di l del l a qual e occor r e
ri petere gl i esami .
Qual ora si facci a uso di si stemi di i mmagazzi namento compl etamente computeri zzati tutte
l e i nfor mazi oni di cui sopr a non andr anno necessar i amente r i por tate i n for ma l eggi bi l e
sul l eti chetta.
5.30 Andr anno pr evi ste pr ocedur e o mi sur e adeguate per gar anti r e l i denti fi cazi one del
contenuto di ogni reci pi ente di materi e pri me. I conteni tori per materi al i sfusi da cui si ano
stati prel evati campi oni andranno contrassegnati (cfr. capi tol o6, punto13).
5.31 Andranno i mpi egate sol tanto materi e pri me approvate dal servi zi o control l o di qual i t che
non abbi ano superato i l peri odo di scadenza.
5.32 Le mater i e pr i me andr anno di str i bui te sol tanto da per sone desi gnate confor memente ad
una procedura scri tta i n modo da garanti re che si tratti esattamente del materi al e previ sto
e che questo si a i mmesso i n r eci pi enti pul i ti e cor r ettamente eti chettati dopo esser stato
accuratamente pesato o mi surato.
5.33 Ogni materi al e di stri bui to andr control l ato i ndi pendentemente anche i n termi ni di peso o
vol ume, e i control l i dovranno essere regi strati .
5.34 I materi al i desti nati a un dato l otto andranno mantenuti ri uni ti ed eti chettati i n quanto tal i
i n modo ben vi si bi l e.
Operazioni del processo di produzione prodotti
semilavorati e sfusi
5.35 Pr i ma di avvi ar e qual unque oper azi one di pr oduzi one si dovr pr ovveder e a gar anti r e che
l ar ea di l avor o e l e attr ezzatur e r i sul ti no pul i te e sgombr e da mater i e pr i me, pr odotti ,
resi dui di prodotti o documenti non necessari per l operazi one che si i ntende avvi are.
5.36 I prodotti i ntermedi e sfusi andranno mantenuti i n condi zi oni appropri ate.
5.37 I pr ocessi di mpor tanza cr i ti ca andr anno conval i dati (cfr . l a voce "Conval i da" del pr esente
capi tol o).
5.38 Si dovr anno effettuar e e r egi str ar e tutti i contr ol l i di pr ocesso e quel l i ambi ental i r i tenuti
necessari .
47
5.39 Ogni devi azi one si gni fi cati va dal l a resa previ sta andr regi strata ed esami nata.
Materiali di confezionamento
5.40 Al l e oper azi oni di acqui sto, gesti one e contr ol l o dei mater i al i di confezi onamento, tanto
stampati quanto desti nati al l a confezi one pri mari a, verr dedi cata l a stessa attenzi one che
al l e materi e pri me.
5.41 Una cura parti col are sar ri servata ai materi al i stampati , che andranno i mmagazzi nati i n
adeguate condi zi oni di si cur ezza che escl udano l accesso di per sone non autor i zzate. Le
eti chette tagl i ate ed al tr i mater i al i stampati sci ol ti andr anno i mmagazzi nati e tr aspor tati
i n r eci pi enti chi usi e separ ati per evi tar e confusi oni . I mater i al i di confezi onamento
andranno consegnati ai reparti di produzi one sol tanto da personal e autori zzato e seguendo
una procedura approvata e documentata.
5.42 Ogni forni tura o l otto di materi al e di confezi onamento dovr ri cevere un numero speci fi co di
ri feri mento od un marchi o di denti fi cazi one, a presci ndere dal fatto che si tratti di materi al e
stampato o per l a confezi one pri mari a.
5.43 I l mater i al e stampato o per l a confezi one pr i mar i a che r i sul ti scaduto od obsol eto andr
di strutto e l operazi one andr regi strata.
Confezionamento
5.44 Nel r edi ger e un pr ogr amma per i l confezi onamento occor r er pr estar e par ti col ar e
attenzi one a mi ni mi zzare i ri schi di contami nazi one croci ata, l e confusi oni o l e sosti tuzi oni .
Prodotti di versi non dovranno essere confezi onati nel l e i mmedi ate vi ci nanze l uno del l al tro
a meno che non ri sul ti no fi si camente separati .
5.45 Pr i ma di avvi ar e l e oper azi oni di confezi onamento si dovr pr ovveder e a gar anti r e che
l ar ea di l avor o, l e l i nee di confezi onamento, l e macchi ne stampanti e l e al tr e attr ezzatur e
r i sul ti no pul i te e sgombr e da qual si asi pr odotto, mater i al e o documento pr ecedentemente
i mpi egato che non si a necessar i o per l oper azi one da effettuar e. La ver i fi ca del l a
di sponi bi l i t del l a l i nea dovr svol ger si i n base ad un adeguato el enco dei punti da
control l are.
5.46 I l nome ed i l numero del l otto del prodotto i n l avorazi one dovranno fi gurare su ogni l i nea o
centro di confezi onamento.
5.47 Tutti i prodotti ed i materi al i di confezi onamento da i mpi egare andranno control l ati al l atto
del l a consegna al r epar to confezi one per ver i fi car ne l a quanti t, l i denti t e l a confor mi t
al l e i struzi oni per i l confezi onamento.
5.48 I r eci pi enti da r i empi r e dovr anno esser e pul i ti pr i ma del r i empi mento. Si dovr pr estar e
attenzi one ad evi tar e e a r i muover e eventual i contami nanti qual i fr ammenti di vetr o e
parti cel l e metal l i che.
5.49 Di norma l e operazi oni di ri empi mento e chi usura ermeti ca dovranno essere segui te quanto
pi rapi damente possi bi l e dal l eti chettatura. Qual ora ci non si veri fi chi si dovr ri correre a
pr ocedur e adeguate per gar anti r e che non possano aver l uogo confusi oni od er r or i
deti chettatura.
48
5.50 Occor r er contr ol l ar e e r egi str ar e che vengano effettuate cor r ettamente eventual i
oper azi oni di stampi gl i atur a (r el ati ve ad es. a numer i di codi ce e a date di scadenza) da
esegui rsi separatamente ovvero durante l operazi one di confezi onamento. Si dovr prestare
attenzi one al l e scri tte apposte a mano, che andranno ri control l ate ad i nterval l i regol ari .
5.51 Si dovr pr estar e par ti col ar e attenzi one qual or a si facci a r i cor so ad eti chette gi tagl i ate
ovvero si esegua una sovrastampa al di fuori del l a l i nea di l avorazi one. I rotol i di eti chetta
sono di norma da preferi re al l e eti chette gi tagl i ate poi ch ai utano ad evi tare confusi oni .
5.52 Si dovr pr oceder e a contr ol l i per gar anti r e che eventual i l ettor i el ettr oni ci di codi ci ,
contatori di eti chette o di sposi ti vi anal oghi funzi oni no correttamente.
5.53 Le i nfor mazi oni stampate o i mpr esse a secco sui mater i al i di confezi onamento dovr anno
essere ben spazi ate e resi stenti al l a scol ori tura od al l a cancel l azi one.
5.54 Tr a i contr ol l i i n l i nea dur ante i l confezi onamento dovr anno r i entr ar e al meno quel l i
ri guardanti i seguenti punti :
a) aspetto general e del l e confezi oni ;
b) compl etezza del l e confezi oni ;
c) correttezza dei prodotti e dei materi al i di confezi onamento i mpi egati ;
d) correttezza di eventual i scri tte sovrastampate;
e) corretto funzi onamento dei di sposi ti vi di sorvegl i anza del l a l i nea di confezi onamento.
I campi oni prel evati dal l a l i nea di confezi onamento non dovranno veni rvi rei mmessi .
5.55 I pr odotti che subi scano un evento i nsol i to andr anno r ei mmessi i n l avor azi one sol tanto
pr evi a i spezi one, i ndagi ne ed appr ovazi one speci al i da par te di per sonal e autor i zzato.
Questa operazi one andr regi strata i n modo parti col areggi ato.
5.56 Ogni di scr epanza si gni fi cati va od i nsol i ta osser vata nel cor so del l a r i conci l i azi one tr a i l
quanti tati vo di pr odotto sfuso e di mater i al i stampati di confezi onamento ed i l numer o di
uni t pr odotte andr i ndagata e gi usti fi cata i n modo soddi sfacente pr i ma di appr ovar e i l
prodotto.
5.57 Al ter mi ne di unoper azi one di confezi onamento qual unque mater i al e di confezi onamento
non uti l i zzato e r ecante i l numer o di codi ce del l otto di pr oduzi one andr di str utto, e tal e
operazi one andr regi strata. Qual ora materi al i stampati pri vi di codi ce vengano ri nvi ati al
deposi to si dovr segui re una procedura ben documentata.
Prodotti finiti
5.58 I pr odotti fi ni ti andr anno tenuti i n quar antena si no a quando non si ano defi ni ti vamente
approvati al l e condi zi oni stabi l i te dal fabbri cante.
5.59 La val utazi one dei pr odotti fi ni ti e l a documentazi one necessar i a pr i ma di appr ovar e un
prodotto sono descri tte nel capi tol o6 (Control l o di qual i t).
5.60 Dopo l approvazi one i prodotti fi ni ti andranno i mmagazzi nati , come scorte uti l i zzabi l i , nel l e
condi zi oni stabi l i te dal fabbri cante.
49
Materiali respinti, recuperati e restituiti
5.61 I mater i al i ed i pr odotti r espi nti dovr anno veni r chi ar amente contr assegnati come tal i e
i mmagazzi nati separatamente i n zone ad accesso ri servato. Essi dovranno veni r ri nvi ati ai
for ni tor i o al l occor r enza veni r r i l avor ati o di str utti . Qual unque si a l a desti nazi one
prescel ta essa dovr essere approvata e regi strata da personal e autori zzato.
5.62 La r i l avor azi one dei pr odotti r espi nti dovr costi tui r e un caso eccezi onal e. Essa
ammi ssi bi l e sol tanto qual or a l a qual i t del pr odotto fi nal e non ne r i sul ti i nfl uenzata, l e
speci fi che si ano soddi sfatte e l operazi one abbi a l uogo conformemente a una procedura ben
defi ni ta ed autor i zzata pr evi a val utazi one dei r i schi che compor ta. Le oper azi oni di
ri l avorazi one andranno regi strate.
5.63 Li ntr oduzi one total e o par zi al e di pr ecedenti l otti di pr oduzi one, aventi l i vel l o qual i tati vo
conforme a quel l o prescri tto, i n un l otto del l o stesso prodotto i n una determi nata fase del l a
fabbr i cazi one pu aver l uogo sol tanto pr evi a autor i zzazi one. Questoper azi one di r ecuper o
dovr svol ger si confor memente ad una pr ocedur a ben defi ni ta e pr evi a val utazi one dei
r i schi che compor ta, i ncl usi eventual i effetti sul per i odo di scadenza. Loper azi one di
recupero andr opportunamente regi strata.
5.64 I l r epar to contr ol l o del l a qual i t dovr val utar e se occor r a svol ger e contr ol l i aggi unti vi su
un dato prodotto fi ni to che si a stato ri l avorato o i n cui si a stato i ncorporato un prodotto di
recupero.
5.65 I pr odotti r esti tui ti dal mer cato e che si ano usci ti dal contr ol l o del fabbr i cante andr anno
di str utti a meno che l a l or o qual i t non r i sul ti i ndubbi amente soddi sfacente; se ne potr
pr ender e i n consi der azi one l a r i vendi ta, l a r i eti chettatur a o i l r ei mpi ego come pr odotto
sfuso i n un nuovo l otto di produzi one sol tanto dopo che essi si ano stati val utati cri ti camente
dal r epar to contr ol l o del l a qual i t confor memente ad una pr ocedur a scr i tta. Nel compi er e
tal e val utazi one si dovr tener conto del l a natur a del pr odotto, di eventual i condi zi oni
speci al i di i mmagazzi namento r i chi este, del l e condi zi oni i n cui si tr ova e del l a sua stor i a
nonch del tempo trascorso da quando era stato di stri bui to. Nel caso i nsorga un qual unque
dubbi o ci r ca l a qual i t del pr odotto i n questi one esso andr consi der ato non i doneo per l a
ri di stri buzi one od i l rei mpi ego, anche se potr essere possi bi l e un ri trattamento chi mi co di
base vol to a r ecuper ar ne i pr i nci pi atti vi . Tutte l e oper azi oni esegui te andr anno
adeguatamente regi strate.
51
CAPITOLO 6 CONTROLLO DELLA QUALIT
Principio generale
I l control l o di qual i t ri guarda l e procedure di campi onamento, di defi ni zi one del l e speci fi che e di
esecuzi one del l e pr ove nonch quel l e r el ati ve al l or gani zzazi one, al l a documentazi one ed
al l appr ovazi one del pr odotto vol te a gar anti r e che vengano esegui te l e pr ove necessar i e ed
opportune ed i nol tre che nessun materi al e venga posto i n l avorazi one e nessun prodotto desti nato
al l a di str i buzi one o al l a vendi ta se l a sua qual i t non si a stata gi udi cata soddi sfacente. I l
contr ol l o di qual i t non si l i mi ta al l e oper azi oni di l abor ator i o, ma deve entr ar e i n tutte l e
deci si oni che possono r i guar dar e l a qual i t del pr odotto. Li ndi pendenza del ser vi zi o contr ol l o di
qual i t dal r epar to pr oduzi one vi ene r i tenuta di fondamental e i mpor tanza per i l soddi sfacente
funzi onamento del control l o di qual i t stesso.(Cfr. anche i l capi tol o1).
Aspetti generali
6.1 Ogni ti tol are di unautori zzazi one al l a fabbri cazi one dovr di sporre di un servi zi o control l o
di qual i t. Tal e ser vi zi o dovr esser e i ndi pendente da al tr i ser vi zi e far e capo ad una
per sona dotata del l e qual i fi che e del l esper i enza appr opr i ate l a qual e possa aver e a
di sposi zi one uno o pi l aboratori di control l o. I l reparto dovr di sporre di ri sorse adeguate
per garanti re che tutte l e di sposi zi oni perti nenti al control l o del l a qual i t si ano appl i cate i n
modo effi cace ed affi dabi l e.
6.2 I compi ti pr i nci pal i del r esponsabi l e del contr ol l o di qual i t sono r i epi l ogati nel capi tol o2.
Al servi zi o control l o di qual i t nel suo assi eme spetteranno anche al tri compi ti qual i quel l o
di defi ni r e, conval i dar e ed attuar e tutte l e pr ocedur e di contr ol l o del l a qual i t, custodi r e i
campi oni di r i fer i mento di mater i al i e di pr odotti , gar anti r e l a cor r etta eti chettatur a dei
conteni tor i di mater i al i e di pr odotti , gar anti r e i l contr ol l o del l a stabi l i t dei pr odotti ,
par teci par e al l e i ndagi ni pr ovocate da l amentel e ci r ca l a qual i t del pr odotto, ecc. Tutte
queste oper azi oni andr anno svol te confor memente a pr ocedur e scr i tte e, se necessar i o,
verranno regi strate.
6.3 Nel l a val utazi one del prodotto fi ni to dovranno ri entrare tutti i fattori si gni fi cati vi , tra cui l e
condi zi oni di pr oduzi one, i r i sul tati del l e pr ove esegui te i n pr ocesso, una r assegna del l a
documentazi one di fabbr i cazi one (confezi onamento i ncl uso), i l r i spetto del l e speci fi che
rel ati ve al prodotto fi ni to e l esame del l a confezi one fi nal e fi ni ta.
6.4 I l personal e addetto al control l o di qual i t dovr poter accedere al l e aree di produzi one per
esegui re l e opportune operazi oni di campi onamento e di ndagi ne.
Buone pratiche del laboratorio di controllo di qualit
6.5 I l ocal i e l e attrezzature del l aboratori o di control l o dovranno ottemperare al l e prescri zi oni ,
tanto a carattere general e che speci fi co, appl i cabi l i al l e aree di control l o del l a qual i t di cui
al capi tol o3.
52
I Capitolo 6 Controllo della qualit __________________________________________
6.6 Per sonal e, l ocal i ed attr ezzatur e dei l abor ator i dovr anno r i sul tar e i donei ai compi ti
der i vanti dal l a natur a e dal l a por tata del l e oper azi oni di fabbr i cazi one. I l r i cor so a
l abor ator i ester ni , nel r i spetto dei pr i nci pi esposti nel capi tol o7 "Anal i si affi date a ter zi ",
pu veni r e accettato per r agi oni par ti col ar i , ma ci va di chi ar ato nei documenti di
regi strazi one del control l o del l a qual i t.
Documentazione
6.7 Per l a documentazi one del l aboratori o si dovranno segui re i pri nci pi esposti nel capi tol o4.
Una par te i mpor tante di tal e documentazi one tr atta del contr ol l o di qual i t ed i l ser vi zi o
addetto a tal e control l o dovr poter di sporre rapi damente dei seguenti documenti :
speci fi che;
procedure di campi onamento;
pr ocedur e e r endi conti di esecuzi one del l e pr ove (i ncl use schede del l e anal i si e/o
quaderni di l aboratori o);
rapporti e/o certi fi cati del l e anal i si ;
ove prescri tto, dati del control l o ambi ental e;
al l occorrenza, rendi conti di conval i da dei metodi di prova;
procedure e regi stri di taratura degl i strumenti e manutenzi one del l e attrezzature.
6.8 Tutta l a documentazi one del control l o di qual i t ri guardante l e regi strazi oni rel ati ve ad un
dato l otto di produzi one andr conservata fi no a un anno dopo l a data di scadenza del l otto
stesso e al meno fi no a ci nque anni dopo l a cer ti fi cazi one di cui al l ar ti col o22, par agr afo2,
del l a di retti va75/319/CEE.
6.9 Per al cuni ti pi di dati (ad esempi o ri sul tati di prove anal i ti che, rese, control l i ambi ental i ,...)
si raccomanda l a l oro regi strazi one i n modo che si a possi bi l e val utare l e tendenze i n atto.
6.10 Ol tr e al l e i nfor mazi oni r accol te nei ver bal i di un dato l otto dovr anno esser e ar chi vi ati e
rapi damente di sponi bi l i anche al tri dati ori gi nal i qual i i quaderni e/o l e note di l aboratori o.
Campionamento
6.11 Le oper azi oni di campi onamento dovr anno svol ger si confor memente a pr ocedur e scr i tte
debi tamente approvate che descri vano:
i l metodo di campi onamento;
l e attrezzature da i mpi egare;
l a quanti t di campi one da prel evare;
l e i struzi oni per l e suddi vi si oni del campi one eventual mente prescri tte;
i l ti po e i requi si ti dei conteni tori da uti l i zzare per i l campi one;
l e modal i t di denti fi cazi one dei conteni tori da cui si sono prel evati i campi oni ;
53
__________________________________________ Capitolo 6 Controllo della qualit I
eventual i pr ecauzi oni par ti col ar i da adottar e, speci e per quanto concer ne i l
campi onamento di sostanze steri l i o noci ve;
l e condi zi oni di conservazi one;
l e i struzi oni per l a pul i zi a e l a conservazi one del l e attrezzature di campi onamento.
6.12 I campi oni di r i fer i mento dovr anno r i sul tar e r appr esentati vi del l otto di sostanze o di
pr odotti da cui sono stati pr el evati . Potr anno veni r e pr el evati anche al tr i campi oni per
control l are l e fasi pi del i cate di un processo (ad es. l i ni zi o o l a fi ne).
6.13 I r eci pi enti uti l i zzati per i campi oni dovr anno r ecar e uneti chetta su cui si i ndi cher i l
contenuto, cor r edato del numer o del l otto di pr oduzi one, l a data del campi onamento ed i
reci pi enti da cui sono stati prel evati i campi oni .
6.14 I campi oni di ri feri mento prel evati da ogni l otto di prodotti fi ni ti andranno conservati fi no a
un anno dopo l a data di scadenza del pr odotto stesso. I pr odotti fi ni ti andr anno di nor ma
conservati nel l a l oro confezi one defi ni ti va e i mmagazzi nati nel l e condi zi oni raccomandate. I
campi oni di mater i e pr i me (tr anne i sol venti , i gas e l acqua) andr anno conser vati per un
peri odo di al meno due anni
(
*
) qual ora l a l oro stabi l i t l o consenta. La quanti t di campi oni
di ri feri mento del l e sostanze e dei prodotti dovr essere suffi ci ente a consenti rne al meno un
compl eto ri esame.
Control l i
6.15 I metodi anal i ti ci i mpi egati andranno conval i dati . Tutte l e operazi oni di control l o descri tte
nel l autor i zzazi one al l i mmi ssi one i n commer ci o andr anno effettuate confor memente ai
metodi approvati .
6.16 I r i sul tati ottenuti andr anno r egi str ati e contr ol l ati al fi ne di ver i fi car ne l a attendi bi l i t.
Eventual i cal col i andranno esami nati cri ti camente.
6.17 Le prove effettuate andranno regi strate; i rel ati vi documenti dovranno comprendere per l o
meno i seguenti dati :
a) denomi nazi one del materi al e o del prodotto e, al l occorrenza, dosaggi o;
b) numero del l otto di produzi one e, al l occorrenza, nome del fabbri cante e/o forni tore;
c) r i fer i menti al l e speci fi che ed al l e pr ocedur e appl i cabi l i per i contr ol l i al caso i n
questi one;
d) r i sul tati dei contr ol l i , i ncl usi osser vazi oni e cal col i , e r i fer i menti ad eventual i
certi fi cati danal i si ;
e) date dei control l i ;
f) si gl e del l e persone che hanno effettuato i control l i ;
g) al l occor r enza si gl e del l e per sone che hanno ver i fi cato i r i sul tati dei contr ol l i ed i
cal col i ;
h) l a pr eci sa di chi ar azi one di appr ovazi one o di r i fi uto (od unal tr a deci si one sul l a
cl assi fi cazi one del prodotto) con l a fi rma datata del responsabi l e desi gnato.

(
*
) Nel l a Repubbl i ca federal e di Germani a, i n Franci a ed i n Greci a i campi oni del l e materi e pri me andranno conservati
per l o stesso peri odo del corri spondente prodotto fi ni to.
54
I Capitolo 6 Controllo della qualit __________________________________________
6.18 Tutti i contr ol l i effettuati dur ante l a fabbr i cazi one, compr esi quel l i cui ha pr ovveduto
nel l ar ea di pr oduzi one i l per sonal e addetto, andr anno esegui ti confor memente ai metodi
approvati dal control l o di qual i t; i ri sul tati di tal i control l i dovranno essere regi strati .
6.19 Parti col are attenzi one si dovr prestare al l a qual i t dei reagenti , del l a vetreri a vol umetri ca
e del l e sol uzi oni i mpi egate i n l aboratori o nonch degl i standard di ri feri mento e dei terreni
di col tura che andranno preparati conformemente a procedure scri tte.
6.20 I r eagenti di l abor ator i o desti nati ad un i mpi ego pr ol ungato dovr anno r ecar e l a data di
preparazi one e l a fi rma del l a persona che l i ha preparati . La data di scadenza dei reagenti
i nstabi l i e dei ter r eni di col tur a dovr fi gur ar e sul l eti chetta i nsi eme al l e condi zi oni di
conser vazi one speci fi che per tal i pr odotti . Per l e sol uzi oni vol umetr i che andr anno i nol tr e
i ndi cati l ul ti ma data di standardi zzazi one ed i l pi recente fattore di correzi one.
6.21 Sul r eci pi ente dovr al l occor r enza fi gur ar e l a data i n cui stata r i cevuta una qual unque
sostanza i mpi egata per operazi oni di control l o (ad es. reagenti e standard di ri feri mento). Si
dovr anno segui r e l e i str uzi oni per l i mpi ego e l a conser vazi one; i n al cuni casi al l atto del
r i cevi mento o pr i ma del l i mpi ego potr r i sul tar e necessar i o effettuar e sui r eagenti un
control l o di i denti fi cazi one e/o al tri control l i .
6.22 Gl i ani mal i i mpi egati per contr ol l ar e componenti , sostanze o pr odotti dovr anno
al l occorrenza veni r messi i n quarantena pri ma di essere i mpi egati . Essi andranno accudi ti
e contr ol l ati i n modo da gar anti r ne l i donei t al l i mpi ego pr evi sto. Essi dovr anno veni r
i denti fi cati e si dovr pr ovveder e a r egi str ar e i n modo adeguato l a cr oni stor i a del l or o
i mpi ego.
55
CAPITOLO 7 FABBRICAZIONE ED ANALISI AFFIDATE
A TERZI
Principio generale
La fabbri cazi one e l e anal i si affi date a terzi dovranno essere defi ni te, concordate e control l ate i n
modo corretto per evi tare mal i ntesi che potrebbero tradursi i n un prodotto o i n una prestazi one di
qual i t i nsoddi sfacente. Tr a i l commi ttente e i l for ni tor e dovr esi ster e un contr atto scr i tto che
defi ni sca chi ar amente i dover i di entr ambe l e par ti . I l contr atto deve stabi l i r e chi ar amente i l
modo i n cui l a persona qual i fi cata che approva l a commerci al i zzazi one del si ngol o l otto di prodotto
adempi e pi enamente i compi ti di cui responsabi l e.
Nota:
Questo capitolo verte sulle responsabilit dei fabbricanti nei confronti delle competenti autorit
degli Stati membri per quanto riguarda la concessione di autorizzazioni allimmissione in
commercio ed alla fabbricazione. Esso non intende influenzare in nessun modo le responsabilit
che fornitori e committenti hanno nei confronti dei consumatori; questaspetto del problema
disciplinato da altre disposizioni della legislazione comunitaria e nazionale.
Aspetti generali
7.1 La fabbr i cazi one e/o l e anal i si affi date a ter zi ed i r el ati vi accor di di natur a tecni ca
dovranno fare l oggetto di un contratto scri tto.
7.2 Tutti gl i accor di r i guar danti l a fabbr i cazi one e l e anal i si affi date a ter zi , i ncl usa ogni
modi fi ca eventual mente proposta degl i accordi tecni ci o di al tro genere, dovranno ri sul tare
conformi al l autori zzazi one al l i mmi ssi one i n commerci o rel ati va al prodotto i n questi one.
Il committente
7.3 Al commi ttente spetta l a r esponsabi l i t di val utar e se i l for ni tor e abbi a l a competenza
necessar i a per r i usci r e a svol ger e l e atti vi t r i chi este ed i nol tr e l a r esponsabi l i t di
gar anti r e medi ante i l contr atto che l e GMP descr i tte nel l a pr esente gui da vengano
ri spettate.
7.4 I l commi ttente dovr comuni car e al for ni tor e tutti i dati necessar i ad effettuar e l e
oper azi oni oggetto del contr atto i n modo cor r etto e confor memente al l autor i zzazi one
al l i mmi ssi one i n commer ci o ed a qual si asi al tr a pr escr i zi one l egal e. I l commi ttente dovr
i nol tre garanti re che i l forni tore si a pi enamente consapevol e di ogni probl ema associ ato al
pr odotto o al l e atti vi t che possa r appr esentar e un r i schi o per i l ocal i , l e attr ezzatur e, i l
personal e, al tri materi al i ed al tri prodotti del forni tore stesso.
56
I Capitolo 7 Fabbricazione ed analisi affidate a terzi ____________________________
7.5 I l commi ttente dovr gar anti r e che tutti i pr odotti ed i mater i al i l avor ati che gl i vengono
consegnati dal for ni tor e r i sul ti no confor mi al l e speci fi che che l i r i guar dano ovver o che tal i
prodotti si ano stati approvati da una persona qual i fi cata.
Il fornitore
7.6 I l forni tore dovr di sporre di l ocal i , attrezzature, cogni zi oni ed esperi enze adeguate nonch
di personal e competente per svol gere i n modo soddi sfacente l e atti vi t commi ssi onategl i dal
commi ttente. Sol tanto un fabbri cante ti tol are di unautori zzazi one al l a fabbri cazi one potr
svol gere per conto di terzi unatti vi t di fabbri cazi one.
7.7 I l forni tore dovr garanti re che tutti i prodotti e materi al i ad esso consegnati si ano i donei
al l o scopo cui sono desti nati .
7.8 I l forni tore non dovr affi dare a terzi al cuna del l e atti vi t commi ssi onategl i nel l ambi to del
contr atto senza che i l commi ttente non abbi a pr i ma val utato ed appr ovato questi accor di .
Eventual i accor di concl usi tr a i l for ni tor e ed un ter zo dovr anno gar anti r e che l e
i nfor mazi oni r i guar danti l a fabbr i cazi one e l anal i si si ano messe a di sposi zi one di
questul ti mo, secondo l e stesse modal i t previ ste nel rapporto tra i l commi ttenete ori gi nal e
e i l forni tore.
7.9. I l forni tore dovr astenersi da ogni atti vi t che possa i nfl uenzare negati vamente l a qual i t
del prodotto fabbri cato e/o anal i zzato per i l commi ttente.
Il contratto
7.10 I l commi ttente e i l for ni tor e dovr anno sti pul ar e un contr atto che speci fi chi l e r i spetti ve
responsabi l i t i n rel azi one al l a fabbri cazi one ed al control l o del prodotto. Le parti tecni che
del contr atto dovr anno esser e r edatte da per sone competenti che di spongano di una
conoscenza adeguata del l a tecnol ogi a e del l e anal i si far maceuti che nonch del l e nor me di
buona fabbri cazi one. Tutte l e di sposi zi oni ri guardanti l a fabbri cazi one e l e anal i si dovranno
r i sul tar e confor mi al l autor i zzazi one al l i mmi ssi one i n commer ci o ed esser e defi ni te di
comune accordo dal l e parti contraenti .
7.11 I l contr atto dovr speci fi car e i n che modo l a per sona qual i fi cata che appr ova un l otto di
prodotto per l a vendi ta garanti sce che ogni l otto stato fabbri cato e control l ato nel ri spetto
del l e prescri zi oni del l autori zzazi one al l i mmi ssi one i n commerci o.
7.12 I l contratto dovr preci sare chi aramente chi ha l a responsabi l i t di acqui stare i materi al i ,
sottopor l i a pr ove ed appr ovar l i , i ntr apr ender e l a pr oduzi one ed i contr ol l i di qual i t
(compr esi quel l i nel cor so del pr ocesso di fabbr i cazi one) come pur e chi abbi a l a
r esponsabi l i t del campi onamento e del l e anal i si . Nel caso di anal i si affi date a ter zi , i l
contr atto dovr di chi ar ar e se i l for ni tor e debba o no pr el evar e campi oni nei l ocal i del
fabbri cante.
57
___________________________ Capitolo 7 Fabbricazione ed analisi affidate a terzi I
7.13 I rendi conti ri guardanti l a fabbri cazi one, l e anal i si e l a di stri buzi one nonch i campi oni di
ri feri mento dovranno essere conservati presso i l commi ttente od essere a sua di sposi zi one.
Tutti i documenti che possono servi re a val utare l a qual i t di un prodotto i n caso di recl amo
o di sospetta di fettosi t dovr anno esser e accessi bi l i e speci fi cati nel l e pr ocedur e di
di fetto/ri ti ro del commi ttente.
7.14 I l contratto dovr consenti re al commi ttente di vi si tare gl i i mpi anti del forni tore.
7.15 Nel caso di anal i si affi date a ter zi questi ul ti mi dovr anno esser e consapevol i del fatto di
poter subi re uni spezi one del l e competenti autori t.
59
CAPITOLO 8 RECLAMI E RITIRO DEL PRODOTTO
Principio generale
Ogni r ecl amo o al tr o ti po di segal azi one r el ati vo a pr odotti potenzi al mente di fettosi andr
esami nato con cur a confor memente a pr ocedur e scr i tte. Al fi ne di poter far fr onte ad ogni
eventual i t e nel r i spetto del l 'ar ti col o 28 del l a di r etti va 75/319/CEE andr pr evi sto un si stema
che consenta al l 'occor r enza di r i ti r ar e dal mer cato i n modo r api do ed effi cace pr odotti di cui si
sappi a o si sospetti che sono di fettosi .
Reclami
8.1 Si dovr desi gnar e un r esponsabi l e che si occupi dei r ecl ami e deci da qual i mi sur e vanno
pr ese, assegnandogl i suffi ci ente per sonal e di suppor to per coadi uvar l o. Qual or a questa
persona non si a anche l a persona qual i fi cata, quest'ul ti ma andr messa al corrente di ogni
eventual e recl amo, i ndagi ne o ri ti ro.
8.2 Si dovr anno pr eveder e pr ocedur e scr i tte che descr i vano l e mi sur e da attuar e, compr esa l a
necessi t di pr ender e i n conci der azi one un r i ti r o, nel caso per venga un r ecl amo per un
possi bi l e di fetto di un prodotto.
8.3 Qual unque r ecl amo per un pr odotto di fettoso andr r egi str ato r i por tandone tutti i
par ti col ar i ed esami nato i n modo esaur i ente. I l r esponsabi l e del contr ol l o di qual i t dovr
di norma parteci pare al l o studi o di questi probl emi .
8.4 Qual or a i n un l otto di pr oduzi one si scopr a o si sospetti un di fetto si dovr pr ender e i n
consi der azi one l a possi bi l i t di contr ol l ar e al tr i l otti per deter mi nar e se anch'essi
presenti no un di fetto anal ogo. I n parti col are si dovranno esami nare al tri l otti di produzi one
che possano contenere ri l avorazi oni del l otto di fettoso.
8.5 Tutte l e deci si oni e l e mi sur e pr ese i n segui to ad un r ecl amo andr anno r egi str ate con
ri feri mento ai rendi conti del corri spondente l otto di produzi one.
8.6 I documenti dei recl ami andranno passati regol armente i n rassegna per val utare eventual i
i ndi zi di probl emi speci fi ci o ri correnti degni di attenzi one ed eventual mente tal i da rendere
necessari o i l ri ti ro di prodotti commerci al i zzati .
8.7 Nel caso che un fabbr i cante consi der i l a possi bi l i t d'i nter veni r e a segui to di una
fabbri cazi one eventual mente di fettosa, del deteri oramento di un prodotto o di un qual unque
al tro grave probl ema di qual i t rel ati vo ad un dato prodotto, occorrer i nformare l e autori t
competenti .
60
I Capitolo 8 Reclami e ritiro del prodotto _____________________________________
Ritiro del prodotto
8.8 Si dovr desi gnare una persona cui spetti l a responsabi l i t di esegui re e coordi nare i ri ti ri
del pr odotto affi ancata da per sonal e suffi ci ente per tr attar e con l 'appr opr i ato gr ado
d'ur genza tutti gl i aspetti del r i ti r o stesso. I l r esponsabi l e i n questi one dovr di nor ma
r i sul tar e i ndi pendente dal l 'or gani zzazi one di vendi ta e commer ci al i zzazzi one. Qual or a
questo i ncar i co non venga assegnato al l a per sona qual i fi cata, quest'ul ti ma dovr esser
messa al corrente di ogni eventual e operazi one di ri ti ro.
8.9 Per or gani zzar e i l r i ti r o di un pr odotto andr anno pr evi ste pr ocedur e scr i tte ben defi ni te,
control l ate regol armente e aggi ornate a seconda del l e necessi t.
8.10 Le oper azi oni di r i ti r o di un pr odotto dovr anno poter si avvi ar e con pr ontezza ed i n
qual unque momento.
8.11 Tutte l e autor i t competenti di tutti i paesi nei qual i deter mi nati pr odotti possono esser e
stati di str i bui ti andr anno pr ontamente i nfor mate qual or a s'i ntenda r i ti r ar e i pr odotti i n
questi one i n quanto di fettosi o sospetti di esserl o.
8.12 I documenti del l a di stri buzi one dovranno essere rapi damente accessi bi l i al responsabi l i del
r i ti r o di un pr odotto e contener e i nfor mazi oni suffi ci enti sui gr ossi sti e sui cl i enti r i for ni ti
di rettamente (compl ete di i ndi ri zzo, numero di tel efono nel l e ore l avorati ve ed i n quel l e non
l avor ati ve, l otti e quanti tati vi for ni ti ), anche quando si tr atti di pr odotti espor tati e di
campi oni medi ci .
8.13 I prodotti ri ti rati andranno i denti fi cati e i mmagazzi nati separatamente i n un'area si cura i n
attesa di deci derne l a desti nazi one.
8.14 I l pr oceder e del l e oper azi oni di r i ti r o di un pr odotto andr r egi str ato; si dovr par i menti
sti l ar e un r appor to fi nal e che compr enda anche l a r i conci l i azi one tr a i quanti tati vi di
prodotto forni ti e quel l i recuperati .
8.15 Si dovr provvedere a sal tuari e val utazi oni del l 'effi caci a del l e di sposi zi one prese i n materi a
di ri ti ro di un prodotto.
61
CAPITOLO 9 AUTOISPEZIONE
Principio generale
Andranno esegui te del l e autoi spezi oni per veri fi care l 'appl i cazi one ed i l ri spetto dei pri nci pi del l e
norme di buona fabbri cazi one ol tre che per proporre l e necessari e mi sure corretti ve.
9.1 Gl i aspetti atti nenti al personal e, i l ocal i , l e attrezzature, l a documentazi one, l a produzi one,
i l control l o di qual i t, l a di stri buzi one del medi ci nal i , l e di sposi zi oni andranno esami nati ad
i nter val l i r egol ar i i n base ad un pr ogr amma pr estabi l i to al l o scopo di ver i fi car ne l a
conformi t al pri nci pi del l a assi curazi one del l a qual i t.
9.2 Le autoi spezi oni andranno compi ute i n modo i ndi pendente e parti col areggi ato da personal e
competente del l 'azi enda apposi tamente desi gnato. Potr anno r i sul tar e par i menti uti l i
veri fi che i spetti ve i ndi pendenti compi ute da esperti esterni .
9.3 Dvr esser e r edatto un ver bal e di tutte l e autoi spezi oni . Nei ver bal i dovr anno fi gur ar e
tutte l e osser vazi oni fatte nei cor so del l 'i spezi one e al l 'occor r enza l e pr oposte di mi sur e
cor r etti ve. Andr anno par i menti r egi str ate l e di chi ar azi oni i n mer i to agl i i nter venti
successi vamente effettuati .
ALLEGATI
64
ALLEGATO 1 FABBRICAZIONE DI MEDICINALI
STERILI
Principio generale
La pr oduzi one di pr odotti ster i l i r i chi ede speci al i tecni che per mi ni mi zzar e i l r i schi o di
contami nazi one da agenti mi cr obi ci , pi r ogeni o par ti cel l e; mol to di pende dal l abi l i t, dal l a
pr epar azi one e dal compor tamento del per sonal e coi nvol to. Par ti col ar e i mpor tanza r i veste l a
garanzi a di qual i t, e i n questo ti po di fabbri cazi one occorre attenersi ri gorosamente a procedure
e metodi di preparazi one accuratamente defi ni ti e conval i dati . Non basta fare affi damento su un
processo fi nal e qual si asi o su un test di val utazi one del prodotto fi ni to per garanti re l a steri l i t o
al tri aspetti del l a qual i t del prodotto.
Nota:
La presente guida non definisce metodi dettagliati per determinare la purezza dellaria, delle
superfici, ecc. in termini microbiologici e di particelle. A tale scopo si rimanda ad altri testi, quali
le norme CEN/ I SO.
Aspetti generali
1. La fabbr i cazi one di pr odotti ster i l i deve svol ger si i n ambi enti contr ol l ati ai qual i i l
personal e, i l materi al e e l e attrezzature accedono attraverso comparti menti a tenuta dari a.
Questi ambi enti devono essere mantenuti pul i ti i n mani era appropri ata e venti l ati con ari a
convogl i ata attraverso fi l tri con adeguata capaci t fi l trante.
2. Le vari e operazi oni di preparazi one dei componenti e del prodotto e l e fasi di ri empi mento
devono svol ger si i n zone separ ate al l i nter no del l ambi ente contr ol l ato. Le oper azi oni di
pr oduzi one si di vi dono i n due categor i e: l e oper azi oni che pr evedono l a ster i l i zzazi one del
prodotto i n fase fi nal e e l e operazi oni effettuate i n ambi ente asetti co i n al cune o i n tutte l e
fasi .
3. Gl i ambi enti control l ati adi bi ti al l a fabbri cazi one di prodotti steri l i sono cl assi fi cati i n base
a speci fi che car atter i sti che ambi ental i . Ogni oper azi one di fabbr i cazi one r i chi ede un
adeguato l i vel l o di pul i zi a del l ambi ente i n fase oper ati va, al l o scopo di mi ni mi zzar e i l
r i schi o di contami nazi one del pr odotto o dei mater i al i uti l i zzati per l azi one di par ti cel l e o
mi crobi .
Per r i spettar e i r equi si ti del l a condi zi one di oper ati vi t questi ambi enti devono esser e
pr ogettati i n modo da gar anti r e un gr ado speci fi co di pur ezza del l ar i a nel l a condi zi one a
r i poso . Tal e condi zi one si ver i fi ca quando l i mpi anto di pr oduzi one compl etamente
i nstal l ato ed i n funzi one, ma i n assenza degl i oper ator i addetti . Lacondi zi one di
oper ati vi t si ver i fi ca quando l i mpi anto i n funzi one nel l a modal i t oper ati va
prestabi l i ta, i n presenza del numero speci fi co di operatori addetti .
65
________________________________ Allegato 1 Fabbricazione di medicinali sterili I
Nel l a fabbr i cazi one di pr odotti medi ci nal i ster i l i si di sti nguono i n gener al e 4 cl assi di
ambi enti pul i ti .
Classe A: Zona l ocal e per operazi oni ad al to ri schi o, per esempi o l e fasi di ri empi mento, di
si gi l l atura, l e fasi i n cui ampol l e e fi al e sono aperte, l e fasi i n cui si effettuano col l egamenti
asetti ci . Di nor ma tal i condi zi oni si ver i fi cano i n una stazi one di l avor o con ci r col azi one
dar i a a fl usso l ami nar e. I si stemi di fl usso l ami nar e devono gar anti r e una vel oci t
omogenea del l ari a di 0,45 m/s +/- 20% (val ore i ndi cati vo) nel l a postazi one di l avoro.
Classe B: Le pr epar azi oni e l e fasi di r i empi mento asetti che si effettuano nel l o stesso
ambi ente descri tto per l a cl asse A.
Classe C e D: Ambi enti pul i ti per fasi meno cri ti che di fabbri cazi one di prodotti steri l i .
La seguente tabel l a mostr a l a cl assi fi cazi one del l ar i a i n ter mi ni di quanti t di par ti cel l e
presenti , suddi vi sa nel l e quattro cl assi .
a ri poso (b) i n operati vi t
Cl asse quanti t massi ma ammi ssi bi l e di parti cel l e /m
3
pari o superi ore a
0,5 m 5 m 0,5 m 5 m
A 3 500 0 3 500 0
B(a) 3 500 0 350 000 2 000
C(a) 350 000 2 000 3 500 000 20 000
D(a) 3 500 000 20 000 non defi ni ta (c) non defi ni ta (c)
Note:
(a) Per ottenere le classi B, C e D il numero di ricambi daria deve essere rapportato alle
dimensioni del locale, al personale e alle attrezzature che vi stazionano. I l sistema di
areazione deve essere dotato di adeguati filtri, ad es. filtri HEPA per le classi A, B e C.
(b) I l valore orientativo riferito alla quantit massima ammissibile di particelle nella
condizione a riposo corrisponde in linea di massima alla norma federale USA 209E
e alle classificazioni I SO in base ai seguenti parametri: le classi A e B corrispondono
alla classe 100, M 3.5, I SO 5; la classe C corrisponde alla classe 10.000, M 5.5, I SO 7;
la classe D corrisponde alla classe 100.000, M 6.5, I SO 8.
(c) Le caratteristiche e i limiti di questarea dipendono dalla natura delle operazioni ivi
effettuate.
66
I Allegato 1 Fabbricazione di medicinali sterili ________________________________
La seguente tabel l a mostra esempi di operazi oni da svol gere nel l e vari e cl assi (cfr. anche i
paragrafi 11 e 12).
Cl asse Esempi di operazi oni per prodotti steri l i zzati i n fase fi nal e (cfr. par. 11)
A Ri empi mento del prodotto, se eccezi onal mente a ri schi o
C Preparazi one del l e sol uzi oni , se eccezi onal mente a ri schi o. Ri empi mento
dei prodotti
D Pr epar azi one del l e sol uzi oni e dei componenti per successi vo
ri empi mento
Cl asse Esempi di operazi oni per preparazi oni asetti che (cfr. par. 12)
A Preparazi one e ri empi mento i n condi zi oni asetti che
C Preparazi one del l e sol uzi oni da fi l trare
D Mani pol azi one di componenti dopo i l l avaggi o
Si ottengono l e caratteri sti che del l ari a (quanti t di parti cel l e) i ndi cate nel l a tabel l a per l a
condi zi one a ri poso i n assenza degl i operatori , dopo un breve i nterval l o di pul i zi a di 15-20
mi nuti (val or e or i entati vo) e a concl usi one del l e oper azi oni . Quando i l pr odotto o i l suo
conteni tor e aper to vengono esposti al l ambi ente ci r costante, nel l a zona a di r etto contatto
con i l pr odotto devono esser e mantenute l e car atter i sti che del l ar i a defi ni te nel l a tabel l a
al l a cl asse A i n condi zi oni di oper ati vi t. accettato i l fatto che non si a sempr e possi bi l e
di mostr ar e di r i spettar e deter mi nati cr i ter i nel punto di r i empi mento dur ante l a fase di
ri empi mento, poi ch i l prodotto stesso genera parti cel l e sol i de o di umi di t.
4. Gl i ambi enti devono essere moni torati i n condi zi oni di operati vi t al l o scopo di control l are
l a purezza del l ari a i n termi ni di parti cel l e nel l e vari e cl assi .
5. Per svol ger e oper azi oni asetti che occor r ono fr equenti moni tor aggi effettuati con metodi di
decantazi one, ti tol azi one del l ar i a, campi onatur a di super fi ci e (ad es. tamponi e pi astr e di
contatto)ecc. I metodi di campi onatur a uti l i zzati i n condi zi oni di oper ati vi t non devono
i nter fer i r e con l a pr otezi one del l e zone. I n sede di r evi si one del l a documentazi one
concer nente i l otti di pr oduzi one pr i ma del l emi ssi one del pr odotto fi ni to occor r e tener e i n
consi derazi one i ri sul tati del moni toraggi o. I nsegui to a operazi oni cri ti che i l personal e e l e
superfi ci di l avoro devono essere control l ate.
necessar i o un ul ter i or e contr ol l o a l i vel l o mi cr obi ol ogi co che esul i dal l e oper azi oni di
produzi one, ad es. dopo l a conval i da dei si stemi , l e operazi oni di pul i zi a e di di si nfezi one.
67
Li mi ti r accomandati per i l moni tor aggi o mi cr obi ol ogi co degl i ambi enti contr ol l ati i n
condi zi oni di operati vi t.
Li mi ti raccomandati per evi tare l a contami nazi one mi crobi ca (a)
Cl asse campi one di
ari a cfu/m
3
pi astre di
decantazi one
( 90 mm),
cfu/4 ore (b)
pi astre di
contatto
( 55 mm),
cfu/pi astra
i mpronta del
guanto a 5 di ta
cfu/guanto
A <1 <1 <1 <1
B 10 5 5 5
C 100 50 25 -
D 200 100 50 -
Note:
(a) Valori medi
(b) Le singole piastre di decantazione possono essere esposte per meno di 4 ore.
6. Occor r e stabi l i r e adeguati l i mi ti di al l er ta e di azi one per gl i esi ti del contr ol l o per i l
r i l evamento di mi cr obi e par ti cel l e. Qual or a tal i l i mi ti veni sser o super ati , l e pr ocedur e di
funzi onamento devono prevedere azi oni corretti ve.
Tecnologia degli isolatori
7. Li mpi ego degl i i sol ator i per r i dur r e al mi ni mo l i nter vento umano negl i ambi enti di
l avor azi one pu per metter e di di mi nui r e notevol mente i l r i schi o di contami nazi one da
mi cr obi pr esenti nel l ambi ente dei pr odotti fabbr i cati i n condi zi oni asetti che. Esi stono
di ver si ti pi di i sol ator i e di sposi ti vi di tr asfer i mento. Li sol ator e e l ambi ente ci r costante
devono essere progettati i n modo da permettere di ottenere una qual i t del l ari a cos come
prescri tta nel l e di verse zone di l avoro. I vari materi al i uti l i zzati per fabbri care gl i i sol atori
sono pi o meno resi stenti a perforazi oni e perdi te. I di sposi ti vi di trasferi mento vari ano da
model l i con una si ngol a por ta a model l i con doppi e por te, fi no a si stemi compl etamente
si gi l l ati con meccani smi di steri l i zzazi one i ngl obati .
I l tr asfer i mento di mater i al i al l i nter no e al l ester no del l uni t una del l e maggi or i
potenzi al i fonti di contami nazi one. Di nor ma l a zona al l i nter no del l i sol ator e adi bi ta a
mani pol azi oni ad al to ri schi o, bench i n general e si ri conosca che i l fl usso l ami nare non si a
sempr e pr esente nel l e zone di l avor o di tutti questi di sposi ti vi . Lacl assi fi cazi one del l ar i a
del l ambi ente ci r costante di pende dal ti po di i sol ator e e dai suoi accessor i . Occor r e
moni torare l ari a, che deve essere al meno di cl asse D per l e l avorazi oni asetti che.
8. Gl i i sol ator i possono esser e i ntr odotti sol o dopo accur ata conval i da. Tal e conval i da deve
pr ender e i n consi der azi one tutti i fattor i cr i ti ci del l a tecnol ogi a degl i i sol ator i , ad esempi o
l a qual i t del l ar i a al l i nter no e al l ester no del l i sol ator e (nel l ambi ente), i l gr ado di i gi ene
raggi ungi bi l e, l i ntegri t del processo di trasferi mento e del l i sol atore stesso.
68
9. Occor r e effettuar e contr ol l i di r outi ne che i ncl udano fr equenti ver i fi che anti -per di ta
sul l i sol atore e sul si stema a guanto/mani ca.
Tecnologia di insufflazione/riempimento/sigillatura
10. Le uni t di i nsuffl azi one/r i empi mento/si gi l l atur a sono macchi ne apposi tamente costr ui te
nel l e qual i i n unoperazi one conti nua si formano conteni tori da un granul ato termopl asti co,
che vengono r i empi ti e qui ndi si gi l l ati dal l a stessa macchi na automati ca. possi bi l e
i nstal l ar e di sposi ti vi di i nsuffl azi one/r i empi mento/si gi l l atur a per l a pr oduzi one asetti ca i n
un ambi ente al meno di cl asse C, a condi zi one che si uti l i zzi l abbi gl i amento di cui al l e cl assi
A/B. Per l ambi ente vanno ri spettati i l i mi ti ammi ssi bi l i e non ammi ssi bi l i i n condi zi oni di
r i poso ed i l i mi ti ammi ssi bi l i sol o i n condi zi oni di oper ati vi t. I di sposi ti vi di
i nsuffl azi one/r i empi mento/si gi l l atur a uti l i zzati per fabbr i car e pr odotti desti nati al l a
steri l i zzazi one i n fase fi nal e devono essere i nstal l ati i n un ambi ente al meno di cl asse D.
Uti l i zzando queste speci al i attrezzature tecni che occorre prestare parti col are attenzi one ai
seguenti aspetti : i l model l o e l a qual i fi ca dei di sposi ti vi , l a conval i da e l a r i pr oduci bi l i t
del l e condi zi oni di pul i zi a e steri l i zzazi one i n l oco, l a pul i zi a del l ambi ente ci rcostante i n cui
vengono col l ocati i di sposi ti vi , l a preparazi one e l abbi gl i amento del personal e addetto e gl i
i nter venti nel l a zona cr i ti ca dei di sposi ti vi , i ncl uso qual si asi montaggi o i n condi zi oni
asetti che pri ma del l i ni zi o del l a fase di ri empi mento.
Prodotti sterilizzati in fase finale
11. La pr epar azi one dei componenti e del l a maggi or par te dei pr odotti deve svol ger si i n un
ambi ente al meno di cl asse D per ri durre al mi ni mo i l ri schi o di contami nazi one da mi crobi
e parti cel l e, che si presti per l e operazi oni di fi l trazi one e steri l i zzazi one. I n caso di el evato
o eccezi onal e r i schi o di contami nazi one mi cr obi ca del pr odotto (adesempi o quando i l
pr odotto favor i sce atti vamente l a cr esci ta di mi cr obi o quando deve esser e mantenuto per
un l ungo peri odo precedente l a steri l i zzazi one i n reci pi enti aperti o non pu essere l avorato
i n tutte l e fasi i n reci pi enti chi usi ), l apreparazi one deve svol gersi i n un ambi ente di cl asse
C.
La fase di r i empi mento pr i ma del l a ster i l i zzazi one fi nal e deve svol ger si i n un ambi ente
al meno di cl asse C.
69
Preparazione in condizioni asettiche
12. Dopo i l l avaggi o i componenti devono essere mani pol ati i n un ambi ente al meno di cl asse D.
La mani pol azi one del l e mater i e pr i me e dei componenti ster i l i che non si ano sottoposti i n
segui to a ster i l i zzazi one o fi l tr azi one con fi l tr o a tr attenuta di mi cr oor gani smi deve
svol gersi i n una zona di l avoro di cl asse A con ambi ente ci rcostante di cl asse B.
La pr epar azi one di sol uzi oni ster i l i zzate con fi l tr i dur ante i l pr ocesso di l avor azi one deve
svol gersi i n un ambi ente di cl asse C; i n assenza di fi l trazi one l a preparazi one di materi al i e
pr odotti deve svol ger si i n una zona di l avor o di cl asse A con ambi ente ci r costante di
cl asseB.
La mani pol azi one e i l r i empi mento di pr odotti pr epar ati i n asepsi deve svol ger si i n una
zona di l avoro di cl asse A con ambi ente ci rcostante di cl asse B.
I l tr asfer i mento di conteni tor i par zi al mente chi usi pr i ma del l a tappatur a compl eta, ad es.
i n caso di l i ofi l i zzazi one, deve svol ger si i n una zona di l avor o di cl asse A con ambi ente
ci rcostante di cl asse B, oppure su vassoi di trasferi mento si gi l l ati i n ambi ente ci rcostante di
cl asse B.
La pr epar azi one e i l confezi onamento di unguenti , cr eme, sospensi oni ed emul si oni ster i l i
deve svol ger si i n una zona di l avor o di cl asse A con ambi ente ci r costante di cl asse B,
quando i l prodotto ri mane esposto e non vi ene successi vamente fi l trato.
Personale
13. Negl i ambi enti control l ati deve sostare sol o un numero mi ni mo di addetti , soprattutto nel l e
fasi di l avor azi one i n asepsi . Le i spezi oni e i contr ol l i devono svol ger si i l pi possi bi l e
al l esterno degl i ambi enti control l ati .
14. Tutto i l per sonal e (i ncl usi gl i addetti al l e pul i zi e e al l a manutenzi one) che l avor a i n
ambi enti contr ol l ati deve esser e r egol ar mente addestr ato i n di sci pl i ne concer nenti l a
corretta fabbri cazi one di prodotti steri l i , i vi compresi i fondamenti di i gi ene e mi crobi ol ogi a.
I l per sonal e ester no non addestr ato i n tal senso (ad es. del l i mpr esa di costr uzi one o di
manutenzi one) che deve acceder e a questi ambi enti , deve esser e accur atamente i str ui to e
control l ato.
15. I l per sonal e che vi ene a contatto con mater i al i di pr oveni enza ani mal e o con col tur e di
mi croorgani smi di versi da quel l i uti l i zzati nel processo di produzi one non pu accedere al l e
zone ster i l i senza pr i ma segui r e l e pr ocedur e di accesso accur atamente defi ni te e
conval i date.
16. essenzi al e mantener e al ti l i vel l i di i gi ene e pul i zi a per sonal e. I l per sonal e addetto al l a
fabbr i cazi one di pr odotti ster i l i deve esser e i str ui to i n modo che r i fer i sca di qual si asi
si tuazi one i n cui potr ebber o esser e di ffusi agenti contami nanti i n quanti t o ti pol ogi e
anomal e; auspi cabi l e un contr ol l o per i odi co per ver i fi car e l i nsor ger e di si mi l i si tuazi oni .
Le mi sur e da adottar e nei confr onti del per sonal e che potr ebbe pr ovocar e un r i schi o
i ndesi der ato di contami nazi one mi cr obi ca vengono deci se da una per sona competente
apposi tamente i ncari cata.
70
17. I l personal e si l ava e si cambi a seguendo una procedura scri tta fi nal i zzata a mi ni mi zzare l a
contami nazi one del l abbi gl i amento da i ndossare negl i ambi enti control l ati o l a trasmi ssi one
di agenti contami nanti i n questi ambi enti .
18. Negl i ambi enti contr ol l ati vi etato i ndossar e or ol ogi e gi oi el l i ; i l per sonal e non pu
uti l i zzare cosmeti ci .
19. La qual i t e i l ti po di abbi gl i amento del per sonal e devono r i sul tar e adeguati al pr ocesso e
al l ar ea di pr oduzi one e vanno i ndossati i n mani er a da pr otegger e i l pr odotto dal l e
contami nazi oni .
Per ogni cl asse del l ar ea di pr oduzi one i l per sonal e deve i ndossar e i l seguente
abbi gl i amento:
Classe D : Copertura per capel l i e barba. Cami ce protetti vo, adeguate scarpe o soprascarpe.
Occor r ono mi sur e adeguate per evi tar e contami nazi oni pr oveni enti dal l ester no
del l ambi ente control l ato.
Classe C : Coper tur a per capel l i , bar ba e baffi . Tuta pantal one ad uno o due pezzi con
chi usur a ai pol si e col l o al to; adeguate scar pe o sopr ascar pe che non cedano fi br e o
parti cel l e di materi al e.
Classe A/B : Cuffi a a total e copertura di capel l i , barba e baffi con l embi da i nfi l are nel col l o
del l a tuta; mascher i na pr otetti va per evi tar e l a di sper si one di par ti cel l e umi de. Adeguati
guanti ster i l i zzati i n gomma o pl asti ca, senza tal co e cal zatur e ster i l i zzate o di si nfettate.
L'orl o dei pantal oni deve essere i nfi l ato nel l e cal zature e l e mani che del l a tuta nei guanti .
La tuta pr otetti va non deve ceder e fi br e o par ti cel l e di mater i al e e deve tr attener e l e
parti cel l e cedute dal corpo.
20. vi etato i ntrodurre abbi gl i amento esterno negl i spogl i atoi che conducono ai l ocal i di cl asse
B e C. A ci ascun addetto del l e ar ee di cl asse A/B vi ene for ni to l abbi gl i amento pr otetti vo
pul i to e steri l e (steri l i zzato o i gi eni zzato adeguatamente) per ogni sessi one di l avoro, oppure
una vol ta al gi or no qual or a i r i sul tati dei contr ol l i l o gi usti fi chi no. Dur ante l e var i e
oper azi oni i guanti devono esser e di si nfettati r egol ar mente. Lemascher i ne e i guanti
devono essere sosti tui ti al meno ad ogni sessi one di l avoro.
21. Labbi gl i amento da i ndossare negl i ambi enti control l ati deve essere pul i to e mani pol ato i n
modo da evi tar e che r accol ga ul ter i or i agenti contami nanti che possono esser e ceduti i n
segui to. Per l e oper azi oni di pul i zi a e mani pol azi one devono esser e segui te pr ocedur e
scr i tte. pr efer i bi l e uti l i zzar e apposi te attr ezzatur e di l avander i a. Un tr attamento
i nadeguato degl i i ndumenti potr ebbe i nfatti r ovi nar e l e fi br e ed aumentar e i l r i schi o di
cessi one di parti cel l e di tessuto.
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Locali
22. Negli ambienti controllati tutte le superfici esposte devono essere lisce, impermeabili ed
ininterrotte per ridurre al minimo la dispersione o laccumulo di particelle o
microorganismi e permettere limpiego ripetuto di detergenti e alloccorrenza di
disinfettanti.
23. El i mi nando r ecessi di ffi ci l mente r aggi ungi bi l i e possi bi l mente bor di , mensol e, scaffal i e
attrezzature sporgenti dal l e pareti , l accumul o di pol vere ri dotto al mi ni mo e l e operazi oni
di pul i zi a sono pi agevol i . Le por te devono esser e pr ogettate i n modo da evi tar e l a
presenza di anal oghi recessi ; l e porte scorrevol i sono pertanto sconsi gl i ate.
24. I controsoffi tti devono essere si gi l l ati per evi tare contami nazi oni dal l o spazi o sovrastante.
25. Conduttur e, tubazi oni e anal oghi di sposi ti vi devono esser e i nstal l ati i n modo da evi tar e
recessi , aperture non si gi l l ate e superfi ci di ffi ci l i da pul i re.
26. pr oi bi ta l i nstal l azi one di l avandi ni e scar i chi nel l e zone di cl asse A/B desti nate al l a
pr oduzi one i n condi zi oni asetti che. Nel l e al tr e zone, tr a i macchi nar i o i l avandi ni e gl i
scari chi devono essere i nstal l ati dei si foni . Negl i ambi enti control l ati di cl asse i nferi ore gl i
scar i chi a pavi mento devono esser e muni ti di pozzetti o guar di e i dr aul i che per i mpedi r e
ri fl ussi .
27. Gl i spogl i atoi devono esser e compar ti mentati a tenuta dar i a per separ ar e fi si camente l e
di ver se fasi di vesti zi one e r i dur r e al mi ni mo l a contami nazi one degl i i ndumenti di l avor o
da mi cr obi o par ti cel l e; devono esser e venti l ati con ar i a fi l tr ata. La par te ter mi nal e degl i
spogl i atoi deve cor r i sponder e i n condi zi oni di r i poso al l a cl asse del l ar ea i n cui conduce.
Tal vol ta consi gl i abi l e uti l i zzar e spogl i atoi separ ati per acceder e o usci r e dal l e di ver se
zone di l avoro. I n general e i l avamani devono essere i nstal l ati sol o nel l a parte i ni zi al e degl i
spogl i atoi .
28. Le por te che del i mi tano i compar ti menti a tenuta dar i a non devono esser e aper te
contemporaneamente. A tal e scopo deve essere i nstal l ato un si stema di porte i nterbl occate
o di al l arme acusti co e/o vi si vo.
29. I n tutte l e condi zi oni di oper ati vi t l a venti l azi one ad ar i a fi l tr ata deve mantener e una
pr essi one posi ti va r i spetto al l e zone ci r costanti di cl asse i nfer i or e e gar anti r e un effi cace
r i cambi o dar i a. Nei l ocal i adi acenti al l e di ver se cl assi l a di ffer enza di pr essi one deve
cor r i sponder e a 10-15 pascal (val or i i ndi cati vi ). La zona a maggi or r i schi o, ovver o
l ambi ente al qual e un pr odotto ed i componenti pul i ti a contatto con i l pr odotto vengono
di r ettamente esposti , deve esser e par ti col ar mente pr otetta. Le var i e r accomandazi oni
concernenti l a venti l azi one e l e di fferenze di pressi one possono essere passi bi l i di modi fi che
quando necessar i o conser var e mater i al i speci fi ci , tr a cui mater i al i o pr odotti patogeni ,
al tamente tossi ci o r adi oatti vi oppur e col tur e vi r al i o batter i ol ogi che vi ve. Per al cune
operazi oni pu ri sul tare necessari o procedere ad una decontami nazi one degl i ambi enti e al
trattamento del l ari a per ri condi zi onare un ambi ente control l ato.
72
30 Occor r e di mostr ar e che i si stemi di ci r col azi one del l ar i a non pr esentano r i schi di
contami nazi one, ad es. garantendo che l ari a ci rcol i i n modo da non di ffondere parti cel l e da
un oper ator e, una fase o una macchi na del pr ocesso di pr oduzi one ad una zona a pi al to
ri schi o.
31. Deve esser e i nstal l ato un di sposi ti vo di i ndi cazi one di eventual i guasti nel si stema di
areazi one. Tra l e aree i n cui l a di fferenza di pressi one i mportante devono essere i nstal l ati
i ndi cator i di pr essi one. Le di ffer enze di pr essi one devono esser e r egol ar mente r i l evate o
comunque documentate.
Attrezzature
32. vi etato i nstal l ar e un nastr o tr aspor tator e che attr aver si una zona di cl asse A o B e una
zona di pr oduzi one di cl asse i nfer i or e, a meno che i l nastr o stesso non si a sottoposto a
steri l i zzazi one conti nua (ad es. i n uno steri l i zzatore a tunnel ).
33. Nei l i mi ti del possi bi l e l e attr ezzatur e, gl i accessor i e gl i al l acci amenti devono esser e
progettati ed i nstal l ati i n modo da permetterne l a manutenzi one e l e ri parazi oni ri manendo
al l ester no del l ambi ente contr ol l ato. Leventual e ster i l i zzazi one deve esser e effettuata
appena possi bi l e dopo i l compl eto ri assembl aggi o del l e parti .
34. A segui to di una manutenzi one del l e attr ezzatur e si tuate al l i nter no di un ambi ente
contr ol l ato, tal e ambi ente deve esser e pul i to, di si nfettato e/o eventual mente ster i l i zzato
pri ma di ri avvi are i l processo di produzi one, qual ora l e condi zi oni di pul i zi a prescri tte non
fossero state mantenute a causa dei l avori .
35. Gl i i mpi anti per i l trattamento del l e acque devono essere progettati , costrui ti e sottoposti a
manutenzi one i n modo tal e da gar anti r e un si cur o appr ovvi gi onamento di acqua con
adeguate caratteri sti che qual i tati ve. Non devono funzi onare al di sopra del l e l oro effetti ve
capaci t. Lacqua da i ni ezi one deve esser e pr odotta, conser vata e di str i bui ta i n modo da
evi tar e l a pr ol i fer azi one di mi cr obi , ad esempi o mantenendol a i n ci r col azi one conti nua ad
una temperatura superi ore a 70 C.
36. Tutte l e attr ezzatur e, tr a cui gl i ster i l i zzator i , i si stemi di tr attamento e fi l tr azi one
del l ar i a, i fi l tr i per ar i a e gas, i di sposi ti vi per i l tr attamento del l e acque, i si stemi di
gener azi one, conser vazi one e di str i buzi one devono esser e sottoposti a conval i da e
manutenzi one di routi ne; non possono essere ri uti l i zzati senza previ a approvazi one.
Misure digiene
37. Li gi ene degl i ambi enti contr ol l ati par ti col ar mente i mpor tante. Tal i ambi enti devono
esser e accur atamente pul i ti confor memente ad un pr ogr amma scr i tto. Qual or a si a
necessari o uti l i zzare di si nfettanti , occorre i mpi egarne di versi ti pi . I control l i devono essere
effettuati regol armente per ri l evare l eventual e presenza di ceppi mi crobi ci resi stenti .
38. I di si nfettanti e i deter genti devono esser e contr ol l ati per r i l evar e uneventual e
contami nazi one mi cr obi ca; i pr odotti di l ui ti devono esser e conser vati i n conteni tor i
pr ecedentemente pul i ti e comunque sol o per per i odi l i mi tati , se non ster i l i zzati . I
di si nfettanti e i deter genti uti l i zzati nel l e zone di cl asse A e B devono esser e ster i l i zzati
pri ma del l uso.
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39. La fumi gazi one degl i ambi enti control l ati pu ri vel arsi uti l e per ri durre l a contami nazi one
mi crobi ca i n punti i naccessi bi l i .
Lavorazione
40. I n tutte l e fasi del pr ocesso di l avor azi one, compr ese quel l e pr ecedenti l a ster i l i zzazi one,
devono essere prese precauzi oni per ri durre al mi ni mo i l ri schi o di contami nazi one.
41. I preparati di ori gi ne mi crobi ol ogi ca non vanno composti o confezi onati i n zone adi bi te al l a
l avor azi one di al tr i pr odotti medi ci nal i , tuttavi a i vacci ni a base di or gani smi i ner ti o di
estr atti batter i ci , una vol ta i natti vati , possono esser e confezi onati negl i stessi ambi enti i n
cui si fabbri cano al tri prodotti medi ci nal i .
42. La conval i da del pr ocesso di l avor azi one i n condi zi oni asetti che deve pr eveder e anche l a
si mul azi one del pr ocesso stesso uti l i zzando un ter r eno di col tur a. I n gener al e l a for ma del
ter r eno di col tur a deve cor r i sponder e al l a for ma di dosaggi o del pr odotto. La pr ova di
si mul azi one deve ri produrre i l pi fedel mente possi bi l e i l processo ruti nari o di produzi one
i n condi zi oni asetti che e i ncl uder e tutte l e successi ve fasi cr i ti che. Tal e si mul azi one deve
esser e r i petuta ad i nter val l i pr estabi l i ti e a segui to di qual si asi i mpor tante modi fi ca del
pr ocesso di pr oduzi one o del l e attr ezzatur e. I l numer o dei conteni tor i uti l i zzati per una
col tura deve essere suffi ci ente i n modo da garanti re uneffi cace val utazi one. Per pi ccol i l otti ,
i l numer o di conteni tor i da col tur a deve al meno cor r i sponder e al l e di mensi oni del l otto di
pr oduzi one. I l tasso di contami nazi one deve esser e i nfer i or e al l o 0,1% con un gr ado di
affi dabi l i t del 95%.
43. Le operazi oni di conval i da non devono compromettere i processi di fabbri cazi one.
44. Le fonti di approvvi gi onamento i dri co, i l trattamento del l e acque e l e acque trattate devono
essere control l ati regol armente per ri l evare eventual i contami nazi oni chi mi che o bi ol ogi che
ed eventual mente l a presenza di endotossi ne. I ri sul tati di tal i control l i e di qual si asi al tra
mi sura adottata devono essere regi strati .
45. Negl i ambi enti contr ol l ati , sopr attutto nel cor so di oper azi oni asetti che, l e atti vi t devono
essere ri dotte al mi ni mo ed i movi menti del personal e devono essere control l ati e metodi ci
per evi tar e uneccessi va di sper si one di par ti cel l e e di or gani smi pr ovocata da unatti vi t
tr oppo i ntensa. La temper atur a e i l tasso di umi di t del l ambi ente devono esser e
confortevol i e adeguati al l abbi gl i amento del personal e.
46. La contami nazi one mi crobi ca del l e materi e pri me deve essere mi ni ma. Le speci fi che devono
i ncl uder e pr escr i zi oni i n mater i a di qual i t mi cr obi ol ogi ca qual or a i contr ol l i ne abbi ano
evi denzi ata l a necessi t.
47. Negl i ambi enti contr ol l ati l a pr esenza di conteni tor i e mater i al i che possono ceder e fi br e
deve essere ri dotta al mi ni mo.
48. Se necessar i o devono esser e adottate mi sur e per r i dur r e al mi ni mo l a contami nazi one da
parti cel l e del prodotto fi ni to.
49. Dopo l a fase di pul i zi a fi nal e i componenti , i conteni tor i e l e attr ezzatur e devono esser e
mani pol ati i n modo da evi tare ri contami nazi oni .
74
50. Li nter val l o tr a l e fasi di l avaggi o e asci ugatur a e l a ster i l i zzazi one di componenti ,
conteni tor i ed attr ezzatur e e tr a l a fase di ster i l i zzazi one e di uti l i zzo degl i stessi deve
essere mi ni mo e l i mi tato i n funzi one del l e condi zi oni di conservazi one.
51. I l per i odo che i nter cor r e tr a l i ni zi o del l a pr epar azi one di una sol uzi one e l a sua
ster i l i zzazi one o fi l tr azi one attr aver so un fi l tr o che tr atti ene i mi cr oor gani smi deve esser e
mantenuto al mi ni mo. Occor r e stabi l i r e un i nter val l o massi mo ammi ssi bi l e per ogni
prodotto tenendo conto del l a sua composi zi one e del metodo di conservazi one prescri tto.
52. Pr i ma di pr oceder e al l a ster i l i zzazi one occor r e contr ol l ar e i l l i vel l o di contami nazi one.
Occor r e defi ni r e l i mi ti di contami nazi one nel l a fase i mmedi atamente pr ecedente l a
ster i l i zzazi one i n funzi one del l effi caci a del metodo da uti l i zzar e. Occor r e eventual mente
ver i fi car e l assenza di agenti pi r ogeni . Tutte l e sol uzi oni , i n par ti col ar e i l i qui di per
i nfusi one i n conteni tori di grande vol ume, devono passare attraverso un fi l tro che tratti ene
i mi croorgani smi , possi bi l mente i mmedi atamente pri ma del l a fase di ri empi mento.
53. I componenti , i conteni tor i , l e attr ezzatur e e qual si asi al tr o oggetto necessar i o i n un
ambi ente contr ol l ato dove si svol gono pr ocedur e i n condi zi oni asetti che devono esser e
steri l i zzati e i ntrodotti nel l ambi ente control l ato attraverso steri l i zzatori a doppi a apertura
mur ati nel l a par ete, oppur e con una pr ocedur a che per mette egual mente di evi tar e
contami nazi oni . I gas non combusti bi l i devono passar e per fi l tr i che tr attengono i
mi croorgani smi .
54. Leffi caci a di ogni nuova pr ocedur a deve esser e conval i data e ver i fi cata ad i nter val l i
pr estabi l i ti i n funzi one del l evol uzi one del pr ocesso di l avor azi one o qual or a questo o l e
attrezzature subi ssero i mportanti modi fi che.
Sterilizzazione
55. Tutti i pr ocessi di ster i l i zzazi one devono esser e conval i dati . Occor r e pr estar e par ti col ar e
attenzi one qual or a i l metodo di ster i l i zzazi one pr escel to non si a descr i tto nel l a ver si one
attual e del l a farmacopea europea, oppure qual ora venga uti l i zzato per un prodotto che non
si a una sempl i ce sol uzi one acquosa od ol eosa. Dove possi bi l e, l a ster i l i zzazi one ter mi ca
r i mane i l metodo di el ezi one. I n tutti i casi i l pr ocesso di ster i l i zzazi one deve esser e
conforme al l e autori zzazi oni di commerci al i zzazi one e fabbri cazi one.
56. Pr i ma di uti l i zzar e qual si asi metodo di ster i l i zzazi one, occor r e di mostr ar ne l adeguatezza
r i spetto al pr odotto e l effi caci a per ottener e l e condi zi oni di ster i l i t desi der ate i n tutte l e
par ti di ogni ti po di car i co da sottopor r e a l avor azi one, uti l i zzando metodi di mi sur azi one
fi si ca e al l occorrenza i ndi catori bi ol ogi ci . Laval i di t del processo deve essere veri fi cata ad
i nter val l i pr estabi l i ti , comunque al meno una vol ta al l anno e quando l e attr ezzatur e
subi scono i mportanti modi fi che. I ri sul tati devono essere regi strati .
57. Per una ster i l i zzazi one effi cace tutto i l mater i al e deve esser e sottoposto al tr attamento
ri chi esto e i l processo di l avorazi one deve essere tal e da garanti re questo trattamento.
58. Per tutti i processi di steri l i zzazi one devono essere stabi l i ti model l i di cari co conval i dati .
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59. Gl i i ndi catori bi ol ogi ci devono essere consi derati come un ul teri ore metodo di control l o del l a
condi zi one di steri l i t. Devono essere conservati ed uti l i zzati conformemente al l e i struzi oni
del fabbr i cante e sottoposti a contr ol l i di qual i t. Luso di i ndi cator i bi ol ogi ci i mpone
ri gorose precauzi oni per evi tare di trasmettere con l oro l a contami nazi one mi crobi ca.
60. Occorre adottare un metodo chi aro per di sti nguere i prodotti non sottoposti a steri l i zzazi one
da quel l i steri l i zzati . Ogni cestel l o, vassoi o o al tro supporto per prodotti o componenti deve
r ecar e uneti chetta che i ndi chi chi ar amente i l nome del l a sostanza, i l numer o di l otto e l a
condi zi one di steri l i t o non steri l i t. Al l occorrenza possono essere uti l i zzati i ndi catori , ad
es. adesi vi marcatori per autocl ave, per i ndi care se un l otto (o una parte) stato sottoposto
ad un pr ocesso di ster i l i zzazi one, ma questi metodi non r i vel ano i n modo affi dabi l e se i l
l otto si a effetti vamente steri l e.
61. I dati sul l e ster i l i zzazi oni devono esser e r egi str ati per ogni ci cl o di ster i l i zzazi one ed
approvati come parte i ntegrante del l a procedura di emi ssi one del l otto di produzi one.
Steri l i zzazi one termi ca
62. Ogni ci cl o di ster i l i zzazi one ter mi ca deve esser e r egi str ato su un di agr amma
tempo/temper atur a i n scal a adeguata oppur e r i cor r endo ad al tr i si stemi aventi l a
necessar i a accur atezza e pr eci si one. La posi zi one del l e sonde per i l r i l evamento del l a
temperatura uti l i zzate per i l moni toraggi o e/o l a regi strazi one dei dati deve essere defi ni ta
pr ecedentemente dur ante l a conval i da e al l occor r enza confr ontata con unal tr a sonda
i ndi pendente col l ocata nel l a stessa posi zi one.
63. Possono esser e uti l i zzati anche i ndi cator i chi mi ci o bi ol ogi ci , che tuttavi a non devono
sosti tui re l e mi surazi oni fi si che.
64. necessar i o attender e che l i nter o car i co r aggi unga l a temper atur a pr escr i tta pr i ma di
pr oceder e al l a mi sur azi one del tempo di ster i l i zzazi one, che deve esser e r i l evato per ogni
ti po di cari co da sottoporre a l avorazi one.
65. Dopo l a fase ad al ta temperatura di un ci cl o di steri l i zzazi one termi ca, devono essere prese
pr ecauzi oni per evi tar e di contami nar e i l car i co ster i l i zzato dur ante i l r affr eddamento.
Qual si asi fl ui do o gas r efr i ger ante che venga a contatto con i l pr odotto deve esser e
ster i l i zzato, a meno che non si di mostr i di poter escl uder e l uti l i zzo di conteni tor i non
ermeti camente chi usi .
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Steri l i zzazi one a vapore
66. I l moni tor aggi o del pr ocesso deve esser e effettuato contr ol l ando l a temper atur a e l a
pr essi one. Di nor ma l a str umentazi one di contr ol l o deve esser e i ndi pendente da quel l a di
moni toraggi o e dai si stemi di regi strazi one. I si stemi automati ci di control l o e moni toraggi o
uti l i zzati a tal e scopo devono esser e conval i dati per gar anti r e gl i standar d r el ati vi ai
pr ocessi cr i ti ci di l avor azi one. I guasti nel si stema o nel ci cl o devono esser e r egi str ati
automati camente dal si stema stesso e r i l evati vi si vamente dal l oper ator e. La l ettur a
del l i ndi cator e i ndi pendente di temper atur a deve esser e contr ol l ata r egol ar mente e
confr ontata con i dati del di agr amma dur ante i l per i odo di ster i l i zzazi one. Luti l i zzo di
steri l i zzatori muni ti di scari co sul fondo del l a camera potrebbe ri chi edere una regi strazi one
del l a temper atur a i n questo punto dur ante l i nter o per i odo di ster i l i zzazi one. Occor r e
procedere di frequente a prove di veri fi ca del l a tenuta ermeti ca del l a camera qual ora i l ci cl o
preveda una fase sottovuoto.
67. Gl i oggetti da ster i l i zzar e, ad eccezi one dei pr odotti i n conteni tor i si gi l l ati , devono esser e
avvol ti i n un materi al e che consenta di estrarre l ari a e di i mmettere i l vapore, i mpedendo
comunque l a r i contami nazi one dopo l a ster i l i zzazi one. Tutte l e par ti del car i co devono
esser e a contatto con l agente ster i l i zzante al l a temper atur a pr escr i tta, per i l tempo
necessari o.
68. Occor r e gar anti r e che i l vapor e uti l i zzato per l a ster i l i zzazi one pr esenti l e necessar i e
qual i t e non contenga addi ti vi i n concentr azi one tal e da contami nar e i l pr odotto o l e
apparecchi ature.
Steri l i zzazi one termi ca a secco
69. I l pr ocesso uti l i zzato deve pr eveder e l a ci r col azi one del l ar i a al l i nter no del l a camer a con
manteni mento di una pr essi one posi ti va per i mpedi r e l affl usso di ar i a non ster i l e. Lar i a
deve passare attraverso un fi l tro HEPA. Qual ora tal e processo fosse fi nal i zzato anche al l a
r i mozi one degl i agenti pi r ogeni , devono esser e effettuate pr ove di ver i fi ca con l i mpi ego di
endotossi ne come parte del processo di conval i da.
Steri l i zzazi one con radi azi oni i oni zzanti
70. La ster i l i zzazi one con r adi azi oni i oni zzanti uti l i zzata pr i nci pal mente per mater i al i o
prodotti sensi bi l i al l e al te temperature. Numerosi prodotti medi ci nal i ed al cuni materi al i di
i mbal l aggi o sono sensi bi l i al l e radi azi oni , pertanto questo metodo prati cabi l e sol o quando
si a sper i mental mente confer mata l assenza di eventual i effetti noci vi sul pr odotto. Di
norma l a radi azi one ul travi ol etta non un metodo di steri l i zzazi one accettabi l e.
71. Durante l a procedura di steri l i zzazi one occorre mi surare l a dose di radi azi oni . A tal e scopo
si devono uti l i zzar e i ndi cator i dosi metr i ci i ndi pendenti dal l i ntensi t del l a dose che
quanti fi chi no l a dose sommi ni str ata al pr odotto. Occor r e i nser i r e nel car i co un numer o
suffi ci ente di dosi metri col l ocati a gi usta di stanza i n modo tal e da garanti re l a presenza di
al meno un dosi metr o nel l i r r adi ator e. I dosi metr i i n mater i al e pl asti co devono esser e
uti l i zzati sol o per un peri odo di tempo conforme al l oro cal i bro. I l tasso di assorbi mento dei
dosi metr i deve esser e r i l evato entr o un br eve i nter val l o di tempo dal l esposi zi one al l e
radi azi oni .
77
72. Gl i i ndi catori bi ol ogi ci possono essere uti l i zzati come ul teri ore strumento di control l o.
73. Le procedure di conval i da devono garanti re che gl i effetti del l e vari azi oni di compattazi one
del l e confezi oni vengano presi i n consi derazi one.
74. Le pr ocedur e di mani pol azi one del l e sostanze devono i mpedi r e di confonder e l e sostanze
i rradi ate con quel l e non i rradi ate. Ogni confezi one deve anche recare un marcatore col orato
sensi bi l e al l e radi azi oni per di sti nguere l e confezi oni sottoposte a radi azi oni da quel l e non
i rradi ate.
75. La dose compl essi va di r adi azi oni deve esser e sommi ni str ata entr o un per i odo di tempo
predetermi nato.
Steri l i zzazi one con ossi do di eti l ene
76. Questo metodo deve esser e uti l i zzato sol amente quando non possi bi l e r i cor r er e ad al tr i
metodi . Dur ante l a conval i da del pr ocesso occor r e di mostr ar e che i l pr odotto non subi sce
effetti dannosi e che l e condi zi oni e i tempi di degassi fi cazi one per mettono di r i dur r e
qual si asi resi duo di gas o dei prodotti di reazi one entro l i mi ti consi derati accettabi l i per i l
ti po di prodotto o di sostanza.
77. essenzi al e gar anti r e i l contatto tr a i l gas e l e cel l ul e mi cr obi che; occor r e pr ender e
precauzi oni per escl udere l a presenza di organi smi , come cri stal l i o protei ne essi ccate, che
potr ebber o esser e i ngl obati nel l a sostanza. La natur a e l a quanti t del mater i al e da
i mbal l aggi o pu i nfatti i nci dere i n modo si gni fi cati vo sul processo.
78. Pri ma di essere esposte al gas, l e sostanze devono essere adattate al tasso di umi di t e al l a
temper atur a r i chi esti dal pr ocesso. I l tempo di adattamento deve esser e deter mi nato
tenendo i n consi derazi one l opposta esi genza di ri durre al mi ni mo i tempi che precedono l a
steri l i zzazi one.
79. Ogni ci cl o di ster i l i zzazi one deve esser e moni tor ato con adeguati i ndi cator i bi ol ogi ci ,
uti l i zzando un numer o appr opr i ato di sonde di str i bui te i n tutto i l car i co. Lei nfor mazi oni
cos ottenute devono essere i ncl use nei dati ri guardanti i l l otto.
80. Per ogni ci cl o di steri l i zzazi one occorre ri l evare i l tempo i mpi egato per compl etare i l ci cl o, l a
pr essi one, l a temper atur a e l umi di t al l i nter no del l a camer a dur ante i l pr ocesso, l a
concentr azi one del gas e l a quanti t compl essi va di gas uti l i zzato. Lapr essi one e l a
temperatura devono essere regi strate durante l i ntero ci cl o e i nseri te i n un di agramma. Tal i
dati devono far parte del l e i nformazi oni general i concernenti i l l otto.
81. Dopo l a ster i l i zzazi one i l car i co deve esser e conser vato i n ambi ente contr ol l ato e venti l ato
per permettere l a di spersi one del gas e dei resi dui dei prodotti di reazi one e ri durl i ai l i vel l i
prestabi l i ti . Questo processo deve essere conval i dato.
78
Filtrazione dei prodotti medicinali che non possono
essere sterilizzati nel loro contenitore finale
82. La sol a fi l tr azi one non r i tenuta suffi ci ente qual or a si a possi bi l e una ster i l i zzazi one nel
conteni tor e fi nal e. Tr a tutti i metodi attual mente di sponi bi l i pr efer i bi l e uti l i zzar e l a
ster i l i zzazi one a vapor e. Qual or a i l pr odotto non possa esser e ster i l i zzato nel suo
conteni tore fi nal e, l e sol uzi oni o i l i qui di possono essere fi l trati uti l i zzando un fi l tro steri l e
con por i di di mensi oni nomi nal i par i o i nfer i or i a 0,22 mi cr on o con car atter i sti che di
r i tenzi one dei mi cr oor gani smi al meno equi val enti per esser e poi convogl i ati i n un
conteni tor e pr ecedentemente ster i l i zzato. Fi l tr i di questo gener e possono r i muover e quasi
tutti i batter i e l e muffe, ma non tutti i vi r us o mi cr opl asmi . Occor r e per tanto val utar e
l opportuni t di i ntegrare i l processo di fi l trazi one con un parzi al e trattamento termi co.
83. Consi der ando i potenzi al i ul ter i or i r i schi che compor ta i l metodo di fi l tr azi one r i spetto ad
al tri processi di steri l i zzazi one, potrebbe ri sul tare opportuna una seconda fi l trazi one con un
al tr o fi l tr o ster i l e a r i tenzi one di mi cr oor gani smi , i mmedi atamente pr i ma del l a fase di
r i empi mento. La fi l tr azi one ster i l e defi ni ti va deve esser e effettuata quanto pi vi ci no
possi bi l e al punto di ri empi mento.
84. La quanti t di fi bre che pu essere ri l asci ata dai fi l tri deve ri sul tare mi ni mal e.
85. Pri ma del l uso, occorre veri fi care l i ntegri t dei fi l tri steri l i zzati che deve essere confermata
i mmedi atamente dopo l uso con un metodo adeguato, ad es. con un saggi o al punto di
gor gogl i amento, o un test del fl usso di ffusi vo o del l a pr essi one. I l tempo necessar i o per
fi l trare un vol ume noto di sol uzi one sfusa e l a di fferenza di pressi one da appl i care al fi l tro
devono essere defi ni ti durante l a conval i da; gl i eventual i scostamenti si gni fi cati vi ri spetto a
questi val or i dur ante i l nor mal e pr ocesso di r outi ne devono esser e r egi str ati ed esami nati
attentamente. I dati r i guar danti i l l otto devono i ncl uder e anche queste i nfor mazi oni .
Li ntegr i t dei fi l tr i per i l gas e l ar i a i n punti cr i ti ci deve esser e confer mata dopo l uso.
Li ntegri t degl i al tri fi l tri deve essere confermata ad i nterval l i opportuni .
86. Un fi l tr o non deve esser e uti l i zzato per pi di una gi or nata di l avor o, a meno che ne si a
stato conval i dato l uso prol ungato.
87. I l fi l tro non deve al terare i l prodotto el i mi nandone al cuni i ngredi enti o cedendo sostanze.
Operazi oni fi nal i sui prodotti steri l i
88. I conteni tori devono essere chi usi con metodi i donei e conval i dati . I conteni tori si gi l l ati per
fusi one, ad es. l e ampol l e i n vetro o i n pl asti ca, devono essere sottoposti a prove di i ntegri t
al 100%. Li ntegr i t degl i al tr i ti pi di conteni tor e deve esser e contr ol l ata a campi one
seguendo procedure adeguate.
89. I conteni tor i si gi l l ati sottovuoto devono esser e contr ol l ati dopo un i nter val l o di tempo
adeguato e prestabi l i to.
79
90. I conteni tor i dei pr odotti per sommi ni str azi one par enter al e gi r i empi ti devono esser e
esami nati si ngol armente per ri l evare eventual i contami nazi oni o al tri di fetti . Sel i ndagi ne
vi ene effettuata vi si vamente, occorre garanti re uni l l umi nazi one ed un ambi ente ci rcostante
adeguati e control l ati . Gl i operatori addetti al control l o vi si vo devono superare ad i nterval l i
r egol ar i una vi si ta ocul i sti ca, anche por tando occhi al i , e devono poter i nter r omper e di
fr equente l e oper azi oni di contr ol l o. Con al tr i metodi di contr ol l o, occor r e conval i dar e i l
pr ocesso e contr ol l ar e l a funzi onal i t del l e appar ecchi atur e ad i nter val l i r egol ar i . Tutti i
ri sul tati devono essere regi strati .
91. I l test di ster i l i t effettuato sul pr odotto fi ni to deve esser e consi der ato sol amente come
l ul ti mo di una ser i e di mi sur e di contr ol l o per gar anti r e l a ster i l i t del pr odotto. Questo
test deve essere conval i dato per ogni si ngol o ti po di prodotto.
92. Nei casi i n cui l emi ssi one del pr odotto autor i zzata i n base a di ver si par ametr i , occor r e
pr estar e par ti col ar e attenzi one al l a conval i da e al moni tor aggi o del l i nter o pr ocesso di
fabbri cazi one.
93. I campi oni pr el evati per contr ol l ar e l a ster i l i t devono esser e r appr esentati vi del l i nter o
l otto, ma devono i ncl uder e i n par ti col ar e campi oni pr el evati da par ti del l otto r i tenute a
maggi or ri schi o di contami nazi one, ad es.:
a) per i pr odotti confezi onati i n condi zi oni asetti che i campi oni devono i ncl uder e
conteni tori ri empi ti al l i ni zi o e al l a fi ne del l otto e dopo ogni i ntervento si gni fi cati vo,
b) per i pr odotti sottoposti a ster i l i zzazi one ter mi ca nel l or o conteni tor e fi nal e, occor r e
consi derare l eventual i t di prel evare campi oni nel l a parte potenzi al mente pi fredda
del l i ntero cari co.
81
BIOLOGICI AD USO DEGLI ESSERI UMANI
Scopo
Campo di appl i cazi one: i medi ci nal i bi ol ogi ci possono essere cl assi fi cati , i n gran parte, i n base al
l or o metodo di fabbr i cazi one, poi ch su di esso poggi a l a for mul azi one del l e r i spetti ve nor me di
contr ol l o. Ri entr ano nel campo di appl i cazi one del pr esente al l egato i medi ci nal i bi ol ogi ci
preparati con i metodi seguenti (
1
):
a) Col ture mi crobi che, ad eccezi one di quel l e ottenute con l e tecni che del l r-DNA;
b) Col tur e mi cr obi che e cel l ul ar i , compr ese quel l e ottenute con l a tecni ca del DNA
ri combi nante o con quel l a del l i bri doma;
c) Estrazi one da tessuti bi ol ogi ci ;
d) Propagazi one di agenti vi vi i n embri oni o i n ani mal i .
(Non tutti i punti del pr esente al l egato si appl i cano necessar i amente ai pr odotti del l a categor i a
a)).
Nota:
Nella presente guida si tenuto conto dei requisiti generali proposti dallOMS per quanto riguarda
gli stabilimenti di produzione e i laboratori di controllo.
La presente gui da non conti ene i requi si ti rel ati vi a categori e speci fi che di prodotti bi ol ogi ci , per i
qual i si ri nvi a ad al tre gui de pubbl i cate dal CPMP (Comi tato per l e speci al i t medi ci nal i ), tra cui
quel l a sugl i anti cor pi monocl onal i e quel l a sui pr odotti ottenuti con l a tecnol ogi a del DNA
ri combi nante ("La di sci pl i na rel ati va ai medi ci nal i nel l a Comuni t europea", vol ume I I I ).
Principio generale
Per l a pr oduzi one dei medi ci nal i bi ol ogi ci necessar i o tener conto del l a natur a par ti col ar e dei
pr odotti e dei pr ocessi . I l modo i n cui i medi ci nal i bi ol ogi ci sono pr odotti , contr ol l ati e
sommi ni strati ri chi ede parti col ari precauzi oni .

(
1
) I medi ci nal i bi ol ogi ci fabbr i cati con tal i metodi compr endono: vacci ni , i mmunosi er i , anti geni , or moni , ci tochi ne,
enzi mi ed al tr i pr odotti di fer mentazi one (compr esi gl i anti cor pi monocl onal i ed i pr odotti ottenuti con l e tecni che
del l 'r-DNA)
82
I Allegato 2 Fabbricazione di medicinali biologici ad uso degli esseri umani _______
A di ffer enza dei medi ci nal i tr adi zi onal i , che vengono r i pr odotti medi ante metodi chi mi ci e fi si ci
che consentono un el evato gr ado di costanza di car atter i sti che, i medi ci nal i bi ol ogi ci sono
fabbr i cati con pr ocessi e mater i al i bi ol ogi ci , qual i col tur e di cel l ul e o pr el i evo di mater i al e da
organi smi vi venti , i l che comporta un certo grado di vari abi l i t anche nel l a categori a e nel ti po dei
prodotti ottenuti . I nol tre i materi al i i mpi egati i n tal i col ture costi tui scono buoni substrati per l a
cresci ta di contami nanti mi crobi ci .
I l contr ol l o dei medi ci nal i bi ol ogi ci i n gener e r i chi ede l appl i cazi one di tecni che di anal i si
bi ol ogi che che pr esentano un maggi or gr ado di var i abi l i t r i spetto ai metodi fi si co-chi mi ci . Per i
medi ci nal i bi ol ogi ci , pertanto, assumono parti col are i mportanza i control l i i n fase di l avorazi one.
Personale
1. Tutto i l per sonal e (compr eso quel l o i ncar i cato del l a pul i zi a, del l a manutenzi one e del
contr ol l o del l a qual i t) che l avor a i n settor i i n cui vengono fabbr i cati medi ci nal i bi ol ogi ci
deve ri cevere una formazi one suppl ementare ri guardante i n modo speci fi co i l ti po di l avoro
da svol ger e i n r el azi one ai pr odotti fabbr i cati . Detto per sonal e deve segui r e adeguati cor si
di gi ene e di mi crobi ol ogi a.
2. Le persone responsabi l i del l a produzi one e del control l o del l a qual i t dovrebbero possedere
una for mazi one adeguata i n deter mi nate di sci pl i ne sci enti fi che, qual i batter i ol ogi a,
bi ol ogi a, bi ometr i a, chi mi ca, medi ci na, far maci a, far macol ogi a, vi r ol ogi a, i mmunol ogi a e
veter i nar i a nonch unadeguata esper i enza pr ati ca che consenta di eser ci tar e l e funzi oni
gesti onal i nel ramo l oro affi dato.
3. Per l a si cur ezza del pr odotto necessar i o tener conto del l o stato i mmunol ogi co del
per sonal e. Tutte l e per sone i mpi egate nel l a pr oduzi one, nel l a manutenzi one, nel l a
speri mentazi one e nel l a cura degl i ani mal i (nonch gl i i spettori ) devono essere vacci nate, se
necessar i o, con vacci ni speci fi ci ed esser e sottoposte a r egol ar i contr ol l i sani tar i . Ol tr e al
caso ovvi o di esposi zi one del per sonal e ad agenti i nfetti vi , tossi ne o al l er geni , necessar i o
evi tare i l ri schi o che un l otto di produzi one venga contami nato da tal i agenti . I n general e,
al l i nterno dei l ocal i di produzi one non devono essere ammessi vi si tatori .
4. Qual or a nel l o stato i mmunol ogi co dei membr i del per sonal e vengano r i scontr ati
cambi amenti che possono aver e effetti negati vi sul l a qual i t del pr odotto, l e per sone
i nter essate devono cessar e di l avor ar e nel l ar ea di pr oduzi one. Tutto i l per sonal e pr eposto
al l a fabbr i cazi one del vacci no BCG e dei pr odotti a base di tuber col i na deve esser e
sottoposto a r egol ar e contr ol l o del l o stato i mmunol ogi co o a per i odi che r adi ogr afi e del
torace.
83
______ Allegato 2 Fabbricazione di medicinali biologici ad uso degli esseri umani I
5. Nel cor so di una gi or nata l avor ati va, i l per sonal e deve evi tar e di passar e da l ocal i con
possi bi l e esposi zi one ad organi smi vi venti o ad ani mal i a l ocal i i n cui vengono trattati al tri
pr odotti o or gani smi di ver si ; qual or a tal e passaggi o fosse i nevi tabi l e, i l per sonal e
i nter essato deve appl i car e mi sur e di decontami nazi one chi ar amente defi ni te, che
comprendano i l cambi o di abi ti e di scarpe e, se necessari o, l a docci a.
Locali ed Apparecchiature
6. I l grado di control l o ambi ental e del l a fabbri ca i n meri to al l a contami nazi one di parti cel l e o
di vi r us deve esser e adeguato al par ti col ar e ti po di pr odotto e al l a fase di pr oduzi one,
tenendo conto del gr ado di contami nazi one del mater i al e di par tenza e del r i schi o per i l
prodotto fi ni to.
7. Per evi tar e l a contami nazi one tr a di ver si medi ci nal i bi ol ogi ci , i n par ti col ar e nel l e fasi di
pr oduzi one i n cui vengono i mpi egati or gani smi vi venti , necessar i o appl i car e pr ecauzi oni
suppl ementar i r i guar danti i l ocal i e gl i i mpi anti (ad es. i mpi ego di l ocal i e di i mpi anti
dedi cati , campagne di produzi one e si stemi a ci cl o chi uso). La natura del prodotto ed i l ti po
di appar ecchi atur e uti l i zzate deter mi ner anno i l gr ado di segr egazi one necessar i o per
evi tare contami nazi oni croci ate.
8. Come pr i nci pi o l a pr oduzi one del vacci no BCG e i l tr attamento degl i or gani smi vi venti
i mpi egati nel l a fabbr i cazi one di pr odotti a base di tuber col i na devono avveni r e i n l ocal i
adi bi ti escl usi vamente a tal e scopo.
9. Devono essere i mpi egati l ocal i dedi cati anche per i l trattamento del Baci l l us anthraci s, del
Cl ostr i di um botul i num e del Cl ostr i di um tetani fi no al ter mi ne del pr ocesso di
i natti vazi one.
10. I l si stema di campagne di produzi one pu essere uti l i zzato per al tri organi smi spori geni , a
condi zi one che i l ocal i si ano i mpi egati escl usi vamente per quel gruppo di prodotti e che non
venga trattato pi di un prodotto al l a vol ta.
11. Per tal uni prodotti , qual i anti corpi monocl onal i e speci al i t preparate con l e tecni che del l r-
DNA, pu esser e ammessa l a pr oduzi one si mul tanea nel l o stesso r epar to con l i mpi ego di
si stemi di bi ofermentatori a ci cl o chi uso.
12. Le fasi di l avor azi one post-r accol ta possono esser e svol te si mul taneamente nel l o stesso
r epar to di pr oduzi one, pur ch vengano pr ese l e necessar i e pr ecauzi oni per evi tar e l a
contami nazi one cr oci ata; per vacci ni ucci si e tossoi di tal e ti po di l avor azi one deve esser e
ammessa sol tanto dopo l i natti vazi one del l a col tura o dopo l a detossi fi cazi one.
13. Per i l tr attamento di pr odotti ster i l i devono esser e i mpi egate ar ee a pr essi one posi ti va;
tuttavi a, per r agi oni di confi namento, per messa una pr essi one negati va i n deter mi nate
zone di esposi zi one di germi patogeni .
I l ocal i a pr essi one negati va o l e cabi ne di si cur ezza usati per i l tr attamento asetti co di
mi crorgani smi patogeni devono essere ci rcondati da una zona steri l e a pressi one posi ti va.
84
14. Gl i i mpi anti di fi l tr azi one devono ser vi r e escl usi vamente i l r epar to di l avor azi one
i nteressato e i l ocal i i n cui si trattano organi smi patogeni devono essere escl usi dal si stema
di ri ci cl o del l ari a.
15. La pl ani metr i a e i l pr ogetto dei l ocal i e degl i i mpi anti di pr oduzi one devono consenti r e l a
massi ma pul i zi a e decontami nazi one (ad es. per fumi gazi one). Li donei t del l e procedure di
pul i zi a e di decontami nazi one devono essere conval i date.
16. Le attrezzature da usare durante l a mani pol azi one di organi smi vi venti devono essere tal i
da mantener e l e col tur e al l o stato pur o i mpedendo che vengano contami nate da sor genti
esterne durante l a l avorazi one.
17. I tubi , l e val vol e e i fi l tr i di venti l azi one devono esser e faci l i da pul i r e e da ster i l i zzar e;
oppor tuno pr omuover e l i mpi ego di si stemi di "pul i tur a sul posto" e di "ster i l i zzazi one sul
posto"; l e val vol e dei reci pi enti di fermentazi one devono essere compl etamente steri l i zzabi l i
al vapor e, mentr e i fi l tr i di pr esa dar i a devono esser e i dr ofobi e conval i dati per l a dur ata
previ sta.
18. I pr i nci pal i si stemi di conteni mento devono esser e a per fetta tenuta e devono esser e
control l ati per evi denzi are che non vi al cun ri schi o di perdi te.
19. Gl i effl uenti suscetti bi l i di contener e mi cr or gani smi patogeni devono esser e effi cacemente
decontami nati .
20. Data l a vari abi l i t dei prodotti e dei processi bi ol ogi ci , tal uni addi ti vi o i ngredi enti devono
esser e mi sur ati o pesati dur ante i l pr ocesso di pr oduzi one (ad es. i tamponi ); i n tal caso,
possono essere tenute nel l a zona di produzi one pi ccol e scorte di tal i sostanze.
Stabulazione e cura degli animali
21. Per l a fabbr i cazi one di numer osi pr odotti bi ol ogi ci vengono usati ani mal i , ad esempi o l e
sci mmi e per i l vacci no anti pol i o, i caval l i e l e capre per gl i anti vel eni dei serpenti , i coni gl i , i
topi e i cr i ceti per i l vacci no anti r abbi co e i caval l i per l a si er ogonadotr opi na. I nol tr e, gl i
ani mal i sono i mpi egati anche per i contr ol l i di qual i t del l a maggi or par te dei si er i e dei
vacci ni , ad es. i topi per i l vacci no contro l a pertosse, i coni gl i per l a pi rogeni ci t e l e cavi e
per i l vacci no BCG.
22. I requi si ti general i per l a stabul azi one, l a cura e l a quarantena degl i ani mal i sono previ sti
dal l a di r etti va 86/609/CEE. I l ocal i adi bi ti a stabul azi one degl i ani mal i i mpi egati per l a
pr oduzi one e per i l contr ol l o di pr odotti bi ol ogi ci devono esser e separ ati dai l ocal i di
pr oduzi one e di contr ol l o. Lo stato di sal ute degl i ani mal i da cui si r i cava mater i al e di
par tenza e di quel l i usati per i l contr ol l o di qual i t e per l e pr ove di si cur ezza deve esser e
control l ato e regi strato. I l personal e che l avora i n questi reparti deve di sporre di i ndumenti
speci al i e di apposi ti spogl i atoi . Nei casi i n cui vengono usate l e sci mmi e sono r i chi este
pr ecauzi oni speci al i , confor memente al l e attual i di sposi zi oni del l OMS per l e sostanze
bi ol ogi che (WHO Requi rements for Bi ol ogi cal Substances No 7).
85
Documentazione
23. Per l e speci fi che di tal une mater i e pr i me bi ol ogi che pu esser e r i chi esta anche l a
documentazi one r el ati va al l a fonte, al l uogo di or i gi ne, al metodo di fabbr i cazi one e ai
control l i effettuati , soprattutto quel l i mi crobi ol ogi ci .
24. Sono normal mente ri chi este l e speci fi che per i prodotti i ntermedi e per i medi ci nal i bi ol ogi ci
sfusi .
Produzione
Materi e pri me
25. necessar i o che l a fonte, i l l uogo di or i gi ne e l i donei t del l e mater i e pr i me si ano
chi aramente defi ni ti ; qual ora i saggi necessari fossero di l unga durata, pu essere permesso
trattare l a sostanza di partenza pri ma di di sporre dei ri sul tati del l e prove, purch i l ri l asci o
del prodotto fi ni to si a condi zi onato ai ri sul tati soddi sfacenti del l e suddette prove.
26. Nei casi i n cui r i chi esta l a ster i l i zzazi one del l a mater i a pr i ma, essa dovr ebbe esser e
effettuata, se possi bi l e, ter mi camente; se necessar i o, per i natti var e mater i al e bi ol ogi co
possono anche essere usati al tri metodi purch adeguati (ad es. i rraggi amento).
Si stema di l otti di semenze e di banche di cel l ul e
27. Al fi ne di evi tar e modi fi cazi one i ndesi der ate del l e pr opr i et che possono der i var e da
subcol tur e r i petute o a gener azi oni mul ti pl e, l a pr oduzi one di medi ci nal i bi ol ogi ci ottenuti
da col tur e mi cr obi che o cel l ul ar i o da pr opagazi one i n embr i oni e i n ani mal i deve esser e
effettuata i mpi egando un si stema di l otti di semenze e di banche di cel l ul e, madr i e di
l avoro.
28. I l numero di generazi oni (dupl i cazi oni , passaggi ) tra i l l otto di semenze o l a banca di cel l ul e
e i l prodotto fi ni to deve corri spondere ai dati del fasci col o del l autori zzazi one al l i mmi ssi one
i n commer ci o; i l passaggi o al pr ocesso i ndustr i al e non deve al ter ar e tal e r el azi one
fondamental e.
29. I l otti di semenze e l e banche di cel l ul e devono esser e adeguatamente car atter i zzati e
sottoposti al l a pr ova dei contami nanti ; oppor tuno di mostr ar e i nol tr e l a costanza del l e
caratteri sti che e del l a qual i t su l otti successi vi del prodotto. I l otti di semenze e l e banche
di cel l ul e devono esser e defi ni ti , conser vati e i mpi egati i n modo da r i dur r e al mi ni mo i
ri schi di contami nazi one o di al terazi one.
30. La cr eazi one dei l otti di semenze e del l e banche di cel l ul e deve avveni r e i n ambi ente
adeguatamente control l ato, al fi ne di proteggere tal i l otti e tal i banche ed eventual mente di
tutel ar e i l per sonal e addetto al l a l or o mani pol azi one. Dur ante l a cr eazi one del l otto di
semenze o del l a banca di cel l ul e nessun al tr o mater i al e vi vente o i nfetti vo (ad es. vi r us,
l i nee o ceppi cel l ul ari ) deve essere mani pol ato nel l o stesso reparto o dal l e stesse persone.
86
31. La stabi l i t e l a r i conci l i azone dei l otti e del l e banche devono esser e documentate; i
conteni tor i per l a conser vazi one devono esser e chi usi er meti camente, adeguatamente
eti chettati e mantenuti a temper atur a oppor tuna; i n caso di cel l e fr i gor i fer e, tal e
temper atur a deve esser e r egi str ata conti nuamente, mentr e i n caso di azoto l i qui do, essa
deve esser e contr ol l ata adeguatamente; oppor tuno r egi str ar e qual si asi devi azi one dai
l i mi ti fi ssati e qual si asi mi sura corretti va adottata.
32. La mani pol azi one del materi al e deve essere ri servata sol o a personal e autori zzato, sotto l a
sor vegl i anza di un r esponsabi l e; l accesso al mater i al e i mmagazzi nato deve esser e
control l ato; l otti di semenze o banche di cel l ul e di versi devono essere conservati i n modo da
evi tare eventual i confusi oni o ri schi di contami nazi one i ncroci ata; preferi bi l e subdi vi dere i
l otti di semenze e l e banche di cel l ul e e conser var e l e par ti i n l uoghi di ver si , al fi ne di
ri durre al mi ni mo i l ri schi o di perdi ta total e.
33. Tutti i conteni tor i di banche di cel l ul e e di l otti di semenze, si ano essi madr i o di l avor o,
devono essere trattati i n modo i denti co durante l a conservazi one, dopo di che i conteni tori
non devono pi essere ri messi nel l o stock.
Cri teri operati vi
34. Per gl i agenti di col tur a oppor tuno che si a di mostr ata l a pr opr i et di aumentar e l a
cresci ta.
35. Laggi unta di sostanze o di col ture i n fermentatori o i n reci pi enti di al tro ti po e i l prel i evo di
campi oni devono avveni r e sotto str etto contr ol l o, onde assi cur ar e l a conti nua assenza di
agenti contami nanti e i l corretto col l egamento dei conteni tori .
36. Le operazi oni di centri fugazi one e di mi scel azi one di prodotti devono essere adeguatamente
confi nate, al fi ne di evi tar e l a pr opagazi one di or gani smi vi venti da par te degl i aer osol i
eventual mente generati nel corso di tal i processi .
37. Gl i agenti i ntermedi devono essere, se possi bi l e, steri l i zzati i n si tu. Per l a normal e aggi unta
di gas, aci di o al cal i , agenti anti schi uma, ecc. nei fer mentator i si devono i mpi egar e, se
possi bi l e, fi l tri steri l i zzanti "i n-l i ne".
38. Si deve porre debi ta attenzi one nel l a conval i da di tutti i si stemi appl i cati per l el i mi nazi one
o l i natti vazi one di vi rus (vedi note ori entati ve CSM).
39. Nei casi i n cui l i natti vazi one o l el i mi nazi one dei vi r us vengono effettuate dur ante l a
fabbr i cazi one, oppor tuno adottar e adeguate mi sur e onde evi tar e l a r i contami nazi one dei
prodotti trattati da parte di quel l i non trattati .
40. Una ampi a gamma di apparecchi ature i mpi egata per l a cromatografi a e, come norma, tal i
appar ecchi atur e devono esser e uti l i zzate per l a pur i fi cazi one di un sol o pr odotto e devono
esser e ster i l i zzati o sani ti zzate tr a un l otto e l al tr o; deve esser e evi tato l i mpi ego del l e
stesse apparecchi ature per di verse fasi del l a l avorazi one; devono essere defi ni ti i cri teri di
ammi ssi one, l a durata di vi ta e i l metodo di di si nfezi one o di steri l i zzazi one del l e col onne.
87
41. I contr ol l i i n fase di l avor azi one sono par ti col ar mente i mpor tanti al fi ne di gar anti r e l a
costanza qual i tati va dei medi ci nal i bi ol ogi ci ; di essi , quel l i che sono fondamental i per l a
qual i t (ad es. el i mi nazi one dei vi rus) e che non possono essere effettuati sul prodotto fi ni to
devono essere effettuati i n una fase appropri ata del l a produzi one.
42. Pu essere necessari o conservare, i n condi zi oni adeguate e i n quanti t suffi ci ente, campi oni
di pr odotti i nter medi , al fi ne di per metter e l a r i peti zi one o l a confer ma di deter mi nati
control l i di l otti .
43. Per i pr ocessi di pr oduzi one per cui necessar i o un contr ol l o conti nuo (ad es. per l a
fermentazi one), tal i dati devono essere i nseri ti nel l a documentazi one di control l o del l otto.
44. I n caso di col tur a conti nua, si deve tener e conto i n modo par ti col ar e dei r equi si ti sul
control l o del l a qual i t rel ati vi a tal e metodo.
89
ALLEGATO 3 COMPLEMENTO DI ORIENTAMENTI
PER LA FABBRICAZIONE DEI RADIOFARMACI
Principio generale
La fabbr i cazi one e l a mani pol azi one dei r adi ofar maci potenzi al mente per i col osa. I ti pi di
r adi azi oni emesse e i l tempo di di mezzamento degl i i sotopi r adi oatti vi sono par ametr i che
contri bui scono al l a defi ni zi one del l i vel l o di ri schi o. Parti col are attenzi one deve essere posta nel l a
pr evenzi one di una contami nazi one cr oci ata, del l a r i tenzi one di contami nanti dei r adi onucl i di , e
nel l el i mi nazi one dei r i fi uti . Pu esser e necessar i a anche una par ti col ar e attenzi one i n
consi der azi one del fatto che i l otti dei r adi ofar maci sono spesso di pi ccol e di mensi oni . Dato i l
br eve tempo di di mezzamento al cuni r adi ofar maci sono r i l asci ati pr i ma del compl etamento di
deter mi nate pr ove di contr ol l o di qual i t. I n questo caso assume par ti col ar e i mpor tanza l a
val utazi one conti nua del l a val i dat del si stema di assi curazi one di qual i t.
Nota:
Tale fabbricazione deve soddisfare anche i requisiti stabiliti nelle direttive EURATOM che fissano
le norme fondamentali relative alla protezione sanitaria della popolazione e dei lavoratori contro i
pericoli derivanti dalle radiazioni ionizzanti e devono inoltre soddisfare altre eventuali specifiche
stabilite a livello nazionale.
Personale
1. Tutto i l personal e (compreso i l personal e addetto al l e pul i zi e e al l a manutenzi one) occupato
i n zone di fabbr i cazi one di sostanze r adi oatti ve deve segui r e una appr opr i ata for mazi one
per questo ti po di pr odotti . Nel l a fatti speci e, i l per sonal e deve esser e adeguatamente
i nformato e formato sul l a protezi one contro l e radi azi oni .
2. Le sostanze r adi oatti ve devono esser e conser vate, l avor ate, confezi onate e contr ol l ate i n
str uttur e dedi cate e desti nate a questo uni co scopo. Gl i i mpi anti uti l i zzati per l a
fabbri cazi one devono essere ri servati ai radi ofarmaci .
3. Al fi ne di contener e l e r adi oatti vi t, l a pr essi one atmosfer i ca deve esser e pi bassa nei
l ocal i nei qual i i r adi ofar maci r i sul tano esposti r i spetto al l e zone ci r costanti . tuttavi a
necessari o proteggere i radi ofarmaci da una contami nazi one dal l ambi ente ci rcostante.
90
I Allegato 3 Complemento di orientamenti per la fabbricazione dei radiofarmaci ___
4. Per i prodotti steri l i l a zona nel l a qual e i prodotti o i conteni tori possono essere esposti deve
ri spondere ai requi si ti ambi ental i descri tti nel suppl emento che ri guarda i prodotti steri l i .
A tal fi ne pu esser e necessar i o pr eveder e nel l ambi ente di l avor o unar i a fi l tr ata a fl usso
l ami nar e HEPA oppur e un si stema di compar ti menti a tenuta dar i a. Per soddi sfar e a
questi requi si ti possono ri sul tare necessari ambi enti di l avoro i n conteni mento total e. Essi
devono essere ubi cati i n un ambi ente che ri sponda per l o meno al l a cl asse D.
5. Lar i a estr atta dal l e zone nel l e qual i vengono mani pol ate sostanze r adi oatti ve non deve
esser e r i messa i n ci r col o; gl i scar i chi dar i a devono esser e al l ocati i n modo da evi tar e ogni
possi bi l e contami nazi one del l ambi ente con parti cel l e e gas radi oatti vi .
Deve essere previ sto un si stema che evi ti che l ari a entri nel l e zone pul i te attraverso dotti
di estrazi one, per esempi o quando non i n funzi one i l venti l atore di estrazi one.
Produzione
6. necessari o evi tare l a produzi one di di verse sostanze radi oatti ve nel l o stesso ambi ente di
l avor o e contempor aneamente, e ci al fi ne di mi ni mi zzar e i r i schi di contami nazi one
croci ata o di frammi schi amento.
7. La conval i da del processo di fabbri cazi one, i control l i i n corso di fabbri cazi one e i l control l o
dei parametri di fabbri cazi one e del l ambi ente ri sul tano parti col armente ri l evanti se si deve
deci der e sul l oppor tuni t di accettar e o r espi nger e un l otto o una sostanza pr i ma del
compl etamento di tutte l e prove.
8. Anche se i medi ci nal i devono essere di stri bui ti pri ma del compl etamento di tutte l e prove,
non vi ene meno l esi genza di una deci si one documentata presa dal l a persona qual i fi cata i n
mer i to al l a confor mi t del l otto. I n questo caso necessar i a una pr ocedur a scr i tta nel l a
qual e si ano ri portati tutti i dati di produzi one e di control l o del l a qual i t che devono essere
pr esi i n consi der azi one pr i ma del l a di str i buzi one del l a par ti ta. E necessar i a anche una
procedura che descri va l e mi sure che saranno prese dal l a persona qual i fi cata qual ora dopo
l a di stri buzi one del l a parti ta i ri sul tati del l e prove fossero i nsoddi sfacenti .
9. Fatte sal ve eventual i i ndi cazi oni contrari e contenute nel l autori zzazi one di i mmi ssi one sul
mercato, necessari o conservare campi oni di ri feri mento di ogni parti ta.
Distribuzione e ritiro
10. Devono esser e conser vati gl i el enchi del l a di str i buzi one al mi nuto e deve esser e pr evi sta
una pr ocedur a che descr i va l e mi sur e eventual mente pr ese per bl occar e l uti l i zzazi one dei
radi ofarmaci di fettosi . Le operazi oni di ri ti ro devono avveni re i n tempi mol to brevi .
91
VETERINARI DIVERSI DA QUELLI AD AZIONE
IMMUNOLOGICA
Nota:
il presente allegato riguarda tutti i medicinali veterinari disciplinati dalla direttiva 81/ 851/ CEE
e diversi da quelli ad azione immunologica, che formano oggetto di un allegato a parte.
Produzione di premiscele per alimenti medicati
Ai fi ni del presente al l egato,
per alimento medicamentoso si ntende qual si asi mi scel a di medi ci nal i veteri nari e di al i menti
pr onta per l a vendi ta e desti nata al l al i mentazi one degl i ani mal i senza ul ter i or e
tr attamento, date l e sue pr opr i et cur ati ve, pr eventi ve o al tr e i n quanto medi ci nal e, ai
sensi del l arti col o 1(2) del l a di retti va 65/65/CEE;
per premiscela per al i menti medi camentosi si ntende qual si asi medi ci nal e veter i nar i o
preparato i n anti ci po e desti nato al l a fabbri cazi one di al i menti medi camentosi .
1. Per fabbr i car e pr emi scel e per al i menti medi camentosi necessar i o i mpi egar e gr andi
quanti t di sostanze vegetal i suscetti bi l i di atti r ar e i nsetti e r odi tor i ; i l ocal i adi bi ti a tal e
scopo devono per tanto esser e str uttur ati , attr ezzati e uti l i zzati i n modo da r i dur r e al
mi ni mo questo ri schi o (punto 3.4) e devono essere sottoposti a regol ari control l i .
2. Dato che dur ante l a pr oduzi one del pr odotto sfuso per pr emi scel e vi ene gener ata una
gr ande quanti t di pol ver e, necessar i o adottar e mi sur e speci fi che per evi tar e l a
contami nazi one cr oci ata e per faci l i tar e l a pul i zi a (punto 3.14), ad esempi o appl i cando, se
possi bi l e, si stemi di tr aspor to chi usi e di sposi ti vi di aspi r azi one del l a pol ver e, senza
trascurare l a pul i zi a peri odi ca dei l ocal i di produzi one.
3. Le operazi oni suscetti bi l i di di mi nui re l a stabi l i t dei pri nci pi atti vi (ad es. l uso di vapore
per l a pr oduzi one di compr esse) devono esser e svol te i n mani er a uni for me da un l otto
al l al tro.
4. opportuno che l e premi scel e si ano fabbri cate i n aree adi bi te escl usi vamente a tal e scopo,
possi bi l mente separ ate dal l i mpi anto di pr oduzi one pr i nci pal e; tal i ar ee devono i nol tr e
esser e ci r condate da una zona tampone, al fi ne di r i dur r e al mi ni mo i l r i schi o di
contami nare al tre aree di produzi one.
92
I Allegato 4 Medicinali veterinari diversi da quelli ad azione immunologica ________
Fabbricazione di ectoparassiticidi
5. I n der oga del punto 3.6, gl i ectopar assi ti ci di ad uso ester no per ani mal i , pur essendo
medi ci nal i veter i nar i , possono esser e fabbr i cati con campagne di pr oduzi one i n l ocal i
desti nati ai pesti ci di , fatta sal va l autori zzazi one al l i mmi ssi one i n commerci o; i n tal i l ocal i
tuttavi a non devono essere prodotte al tre categori e di medi ci nal i veteri nari .
6. oppor tuno appl i car e metodi di pul i zi a adeguati e conval i dati al fi ne di pr eveni r e l a
contami nazi one cr oci ata e adottar e mi sur e atte a gar anti r e i l cor r etto stocaggi o del
medi ci nal e veteri nari o conformemente a quanto i ndi cato nel l a l i nea gui da.
Fabbricazione di medicinali veterinari a base di
penicilline
7. Li mpi ego del l e peni ci l l i ne i n campo veter i nar i o non pr esenta gl i stessi r i schi di
i per sensi bi l i t di quel l o ad uso degl i esser i umani . Nonostante al cuni casi di al l er gi a al l a
peni ci l l i na si ano stati constatati i n caval l i e cani , vi sono al tr e sostanze tossi che per
determi nate speci e, ad es. gl i anti bi oti ci i onofori per i caval l i . Bench si a preferi bi l e che tal i
pr odotti vengano fabbr i cati i n l ocal i adi bi ti escl usi vamente a tal e scopo (punto 3.6), si pu
ammetter e che l a l or o fabbr i cazi one avvenga i n r epar ti r i ser vati al l a pr oduzi one di
medi ci nal i veter i nar i , pur ch vengano adottate tutte l e mi sur e necessar i e ad evi tar e l a
contami nazi one cr oci ata e ad el i mi nar e ogni r i schi o per l a si cur ezza degl i oper ator i ,
confor memente a quanto i ndi cato nel l a l i nea gui da. I n tal caso, i pr odotti a base di
peni ci l l i na dovr ebber o esser e fabbr i cati con campagne di pr oduzi one, a segui to del l e qual i
devono essere appl i cati si stemi di pul i zi a e di decontami nazi one adeguati e conval i dati .
Conservazione dei campioni (punto1.4viiiepunto6.14)
8. Anche se, evi dentemente, non possi bi l e che i pr oduttor i conser vi no campi oni di tutti i
l otti , nel l a l or o confezi one fi nal e, dato l eccessi vo vol ume di tal uni di essi , i n par ti col ar e l e
pr emi scel e, essi devono assi cur ar e che vengano pr el evati e conser vati suffi ci enti campi oni
rappresentati vi , conformemente a quanto i ndi cato nel l a l i nea gui da.
9. I n ogni caso, i l reci pi ente usato per l a conservazi one deve essere del l o stesso materi al e del
conteni tore i n cui i l prodotto stato messo i n commerci o.
Medicinali veterinari sterili
10. Previ o consenso del l e autori t competenti , i medi ci nal i veteri nari steri l i zzati i n fase fi nal e
possono essere fabbri cati i n aree pul i te di grado i nferi ore a quel l o ri chi esto nel l al l egato sui
"preparati steri l i ", ma non i nferi ore al grado D.
93
ALLEGATO 5 PRODUZIONE DI MEDICINALI
VETERINARI AD AZIONE IMMUNOLOGICA
Principio generale
La fabbr i cazi one dei medi ci nal i veter i nar i ad azi one i mmunol ogi ca pr esenta car atter i sti che
par ti col ar i che non devono esser e tr ascur ate nel l appl i cazi one e nel l a val utazi one del si stema di
garanzi a del l a qual i t.
A causa del l el evato numer o del l e speci e ani mal i e dei r el ati vi agenti patogeni , i pr odotti da
fabbr i car e sono estr emamente var i , ma l a quanti t per ogni ti po spesso l i mi tata, per cui i n
gener al e vengono fabbr i cati con campagne di pr oduzi one. I nol tr e, dato i l ti po par ti col ar e di
fabbr i cazi one (col tur e, assenza di ster i l i zzazi one fi nal e, ecc.), tal i pr odotti r i chi edono par ti col ar i
mi sure di protezi one contro l a contami nazi one e l a contami nazi one croci ata. necessari o i nol tre
che si a pr otetto l ambi ente, sopr attutto se vengono usati agenti bi ol ogi ci patogeni o esoti ci , e i l
personal e, parti col armente i n caso di i mpi ego di agenti bi ol ogi ci patogeni per l uomo.
Tenuto conto di tal i fattori , del carattere estremamente vari abi l e di questo ti po di medi ci nal i e del
fatto che, i n parti col are, l e prove sul control l o del l a qual i t del prodotto fi nal e non sono del tutto
adeguate a forni re suffi ci enti i nformazi oni sul l e speci al i t, ri sul ta che i l si stema di garanzi a del l a
qual i t del l a massi ma i mpor tanza. i ndi spensabi l e, per tanto, contr ol l ar e costantemente che
si ano soddi sfatti tutti i r equi si ti del l e nor me di buona fabbr i cazi one e che si ano segui ti quel l i
del l a pr esente gui da; necessar i o, i n par ti col ar e, che si ano sever amente val utati i dati r accol ti
dal contr ol l o dei var i el ementi del l e nor me di buona fabbr i cazi one (appar ecchi atur e, l ocal i ,
prodotto, ecc.) e che si ano formul ate deci si oni adeguate, segui te da azi oni appropri ate.
Personale
1. Tutto i l personal e (compreso quel l o i ncari cato del l a pul i zi a e del l a manutenzi one) i mpi egato
i n settor i i n cui vengono fabbr i cati pr odotti ad azi one i mmunol ogi ca deve r i cever e una
for mazi one gener al e i n i gi ene e i n mi cr obi ol ogi a ed una for mazi one speci al i zzata sui
prodotti con cui sar a contatto.
2. I di ri genti devono possedere una formazi one adeguata al meno i n al cuni dei settori seguenti :
batter i ol ogi a, bi ol ogi a, bi ometr i a, chi mi ca, i mmunol ogi a, medi ci na, par assi tol ogi a,
far maci a, far macol ogi a, vi r ol ogi a e veter i nar i a e devono posseder e adeguate nozi oni di
protezi one ambi ental e.
94
I Allegato 5 Produzione di medicinali veterinari ad azione immunologica _________
3. I l personal e deve essere protetto contro i l ri schi o di i nfezi one da parte degl i agenti bi ol ogi ci
i mpi egati nel l a pr oduzi one. I n caso di agenti bi ol ogi ci l a cui azi one noci va per gl i esser i
umani nota, devono esser e adottate mi sur e atte a pr eveni r e l i nfezi one del per sonal e a
contatto con tal i agenti o con ani mal i di l aboratori o.
Se del caso, i l personal e deve essere vacci nato e sottoposto ad esame medi co.
4. Devono esser e pr ese adeguate mi sur e al fi ne di evi tar e che agenti bi ol ogi ci si ano
i navver ti tamente por tati fuor i dal l i mpi anto di pr oduzi one dal per sonal e; tal i mi sur e
di pendono dal ti po di agente bi ol ogi co e possono comprendere l obbl i go di cambi are tutti gl i
abi ti e di fare l a docci a pri ma di usci re dal l ocal e di produzi one.
5. Per i medi ci nal i ad azi one i mmunol ogi ca, i l ri schi o di contami nazi one o di contami nazi one
croci ata parti col armente i mportante.
Per evi tar e l a contaminazione da par te del per sonal e devono esser e adottate mi sur e e
procedure atte ad assi curare che durante l e di verse fasi del l a produzi one vengano i ndossati
adeguati abi ti protetti vi .
Per evi tare l a contaminazione crociata da parte del personal e addetto al l a produzi one, devono
essere adottate mi sure e procedure atte a garanti re che nessun membro del personal e passi
da un l ocal e al l al tr o senza esser si assi cur ato di aver el i mi nato ogni r i schi o di
contami nazi one. Nel l ar co di una gi or nata l avor ati va, nessun membr o del per sonal e deve
passar e da zone con possi bi l e contami nazi one da or gani smi vi venti o da l ocal i i n cui sono
al l oggi ati ani mal i a r epar ti i n cui vengono tr attati al tr i pr odotti o or gani smi ; qual or a tal e
passaggi o fosse i nevi tabi l e, devono esser e appl i cate deter mi nate pr ocedur e di
decontami nazi one, tra cui i l cambi o degl i abi ti e del l e scarpe ed eventual mente l a docci a.
Non devono esser e consi der ati a r i schi o di contami nazi one i membr i del per sonal e che
entr ano i n un l ocal e confi nato i n cui gl i or gani smi non sono stati tr attati a ci r cui to aper to
dur ante l e ul ti me dodi ci or e, per contr ol l ar e col tur e i n r eci pi enti a super fi ci e
decontami nata, purch tal i organi smi non si ano esoti ci .
Locali
6. I l ocal i dovr ebber o esser e pr ogettati i n modo da poter contr ol l ar e tanto i l r i schi o per i l
prodotto quanto quel l o per l ambi ente.
A tal e scopo oppor tuno far e uso di si stemi di confi namento e di ar ee pul i te,
pul i te/confi nate o control l ate.
7. Gl i agenti bi ol ogi ci vi vi devono essere trattati i n aree confi nate, i l cui grado di confi namento
deve di pendere dal l a patogeni ci t del mi crorgani smo e dal fatto che si a cl assi fi cato o meno
come esoti co. (Sono di appl i cazi one anche al tre di sposi zi oni l egi sl ati ve, qual i l a 90/219/CEE
e l a 90/220/CEE).
8. Gl i agenti bi ol ogi ci i natti vati devono essere trattati i n aree pul i te, come pure l e cel l ul e non
i nfette i sol ate da or gani smi pl ur i cel l ul ar i e, i n tal uni casi , i ter r eni ster i l i zzati per
fi l trazi one.
95
__________ Allegato 5 Produzione di medicinali veterinari ad azione immunologica I
9. Le oper azi oni a ci r cui to aper to i n cui i nter vengono pr odotti o componenti non ster i l i zzati
devono essere effettuate al l i nterno di una stazi one di l avoro a fl usso dari a l ami nare (grado
A) i n unarea di ti po B.
10. Ogni al tra operazi one i n cui i ntervengano agenti bi ol ogi ci (control l o del l a qual i t, servi zi di
ri cerca e di di agnosi , ecc.) deve essere adeguatamente confi nata e separata se l e operazi oni
di produzi one sono effettuate nel l o stesso edi fi ci o. I l grado di confi namento deve di pendere
dal l a patogeni ci t del l agente bi ol ogi co e dal fatto che si a cl assi fi cato o meno come esoti co.
Dato che l e atti vi t di agnosti che compor tano i l r i schi o di i ntr odur r e or gani smi al tamente
patogeni , i n questo caso i l grado di confi namento deve essere adeguato al peri col o. Tal vol ta
necessar i o confi nar e anche l e atti vi t di contr ol l o o di al tr o ti po, se svol te i n edi fi ci
vi ci ni ssi mi a quel l i adi bi ti al l a produzi one.
11. I l ocal i di confi namento devono esser e faci l i da di si nfettar e e devono pr esentar e l e
caratteri sti che seguenti :
a) assenza di scari co dari a di retto verso l esterno;
b) venti l azi one con ar i a a pr essi one negati va. Lar i a deve esser e aspi r ata attr aver so
fi l tri HEPA, non deve essere fatta ci rcol are i n nessun al tro l ocal e e pri ma di ri tornare
i n quel l o di partenza deve ri passare attraverso fi l tri HEPA (questul ti ma operazi one
general mente effettuata dal normal e i mpi anto HEPA per i l l ocal e). La ci rcol azi one
del l ari a tra aree di verse pu essere ammessa a condi zi one di farl a passare attraverso
due di sposi ti vi di scar i co HEPA, i l pr i mo dei qual i dotato di contr ol l o conti nuo di
cor r etto funzi onamento, e a patto che si di sponga di adeguate mi sur e di emer genza
per l o scari co del l ari a i n caso di arresto del fi l tro;
c) Lari a dei l ocal i i n cui si trattano organi smi esoti ci deve essere scari cata attraverso 2
gr uppi di fi l tr i HEPA i n ser i e e quel l a del l e ar ee di pr oduzi one non deve esser e
ri messa i n ci rcol azi one;
d) un si stema di r accol ta e di di si nfezi one degl i effl uenti l i qui di , compr esi i condensati
deri vanti da steri l i zzatori , bi ogeneratori , ecc.. I ri fi uti sol i di , comprese l e carcasse di
ani mal i , devono essere di si nfettati , steri l i zzati o i nceneri ti , a seconda dei casi . I fi l tri
i nfetti devono essere el i mi nati con metodi si curi ;
e) spogl i atoi pr ogettati e i mpi egati come un compar ti mento a tenuta dar i a e dotati di
i mpi anti di l avaggi o o di docce, a seconda dei casi . La di fferenza di pressi one del l ari a
deve esser e tal e da non gener ar e cor r enti dar i a tr a i l ocal i di l avor o e l ambi ente
esterno e da non provocare al cun ri schi o di contami nazi one degl i abi ti da i ndossare al
fuori di tal e zona;
f) un si stema a tenuta dari a per i l passaggi o di appar ecchi ature, costrui to i n modo da
escl uder e ogni fl usso di ar i a contami nata tr a i l l ocal e e l ambi ente ester no e ogni
ri schi o di contami nazi one del l e attrezzature al l i nterno del comparti mento, che deve
avere di mensi oni tal i da permettere di decontami nare effi cacemente l a superfi ci e dei
materi al i che l a attraversano; opportuno prevedere un tempori zzatore da col l egare
al di sposi ti vo di comando del l a por ta, al fi ne di gar anti r e una dur ata di
decontami nazi one suffi ci ente;
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g) i n mol ti casi , unautocl ave di separazi one a doppi a porta per l el i mi nazi one si cura dei
materi al i di scarto e l i ntroduzi one di oggetti steri l i .
12. I si stemi di passaggi o del mater i al e e gl i spogl i atoi devono esser e dotati di congegni che
i mpedi scano l apertura di pi di una porta al l a vol ta; gl i spogl i atoi dovrebbero essere dotati
di si stemi di fi l trazi one del l ari a del l o stesso ti po di quel l i del l ocal e di l avoro e di di sposi ti vi
di aspi razi one per generare unadeguata ci rcol azi one del l ari a, i ndi pendente da quel l a del l a
zona di l avoro; l e cabi ne di passaggi o del materi al e devono essere general mente aerate al l o
stesso modo, per quanto possano esser e ammesse anche cabi ne non aer ate o dotate
escl usi vamente di si stemi di i ngresso del l ari a.
13. Le fasi del l a pr oduzi one suscetti bi l i di pr ovocar e contami nazi one, qual i l a conser vazi one
del l e cel l ul e, l a preparazi one dei terreni , l a col tura di vi rus, ecc., dovrebbero essere svol te i n
ar ee separ ate; gl i ani mal i e i pr odotti di or i gi ne ani mal e devono esser e mani pol ati con l e
dovute precauzi oni .
14. Le aree di produzi one i n cui vengono trattati agenti bi ol ogi ci parti col armente resi stenti al l a
di si nfezi one (ad es. batter i spor ogeni ) devono esser e separ ate ed adi bi te escl usi vamente a
tal e scopo fi nch gl i agenti bi ol ogi ci non sono stati i natti vati .
15. Ad eccezi one del l e oper azi oni di mi scel atur a e di r i empi mento successi vo, i n unar ea deve
essere trattato un sol o agente bi ol ogi co al l a vol ta.
16. Le ar ee di pr oduzi one devono esser e pr ogettate i n modo da per metter e l a di si nfezi one tr a
una campagna e l al tra con metodi conval i dati .
17. La produzi one di agenti bi ol ogi ci pu essere effettuata i n aree control l ate, a condi zi one che
avvenga i n appar ecchi compl etamente chi usi e ster i l i zzati ter mi camente con gi unzi oni
anchesse ster i l i zzate ter mi camente dopo i l col l egamento e pr i ma del l a separ azi one.
Possono esser e ammessi col l egamenti fatti i n condi zi oni di fl usso dar i a l ami nar e l ocal e, a
condi zi one che si ano pochi , che vengano i mpi egati adeguati metodi asetti ci e che non vi si a
al cun ri schi o di fuori usci ta. I parametri di steri l i zzazi one usati pri ma di apri re l e gi unzi oni
devono esser e conval i dati per gl i or gani smi da tr attar e. Nel l a stessa ar ea possono esser e
messi di ver si pr odotti i n bi ogener ator i di ver si , a condi zi one che non vi si a al cun r i schi o di
contami nazi one cr oci ata. Tuttavi a, gl i or gani smi che sono oggetto di speci al i r equi si ti di
confi namento devono ri manere i n aree ri servate escl usi vamente al l oro trattamento.
18. I l ocal i i n cui sono si stemati gl i ani mal i da usar e nel l a pr oduzi one devono esser e dotati di
adeguati si stemi di confi namento e di pul i zi a e devono esser e separ ati dai l ocal i che
ospi tano al tri ani mal i .
Devono essere adeguatamente confi nati anche i l ocal i i n cui sono si stemati gl i ani mal i usati
per i control l i di qual i t che comportanto l i mpi ego di agenti bi ol ogi ci patogeni .
19. Laccesso al l e aree di fabbri cazi one deve essere ri servato al personal e autori zzato e devono
essere opportunamente affi sse procedure scri tte i n modo chi aro e conci so.
97
20. Le i nfor mazi oni sui l ocal i devono esser e faci l i da ottener e consul tando l a documentazi one
rel ati va al l i mpi anto ("pl ant master fi l e").
Li mpi anto di pr oduzi one e gl i edi fi ci devono esser e descr i tti i n dettagl i o (medi ante pi ante
con testo espl i cati vo), i ndi cando l a desti nazi one e l e condi zi oni di i mpi ego di tutti i l ocal i
nonch gl i agenti bi ol ogi ci trattati al l oro i nterno e preci sando i passaggi del l e persone e dei
prodotti .
Devono essere i ndi cate l e speci e ani mal i si stemate negl i apposi ti l ocal i o al trove al l i nterno
del centro.
Devono essere speci fi cate i nol tre l e atti vi t svol te nel l e vi ci nanze del l a fabbri ca.
Le pi ante dei l ocal i con aree confi nate e/o pul i te devono contenere l o schema del si stema di
aerazi one preci sando l e entrate e l e usci te, i fi l tri con rel ati ve speci fi che, i l numero di cambi
dar i a al l or a ed i gr adi enti di pr essi one, speci fi cando qual i di essi sono contr ol l ati da
i ndi catori di pressi one.
Apparecchiature
21. Le apparecchi ature uti l i zzate devono essere conforme ai requi si ti rel ati vi al l a fabbri cazi one
di ci ascun prodotto.
Esse devono essere col l audate e conval i date pri ma di essere i mpi egate ed i n segui to essere
sottoposte a regol are manutenzi one e conval i da.
22. Se del caso, esse devono garanti re suffi ci ente confi namento pri mari o degl i agenti bi ol ogi ci .
Se necessari o, l e apparecchi ature devono essere progettate e costrui te i n modo da faci l i tare
l a decontami nazi one e/o l a steri l i zzazi one.
23. Le appar ecchi atur e a ci cl o chi uso uti l i zzate per i l confi namento pr i mar i o degl i agenti
bi ol ogi ci devono essere tal i da evi tare ogni ti po di fuori usci ta e da i mpedi re l a formazi one di
gocci ol i ne e di aerosol i .
La presa e l o scari co dei gas devono essere protetti al fi ne di ottenere un adeguato grado di
confi namento, ad esempi o i mpi egando fi l tri i drofobi steri l i zzanti .
Li ntroduzi one e l el i mi nazi one del materi al e devono essere effettuate medi ante un si stema
a ci cl o chi uso steri l i zzabi l e o, eventual mente, sotto un opportuno fl usso dari a l ami nare.
24. Le apparecchi ature, se necessari o, devono essere adeguatamente steri l i zzate pri ma del l uso,
di pr efer enza con vapor e secco pr essur i zzato o con al tr i metodi se i l ti po di mater i al e non
consente l a ster i l i zzazi one al vapor e, senza tr ascur ar e str umenti qual i centr i fughe e
bagni mari a.
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Le appar ecchi atur e uti l i zzate per l a pur i fi cazi one, separ azi one e concentr azi one devono
esser e ster i l i zzate o di si nfettate al meno pr i ma di esser e i mpi egate per pr odotti di ver si ;
opportuno studi are l effetto del l a steri l i zzazi one sul l a funzi onal i t del l e apparecchi ature, al
fi ne di determi narne l a durata.
Tutte l e procedure di steri l i zzazi one devono essere conval i date.
25. Le appar ecchi atur e devono esser e pr ogettate i n modo da evi tar e che vengano mescol ati
organi smi o prodotti di versi . Tubi , val vol e e fi l tri dovrebbero essere i denti fi cati i n base al l a
l oro funzi one.
Devono esser e usate stufe ter mostati che di ver se per r eci pi enti i nfetti e non i nfetti e i n
general e anche per organi smi o cel l ul e di versi ; possono essere ammesse stufe termostati che
contenenti pi ti pi di or gani smi o di cel l ul e, a condi zi one che vengano adottate adeguate
mi sur e per si gi l l ar e, decontami nar e i n super fi ci e e i sol ar e i conteni tor i . Reci pi enti di
col tur a, ecc. devono esser e tutti eti chettati ; necessar i o r i ser var e l a massi ma attenzi one
al l a pul i zi a e al l a di si nfezi one degl i strumenti , anche se tal vol ta parti col armente di ffi ci l e da
effettuare.
Le appar ecchi atur e usate per l a stoccaggi o di agenti o pr odotti bi ol ogi ci devono esser e
pr ogettate e i mpi egate i n modo da evi tar e ogni r i schi o di mescol amenti . Tutti i pr odotti
i mmagazzi nati devono tr ovar si i n r eci pi enti a per fetta tenuta muni ti di eti chette chi ar e e
pr eci se; ar ti col i qual i semenze di cel l ul e e di or gani smi devono esser e conser vati i n
apparecchi ature adi bi te escl usi vamente a tal e scopo.
26. Par ti col ar i appar ecchi atur e, come quel l e che r i chi edono i l contr ol l o del l a temper atur a,
devono essere i mpi egate con adeguati si stemi di regi strazi one e/o di al l arme.
Al fi ne di evi tar e l e i nter r uzi oni , oppor tuno i nstal l ar e un si stema di manutenzi one
preventi va basato sul l anal i si dei dati regi strati .
27. I l i ofi l i zzatori devono essere ri empi ti i n unarea adeguatamente pul i ta/confi nata.
Dato che svuotando i l i ofi l i zzatori vi ene contami nato l ambi ente nel l e i mmedi ate vi ci nanze,
per i l i ofi l i zzatori con una sol a porta l area pul i ta deve essere
decontami nata pr i ma di i ntr odur vi i l l otto di fabbr i cazi one seguente, a meno che non
contenga l o stesso or gani smo, mentr e i l i ofi l i zzator i a doppi a por ta devono esser e
steri l i zzati al termi ne di ogni ci cl o, a meno che non vengano aperti i n unarea pul i ta.
I l i ofi l i zzator i devono esser e ster i l i zzati confer memente al l e i ndi cazi oni del punto24; i n
caso di campagne di pr oduzi one, devono esser e ster i l i zzati al ter mi ne di ci ascuna
campagna.
Animali e locali adibiti alla loro stabulazione
28. I requi si ti general i per l a si stemazi one, l a cura e l a quarantena degl i ani mal i sono previ sti
dal l a di retti va 86/609/CEE.
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29. I l ocal i adi bi ti al l a stabul azi one degl i ani mal i devono esser e separ ati dai l ocal i di
produzi one ed adeguatamente progettati .
30. Le condi zi oni di sal ute degl i ani mal i uti l i zzati per l a pr oduzi one devono esser e defi ni te,
contr ol l ate e r egi str ate; tal uni ani mal i devono esser e tr attati confor memente a quanto
ri portato i n monografi e speci fi che (ad es. gruppi esenti da patogeni speci fi ci (SPF)).
31. Ani mal i , agenti bi ol ogi ci e pr ove effettuate devono esser e oggetto di un si stema di
i denti fi cazi one, al fi ne di evi tar e ogni r i schi o di confusi one e di contr ol l ar e ogni eventual e
peri col o.
Disinfezione Eliminazione dei rifiuti
32. Poi ch nel l a fabbr i cazi one di pr odotti ad azi one i mmunol ogi ca sono par ti col ar mente
i mpor tanti l a di si nfezi one e/o l el i mi nazi one dei r i fi uti e degl i effl uenti , necessar i o
accor dar e l a massi ma attenzi one al l a scel ta e al l a conval i da di pr ocedur e e di
apparecchi ature atte ad evi tare l a contami nazi one ambi ental e.
Produzione
33. A causa del l a grande vari et di prodotti , del l el evato numero di fasi spesso necessari e per l a
pr oduzi one dei medi ci nal i veter i nar i ad azi one i mmunol ogi ca e del ti po dei pr ocessi
bi ol ogi ci , necessar i o pr estar e attenzi one nel l adottar e pr ocedur e oper ati ve conval i date,
metodi adeguati di moni tor aggi o conti nuo i n tutte l e fasi del l a pr oduzi one e contr ol l i
durante l a l avorazi one.
I nol tre opportuno consi derare i n modo parti col are l e materi e pri me di partenza, gl i agenti
i ntermedi e i l si stema di l otti di semenze.
Materi e pri ma
34. Le condi zi oni di i donei t del l e mater i e pr i me devono esser e chi ar amente defi ni te da
speci fi che scri tte e devono comprendere i nformazi oni dettagl i ate sul forni tore, sul metodo di
fabbr i cazi one, sul l uogo di or i gi ne del l e speci e ani mal i da cui detto mater i al e r i cavato e
sui control l i a cui stato sottoposto, i n parti col are sui control l i mi crobi ol ogi ci .
35. I r i sul tati dei contr ol l i effettuati sul l e mater i e pr i me devono soddi sfar e al l e speci fi che. I n
caso di pr ove di l unga dur ata (ad es. uova da gr uppi SPF), per cui necessar i o tr attar e l e
mater i e pr i me pr i ma di di spor r e dei r i sul tati dei contr ol l i anal i ti ci , i l r i l asci o del pr odotto
fi ni to condi zi onato ai ri sul tati soddi sfacenti del l e suddette prove.
36. Par ti col ar e cur a deve esser e posta nel l a conoscenza del si stema di assi cur azi one del l a
qual i t adottato dal for ni tor e per val utar e l i donei t del l o stesso e l ampi ezza dei contr ol l i
da effettuare.
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37. Per steri l i zzare l e materi e pri me preferi bi l e usare i l metodo termi co, se possi bi l e; i n caso
contrari o possono essere i mpi egati al tri si stemi conval i dati , qual i l i rraggi amento.
Mezzi di col tura
38. La l oro i donei t per ottenere l a cresci ta desi derata deve essere conval i data i n anti ci po.
39. Tal i mezzi devono esser e, di pr efer enza, ster i l i zzati ter mi camente i n si tu o "i n l i ne". Gas,
ter r eni , aci di , al cal i , agenti anti schi uma e al tr e sostanze da i ntr odur r e i n bi ogener ator i
steri l i devono essere anchessi steri l i .
Si stema di l otti di semenze e di banche di cel l ul e
40. Al fi ne di evi tar e modi fi cazi oni i ndesi der ate del l e pr opr i et, che possono der i var e da
subcol tur e r i petute o a gener azi oni mul ti pl e, l a pr oduzi one di medi ci nal i bi ol ogi ci ottenuti
da col tur e di vi r us, di cel l ul e o di tessuti o da pr opagazi one i n embr i oni e i n ani mal i deve
essere effettuata i mpi egando un si stema di l otti di semenze e di banche di cel l ul e.
41. I l numero di generazi oni (dupl i cazi oni , passaggi ) tra i l l otto di semenze o l a banca di cel l ul e
e i l prodotto fi ni to deve corri spondere ai dati del fasci col o del l autori zzazi one al l i mmi ssi one
i n commerci o.
42. I l otti di semenze e l e banche di cel l ul e devono esser e adeguatamente car atter i zzati e
sottoposti al l a pr ova dei contami nanti e devono esser e el abor ati cr i ter i di ammi ssi one per
nuovi l otti . I l otti di semenze e l e banche di cel l ul e devono esser e defi ni ti , conser vati e
i mpi egati i n modo da ri durre al mi ni mo i ri schi di contami nazi one o di al terazi one. Durante
l a cr eazi one del l otto di semenze o del l a banca di cel l ul e nessun al tr o mater i al e vi vente o
i nfetti vo (ad es. vi r us o l i nee cel l ul ar i ) deve esser e mani pol ato nel l a stessa ar ea o dal l e
stesse persone.
43. La cr eazi one dei l otti di semenze e del l e banche di cel l ul e deve avveni r e i n ambi ente
adeguatamente control l ato, al fi ne di proteggere tal i l otti e tal i banche ed eventual mente di
tutel are i l personal e addetto al l a l oro mani pol azi one.
44. La pr oveni enza, l a for ma e l e condi zi oni di conser vazi one del l e semenze devono esser e
descri tte i n dettagl i o, fornendo l a prova del l a stabi l i t e del l a ri conci l i azi one dei l otti e del l e
banche; i conteni tor i per l a conser vazi one devono esser e chi usi er meti camente, dotati di
eti chette chi are e mantenuti a temperatura adeguata; l e condi zi oni di conservazi one devono
esser e oppor tunamente contr ol l ate e deve esser e cr eato un i nventar i o che tenga conto di
ci ascun conteni tore.
45. La mani pol azi one del mater i al e deve esser e r i ser vata al per sonal e autor i zzato, sotto l a
sor vegl i anza di un r esponsabi l e; l otti di semenze o banche di cel l ul e di ver si devono esser e
conser vati i n modo da evi tar e er r or i dovuti a confusi one o a contami nazi one cr oci ata;
pr efer i bi l e suddi vi der e i l otti di semenze e l e banche di cel l ul e e conser var e l e par ti i n
l uoghi di versi , al fi ne di ri durre al mi ni mo i l ri schi o di perdi ta total e.
101
Cri teri operati vi
46. Dur ante l a fabbr i cazi one oppor tuno evi tar e o r i dur r e al mi ni mo l a for mazi one di
gocci ol i ne e l a pr oduzi one di schi uma; a tal fi ne, l e oper azi oni di centr i fugazi one e di
mi scel azi one, suscetti bi l i di generare gocci ol i ne, dovrebbero essere effettuate i n opportune
aree confi nate o pul i te/confi nate onde evi tare i l trasferi mento di organi smi vi venti .
47. I n caso di ver samento acci dental e, i n par ti col ar e di or gani smi vi venti , l a si tuazi one va
ri sol ta i n modo rapi do e si curo; si deve di sporre di mi sure di decontami nazi one conval i date
per ci ascun organi smo; se si tratta di di versi ceppi di una stessa speci e di batteri o di vi rus
del tutto si mi l i , suffi ci ente che i l metodo si a conval i dato per uno di essi , sempre che non vi
si ano moti vi per r i tener e che l a l or o r esi stenza agl i agenti i n questi one si a notevol mente
di versa.
48. Le oper azi oni che compor tano i l tr asfer i mento di mater i al i qual i sostanze i nter medi e,
col ture o prodotti steri l i devono essere effettuate al l i nterno di si stemi chi usi presteri l i zzati ,
se possi bi l e; i n caso contrari o, esse devono essere svol te i n aree a fl usso dari a l ami nare.
49. Laggi unta di sostanze i nter medi e o di col tur e i n bi ogener ator i o i n al tr i r eci pi enti deve
avveni r e i n condi zi oni adeguatamente contr ol l ate, al fi ne di gar anti r e che non vengano
i ntr odotti agenti contami nanti ; per l aggi unta di col tur e necessar i o assi cur ar e che i
reci pi enti si ano col l egati i n modo corretto.
50. Se necessar i o, ad esempi o se due o pi r eci pi enti di fer mentazi one si tr ovano nel l a stessa
zona, l e aper tur e per l a campi onatur a e l e aggi unte e l e connessi oni devono esser e
ster i l i zzate al vapor e (dopo i l col l egamento, pr i ma del passaggi o del pr odotto e di nuovo
pr i ma del l a separ azi one); i n al tr i casi pu esser e suffi ci ente di si nfettar e chi mi camente l e
aperture e proteggere l e connessi oni con un fl usso di ari a l ami nare.
51. Le appar ecchi atur e, i r eci pi enti di vetr o, l e super fi ci ester ne dei conteni tor i e al tr i oggetti
devono esser e di si nfettati con un metodo conval i dato pr i ma di usci r e da unar ea confi nata
(vedi punto 47). I n par ti col ar e, per quanto concer ne l a documentazi one dei l otti , deve
entr ar e e usci r e da tal e zona sol tanto quanto assol utamente i ndi spensabi l e per l a
confor mi t al l e nor me di buona fabbr i cazi one; se i suppor ti di car ta sono contami nati i n
modo evi dente, ad es. da sostanze r ovesci ate o da aer osol i , o se l or gani smo i n questi one
esoti co, necessari o di si nfettare adeguatamente tal i supporti i ntroducendol i i n una cabi na
di passaggi o per appar ecchi atur e o far e usci r e l e i nfor mazi oni medi ante al tr i mezzi , qual i
fotocopi e o fax.
52. I r i fi uti l i qui di o sol i di , qual i r esti di uova dopo l a schi usa, r eci pi enti per col tur e da
el i mi nar e dopo l uso, col tur e i ndesi der ate o agenti bi ol ogi ci , devono esser e ster i l i zzati o
di si nfettati pr i ma di usci r e dal l ar ea confi nata; i n tal uni casi possono tuttavi a esser e
appl i cati al tri metodi , qual i conteni tori si gi l l ati o tubi .
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53. Tutti gl i oggetti e i mater i al i che entr ano nel l ocal e di pr oduzi one, compr esa l a
documentazi one, devono esser e sottoposti ad attento contr ol l o, onde assi cur ar e che venga
i ntrodotto escl usi vamente i l materi al e i ndi spensabi l e; opportuno appl i care un si stema di
conci l i azi one tr a oggetti che entr ano e oggetti che escono, al fi ne di evi tar e l accumul o di
materi al e nel l ocal e.
54. Gl i ar ti col i e i mater i al i ter mi camente stabi l i devono esser e i ntr odotti nel l ar ea pul i ta e/o
confi nata attraverso unautocl ave o un forno a doppi o battente, mentre quel l i termi camente
i nstabi l i devono entr ar e attr aver so un l ocal e a tenuta dar i a con por te ad aper tur a
si ncr oni zzata, i n cui vengono di si nfettati ; gl i oggetti e i mater i al i possono anche esser e
steri l i zzati al trove, purch si ano avvol ti i n due i nvol ucri e fatti entrare attraverso un l ocal e
a tenuta dari a con l e debi te precauzi oni .
55. i ndi spensabi l e pr ender e tutte l e pr ecauzi oni necessar i e per evi tar e contami nazi one o
confusi one dur ante l i ncubazi one; si deve di spor r e di un pr ocedur a di pul i zi a e di
di si nfezi one per l e i ncubatr i ci e i r eci pi enti i n essi i ntr odotti devono por tar e eti chette
chi are.
56. Ad eccezi one del l e operazi oni di mi scel atura e del ri empi mento successi vo (o dei casi i n cui
vengano i mpi egati si stemi compl etamente chi usi ), i n ogni l ocal e di produzi one deve essere
tr attato un sol o agente bi ol ogi co al l a vol ta. Tal e l ocal e deve esser e effi cacemente
di si nfettato pri ma di essere usato per un al tro agente bi ol ogi co.
57. I pr odotti devono esser e i natti vati con aggi unta di i natti vanti agi tando oppor tunamente,
dopo di che l a mi scel a deve esser e tr asfer i ta i n un al tr o r eci pi ente ster i l e, a meno che l e
di mensi oni e l a for ma del pr i mo conteni tor e non si ano tal i da per metter e che esso venga
capovol to e agi tato i n modo da bagnar e tutta l a super fi ci e i nter na con l a mi scel a
col tura/i natti vante.
58. I r eci pi enti contenenti pr odotto i natti vato non devono esser e aper ti n campi onati i n ar ee
contenenti agenti bi ol ogi ci vi vi ; tutte l e successi ve fasi di l avorazi one dei prodotti i natti vati
devono avveni re i n aree pul i te di ti po A-B o i n apparecchi chi usi ri servati a tal i prodotti .
59. necessari o attri bui re l a massi ma i mportanza al l a conval i da dei metodi di steri l i zzazi one,
di di si nfezi one nonch di el i mi nazi one e i natti vazi one dei vi rus.
60. I l ri empi mento deve essere effettuato appena possi bi l e dopo l a produzi one; i conteni tori del
pr odotto sfuso devono esser e si gi l l ati , oppor tunamente eti chettati e conser vati a
temperatura adeguata.
61. Si deve di sporre di un si stema atto ad assi curare l a correttezza e l a chi usura dei conteni tori
del prodotto fi nal e.
62. La chi usur a dei fl aconi contenenti agenti bi ol ogi ci deve esser e effettuata i n modo da
gar anti r e che non vi si a contami nazi one da par te di al tr i pr odotti n fuor i usci ta di agenti
vi vi i n al tri l ocal i o nel l ambi ente esterno.
103
63. Se, per var i moti vi , i conteni tor i fi nal i devono esser e conser vati per un cer to per i odo di
tempo pri ma di essere eti chettati e confezi onati , essi devono essere trattati conformemente
a pr ocedur e speci fi che atte ad evi tar e confusi oni e a gar anti r e adeguate condi zi oni di
i mmagazzi namento, i n par ti col ar e per i pr odotti sensi bi l i al cal or e e al l a l uce. Le
temperature di conservazi one devono essere speci fi cate.
64. Per ci ascuna fase del l a pr oduzi one necessar i o contr ol l ar e che l a quanti t di pr odotto
trattato corri sponda a quel l a previ sta; i n caso di di fferenza ri l evante, opportuno svol gere
adeguate i ndagi ni .
65. I contr ol l i i n fase di l avor azi one sono par ti col ar mente i mpor tanti al fi ne di gar anti r e l a
costanza qual i tati va dei medi ci nal i bi ol ogi ci ; di essi , quel l i che sono fondamental i per l a
qual i t (ad es. el i mi nazi one dei vi rus) e che non possono essere effettuati sul prodotto fi ni to
devono essere effettuati i n una fase appropri ata del l a produzi one.
66. Pu essere necessari o conservare, i n condi zi oni adeguate e i n quanti t suffi ci ente, campi oni
di pr odotti i nter medi , al fi ne di per metter e l a r i peti zi one o l a confer ma di deter mi nati
control l i di l otti .
67. I n tal uni casi pu essere necessari o ri chi edere i l moni toraggi o conti nuo dei dati durante i l
pr ocesso di pr oduzi one, ad esempi o i l contr ol l o dei par ametr i fi si ci dur ante l a
fermentazi one.
68. I n caso di col tura conti nua di prodotti bi ol ogi ci , metodo comunemente usato, si deve tenere
conto i n modo parti col are dei requi si ti rel ati vi al control l o del l a qual i t.
105
ALLEGATO 6 FABBRICAZIONE DEI GAS MEDICINALI
Dal momento che l a fabbr i cazi one dei gas medi ci nal i r appr esenta un pr ocesso i ndustr i al e
al tamente speci al i zzato, che normal mente non svol to dal l e di tte farmaceuti che, i fabbri canti di
gas medi ci nal i non sono sempre al corrente del l e norme che di sci pl i nano l i ndustri a farmaceuti ca.
I gas medi ci nal i sono per cl assi fi cati come medi ci nal i e di conseguenza l a l oro fabbri cazi one deve
ri spondere ai pri nci pi del l a buona prassi di fabbri cazi one.
Personale
1. La persona qual i fi cata responsabi l e del l a produzi one-di stri buzi one dei gas medi ci nal i deve
posseder e unappr ofondi ta conoscenza del l a pr oduzi one e del contr ol l o di questi gas,
compr esa unesper i enza pr ati ca. Tutto i l per sonal e addetto deve esser e al cor r ente dei
pr i nci pi di buona pr assi di fabbr i cazi one dei gas medi ci nal i ed esser e consapevol e degl i
aspetti pi i mportanti e dei peri col i potenzi al i per i pazi enti che uti l i zzano medi ci nal i sotto
forma di gas.
Impianti ed attrezzature
2. La fabbr i cazi one del gas medi ci nal e avvi ene gener al mente i n ci r cui to chi uso. Di
conseguenza l a contami nazi one del pr odotto per causa dovute al l ambi ente ester no
mi ni ma. Sussi ste per i l ri schi o potenzi al e di una contami nazi one i ncroci ata con al tri gas.
3. I l ocal i devono essere suffi ci entemente spazi osi i n modo che l e operazi oni di fabbri cazi one,
r i empi mento e contr ol l i si svol gano or di natamente evi tando i l r i schi o di mescol ar e i
pr odotti . Detti l ocal i devono esser e pul i ti ed i gi eni ci , e di sposti i n modo da favor i r e un
l avoro accurato.
4. Le zone di r i empi mento devono aver e di mensi oni adeguate, esser e pr edi sposte per questa
atti vi t e possedere i requi si ti seguenti :
a) zone separate e contrassegnate per i di versi gas e per l e di verse tagl i e del l e bombol e;
b) una suddi vi si one chi aramente i ndi vi duabi l e tra bombol e vuote e bombol e pi eni ;
c) una di sti nzi one ch i ara del l o stadi o di ri empi mento del l e bombol e (per es.: i n attesa di
ri empi mento, pi ene, i n attesa di anal i si , pronte per l a di stri buzi one, vuote).
I l metodo uti l i zzato per r eal i zzar e queste suddi vi si oni di pender dal l a natur a,
dal l i mpor tanza e dal l a compl essi t del l i nsi eme del l oper azi one; si pu contr assegnar e i l
pavi mento, cr ear e di vi sor i , pannel l atur e, pr eveder e eti chette e car tel l i i ndi cator i , pur ch
si ano uti l i zzati i n modo appropri ato.
106
I Allegato 6 Fabbricazione dei gas medicinali _________________________________
5. Occor r e accer tar si che ogni si ngol o gas venga i nser i to nel conteni tor e i doneo. Non devono
esi ster e i nter connessi oni tr a l e tubazi oni di adduzi one di gas di ver si . Le r ampe di
r i empi mento devono esser e muni te di r accor di di col l egamento cor r i spondenti uni camente
al ti po di val vol a prestabi l i to per un determi nato gas o per una speci fi ca ti pol ogi a di mi scel e
di gas, cosi cch si a i mpossi bi l e al l acci are al l a rampa del l e bombol e non i donee (l e rampe, i
r accor di e l e val vol e di connessi one possono esser e oggetto di nor me nazi onal i e/o
i nternazi onal i ).
6. Le oper azi oni di r i par azi one e di manutenzi one non devono pr esentar e nessun r i schi o di
deteri oramento del l a qual i t del gas medi ci nal e.
7. I l ri empi mento del l e bombol e di gas medi ci nal i deve avveni re i n una zona di sti nta da quel l a
desti nata al ri empi mento del l e bombol e di gas non medi ci nal i , e non devono esserci scambi
di bombol e tra l e due zone.
8. Pu esser e accettato i l r i empi mento si mul taneo di bombol e di gas medi ci nal i e di gas non
medi ci nal i tr ami te una stessa l i nea, pur ch i n ar ee di ver se ed a condi zi one che i l gas
uti l i zzato a scopo non medi ci nal e si a di qual i t per l omeno cor r i spondente a quel l a del gas
medi ci nal e, e che l e bombol e si ano state pr epar ate confor memente ai r equi si ti speci fi ci
el encati i n questa gui da. La tubazi one che al i menta l a rampa di ri empi mento del l e bombol e
di gas non medi ci nal e deve esser e pr ovvi sta di una val vol a di non r i tor no i n modo da
evi tare ogni possi bi l i t di i nqui namento del l a qual i t del gas medi ci nal e.
9. Le bombol e per i gas medi ci nal i devono posseder e l e car atter i sti che tecni che necessar i e. I
r accor di di usci ta del l e val vol e del l e bombol e devono esser e dotati di si gi l l i di gar anzi a di
i nvi ol abi l i t.
10. possi bi l e trasportare i gas medi ci nal i refri gerati e l i quefatti nel l a stessa ci sterna mobi l e
uti l i zzata anche per gas del l a stessa natur a ma desti nati ad al tr i usi , a condi zi one che
questi ul ti mi si ano di qual i t perl omeno ugual e a quel l a del gas medi ci nal e.
Produzione e Controllo di qualit
11. I l l i vel l o di qual i t e di i mpurezza del gaz deve essere tenuto sotto costante control l o nel l e
fasi di produzi one .
12. Tutte l e oper azi oni di tr aspor to di gas medi ci nal i r efr i ger ati e l i quefatti dal momento del
prel i evo dal l o stoccaggi o pri mari o devono essere conformi a procedure scri tte, fi nal i zzate ad
evi tare ogni i nqui namento del prodotto.
13. La consegna di gas l i quefatto e r efr i ger ato pu esser e effettuata i n gr andi ser batoi di
stoccaggi o contenenti un r esi duo del l o stesso gas pr oveni ente da consegne pr ecedenti . I n
questo caso si possono segui re l e seguenti casi sti che:
un campi one del gas da consegnar e deve esser e anal i zzato e r i conosci uto confor me
al l e speci fi che ri chi este pri ma di i mmettere l a nuova forni tura; oppure
qual ora i l prodotto fi ni to si a un gas el ementare prel evare un campi one o dal l otto cos
formatosi nel serbatoi o di stoccaggi o dopo l a nuova consegna, o dal l a pri ma bombol a
r i empi ta, sempr ech l a l i nea di r i empi mento si a stata spur gata dopo che l a nuova
forni tura stata aggi unta al serbatoi o;
qual or a i l pr odotto fi ni to si a una mi scel a di gas, occor r e esami nar e separ atamente
ci ascun componente.
107
_________________________________ Allegato 6 Fabbricazione dei gas medicinali I
14. Le r ampe di r i empi mento i mpi egate per gas medi ci nal i devono aver e r accor di
corri spondenti al l o speci fi co gas, ovvero al l a speci fi ca ti pol ogi a di mi scel e di gas.
15. Le oper azi oni di pul i zi a e di spur go del l e appar ecchi atur e e del l e l i nee di r i empi mento
devono svol ger si confor memente a pr ocedur e scr i tte; necessar i o pr oceder e a contr ol l i per
accertarsi del l assenza di resi dui dei prodotti di l avaggi o o di al tri contami nanti pri ma che
l a l i nea venga ri messa i n servi zi o.
16. necessar i o pr oceder e ad i spezi one vi si va i nter na del l e bombol e nuove e di quel l e
sottoposte a col l audo peri odi co.
17. Pri ma del ri empi mento necessari o procedere i n parti col are al l e prove seguenti :
esami nar e l aspetto ester no del l e val vol e e del l e bombol e per i ndi vi duar e eventual i
ammaccature, bruci ature, al tri danni nonch tracce di grassi e/o di ol i o;
ver i fi car e che l e val vol e del l e bombol e ovver o i r accor di dei conteni tor e cr i ogeni ci
si ano conformi al l o speci fi co ti po di gas medi ci nal e;
ver i fi car e che i contr ol l i per i odi ci si ano esegui ti i n confor mi t al l e nor me vi genti . E
necessari o che ogni bombol a abbi a punzonata l a data del l ul ti mo col l audo esegui to;
ver i fi car e che ci ascun conteni tor e si a ver ni ci ato con i l col or e r egol amentar e, e
correttamente ri conosci bi l e ovvero eti chettato ove ri chi esto dal l e norme.
18. Le bombol e r esti tui te per un ul ter i or e r i empi mento devono esser e pr epar ate nel modo
seguente: i n pr i mo l uogo vuotar e ogni bombol a facendo usci r e tutto i l gas r esi duo, poi
bonofi care nel ri spetto di procedure scri tte (per esempi o, pressuri zzazi one parzi al e segui ta
da svuotamento ovvero messa sotto vuoto del l a bombol a ad una pressi one assol uta al meno
i nfer i or e ai 150 mbar ). Al ter nati vamente pr oceder e ad unanal i si compl eta del gas
r i manente per ogni si ngol o conteni tor e. Esami nar e l oppor tuni t di r ovesci ar e l a bombol a
durante l operazi one di svuotamento per faci l i tare l el i mi nazi one di eventual i contami nanti
l i qui di .
19. Procedere al l e opportune veri fi che per accertarsi che l e bombol e si ano state effetti vamente
ri empi te.
20. Quando l e bombol e di un gas medi ci nal e el ementar e sono r i empi te contempor aneamente
con rampe a prese mul ti pl e occorre veri fi care l i denti t ed i l tenore del gas al meno su una
bombol a per ogni ci cl o di ri empi mento (Ved. successi vo paragrafo 21, ul ti mo comma).
21. Nel caso di un gas medi ci nal e el ementar e i mmesso i n bombol e medi ante oper azi oni di
r i empi mento si ngol e, pr el evar e al meno una bombol a per ci ascun ci cl o i ni nter r otto di
r i empi mento ed esegui r e l e ver i fi che del l i denti t e del tenor e. Per ci cl o i ni nter r otto di
r i empi mento si i ntende, per esempi o, un tur no di pr oduzi one nel qual e oper a l a stessa
squadra di operatori uti l i zzando l e stesse apparechi ature, ed atti ngendo al l o stesso l otto di
prodotto pri mari o.
22. Nel caso di pr odotto fi ni to ottenuto per mi scel azi one di due gas i mmessi i n bombol e,
necessar i o ver i fi car e l i denti t e l a per centual e di uno dei gas per ogni bombol a, mentr e
l i denti t e l a percentual e del secondo gas deve essere veri fi cata su perl omeno una bombol a
per ogni ci cl o di ri empi mento.
23. Nel caso di un gas medi ci nal e ottenuto medi ante mi scel a di tre gas i mmessi i n bombol e,
necessar i o ver i fi car e l i denti t e l a per centual e di due gas per ogni bombol a, e ver i fi car e
l i denti t e l a percentual e del terzo gas del l a mi scel a su al meno una bombol a per ogni ci cl o
di ri empi mento.
108
I Allegato 6 Fabbricazione dei gas medicinali _________________________________
Nel caso i n cui i gas vengano di nami camente mi scel ati i n l i nea nel l a tubazi one stessa
pr i ma del r i empi mento (per es.: nel caso di una mi scel a ossi geno/pr otossi do dazoto)
necessari o anal i zzare i n conti nuo l a mi scel a durante i l ri empi mento.
24. Nel caso i n cui una bombol a si a r i empi ta con una mi scel a composta da pi di un gas, l a
pr ocedur a di r i empi mento deve esser e tal e da gar anti r e che i gas si ano cor r ettamente e
omogeneamente mi scel ati nel l e bombol e.
25. E necessari o effettuare del l e veri fi che su tutte l e bombol e dopo i l ri empi mento al l o scopo di
i ndi vi duar e eventual i per di te, attr aver so un metodo appr opr i ato come per esempi o
tr attando l a zona del l a val vol a con una sol uzi one atta ad i ndi vi duar e eventual i per di te
del l a stessa.
26. Nel caso di gas l i quefatti cr i ogeni ci i mmessi i n conteni tor i cr i ogeni ci mobi l i per esser e
consegnati di rettamente agl i utenti , deve essere i ndi vi dual mente control l ata l i denti t ed i l
tenore del gas i n ognuno dei conteni tori .
27. I conteni tor i cr i ogeni ci fi ssi i nstal l ati pr esso l utente e r i empi ti sul posto a par ti r e da
ser batoi mobi l i non devono esser e anal i zzati dopo i l r i empi mento, a condi zi one che chi
esegue i l r i empi mento r i l asci un cer ti fi cato di anal i si di un campi one pr el evato dal
serbatoi o di stoccaggi o di ori gi ne (pri mari o).
28. Non ri chi esta, sal vo i ndi cazi one contrari a, l a raccol ta e l a conservazi one dei campi oni .
Etichettatura
29. Ogni bombol a deve esser e eti chettata e col or ata confor memente al l e nor me vi genti . I l
numero del l otto (od al tra i ndi cazi one i donea al l a sua i ndi vi duazi one) pu essere apposto su
uneti chetta di sti nta.
Stoccagio Verifica dell conformit
30. Dopo r i empi mento tutte l e bombol e devono r estar e i n magazzi no fi nch l a per sona
qual i fi cata dar conferma del l a l oro conformi t.
31. Occor r e conser var e l e bombol e al r i par o, e non sottopor l e a temper atur e estr eme nel
r i spetto del l e nor me vi genti . Le ar ee di stoccaggi o devono esser e pul i te, asci utte, ben
venti l ate ed esenti da deposi ti di materi al e i nfi ammabi l e.
32. Larea di stoccaggi o deve consenti re l a separazi one tra l oro del l e bombol e di di versi gas, e l a
separ azi one del l e bombol e pi ene da quel l e vuote; deve i nol tr e faci l i tar e una cor r etta
rotazi one degl i stocks.
109
ALLEGATO 7 PRODUZIONE DI MEDICINALI A BASE
DI ERBE
Principio generale
Per i medi ci nal i a base di er be sono par ti col ar mente i mpor tanti i l contr ol l o del mater i al e di
par tenza, l a conser vazi one e l a l avor azi one, poi ch tal i pr odotti sono estr emamente var i e
compl essi e contengono numerosi pri nci pi atti vi i n pi ccol a quanti t.
Locali
Local i di conservazi one
1. Le pi ante gregge (ossi a non trattate) devono essere conservate i n l ocal i separati , ben aerati
e pr otetti contr o l i ngr esso di i nsetti e di al tr i ani mal i , i n par ti col ar e di r odi tor i . Devono
esser e adottate effi caci mi sur e per evi tar e l a di ffusi one di ani mal i o mi cr or gani smi
eventual mente i ntr odotti nei l ocal i con l e pi ante gr egge e per i mpedi r e l a contami nazi one
croci ata. I conteni tori devono essere col l ocati i n modo da consenti re l a ci rcol azi one del l ari a.
2. Si deve por r e par ti col ar e attenzi one al l a pul i zi a e al l a manutenzi one dei l ocal i di
conservazi one, soprattutto i n caso di produzi one di pol vere.
3. Pi ante, estr atti , ti ntur e e al tr i pr epar ati , possono r i chi eder e, per l a conser vazi one,
par ti col ar i condi zi oni di umi di t, temper atur a o pr otezi one dal l a l uce. Tal i condi zi oni
devono essere ri spettate e control l ati .
Local e di produzi one
4. Devono esser e adottate par ti col ar i pr ecauzi oni (ad es. aspi r azi one del l a pol ver e, l ocal i ad
uso escl usi vo, ecc.), dove si veri fi ca produzi one di pol vere al fi ne di faci l i tare l e operazi oni di
pul i zi a e di evi tare contami nazi one croci ata.
Documentazione
Speci fi che per i l materi al e di partenza
5. Ol tr e ai dati el encati nel l a Gui da gener al e (capi tol o 4, punto 4.11), l e speci fi che per l e
pi ante medi ci nal i gregge devono comprendere, se possi bi l e:
l a denomi nazi one botani ca (ed eventual mente i l nome del cr eator e del l a
cl assi fi cazi one, ad es. Li nneo);
110
I Allegato 7 Produzione di medicinali a base di erbe ___________________________
i nfor mazi oni sul l a pr oveni enza del l a pi anta (paese o r egi one di or i gi ne e se del caso
col ti vazi one, peri odo e metodo di raccol ta, eventual i pesti ci di usati , ecc.);
se vi ene i mpi egata tutta l a pi anta o parte di essa;
i l metodo di essi ccazi one, i n caso di acqui sto di pi ante secche;
descri zi one del l a pi anta, esame macroscopi co e/o mi croscopi co;
adeguate prove di i denti fi cazi one tra cui , se del caso, i denti fi cazi one di pri nci pi atti vi
noti o di el ementi mar canti ; deve esser e messo a di sposi zi one un campi one di
ri feri mento standard a scopo di i denti fi cazi one;
se del caso, dosaggi o dei costi tuenti con atti vi t ter apeuti ca nota o degl i el ementi
marcanti ;
metodi atti a determi nare l eventual e contami nazi one da pesti ci di e l i mi ti ammessi ;
pr ove atte a deter mi nar e l a contami nazi one fungi na e/o mi cr obi ca, compr ese l e
afl atossi ne e l e i nfestazi oni da i nsetti , con rel ati vi l i mi ti di tol l eranza;
pr ove atte a r i vel ar e l a pr esenza di metal l i tossi ci e di eventual i contami nanti e
adul teranti ;
prove per ri vel are sostanze estranee.
Deve esser e documentato qual si asi tr attamento i mpi egato per r i dur r e l a contami nazi one
fungi na/mi cr obi ca o i nfestazi one di al tr o ti po, con r el ati ve speci fi che cor r edate di
i nformazi oni esauri enti ci rca i l metodo, l e prove e i l i mi ti per i resi dui .
I struzi oni sul trattamento
6. Tal i i nfor mazi oni r i guar dano l e di ver se oper azi oni effettuate sul l a pi anta gr eggi a, qual i
essi ccamento, fr antumazi one e cer ni ta e compr endono l a dur ata e l a temper atur a di
essi ccamento nonch i metodi usati per contr ol l ar e l e di mensi oni dei fr ammenti o del l e
parti cel l e; e devono anche essere descri tta l a setacci atura o al tri metodi atti ad el i mi nare l e
sostanze estranee.
Per l a pr oduzi one di dr oghe vegetal i , l e i str uzi oni devono compr ender e l e seguenti
i nfor mazi oni : base o sol vente, tempo e temper atur e di estr azi one, tutte l e fasi di
concentr azi one e tutti i metodi usati . Vedasi anche l a l i nea gui da: Qual i t dei pr odotti
fi toter api ci nel vol ume I I I del l a r accol ta La di sci pl i na r el ati va ai medi ci nal i nel l a
Comuni t europea.
Prelievo di campioni
7. Dato che l e dr oghe gr egge sono eter ogenee i n quanto aggr egati di pi ante, i l pr el i evo dei
campi oni i n questo caso deve essere effettuato con estrema cura da personal e speci al i zzato;
ci ascun l otto deve essere i denti fi cato da documentazi one propri a.
111
___________________________ Allegato 7 Produzione di medicinali a base di erbe I
8. I l per sonal e addetto ai contr ol l i di qual i t deve esser e speci al i zzato nel campo dei
medi ci nal i a base di er be, al fi ne di effettuar e pr ove di i denti fi cazi one e r i conoscer e
eventual i adul terazi oni , presenza di cresci ta fungi na, i nfestazi oni , mancanza di uni formi t
i n una parti ta di pi ante gregge, ecc.
9. Li denti t e l a qual i t del l e dr oghe vegetal i e del pr odotto fi ni to devono esser e sottoposte
al l e pr ove esposte nel l a l i nea gui da "Qual i t dei pr odotti fi toter api ci " (Vol ume I I I del l a
raccol ta "La di sci pl i na rel ati va ai medi ci nal i nel l a Comuni t europea").
113
ALLEGATO 8 CAMPIONAMENTO DELLE MATERIE
PRIME E DEI MATERIALI DI CONFEZIONAMENTO
Principio generale
I l campi onamento unoperazi one i mportante i n cui si prel eva sol o una pi ccol a parte di un l otto.
Non si possono tr ar r e concl usi oni val i de sul l i nter o l otto, pr endendo i n consi der azi one pr ove
effettuate su campi oni non r appr esentati vi . Un cor r etto campi onamento, qui ndi , una par te
essenzi al e di un si stema di assi curazi one del l a qual i t.
Nota:
Si parla di campionamento nel capitolo 6 della guida alla GMP, dal punto 6.11 al punto 6.14.
Queste linee guida supplementari forniscono ulteriori dati sul campionamento delle materie prime
e dei materiali di confezionamento.
Personale
1. I l personal e addetto al campi onamento deve ri cevere una formazi one i ni zi al e e peri odi ca i n
materi a di corretto campi onamento. Tal e formazi one deve comprendere:
pi ani di campi onamenti ,
procedure scri tte di campi onamento,
tecni che e apparecchi ature per i l campi onamento,
ri schi di contami nazi one croci ata,
precauzi oni da adottare i n caso di sostanze i nstabi l i e/o steri l i ,
i mportanza nel consi derare l aspetto di materi al i , conteni tori ed eti chette,
i mportanza nel regi strare qual si asi ci rcostanza i naspettata o i nusual e.
Materie prime
2. Li ndenti t di un l otto di mater i e pr i me pu di nor ma esser e gar anti ta sol o se campi oni
i ndi vi dual i vengono pr esi da tutti i conteni tor i e si effettua una pr ova di i denti t su ogni
campi one. ammesso campi onar e sol o una per centual e dei conteni tor i se esi ste una
pr ocedur a conval i data per gar anti r e che nessuno dei si ngol i conteni tor i di mater i e pr i me
si a erroneamente eti chettato.
114
I Allegato 8 Campionamento delle materie prime e dei materiali di confezionamento
3. Tal e conval i da deve tener conto al meno dei seguenti aspetti :
natur a e stato del fabbr i cante e del for ni tor e e l or o compr ensi one dei r equi si ti GMP
del l i ndustri a farmeceuti ca;
Si stema di assi curazi one di qual i t del fabbri cante del l e materi e pri me;
Condi zi oni di fabbri cazi one e di control l o del l a matei ra pri ma;
natura del l a materi e pri ma e dei prodotti medi ci nal i i n cui verr uti l i zzata.
Veri fi cate queste condi zi oni ammi ssi bl e che una procedura conval i data che esoneri dal l a
prova di denti t di ci ascun conteni tore di materi a i n arri vo venga accettata per:
materi e pri me deri vanti da un uni co produttore o da ununi ca offi ci na farmaceuti ca,
materi e pri me proveni enti di rettamente da un fabbri cante o nel conteni tore si gi l l ato
del fabbri cante ri sul tato affi dabi l e da l ungo tempo e se regol ari control l i del si stema
di assi curazi one di qual i t del fabbri cante sono effettuati da parte del l acqui rente (i l
produttore di medi ci nal i ) o da un ente ri conosci uto uffi ci al mente
i mprobabl e che una procedura venga conval i data i n modo soddi sfacente per:
mater i e pr i me for ni te da i nter medi ar i ti po agenti l a cui fonte di fabbr i cazi one non
conosci uta o non control l ata,
materi e pri me desti nate a prodotti parental i .
4. La qual i t di un l otto di mater i e pr i me pu esser e stabi l i ta pr endendo e ver i fi cando un
campi one r appr esentati vo. I campi oni pr el evati per una pr ova di i denti t possono esser e
uti l i zzati per questo scopo. I l numero di campi oni presi per l e preparazi one di un campi one
r appr esentati vo devono esser e deter mi nati stati sti camente e speci fi cati i n un pi ano di
campi onamento. Anche i l numer o di campi one r appr esentati vo deve esser e defi ni to,
tenendo conto del l a natura del materi al e, del l a affi dabi l i t del forni tore e del l a omogenei t
del campi one composi to.
Materiali di confezionamento
5. I l pi ano di campi onamento per mater i al i di confezi onamento deve tener conto al meno dei
r equi si ti seguenti : l a quanti t r i cevuta, l a qual i t r i chi esta, l a natur a del mater i al e (per
esempi o mater i al i da confezi onamento pr i mar i e/o stampati ), i metodi di pr oduzi oni e l a
conoscenza del si stema di assi curazi one di qual i t del produttore del materi al e dovuta dai
control l i effettuati . I l numero di campi oni prel evati devessere determi nato stati sti camente
e speci fi cato i n un pi ano di campi onamento.
115
ALLEGATO 9 FABBRICAZIONE DI LIQUIDI, CREME E
UNGUENTI
Principio generale
Li qui di , cr eme e unguenti possono esser e contami nati faci l mente da mi cr obi o al tr i agenti
dur ante i l pr ocesso di pr oduzi one e per ci , devono esser e pr ese mi sur e atte a pr eveni r e ogni
contami nazi one.
1. Si raccomanda l uso di si stemi a ci cl o chi uso di l avorazi one e di trasferi mento i n modo che i l
pr odotto si a pr otetto dal l a contami nazi one. I l ocal i di pr oduzi one dove i pr odotti r i sul tano
esposti o i conteni tor i pul i ti o aper ti dovr ebber o esser e, di nor ma, venti l ati effi cacemente
con ari a fi l trata.
2. Serbatoi , conteni tori , tubature e pompe dovrebbero essere concepi ti ed i nstal l ati i n modo da
poter esser e pul i ti faci l mente ed eventual mente ster i l i zzati . I n par ti col ar e, i l pr ogetto di
i mpi anto dovr ebbe compr ender e un cer to numer o di l ocal i dove accumul ar e i r esi dui di
l avorazi one.
3. Luso di apparecchi ature di vetro devessere evi tato i l pi possi bi l e. Lacci ai o i nossi dabi l e
spesso i l materi al e mi gl i ore da usare per l e parti a contatto con i l prodotto.
Produzione
4. La qual i t chi mi ca e mi cr obi ol ogi ca del l acqua uti l i zzata nel l a pr oduzi one devesser e
speci fi cata e control l ata. Si dovr fare attenzi one al l a manutenzi one degl i i mpi anti dacqua
per evi tar e i l r i schi o di pr ol i fer azi one mi cr obi ca. Ad ogni ster i l i zzazi one chi mi ca
del l i mpi anto dacqua dovr ebbe segui r e un ul ter i or e l avaggi o per gar anti r e l effetti va
ri mozi one del l agente steri l i zzante.
5. La qual i t dei mater i al i r i cevuti i n conteni tor i devesser e contr ol l ata pr i ma che vengano
trasferi ti nei serbatoi di stoccaggi o.
6. Bi sogna assi cur ar si che, tr asfer endo i mater i al i per mezzo di tubatur e, essi ar r i vi no a
corretta desti nazi one.
7. Materi al i che possono spargere fi br e od al tri contami nanti , ad esempi o cartoni o pal ette di
l egno non devono entrare nei l ocal i dove prodotti o conteni tori pul i ti ri sul tano esposti .
116
I Allegato 9 Fabbricazione di liquidi, creme e unguenti _________________________
8. Si deve fare attenzi one a mantenere l omogenei t del l e mi scel e, sospensi oni ecc. durante i l
r i empi mento. I pr ocedi menti di mi scel azi one e di r i empi mento devono esser e conval i dati .
Pr estar e par ti col ar e attenzi one al l i ni zi o di un pr ocedi mento di r i empi mento, dopo
eventual i i nter r uzi one e al l a fi ne del pr ocedi mento per assi cur ar si che venga mantenuta
l omogenei t.
9. Quando i l pr odotto fi ni to non vi ene confezi onato i mmedi atamente, i l per i odo massi mo di
stoccaggi o e l e condi zi oni de l o stesso devono essere speci fi cati e ri spettati .
117
ALLEGATO 10 PRODUZIONE DI PREPARATI PER
INALAZIONE IN FORMA DI AEROSOLS DOSATI
PRESSURIZZATI
Principio generale
La fabbr i cazi one di aer osol s pr essur i zzati per i nal azi one con val vol a dosatr i ce r i chi ede al cune
di sposi zi oni speci al i dovute al l a natur a par ti col ar e di questo ti po di medi ci nal e che dovr ebbe
esser e uti l i zzato i n condi zi oni tal i da r i dur r e al mi ni mo l a contami nazi one mi cr obi ca e da
parti cel l e. Ri vestono i nol tre parti col are i mportanza l a garanzi a del l a qual i t dei componenti del l a
val vol a e del l omogenei t nel caso del l e sospensi oni .
Considerazioni generali
1. Vi sono attual mente i due metodi comuni di fabbri cazi one e di ri empi mento:
a) si stema a doppi o car i camento (r i empi mento sotto pr essi one). La sostanza atti va
sospesa i n un pr opel l ente ad al to punto di ebol l i zi one, se ne i ntr oduce l a quanti t
pr evi sta nel conteni tor e, si appl i ca l a val vol a medi ante r aggr i nzi mento e, i nfi ne, si
i ni etta attr aver so l or i fi zi o del l a val vol a i l pr opel l ente con punto di ebol l i zi one pi
basso. La sospensi one di sostanza atti va nel propel l ente deve essere esegui ta a freddo
per ri durre l e perdi te per evaporazi one;
b) processo a cari camento sempl i ce (ri empi mento a freddo). La sostanza atti va sospesa
i n una mi scel a di pr opel l enti e mantenuta sotto pr essi one el evata e/o a bassa
temperatura. La sospensi one vi ene qui ndi i ntrodotta di rettamente nel conteni tore.
2. La fabbr i cazi one e i l r i empi mento dovr ebber o esser e esegui ti , per quanto possi bi l e, i n un
si stema a ci cl o chi uso.
3. Nel caso i n cui i pr odotti o i componenti al l o stato pur o fosser o esposti , i l l ocal e dovr ebbe
esser e al i mentato con ar i a fi l tr ata, dovr ebbe soddi sfar e i r equi si ti di un ambi ente al meno
pari al grado D ed essere accessi bi l e attraverso un coparti mento a tenuta dari a.
118
I Allegato 10 Produzione di preparati per inalazione in forma di aerosols __________
Produzione e controllo qualit
4. Le val vol e dosatri ci per aerosol i costi tui scono un arti col o tecni camente pi compl esso del l a
maggi or anza dei componenti far maceuti ci . Le speci fi che, i l campi onamento e l e pr ove
devono esser e adeguate al l or o funzi onamento. Ri veste par ti col ar e i mpor tanza i l contr ol l o
del si stema di assi curazi one di qual i t del fabbri cante del l a val vol a.
5. Tutti i fl ui di (ad es., pr opel l enti l i qui di o gassosi ) dovr ebber o esser e fi l tr ati per togl i er e l e
par ti cel l e con di mensi oni pi gr andi di 0,2 mi cr on. auspi cabi l e, se possi bi l e, una
fi l trazi one suppl ementare i mmedi atamente pri ma del ri empi mento.
6. I conteni tori e l e val vol e devono essere pul i ti con un procedi mento conval i dato ed adeguato
al l i mpi ego del pr odotto per gar anti r e l assenza di qual si asi agente contami nante qual i l e
sostanze necessari e al l a fabbri cazi one (ad es., l ubri fi canti ) o di contami nanti mi crobi ol ogi ci .
Dopo che l e val vol e sono state pul i te esse devono esser e conser vate i n conteni tor i pul i ti e
chi usi pr endendo l e oppor tune pr ecauzi oni per non contami nar l e dur ante l e successi ve
mani pol azi oni , ad es. i l pr el i evo di campi oni . I conteni tor i devono gi unger e al l a l i nea di
r i empi mento gi pul i ti o devono esser e pul i ti i n l i nea i mmedi atamente pr i ma del
ri empi mento.
7. Devono esser e pr ese l e pr ecauzi oni necessar i e affi nch l omogenei t del l e sospensi oni si a
garanti ta al momento del ri empi mento del conteni tore.
8. Se si appl i ca un processo di ri empi mento a doppi o cari camento, necessari o garanti re che
entrambe l e cari che abbi ano una massa esatta onde real i zzare una composi zi one corretta. A
tal fi ne spesso auspi cabi l e un control l o del peso al 100% i n ogni fase.
9. Control l i esegui ti dopo i l ri empi mento devono garanti re l assenza di perdi te. Ogni prova di
per di ta deve esser e esegui ta i n modo da evi tar e contami nazi one mi cr obi ca oppur e
unumi di t resi dua.
119
ALLEGATO 11 SISTEMI COMPUTERIZZATI
Principio generale
Li ntr oduzi one dei si stemi computer i zzati nei pr ocessi di pr oduzi one - compr eso l o stoccaggi o, l a
di str i buzi one e i l contr ol l o del l a qual i t - non el i mi na comunque l a necessi t di osser var e i
pr i nci pi fondamental i espr essi al tr ove nel l a gui da. Nel caso i n cui un si stema computer i zzato
vada a sosti tui re unoperazi one manual e, l a qual i t del prodotto o l a assi curazzi one del l a qual i t
non debbono i n al cun modo r i sul tar e i nfer i or i . i nfatti da tener pr esente i l r i schi o che l a
ri duzi one del numero di operatori possa comportare l omi ssi one di i mportanti aspetti del si stema
convenzi onal e.
Personale
1. essenzi al e che vi si a l a pi str etta cooper azi one tr a i l per sonal e chi ave e quel l o che si
occupa dei si stemi computer i zzati . Le per sone che occupano posi zi oni di r esponsabi l i t
debbono aver e l a for mazi one appr opr i ata al l a gesti one e al l i mpi ego di si stemi
computeri zzati nel settore di l oro competenza. Di conseguenza, si dovr poter di sporre del l e
competenze appr opr i ate, da uti l i zzar e per consul enze su aspetti pr ogettual i e r el ati vi al l a
conval i da, i nstal l azi one e fi nanzi amento dei si stemi computeri zzati .
Convalida
2. Lampi ezza del l a conval i da di pender da un certo numero di fattori , compreso l i mpi ego cui
i l si stema desti nato, a seconda che l a conval i da si a pr ospetti ca o r etr ospetti va e che
i ncorpori o meno el ementi di novi t. La conval i da dovr veni re consi derata come parte del
ci cl o di vi ta compl eto di un si stema computer i zzato - che compr ende gl i stadi di
pi ani fi cazi one, defi ni zi one, pr ogr ammazi one, ver i fi ca, esecuzi one, documentazi one,
moni toraggi o e modi fi ca.
Sistema
3. Bi sogner assi cur ar si attentamente che l a l ocal i zzazi one del l appar ecchi atur a r i sul ti
appropri ata e che i l si stema non si a soggetto ad i nterferenze da parte di fattori estranei .
4. Si dovr pr odur r e un dettagl i ato capi tol ato scr i tto del si stema (compr esi di agr ammi ,
qual or a necessar i o), che ver r tenuto aggi or nato. Essa dovr for ni r e una descr i zi one dei
pr i nci pi , degl i obi etti vi , del l e mi sur e di si cur ezza e del l a por tata del si stema, nonch del l e
car atter i sti che gener al i del l e modal i t duso del l el abor ator e e del l e modal i t del l a sua
i nterazi one con al tri si stemi e procedure.
120
I Allegato 11 Sistemi computerizzati _________________________________________
5. Li nsi eme dei pr ogr ammi (i l softwar e) una componente cr i ti ca di ogni si stema
i nformati zzato. Luti l i zzatore del software dovr fare tutti i passi necessari a garanti re che
esso si a stato prodotto conformemente ad un si stema di assi curazi one di qual i t.
6. I l si stema dovr compr ender e, se del caso, si stemi di contr ol l o i nter no per l a ver i fi ca del l a
corretta i mmi ssi one ed el aborazi one dei dati .
7. Pri ma di veni re uti l i zzato, i l si stema desti nato al l el aboratore dovr essere sottoposto ad un
contr ol l o appr ofondi to e di chi ar ato i n gr ado di consegui r e i r esul tati vol uti . Nel caso esso
vada a sosti tui re un si stema manual e, sar necessari o far funzi onare per un certo peri odo i
due si stemi i n paral l el o, come parte del l a procedura di control l o e conval i da.
8. I dati dovranno veni re i mmessi o corretti sol o da personal e autori zzato. Tra i metodi atti a
scor aggi ar e l i mmi ssi one di dati non autor i zzati vi sono l i mpi ego di par ol e chi ave, di
l asci apassare, di codi ci personal i e di un accesso condi zi onato ai termi nal i del l el aboratore.
Sar necessar i o adottar e una pr ocedur a defi ni ta per l annul l amento ed l eventual e
vari azi one del l autori zazzi one ad i mmettere e modi fi care i dati , compresa l a modi fi ca del l e
par ol e di r i conosci mento per sonal i (passwor d). Si dovr anno pr ender e i n consi der azi one i
si stemi che consentono di r egi str ar e i tentati vi di accesso da par te di per sone non
autori zzate.
9. Nel caso vengano i mmessi manual mente dati di mpor tanza cr i ti ca (ad esempi o i l peso e i l
numero del l otto di una sostanza nel corso del l a di stri buzi one), vi dovr essere un control l o
suppl ementare rel ati vo al l a preci si one del l a regi strazi one effettuata. I l control l o pu essere
esegui to da un secondo operatore o per vi a el ettroni ca, con mezzi gi conval i dati .
10. I l si stema dovr r egi str ar e l i denti t degl i oper ator i che i ntr oducono o confer mano dati di
i mpor tanza cr i ti ca. La facol t di cor r egger e dati gi i ntr odotti dovr veni r e r i str etta al
per sonal e oppor tunamente desi gnato. Qual si asi var i azi one concer nente l i ntr oduzi one di
dati di i mportanza cri ti ca dovr veni re autori zzata e regi strata assi eme al rel ati vo moti vo.
Si dovranno prendere i n consi derazi one i si stemi che creano una regi strazi one compl eta di
tutti i dati i mmessi e di tutte l e var i azi oni (l a cosi ddette audi t tr ai l o pr ocedi mento di
control l o a ri troso).
11. Le eventual i modi fi che ad un si stema o ad un pr ogr amma per el abor ar e dovr anno veni r e
r eal i zzate confor memente ad una pr ocedur a ben defi ni ta, che dovr pr eveder e l a fasi di
conval i da, control l o, approvazi one e real i zzazi one del l a modi fi ca. La modi fi ca dovr veni re
r eal i zzata con i l consenso del r esponsabi l e del settor e del si stema i n questi one, e dovr
veni re regi strata. Ogni modi fi ca si gni fi cati va dovr essere conval i data.
12. Per l a ver i fi ca del l a qual i t, dovr esser e possi bi l e ottener e copi e stampate compr ensi bi l i
dei dati memori zzati per vi a el ettroni ca.
13. I dati dovranno essere protetti con mezzi fi si ci od el ettroni ci contro eventual i danni dol osi o
acci dental i , e ci confor memente al punto 4.9 del l a Gui da. I dati memor i zzati dovr anno
essere control l ati al fi ne di ri sul tare accessi bi l i , durevol i e accurati . Nel caso si ano proposte
modi fi che al l appar ecchi atur a del l el abor ator e o ai pr ogr ammi r el ati vi , i contr ol l i sopr a
ci tati dovr anno esser e r eal i zzati con fr equenza appr opr i ata al mezzo i mpi egato per
l operazi one di memori zzazi one.
121
________________________________________ Allegato 11 Sistemi computerizzati I
14. I dati dovr anno esser e pr otetti r eal i zzando ad i nter val l i r egol ar i del l e copi e
(back-up). Le copi e dei dati dovranno essere conservate per tutto i l tempo necessari o i n un
l uogo di fferente e dotato di si stemi di si curezza.
15. Si dovr di sporre di di sposi ti vi al ternati vi adeguati per i si stemi che dovranno essere messi
i n opera i n caso di guasto. I l tempo necessari o a mettere i n funzi one i di sposi ti vi al ternati vi
dovr esser e cal col ato i n funzi one di un l or o eventual e i mpi ego dur genza. Ad esempi o, l e
i nformazi oni necessari e per effetuare l eventual e ri ti ro di un l otto del prodotto dal mercato
dovranno ri sul tare di sponi bi l i nel pi breve tempo possi bi l e.
16. Sar necessar i o defi ni r e e conval i dar e l e pr ocedur e da segui r e nel caso i n cui i l si stema si
arresti o si guasti . Sar necessari o regi strare ogni guasto e ogni operazi one i ntrapresa per
porvi ri medi o.
17. Dovr esser e defi ni ta una pr ocedur a per r egi str ar e ed anal i zzar e gl i er r or i e consenti r e l a
messa i n atto di operazi oni corretti ve.
18. Nel caso i n cui i l ser vi zi o computer i zzato si a for ni to da i mpr ese ester ne, dovr esser e
redatto un contratto che i ncl uda una chi ara defi ni zi one del l e responsabi l i t di tal e i mpresa
esterna (cfr. Capi tol o 7).
19. Nel caso i n cui i l ri l asci o dei l otti desti nati al l a vendi ta o al l a di stri buzi one si a gesti to da un
si stema computeri zzato, questo dovr essere i n grado di ri conoscere che i l ri l asci o dei l otti
pu veni r e gesti ta sol o da una per sona autor i zzata, e dovr i denti fi car e e r egi str ar e con
chi arezza l a persona responsabi l e.
123
ALLEGATO 12 IMPIEGO DELLE RADIAZIONI
IONIZZANTI NELLA FABBRICAZIONE DEI MEDICINALI
Nota:
Le persone in possesso dellautorizzazione allimmissione in commercio di un prodotto il cui
processo di fabbricazione comprende lirraggiamento o le persone richiedenti tale autorizzazione
sono pregate di consultare anche la nota orientativa del CPMP dal titolo "I mpiego delle radiazioni
ionizzanti nella produzione di medicinali".
Introduzione
Le radi azi oni i oni zzanti possono essere i mpi egate nei processi di fabbri cazi one per di versi scopi ,
tra cui l a ri duzi one del l a cari ca batteri ca, l a steri l i zzazi one del l e materi e pri me, di componenti o
materi al i di confezi onamento e i l trattamento degl i emoderi vati .
I l processo di i rraggi amento pu essere di due ti pi : radi azi oni gamma proveni enti da una sorgente
r adi oatti va o i r r aggi amento con el ettr oni ad al ta ener gi a (r adi azi oni beta) pr oveni enti da un
accel eratore.
Li rraggi amento con radi azi oni gamma pu essere:
(i ) di sconti nuo i l pr odotto col l ocato i n deter mi nate posi zi oni i ntor no al l a sor gente
radi oatti va e non pu essere n messo n tol to mentre l a sorgente i n funzi one.
(i i ) conti nuo i l prodotto vi ene trasportato medi ante un di sposi ti vo automati co al l i nterno del l a
camer a di i r r aggi amento, fatto passar e davanti al l a sor gente r adi oatti va l ungo un
determi nato percorso a vel oci t appropri ata e qui ndi trasportato fuori dal l a camera.
Nel caso del l i rraggi amento con el ettroni i l prodotto vi ene esposto ad un fasci o di el ettroni ad al ta
ener gi a (r adi azi oni beta), conti nuo o i nter mi ttente, che vi ene spostato avanti e i ndi etr o da un
punto al l al tro del percorso del prodotto.
Responsabilit
1. Li rraggi amento pu essere effettuato di rettamente dal l a casa farmaceuti ca o affi dato ad un
l abor ator i o speci al i zzato ("ter zi sta"); entr ambi devono esser e i n possesso di unadeguata
autori zzazi one.
2. La casa far maceuti ca r esponsabi l e del l a qual i t del pr odotto, i vi compr eso i l
raggi ungi mento degl i obi etti vi del l i rraggi amento, mentre i l terzi sta tenuto ad assi curare
che venga i mpar ti ta al conteni tor e di r r aggi amento (ossi a i l r eci pi ente pi ester no i n cui i
prodotti sono i rradi ati ) l a dose di rraggi amento ri chi esta dal produttore.
3. La dose r i chi esta deve esser e di chi ar ata, i nsi eme con i r el ati vi l i mi ti gi usti fi cati vi ,
nel l autori zzazi one al l i mmi ssi one i n commerci o del prodotto.
124
I Allegato 12 Impiego delle radiazioni ionizzanti nella fabbricazione dei medicinali _
Dosimetria
4. Per dosi metri a si ntende l a mi sura del l a dose assorbi ta medi ante l i mpi ego di dosi metri . Ai
fi ni del l a conval i da, del commi ssi onamento e del contr ol l o del pr ocesso i ndi spensabi l e
conoscere a fondo tal e tecni ca e appl i carl a i n modo corretto.
5. La cal i br atur a di ci ascun l otto di dosi metr i di r outi ne deve far e r i fer i mento ad una nor ma
nazi onal e o i nternazi onal e e i l suo peri odo di val i di t deve essere di chi arato, gi usti fi cato e
ri spettato.
6. Per deter mi nar e l a cur va di cal i br atur a dei dosi metr i di r outi ne e per mi sur ar e l a
var i azi one del l or o poter e di assor bi mento deve esser e i mpi egato l o stesso str umento;
qual or a vengano i mpi egati str umenti di ver si , deve esser e deter mi nato i l poter e di
assorbi mento assol uto di ci ascuno di essi .
7. A seconda del ti po di dosi metr o i mpi egato, si deve tener e conto del l e possi bi l i cause di
errore, tra cui l e vari azi oni i n tenore di umi di t, l e di fferenze di temperatura, l i nterval l o di
tempo tra i rraggi amento e mi sura e i l ri tmo del l e dosi .
8. La l unghezza donda del l o str umento usato per mi sur ar e l e var i azi oni del poter e di
assor bi mento dei dosi metr i e l o str umento i mpi egato per mi sur ar e i l l or o spessor e devono
esser e sottoposti a r egol ar i contr ol l i di cal i br atur a ad i nter val l i fi ssati sul l a base del l a
stabi l i t, del l o scopo e del l i mpi ego.
Convalida del processo
9. La conval i da consi ste nel di mostr are che i l processo, ossi a l i rraggi amento del prodotto al l a
dose stabi l i ta, per metter di ottener e i r i sul tati pr evi sti . I r equi si ti per l a conval i da sono
esposti i n modo pi compl eto nel l a l i nea gui da dal ti tol o "I mpi ego del l e radi azi oni i oni zzanti
nel l a produzi one di medi ci nal i ".
10. La conval i da deve comprendere l a prova del l a di stri buzi one del l a dose ("dose mappi ng"), al
fi ne di deter mi nar e l a di str i buzi one del l a dose assor bi ta al l i nter no del conteni tor e
di rraggi amento con i l prodotto col l ocato i n posi zi one defi ni ta.
11. La speci fi ca del processo di i rraggi amento deve comprendere al meno i seguenti punti :
a) dati rel ati vi al confezi onamento del prodotto;
b) i l model l o o i model l i di car i co del pr odotto al l i nter no del conteni tor e di
i r r aggi amento; qual or a fosse per messo i ntr odur r e nel conteni tor e di r r aggi amento
di versi prodotti contemporaneamente, necessari o evi tare che vi si a un sottodosaggi o
di un pr odotto compattato o che questo ne copr a uno meno compattato. Ci ascum
posi zi onamento di pr odotti mi scel ati deve esser e chi ar amente speci fi cato e
conval i dato;
c) i l model l o di car i co dei conteni tor i di i r r aggi amento i ntor no al l a sor gente (modo
di sconti nuo) o i l percorso nel l a camera (modo conti nuo);
d) quanti t l i mi te, massi ma e mi ni ma, del l a dose assor bi ta dal pr odotto (e r el ati va
dosi metri a di routi ne);
125
_ Allegato 12 Impiego delle radiazioni ionizzanti nella fabbricazione dei medicinali I
e) quanti t l i mi te, massi ma e mi ni ma, del l a dose assor bi ta dal conteni tor e di
i rraggi amento e rel ati va dosi metri a di routi ne per control l are tal e dose assorbi ta;
f) al tri parametri del processo, tra cui ri tmo del l e dosi , durata massi ma di esposi zi one,
numero di esposi zi oni , ecc..
Se l i rraggi amento effettuato da terzi , nel contratto devono fi gurare al meno i punti d) ed
e) del l a speci fi ca del processo di i rraggi amento.
Collaudo dellimpianto
Consi derazi oni general i
12. I l col l audo consi ste nel l ottener e e nel documentar e l a constanza del funzi onamento
del l i mpi anto di i r r aggi amento nel l ambi to di deter mi nati l i mi ti , se fatto funzi onar e
confor memente al l a speci fi ca del pr ocesso. Ai fi ni del pr esente al l egato, tal i l i mi ti sono l e
dosi massi ma e mi ni ma di assor bi mento per i l conteni tor e di i r r aggi amento. Deve esser e
vi etato appor tar e al l i mpi anto, al l i nsaputa del l oper ator e, cambi amenti tal i da pr ovocar e
l i rraggi amento del conteni tore con una dose che esca da tal i l i mi ti .
13. I l col l audo dovrebbe comprendere i seguenti el ementi :
a) progetto;
b) prova di di stri buzi one del l a dose ("dose mappi ng");
c) documentazi one;
d) requi si ti per un nuovo col l audo.
Di sposi ti vi di i rraggi amento gamma
Progetto
14. La dose assor bi ta da una data par te di un conteni tor e di i r r aggi amento posto i n un punto
preci so del di sposi ti vo di i rraggi amento di pende i n pri mo l uogo dai seguenti fattori :
a) atti vi t e geometri a del l a sorgente;
b) di stanza tra sorgente e conteni tore;
c) dur ata del l i r r aggi amento, i ndi cata dal ti mer o dal l a vel oci t del di sposi ti vo di
trasporto;
d) composi zi one e densi t del l a sostanza e degl i al tr i pr odotti si tuati tr a l a sor gente e
quel l a parte del conteni tore.
15. La dose assor bi ta compl essi va di pende i nol tr e dal per cor so dei conteni tor i al l i nter no del
di sposi ti vo di i r r aggi amento conti nuo o dal model l o di car i co i n quel l o di sconti nuo nonch
dal numero di ci cl i di esposi zi one.
126
16. Se i l per cor so del di sposi ti vo a i r r aggi amento conti nuo fi sso o se i l model l o di car i co di
quel l o di sconti nuo costante, per un dato ti po di pr odotto e per una deter mi nata potenza
del l a sorgente, i parametri chi ave di control l o del l operatore l a vel oci t del di sposi ti vo di
trasporto o l a regol azi one del ti mer.
Prova di distribuzione della dose
17. Per tal e pr ova i l di sposi ti vo deve esser e r i empi to con conteni tor i di i r r aggi amento pi eni di
pr odotti fi tti zi ("dummy") o di una sostanza ti po di densi t uni for me. I dosi metr i devono
esser e col l ocati i n un punto qual unque al l i nter no di al meno tr e conteni tor i di
i r r aggi amento pi eni da i r r adi ar e, ci r condati da conteni tor i si mi l i o da pr odotti fi tti zi . Se i l
prodotto non di stri bui to i n modo uni forme, i dosi metri devono essere posti i n un numero
maggi ore di conteni tori .
18. I l posi zi onamento dei dosi metri di pende dal l e di mensi oni del conteni tore di i rraggi amento.
Ad esempi o, per conteni tor i fi no a 1 x 1 x 0,5 m pu esser e suffi ci ente una gr i gl i a
tr i di mensi onal e di 20 cm i n un punto qual unque del conteni tor e, compr ese l e super fi ci
ester ne. Se l e posi zi oni di dose massi ma e mi ni ma sono note i n base ad una pr ecedente
pr ova del l e pr estazi oni del di sposi ti vo di i r r aggi amento, al cuni dosi metr i possono esser e
el i mi nati dal l e zone di dose medi a e sosti tui ti i n modo da formare una gri gl i a di 10 cm nel l e
zone di dose estrema.
19. Tal e prova serve a determi nare l a dose assorbi ta massi ma e mi ni ma al l i nterno del prodotto
e sul l a super fi ci e del conteni tor e per un dato i nsi eme di par ametr i del l i mpi anto, per una
determi nata densi t del prodotto e per un dato model l o di cari co.
20. I n teori a, nel l a prova del l a di stri buzi one del l a dose bi sogna usare dosi metri di ri feri mento
per ch pi pr eci si ; i n pr ati ca per si possono i mpi egar e dosi metr i di r outi ne, a patto di
col l ocar e vi ci no ad essi dosi metr i di r i fer i mento nel l e posi zi oni di dose massi ma e mi ni ma
previ sti e nel l e posi zi oni di control l o di routi ne i n ci ascun conteni tore di i rraggi amento. Le
dosi osservate possono essere affette da errori casual i , che possono essere cal col ati i n base
al l e vari azi oni ottenute ri petendo l e mi sure.
21. La dose mi ni ma osser vata, i n base ai val or i ottenuti con i dosi metr i di r outi ne, necessar i a
ad assi cur ar e che tutti i conteni tor i di i r r aggi amento abbi ano r i cevuto l a dose mi ni ma
r i chi esta, deve esser e stabi l i ta tenendo conto degl i er r or i casual i dei dosi metr i r outi ne
i mpi egati .
22. I parametri del di sposi ti vo di i rraggi amento devono essere mantenuti costanti , control l ati e
r egi str ati dur ante l a pr ova del l a di str i buzi one del l a dose. Tal i r egi str azi oni devono esser e
conservate i nsi eme con i ri sul tati del l a dosi metri a e con ogni al tra regi strazi one effettuata.
Sistema di irraggiamento a fascio di elettroni
Progetto
23. La dose assor bi ta da una data por zi one di pr odotto i r r adi ato di pende i n pr i mo l uogo dai
seguenti fattori :
a) car atter i sti che del fasci o, ossi a: ener gi a degl i el ettr oni , cor r ente medi a del fasci o,
apertura e uni formi t del fasci o;
b) vel oci t del di sposi ti vo di trasporto;
127
c) composi zi one e densi t del prodotto;
d) composi zi one, densi t e spessor e del mater i al e si tuato tr a l a fi nestr a di usci ta e
quel l a porzi one di prodotto;
e) di stanza tra fi nestra di usci ta e conteni tore.
24. I par ametr i chi ave comandati dal l oper ator e sono l e car atter i sti che del fasci o e l a vel oci t
del di sposi ti vo di trasporto.
Prova della distribuzione della dose
25. Per tal e pr ova i dosi metr i dovr ebber o esser e posti fr a str ati di l ami ne di assor bente
omogeneo (pr odotto fi tti zi o) o tr a str ati di pr odotti ti po di densi t uni for me, i n modo che
possano esser e effettuate al meno di eci deter mi nazi oni nel r aggi o dazi one massi mo degl i
el ettroni . (Consul tare anche i punti 18-21).
26. I parametri del di sposi ti vo di i rraggi amento devono essere mantenuti costanti , control l ati e
r egi str ati dur ante l a pr ova del l a di str i buzi one del l a dose. Tal i r egi str azi oni devono esser e
conservate i nsi eme con i ri sul tati del l a dosi metri a e con ogni al tra regi strazi one effettuata.
Ripetizione del collaudo
27. I l col l audo deve esser e r i petuto i n caso di modi fi ca al pr ocesso o al di sposi ti vo di
i r r aggi amento suscetti bi l e di i nfl uenzar e l a di str i buzi one del l a dose nel conteni tor e di
i r r aggi amento (ad es. modi fi ca del fasci o al l a sor gente). Lenti t del nuovo col l audo
di pender dal ti po di cambi amento avvenuto nel di sposi ti vo di i r r aggi amento o nel car i co.
Nel dubbi o si consi gl i a di effettuare un nuova col l audo.
Locali
28. I l ocal i devono essere tal i da i sol are i conteni tori i rradi ati da quel l i non i rradi ati , al fi ne di
evi tare l a contami nazi one croci ata. Se l e sostanze sono trattate al l i nterno di conteni tori di
i rraggi amento chi usi , non necessari o i sol are i prodotti farmaceuti ci da quel l i di al tro ti po,
a condi zi one che non vi si a al cun ri schi o che i pri mi vengano contami nati dagl i al tri .
Deve esser e el i mi nata ogni possi bi l i t di contami nazi one dei pr odotti da par te dei
radi onucl i di del l a sorgente.
Trattamento
29. I conteni tori di i rraggi amento devono essere ri empi ti secondo i l model l o o i model l i di cari co
stabi l i ti durante l a conval i da.
128
30. Dur ante i l pr ocesso, l a dose i mpar ti ta ai conteni tor i di i r r aggi amento deve esser e
contr ol l ata medi ante metodi dosi metr i ci conval i dati . I l r appor to tr a tal e dose e quel l a
assor bi ta dal pr odotto al l i nter no del conteni tor e deve esser e defi ni to dur ante l a conval i da
del processo e al l atto del col l audo del l i mpi anto.
31. Gl i i ndi catori di radi azi oni possono essere uti l mente i mpi egati per di sti nguere i conteni tori
i r r adi ati da quel l i non i r r adi ati , ma non devono esser e i l sol o mezzo di di ffer enzi azi one n
servi re da i ndi ce di trattamento soddi sfacente.
32. I l trattamento di conteni tori con cari co mi sto al l i nterno del l a camera di i rraggi amento deve
essere l i mi tato ai casi i n cui , i n base ai col l audi effettuati o ad al tre prove, si di mostra che
l a dose ri cevuta da tutti i conteni tori compresa nei l i mi ti fi ssati .
33. Qual or a per i mpar ti r e l a dose r i chi esta si a necessar i a pi di una esposi zi one o pi di un
passaggi o attr aver so l i mpi anto, necessar i o i l consenso del ti tol ar e del l autor i zzazi one
al l i mmi ssi one i n commerci o e i l tempo del trattamento non deve superare un dato peri odo
pr estabi l i to. I n caso di i nter r uzi one acci dental e dur ante l i r r aggi amento, i l ti tol ar e
del l autor i zzazi one al l i mmi ssi one i n commer ci o deve esser e avver ti to nel caso i n cui
l i nter r uzi one r i chi eda un pr ol ungamento del l i r r aggi amento al di l del per i odo
prestabi l i to.
34. I pr odotti non i r r adi ati devono sempr e esser e i sol ati da quel l i i r r adi ati usando, tr a l al tr o,
i ndi catori di radi azi oni (31) e l ocal i adeguatamente progettati (28).
Di sposi ti vi di i rraggi amento gamma
35. I n caso di i r r aggi amento conti nuo, i dosi metr i devono esser e col l ocati i n modo che al meno
due di essi si ano sempre esposti al l e radi azi oni .
36. I n caso di i r r aggi amento di sconti nuo, al meno due dosi metr i devono esser e esposti i n
posi zi oni corri spondenti al l a posi zi one di dose mi ni ma.
37. Gl i i mpi anti ad i r r aggi amento conti nuo devono esser e dotati di un i ndi cator e di cor r etta
posi zi one del l a sor gente e di un di sposi ti vo di col l egamento tr a posi zi one del l a sor gente e
movi mento del di sposi ti vo di tr aspor to; l a vel oci t di questul ti mo dovr ebbe esser e
control l ata conti nuamente e regi strata.
38. Nei si stemi ad i r r aggi amento di sconti nuo devono esser e contr ol l ati e r egi str ati i l
movi mento del l a sorgente e i tempi di esposi zi one di ogni fase.
39. Per una data dose ri chi esta, i l ti mer o l a vel oci t del di sposi ti vo di trasporto devono essere
r egol ati i n base al l a potenza del l a sor gente e i l per i odo di val i di t di tal i val or i dovr ebbe
essere regi strato e ri spettato.
Di sposi ti vi di i rraggi amento a fasci o di el ettroni
40. Un dosi metro deve essere col l ocato i n ci ascun conteni tore.
129
41. oppor tuno r egi str ar e conti nuamente l a cor r ente medi a e l ener gi a degl i el ettr oni ,
l aper tur a del fasci o e l a vel oci t del di sposi ti vo di tr aspor tato contr ol l ando che tal i
vari abi l i , ad eccezi one del l ul ti ma, si ano comprese entro l i mi ti defi ni ti , stabi l i ti al l atto del
col l audo, data l a l oro tendenza a cambi are i stantaneamente.
Documentazione
42. I l numer o dei conteni tor i r i cevuti , i r r adi ati e r i spedi ti deve cor r i sponder e con l a r el ati va
documentazi one; ogni eventual e di scordanza deve essere segnal ata e corretta.
43. Per ogni l otto consegnato l oper ator e del l i mpi anto di i r r aggi amento deve cer ti fi car e per
i scri tto l a dose ri cevuta da ci ascun conteni tore i rradi ato.
44. Le regi strazi oni dei dati rel ati vi al trattamento e al control l o di ogni fase di i rraggi amento
devono essere control l ate e fi rmate da un responsabi l e e conservate; i l si stema e i l l uogo di
conser vazi one devono esser e stabi l i ti di comune accor do tr a l oper ator e del l i mpi anto e i l
ti tol are del l autori zzazi one al l i mmi ssi one i n commerci o.
45. La documentazi one r el ati va al l a conval i da e al col l audo del l i mpi anto deve esser e
conservata per un anno dopo l a data di scadenza o al meno per ci nque anni a decorrere dal l a
data di ri l asci o del l ul ti mo prodotto trattato dal l i mpi anto.
Controllo microbiologico
46. Tal e contr ol l o spetta al l a casa far maceuti ca e potr ebbe compr ender e i l contr ol l o
del l ambi ente i n cui i l prodotto fabbri cato e i l control l o pre-i rraggi amento, conformemente
ai requi si ti del l autori zzazi one al l i mmi ssi one i n commerci o.
131
ALLEGATO 13 FABBRICAZIONE DELLE SPECIALIT
MEDICINALI DA SOTTOPORRE A SPERIMENTAZIONE
Introduzione
Le speci al i t medi ci nal i desti nate al l a sper i mentazi one a scopo di r i cer ca o di ul ter i or e svi l uppo
attual mente non ri entrano nel campo di appl i cazi one del l a normati va comuni tari a i n materi a di
commerci al i zzazi one o fabbri cazi one dei prodotti .
Tuttavi a, nel l a di r etti va 91/356/CEE sul l a buona pr assi di fabbr i cazi one dei medi ci nal i per uso
umano stato i ncl uso un consi der ando i n base al qual e gl i Stati membr i possono esi ger e l a
confor mi t con i pr i nci pi sul l a buona fabbr i cazi one del l e speci al i t medi ci nal i desti nate al l a
sper i mentazi one cl i ni ca. I n un documento (I I I /3044/91) del gennai o 1991 stato sugger i to che
i l l ogi co escl udere l e speci al i t da sottoporre a speri mentazi one dai control l i al tri menti appl i cabi l i
al l e forme farmaceuti che di cui esse rappresentano i l prototi po; l e osservazi oni sol l evate i n meri to
dal l e parti i nteressate sono state perl opi concordi con quanto suggeri to.
stato qui ndi deci so di r edi ger e i l pr esente al l egato al l a gui da del l UE al l e nor me di buona
fabbri cazi one, affi nch si a gl i Stati membri che hanno i ntrodotto control l i su base vol ontari a, si a i
pr oduttor i di speci al i t medi ci nal i da sottopor r e a sper i mentazi one abbi ano un punto di
ri feri mento per consenti re l o svi l uppo di norme comuni i n tutti gl i Stati membri .
Attual mente l a Commi ssi one sta el abor ando un pr ogetto di di r etti va sul l a sper i mentazi one
cl i ni ca e, se si r i vel asse necessar i o, si pr oceder ad una modi fi ca di questa pr i ma r evi si one
del l al l egato.
Sebbene anche l e speci al i t medi ci nal i ad uso veteri nari o debbano essere preparate ri spettando l e
condi zi oni i ndi cate nel l a gui da, mol ti el ementi del presente al l egato deri vano dal l a buona prassi
cl i ni ca appl i cabi l e ai pazi enti e sono qui ndi speci fi ci del l e speci al i t medi ci nal i ad uso umano da
sottoporre a speri mentazi one.
Nota:
I principi e molte indicazioni dettagliate della guida alle norme di buona fabbricazione delle
specialit medicinali (Volume I V della serie La disciplina relativa ai medicinali nella Comunit
europea) ed altre indicazioni pubblicate dalla Commissione europea (ad es. la convalida dei
metodi di inattivazione/ eliminazione dei virus) si applicano alla preparazione di specialit
medicinali da sottoporre a sperimentazione clinica.
I l presente allegato tratta specificatamente delle procedure di fabbricazione che potrebbero differire
nel caso delle specialit medicinali da sottoporre a sperimentazione, le quali di norma non
vengono fabbricate secondo metodi prestabiliti e talvolta mancano di netta caratterizzazione nelle
fasi iniziali dello sviluppo clinico. Lallegato contiene anche indicazioni per ordinare, spedire e
restituire forniture di medicinali, ricollegandosi direttamente alla guida di buona pratica clinica
(revisione del 1gennaio1997).
132
I Allegato 13 Specialit medicinali da sottoporre a sperimentazione ______________
Conduzione aziendale per la qualit
1. Al cuni pr ocessi di pr oduzi one di speci al i t medi ci nal i da sottopor r e a sper i mentazi one
ancor a spr ovvi ste di autor i zzazi one al l i mmi ssi one i n commer ci o potr ebber o non esser e
conval i dati al l i vel l o al tr i menti necessar i o per una pr oduzi one su vasta scal a. Per l e
speci al i t steri l i l a conval i da dei processi di steri l i zzazi one dovrebbe essere ugual e a quel l a
del l e speci al i t autori zzate ad essere commerci al i zzate. Le speci fi cazi oni e l e i struzi oni per
l a produzi one di speci al i t medi ci nal i da sottoporre a speri mentazi one possono vari are nel
cor so del l or o svi l uppo. Laumento del l a compl essi t del pr ocesso di pr oduzi one di tal i
speci al i t ri chi ede un si stema di garanzi a del l a qual i t estremamente effi cace.
2. I l si stema di gar anzi a del l a qual i t pr ogettato, appl i cato e ver i fi cato dal fabbr i cante deve
essere oggetto di procedure scri tte e conservate dal l o sponsor, tenendo conto del l e norme di
buona fabbri cazi one concernenti l e speci al i t medi ci nal i da sottoporre a speri mentazi one.
3. Le operazi oni di confezi onamento ed eti chettatura sono spesso effettuate dopo i l ri l asci o del
prodotto sfuso e conformemente al l e prescri zi oni speci fi che del l e di verse speri mentazi oni da
effettuar e. Queste oper azi oni sono mol to i mpor tanti ai fi ni del l i ntegr i t del l a
speri mentazi one cl i ni ca. Pertanto, l autoi spezi one o l e veri fi che i spetti ve esterne, cos come
defi ni te negl i ori entamenti comuni tari sul l a buona prassi cl i ni ca e nel paragrafo 9.2. del l a
gui da al l e nor me di buona fabbr i cazi one, costi tui scono par te i ntegr ante del si stema di
garanzi a del l a qual i t.
Il personale
4. Sebbene i l numero compl essi vo degl i addetti si a mol to probabi l mente esi guo, l a produzi one
e i l control l o del l a qual i t devono essere effettuati da persone di verse. Tutte l e operazi oni di
pr oduzi one devono svol ger si sotto i l contr ol l o di un r esponsabi l e chi ar amente desi gnato. I l
personal e addetto al ri l asci o di speci al i t medi ci nal i da sottoporre a speri mentazi one deve
essere adeguatamente addestrato sui si stemi di qual i t, l e norme di buona fabbri cazi one e i
r equi si ti r egol amentar i speci fi ci per questo ti po di pr odotti e non deve coi nci der e con i l
personal e addetto al l a produzi one.
Locali e apparecchiature
5. Dur ante l a pr oduzi one di speci al i t medi ci nal i da sottopor r e a sper i mentazi one pu
accader e che di ver si pr odotti vengano l avor ati contempor aneamente negl i stessi l ocal i ,
r endendo ancor a pi pr essante l a necessi t di r i dur r e al mi ni mo qual si asi r i schi o di
contami nazi one, compresa l a contami nazi one croci ata, appl i cando procedure adeguate.
6. Per fabbr i car e l e speci al i t par ti col ar i di cui al par agr afo 3.6. del l a gui da al l e nor me di
buona fabbri cazi one pu essere accettabi l e l a produzi one a campagna i nvece che al l i nterno
di str uttur e dedi cate e autosuffi ci enti . Poi ch l a tossi ci t dei mater i al i potr ebbe esser e
par zi al mente i gnota, i l fattor e i gi ene assume uni mpor tanza par ti col ar e; occor r e tener e
conto del l a sol ubi l i t del l a speci al i t e degl i ecci pi enti nei vari sol venti di puri fi cazi one.
133
_____________ Allegato 13 Specialit medicinali da sottoporre a sperimentazione I
7. La conval i da dei processi asetti ci presenta probl emi speci fi ci i n caso di pi ccol i l otti , poi ch i l
numer o di uni t r i empi te potr ebbe cor r i sponder e al quanti tati vo massi mo del l e uni t
r i empi te i n pr oduzi one. I l r i empi mento e l a si gi l l atur a sono spesso effettuati a mano e
pr esentano qui ndi gr ossi r i schi per l a ster i l i t, per tanto occor r e dedi car e par ti col ar e
attenzi one al moni toraggi o del l e condi zi oni ambi ental i .
Documentazione
8. Le speci fi cazi oni (per l e mater i e pr i me, i mater i al i per i l condi zi onamento pr i mar i o, i
pr odotti semi l avor ati , sfusi e fi ni ti ), l e for mul e di fabbr i cazi one e l e i str uzi oni per l a
l avor azi one e i l confezi onamento possono subi r e modi fi che nel cor so del l o svi l uppo del l a
speci al i t medi ci nal e. Ogni nuova ver si one deve tener e conto dei dati pi r ecenti , del l a
tecnol ogi a del momento e dei r equi si ti i mposti dai r egol amenti e dal l a far macopea e deve
far e r i fer i mento al l a ver si one pr ecedente per consenti r e di r i ntr acci ar e i l documento
anteri ore. Le ragi oni del l e modi fi che devono essere regi strate.
9. Pu non essere necessari o presentare l a formul a ori gi nal e e l e i struzi oni per l a l avorazi one,
ma ogni oper azi one di fabbr i cazi one o for ni tur a deve esser e accompagnata da i str uzi oni e
r egi str azi oni scr i tte i n mani er a chi ar a ed adeguata. I dati r egi str ati sono par ti col ar mente
i mportanti per l a preparazi one del l a versi one fi nal e dei documenti da uti l i zzare nel l a
10. I dati sul l a fabbr i cazi one dei l otti devono esser e conser vati per al meno due anni dal l a
concl usi one del l a sper i mentazi one cl i ni ca, oppur e per al meno due anni dal l a sua for mal e
cessazi one o per i l tempo i ndi cato nei requi si ti regol amentari .
Ordi ne di l avorazi one
11. Pu ri chi edere l a l avorazi one e/o i l confezi onamento di un determi nato numero di uni t ed
eventual mente anche l a spedi zi one. Pu pr oveni r e escl usi vamente dal l o sponsor ed esser e
i ndi r i zzato al fabbr i cante di una speci al i t medi ci nal e da sottopor r e a sper i mentazi one.
Deve esser e scr i tto (eventual mente tr asmesso per vi a el ettr oni ca) e suffi ci entemente
pr eci so per evi tar e qual si asi ambi gui t, esser e for mal mente autor i zzato e contener e un
ri feri mento al fasci col o approvato con l e speci fi che del l a speci al i t i n questi one.
Fasci col o con l e speci fi che del l a speci al i t medi ci nal e
12. Tutte l e i nfor mazi oni necessar i e per r edi ger e dettagl i ate i str uzi oni scr i tte per l a
l avor azi one, i l confezi onamento, l e pr ove per l a ver i fi ca del contr ol l o di qual i t, i l r i l asci o
dei l otti , l e modal i t di conservazi one e/o spedi zi one devono essere contenute i n un fasci col o
con l e speci fi che del l a speci al i t medi ci nal e, che deve essere costantemente aggi ornato per
garanti re l a possi bi l i t di ri sal i re al l e versi oni precedenti del l a documentazi one.
134
Formul e di fabbri cazi one e i struzi oni per l a l avorazi one
13. Qual si asi modi fi ca deve essere apportata i n base ad una procedura scri tta che deve tenere
conto di tutte l e possi bi l i i mpl i cazi oni per l a stabi l i t e l a bi oequi val enza del l a speci al i t
medi ci nal e. Le modi fi che devono esser e autor i zzate sol o da una per sona r esponsabi l e ed
essere chi aramente regi strate.
I struzi oni per i l confezi onamento
14. I l confezi onamento e l eti chettatur a del l e speci al i t medi ci nal i da sottopor r e a
sper i mentazi one tendono ad esser e pi compl essi e pi passi bi l i di er r or i (che sono anche
pi di ffi ci l i da i ndi vi duar e) r i spetto al l e speci al i t autor i zzate quando vengono uti l i zzate
eti chette i n ci eco . Le pr ocedur e di super vi si one, tr a cui i l contr ol l o i ncr oci ato del l e
eti chette e l a ver i fi ca del l a pul i zi a del l e l i nee, nonch i contr ol l i i ndi pendenti da par te del
personal e addetto al l a qual i t devono essere opportunamente i ntensi fi cati .
15. Le speci al i t medi ci nal i da sottopor r e a sper i mentazi one devono esser e confezi onate
si ngol ar mente per ci ascun pazi ente che pr ende par te al l a sper i mentazi one cl i ni ca. Le
i str uzi oni per i l confezi onamento si basano sul l or di ne di l avor azi one. Contr ar i amente a
quanto accade nel l a pr oduzi one su vasta scal a di speci al i t medi ci nal i gi autor i zzate, i
l otti del l e speci al i t da sottopor r e a sper i mentazi one possono esser e suddi vi si i n di ver si
l otti di confezi onamento ed essere confezi onati i n di fferenti operazi oni a di stanza di tempo.
16. I l numero del l e uni t da confezi onare deve essere speci fi cato pri ma di i ni zi are l operazi one,
tenendo conto anche del numer o del l e uni t necessar i e per effettuar e i contr ol l i del l a
qual i t e i l numero di campi oni da conservare. Al termi ne del processo di confezi onamento
ed eti chettatura occorre effettuare una ri conci l i azi one.
I struzi oni per l eti chettatura
17. Sul l e eti chette devono essere i ndi cati :
a) i l nome del l o sponsor;
b) l a for ma far maceuti ca del l a dose, l a modal i t di sommi ni str azi one, l a quanti t per
uni t di dose (con nome/i denti fi cazi one del l a speci al i t e dosaggi o i n caso di
speri mentazi one aperta);
c) i l l otto e/o codi ce per i denti fi care i l contenuto e l e operazi oni di confezi onamento;
d) i l numero di i denti fi cazi one del soggetto speri mental e, se del caso;
e) l e i struzi oni per l uso;
f) l a menzi one da uti l i zzare escl usi vamente per speri mentazi oni cl i ni che
g) i l nome del l o sper i mentator e (se non i ncl uso i n for ma codi fi cata nel codi ce di
ri feri mento del l a speri mentazi one);
h) un codi ce di ri feri mento del l a speri mentazi one che permetta di i denti fi carne i l si to e
l o speri mentatore;
i ) l e modal i t di conservazi one;
135
j) i l peri odo di val i di t (data di uti l i zzo, data di scadenza o, se del caso, di un eventual e
ri esame) espresso i n mese/anno;
k) l a menzi one tener e fuor i dal l a por tata dei bambi ni a meno che l uti l i zzo si a sol o
ospedal i ero;
La confezi one esterna pu ri portare si mbol i o pi ttogrammi atti a rendere pi chi are al cune
del l e i nfor mazi oni sopr a el encate e l a di ci tur a r esti tui r e l e confezi oni vuote e i pr odotti
i nuti l i zzati .
I n base al l or di ne di l avor azi one. possono eventual mente esser e i ndi cate ul ter i or i
i nformazi oni , ad esempi o qual si asi avverti mento o i struzi one per l uti l i zzo del l a speci al i t.
Di ogni eti chetta deve esser e conser vata una copi a da accl uder e al l a documentazi one
concernente i l l otto.
18. I l condi zi onamento pri mari o deve ri portare l e i ndi cazi oni di cui al paragrafo 18, l ettere da
a) a f) se l a confezi one esterna menzi ona l e i ndi cazi oni el encate al l e l ettere da a) a k).
19. Se l a confezi one esterna menzi ona l e i ndi cazi oni di cui al paragrafo 18, l ettere da a) a k) e i l
condi zi onamento pr i mar i o i n for ma di bl i ster o di pi ccol e uni t di confezi onamento
pr i mar i o (ad es. ampol l e) sul l e qual i non possi bi l e r i por tar e l e i ndi cazi oni di cui al l e
l ettere da a) a f), sul condi zi onamento pri mari o devono al meno compari re l e i ndi cazi oni di
cui al l e l ettere a), c) e d) e l e modal i t di sommi ni strazi one nel caso del l e ampol l e.
20. Nel caso i n cui l a data di scadenza venga prol ungata, occorre apporre unul teri ore eti chetta
sul l e speci al i t medi ci nal i da sottopor r e a sper i mentazi one, i n cui fi gur i l a nuova data di
scadenza e nuovamente i l numer o di l otto. Tal e eti chetta pu esser e sovr apposta a quel l a
or i gi nal e, tuttavi a per agevol ar e i l contr ol l o del l a qual i t non deve andar e a copr i r e i l
numero di l otto ori gi nal e. Questa operazi one pu essere effettuata i n l oco dagl i addetti al l a
super vi si one del l a sper i mentazi one o dal far maci sta del si to i n cui si svol ge una
sper i mentazi one, confor memente al l e pr ocedur e speci fi che e standar d e, se del caso, sotto
contratto. Loperazi one deve essere sottoposta ad un secondo control l o. I dati rel ati vi a tal e
operazi one vanno regi strati ed al l egati al l a documentazi one del l a speri mentazi one cl i ni ca e
dei l otti di produzi one.
Documentazi one di fabbri cazi one e di confezi onamento dei l otti
21. I dati concernenti l a fabbri cazi one e i l confezi onamento dei l otti devono essere regi strati i n
mani er a suffi ci entemente dettagl i ata per consenti r e di r i costr ui r e accur atamente l a
sequenza del l e var i e oper azi oni . Questa documentazi one deve contener e qual si asi
osser vazi one per ti nente che pu aumentar e l e conoscenze sul l a speci al i t, mi gl i or ar e l e
operazi oni di fabbri cazi one e gi usti fi care l e procedure segui te.
136
Produzione
Materi e pri me
22. Laffi dabi l i t del l a pr oduzi one nel tempo pu di pender e dal l a qual i t del l e mater i e pr i me
uti l i zzate, l e cui pr opr i et fi si che e chi mi che devono esser e defi ni te, documentate nel l e
r el ati ve speci fi cazi oni e ver i fi cate. Le speci fi cazi oni dei pr i nci pi atti vi devono esser e
espresse nel modo pi esauri ente possi bi l e i n funzi one del l e attual i conoscenze sci enti fi che.
Le speci fi cazi oni dei pr i nci pi atti vi e degl i ecci pi enti devono esser e per i odi camente
ri esami nate con l evol versi del l a speri mentazi one e al l occorrenza aggi ornate.
23. Devono esser e for ni te i nfor mazi oni dettagl i ate sul l a qual i t dei pr i nci pi atti vi e degl i
ecci pi enti per poter r i conoscer e ed eventual mente deci der e di appor tar e modi fi che al l a
produzi one.
Operazi oni di fabbri cazi one
24. Nel l a fase di svi l uppo di una speci al i t medi ci nal e non sempr e possi bi l e uti l i zzar e
pr ocedur e conval i date, qui ndi pi di ffi ci l e i ndi vi duar e i n anti ci po i par ametr i cr i ti ci e i
contr ol l i i n l i nea che per metter ebber o di tener e sotto contr ol l o tal i par ametr i . I n questo
caso di norma possi bi l e dedurre i parametri provvi sori di produzi one e i control l i i n l i nea
dal l esper i enza acqui si ta con speci al i t affi ni . I l per sonal e con mansi oni di al ta
r esponsabi l i t deve pr estar e par ti col ar e attenzi one i n modo da saper e i mpar ti r e l e
necessar i e i str uzi oni , adattandol e costantemente i n funzi one del l esper i enza acqui si ta nel
corso del l a produzi one.
25. La ri conci l i azi one una parte essenzi al e del control l o del l e operazi oni di fabbri cazi one. Le
rese teori che e quel l e effetti ve devono essere confrontate e l e di fferenze anormal i esami nate
attentamente.
26. Li natti vazi one/el i mi nazi one dei vi r us o di al tr e i mpur i t di or i gi ne bi ol ogi ca, ove
necessari e, devono essere pari a quel l e effettuate per l e speci al i t medi ci nal i gi autori zzate
al l a vendi ta. Le pr ocedur e di i gi ene devono esser e mol to sever e e concepi te come se nul l a
fosse noto sul l a tossi ci t del l a speci al i t medi ci nal e da sottopor r e a sper i mentazi one.
Qual or a al cuni pr ocessi , ad es. l a fase di mi scel azi one, non fosser o stati conval i dati ,
potrebbero ri sul tare necessari ul teri ori control l i del l a qual i t.
Pri nci pi appl i cabi l i al l a speci al i t medi ci nal e di confronto
27. Negl i studi che pr evedono i l confr onto di una speci al i t medi ci nal e da sottopor r e a
sper i mentazi one con una speci al i t gi autor i zzata occor r e pr estar e attenzi one per
assi cur ar e l i ntegr i t e l a qual i t del l a speci al i t di confr onto (for ma far maceuti ca
defi ni ti va, mater i al i di confezi onamento, modal i t di conser vazi one, ecc.). Quando si
r endono necessar i e i mpor tanti modi fi che al pr odotto, devono esser e r esi di sponi bi l i dati
(concer nenti l a stabi l i t, l a di ssol uzi one compar ati va, l a bi odi sponi bi l i t) a di mostr azi one
che tal i modi fi che non al terano si gni fi cati vamente l e caratteri sti che ori gi nal i di qual i t del
prodotto.
137
28. Poi ch l a data di scadenza sul l a confezi one or i gi nal e stata defi ni ta per l a speci al i t
medi ci nal e i n quel l a deter mi nata confezi one e non pu val er e qual or a i l pr odotto venga
ri confezi onato i n un conteni tore di verso, spetta al l o sponsor defi ni re una data di uti l i zzo da
i ndi car e sul l eti chetta, tenuto conto del l a natur a del pr odotto, del l e car atter i sti che del
conteni tor e e del l e modal i t di conser vazi one a cui tal e speci al i t potr ebbe esser e
assoggettata. La nuova data di uti l i zzo non pu ecceder e l a data di scadenza del l a
confezi one or i gi nal e. I n assenza di una data entr o l a qual e i l pr odotto r i mane stabi l e,
oppure se l a stabi l i t non vi ene segui ta nel corso del l a speri mentazi one, tal e data non pu
super ar e i l 25% del per i odo r i manente tr a l a data di r i confezi onamento e l a data di
scadenza i ndi cata dal fabbr i cante sul conteni tor e or i gi nal e del pr odotto sfuso oppur e, i n
funzi one di quanto si ver i fi chi pr i ma, non pu super ar e i sei mesi dal l a data di
ri confezi onamento.
Codi ce di randomi zzazi one
29. Le pr ocedur e devono descr i ver e l e modal i t di deter mi nazi one, di str i buzi one, gesti one e
manteni mento dei codi ci di r andomi zzazi one uti l i zzati nel confezi onamento di speci al i t
medi ci nal i da sottoporre a speri mentazi one.
Operazi oni per l a speri mentazi one i n ceci t
30. Per consenti re l a corretta i denti fi cazi one del l e speci al i t da sommi ni strare i n ceci t, occorre
predi sporre un apposi to si stema, i l qual e, assi eme al codi ce e al l a l i sta di randomi zzazi one
deve consenti r e l a cor r etta i denti fi cazi one del l a speci al i t medi ci nal e, i ncl usa ogni
necessar i a oper azi one di r i ntr acci amento dei codi ci e dei l otti del l a speci al i t pr i ma
del l operazi one di attri buzi one i n ci eco.
31. Vanno conser vati al cuni campi oni del l e speci al i t medi ci nal i gi attr i bui ti per l a
speri mentazi one i n ceci t.
32. Poi ch i processi possono non essere standardi zzati o compl etamente conval i dati , l a veri fi ca
del pr odotto fi ni to assume maggi or e i mpor tanza per gar anti r e che ci ascun l otto si a
conforme al l e speci fi cazi oni ri chi este.
33. I l contr ol l o del l a qual i t deve mi r ar e i n par ti col ar e a ver i fi car e l a confor mi t con l e
speci fi cazi oni i nerenti al l effi caci a del l e speci al i t medi ci nal i , i n parti col are:
preci si one del l a dose terapeuti ca o uni tari a: omogenei t, uni formi t del contenuto;
ri l asci o dei pri nci pi atti vi : sol ubi l i t, tempo di di ssol uzi one, ecc.
val utazi one del l a stabi l i t, se necessar i o i n condi zi oni di accel er azi one e
sol l eci tazi one, deter mi nazi one del l e modal i t pr el i mi nar i di conser vazi one e per i odo
di val i di t del l a speci al i t.
Se necessari o i l control l o del l a qual i t deve anche prevedere l a veri fi ca del l a somi gl i anza di
aspetto, odore e sapore del l e speci al i t da sommi ni strare i n ceci t.
138
34. Devono essere conservati campi oni di ci ascun l otto di produzi one sotto l a responsabi l i t del
fabbr i cante o del l i mpor tator e che ha i mmesso i l l otto nel mer cato comuni tar i o. Tal i
campi oni vanno conser vati nel condi zi onamento pr i mar i o uti l i zzato per l o studi o o i n un
conteni tor e adatto a conser var e l a sostanza sfusa per al meno un anno ol tr e l a data di
scadenza o per due anni dal l a concl usi one del l a sper i mentazi one cl i ni ca (dei due val e i l
peri odo pi l ungo). Se i l campi one non vi ene conservato nel condi zi onamento uti l i zzato per
l o studi o, occor r e for ni r e i nfor mazi oni sul l a stabi l i t del l a sostanza per gi usti fi car e i l
peri odo di val i di t.
Rilascio dei lotti
35. I l r i l asci o del l a speci al i t medi ci nal e avvi ene spesso i n due fasi : pr i ma e dopo i l
confezi onamento fi nal e:
val utazi one del pr odotto sfuso: deve i ncl uder e tutti i fattor i r i l evanti , tr a cui l e
condi zi oni di pr oduzi one, i r i sul tati del l e ver i fi che i n l i nea, una r evi si one del l a
documentazi one di produzi one e l a conformi t con i l fasci col o contenente l e speci fi che
del l a speci al i t e con l ordi ne di l avorazi one.
val utazi one del prodotto fi ni to: deve i ncl udere, ol tre a quanto i ndi cato per i l prodotto
sfuso, tutti i fattori ri l evanti , tra cui l e condi zi oni di confezi onamento, i ri sul tati del l e
ver i fi che i n l i nea, una r evi si one del l a documentazi one di confezi onamento e l a
confor mi t con i l fasci col o contenente l e speci fi che del l a speci al i t e con l or di ne di
l avorazi one.
Libera circolazione
36. Dal momento i n cui l e speci al i t medi ci nal i da sottopor r e a sper i mentazi one vengono
r i l asci ate ( l asci apassar e tecni co ) da per sonal e adeguatamente qual i fi cato, non
gi usti fi cata l i mposi zi one di successi ve anal i si se l a speci al i t vi ene spedi ta i n un al tr o
Stato membr o, a condi zi one che l a speci al i t i n questi one si a accompagnata da
documentazi one compr ovante l esecuzi one di anal i si di contr ol l o e i l r i l asci o del pr odotto
nel l o Spazi o economi co europeo.
37. Fabbri cazi one e anal i si affi date a terzi
38. I l contr atto deve i ndi car e chi ar amente, tr a l al tr o, che l e speci al i t medi ci nal i sono
desti nate al l a sper i mentazi one cl i ni ca. Le par ti contr aenti devono l avor ar e i n str etta
col l aborazi one.
Contestazioni
39. Le concl usi oni di qual si asi i ndagi ne effettuata i n segui to a contestazi one devono esser e
oggetto di di scussi one tr a i l fabbr i cante e l o sponsor (se non coi nci dono), oppur e tr a l a
per sona r esponsabi l e desi gnata dal fabbr i cante e l a per sona r esponsabi l e del l a
speri mentazi one cl i ni ca i n questi one, al l o scopo di val utare l e eventual i ri percussi oni sul l a
speri mentazi one e sul l o svi l uppo del l a speci al i t medi ci nal e.
139
Ritiro e restituzione
40. Occor r e pr eveder e una pr ocedur a che consenta di r i ntr acci ar e l e speci al i t medi ci nal i da
sottopor r e a sper i mentazi one (ad es. i n caso di r i ti r o di pr odotti di fettosi o di r esti tuzi one
dei pr odotti a sper i mentazi one concl usa o per scadenza del l a val i di t) e di documentar e
questa fase. Tal e pr ocedur a deve esser e nota al l o sponsor , al l o sper i mentator e, e agl i
addetti al control l o ol tre che al responsabi l e del ri ti ro.
Spedizione Restituzione Distruzione
41. Queste operazi oni vanno effettuate i n base ad una procedura scri tta.
Spedi zi one
42. La spedi zi one del l e speci al i t medi ci nal i da sottopor r e a sper i mentazi one vi ene effettuata
i n base agl i ordi ni i mparti ti dal l o sponsor nel l ordi ne di consegna.
43. Le speci al i t medi ci nal i da sottopor r e a sper i mentazi one vengono i nvi ate ad uno
sper i mentator e sol o dopo una pr ocedur a di r i l asci o che pr evede due fasi : i l r i l asci o del
pr odotto dopo i l contr ol l o del l a qual i t ( l asci apassar e tecni co ) e l autor i zzazi one ad
uti l i zzar e i l pr odotto concessa dal l o sponsor (l asci apassar e r egol amentar e). Entr ambe l e
fasi devono essere regi strate e i rel ati vi dati conservati .
44. La confezi one deve gar anti r e l i ntegr i t del pr odotto dur ante i l tr aspor to e i n deposi ti
i nter medi . Eventual i aper tur e o manomi ssi oni del l e confezi oni devono esser e
i mmedi atamente ri l evabi l i .
45. Lo sponsor deve accertarsi che i l prodotto venga consegnato i n condi zi oni adeguate al gi usto
desti natari o, che deve accusare ri cezi one.
46. Deve essere conservato un i nventari o dettagl i ato del l e spedi zi oni effettuate dal fabbri cante,
i n cui i desti natari si ano chi aramente i denti fi cati .
47. Le speci al i t medi ci nal i da sottopor r e a sper i mentazi one possono esser e tr asfer i te da un
si to di sper i mentazi one al l al tr o sol amente i n vi a eccezi onal e e sol o nel caso di speci al i t
mol to costose, di sponi bi l i per l a sper i mentazi one i n quanti t l i mi tata o i n caso di
emer genza. Tal i tr asfer i menti devono r i spettar e pr ocedur e standar d che pr evedano l a
di ffer enzi azi one del l e possi bi l i l ocal i t di pr oveni enza del l a speci al i t da tr asfer i r e (dal
magazzi no contr ol l ato dal l o sponsor , dal l a far maci a di un si to di sper i mentazi one, o dal l o
speri mentatore). Se l a speci al i t da trasferi re si trova presso l o speri mentatore e non nel l a
farmaci a, devono essere prese parti col ari precauzi oni e attuati control l i pri ma di uti l i zzarl a
i n un al tro si to di speri mentazi one. Nel l a maggi or parte dei casi , l a speci al i t dovr essere
r esti tui ta al l o sponsor affi nch possa r i eti chettar l a e r i esami nar e l e speci fi cazi oni del
prodotto fi ni to per garanti rne l i donei t al nuovo uso e al nuovo ri l asci o.
Resti tuzi one
48. Le speci al i t medi ci nal i da sottoporre a speri mentazi one devono essere resti tui te i n base a
condi zi oni prestabi l i te defi ni te dal l o sponsor e speci fi cate i n procedure scri tte approvate dal
personal e autori zzato.
140
49. Le speci al i t medi ci nal i da sottopor r e a sper i mentazi one r esti tui te devono esser e
chi ar amente i denti fi cate e conser vate i n unapposi ta ar ea. Devono esser e conser vati i dati
di tutte l e speci al i t resti tui te.
Di struzi one
50. Lo sponsor deve pr ovveder e al l a di str uzi one del l e speci al i t medi ci nal i usate, per tanto l e
speci al i t medi ci nal i da sottopor r e a sper i mentazi one non devono esser e di str utte dal
fabbri cante senza autori zzazi one scri tta del l o sponsor.
51. Le oper azi oni di r egi str azi one del l a di str uzi one devono esser e effettuate i n modo tal e da
poter ne dar e un r endi conto. I dati devono esser e conser vati dal l o sponsor . La di str uzi one
deve esser e effettuata sol o a concl usi one del l a sper i mentazi one cl i ni ca e dopo l a stesur a
del l a rel azi one fi nal e.
52. Qual or a i l fabbr i cante r i ceva l i ncar i co di di str ugger e l e speci al i t medi ci nal i , deve
pr esentar e al l o sponsor una cer ti fi cazi one del l avvenuta di str uzi one o una r i cevuta
equi val ente. Questi documenti devono i ndi car e chi ar amente i l otti e/o i l numer o dei
pazi enti i nteressati e i quanti tati vi effetti vamente di strutti .
141
DERIVATI DA SANGUE UMANO O DA PLASMA
UMANO
Principio
I medi ci nal i der i vati da sangue o pl asma umano pr esentano car atter i sti che par ti col ar i der i vanti
dal l a natura bi ol ogi ca del materi al e di partenza. Per esempi o, gl i agenti patogeni , i n parti col are i
vi rus, possono contami nare i l materi al e di partenza. La prevenzi one del l a trasmi ssi one dei vi rus
tr ami te tal i medi ci nal i si basa per ci sul contr ol l o dei mater i al i di par tenza e del l a l or o or i gi ne,
nonch sul successi vo pr ocedi mento di fabbr i cazi one, fr a cui l a r i mozi one e l 'i natti vazi one dei
vi rus.
Dato che tutte l e fasi del l a fabbr i cazi one, compr esa l a r accol ta di sangue o pl asma, i nfl ui scono
sul l a qual i t dei pr odotti fi nal i , l a r accol ta di sangue o pl asma per l a pr oduzi one di der i vati
dev'esser e consi der ata par te del pr ocesso di fabbr i cazi one e deve qui ndi aver l uogo i n base a un
appropri ato si stema di garanzi a del l a qual i t ed al l e norme di buona fabbri cazi one i n vi gore.(
*
)
Confor memente al l a di r etti va 89/381/CEE, l e mi sur e necessar i e per pr eveni r e l a tr ami ssi one di
mal atti e i nfetti ve devono compr ender e quel l e attual mente r accomandate dal Consi gl i o d'Eur opa
(cfr. "Gui da al l a preparazi one, i mpi ego e garanzi a di qual i t dei componenti del sangue", Counci l
of Eur ope Pr ess, I SBN 92-871-1808-4) e dal l a Or gani zzazi one mondi al e del l a Sani t (cfr .
tr entanovesi mo r appor to del Comi tato degl i esper ti OMS sul l a standar di zzazi one bi ol ogi ca,
rapporto tecni co OMS seri e 786, 1989).
I l presente al l egato deve i nol tre essere l etto tenendo presenti l e l i nee gui da adottate dal CSM, i n
parti col are "Medi ci nal i deri vati dal sangue e dal pl asma umano" e "Conval i da del l e procedure di
ri mozi one e i natti vazi one dei vi rus" (Vol . I I I , suppl emento 2 del l a seri e "La di sci pl i na rel ati va ai
medi ci nal i nel l a Comuni t europea").
Dato che vari e di sposi zi oni del presente al l egato si appl i cano anche al pl asma, ai prodotti deri vati
dal pl asma, ai componenti cel l ul ar i e al sangue i nter o, ad uso del l e autor i t competenti che
desi der ano contr ol l ar e tal i componenti stato aggi unto un par agr afo che r i guar da sol tanto i
componenti cel l ul ari e i l sangue i ntero. Va ri l evato tuttavi a che attual mente tal i componenti non
ri entrano nel campo d'appl i cazi one del l a l egi sl azi one farmaceuti ca comuni tari a.
Nel presente al l egato non trattata l a fabbri cazi one di medi ci nal i deri vati da sangue pl acentare,
che sono pr odotti e uti l i zzati i n al cuni Stati membr i . I l pr esente al l egato non conti ene per ci
par ti col ar i di sposi zi oni per quanto concer ne l a fabbr i cazi one di tal i medi ci nal i ; nondi meno, al l a
l or o fabbr i cazi one si appl i cano tutte l e r el ati ve di sposi zi oni del l a Gui da al l e nor me di buona
fabbri cazi one.

(*
) Ai medi ci nal i der i vati da sangue o pl asma umano si appl i cano, a meno che di ver samente speci fi cato, i capi tol i
gener al i del l a Gui da al l e nor me di buona fabbr i cazi one. A questo ti po di medi ci nal i si appl i cano anche al cuni degl i
al l egati , fr a cui "fabbr i cazi one di medi ci nal i ster i l i ", "i mpi ego del l e r adi azi oni i oni zzanti nel l a fabbr i cazi one dei
medi ci nal i " e l 'al l egato "medi ci nal i di ori gi ne bi ol ogi ca".
142
I Allegato 14 Medicinali derivati da sangue umano o da plasma umano ___________
1. L'assi cur azi one del l a qual i t deve r i guar dar e tutti gl i aspetti del l a fabbr i cazi one, a
comi nci ar e dal donator e, l e sacche del sangue, l e sol uzi oni anti coagul anti , e compr esa l a
r accol ta, l a conser vazi one, i l tr aspor to, l a l avor azi one, i l contr ol l o di qual i t e l a consegna
del prodotto fi ni to(
*
).
2. Devono esser e tr attati sol tanto sangue o pl asma r accol ti i n centr i soggetti a i spezi one e
approvati da un'autori t competente.
3. Normal mente, su frazi oni i ntermedi e dei prodotti deri vanti dal sangue l a veri fi ca compl eta
dei requi si ti qual i tati vi e quanti tati vi menzi onati nel l e speci fi che dei materi al i di partenza
non vi ene esegui ta. Basteranno i resoconti dei control l i redatti dal produttore del materi al e
i nter medi o, compr eso i l pl asma, pur ch i l pr oduttor e si a un fabbr i cante autor i zzato i n
confor mi t al l a l egi sl azi one comuni tar i a, si a sottoposto r egol ar mente a i spezi oni ed abbi a
dato prova di affi dabi l i t e di qual i t costante nel tempo.
4. I ri sul tati dei control l i esegui ti sui donatori accettati devono far parte del l a documentazi one
di qual i t del centro di raccol ta e devono essere a di sposi zi one del fabbri cante.
5. La r accol ta del sangue pu esser e effettuata come a "campagna", i n un l ocal e dedi cato
escl usi vamente a tal e scopo per i l tempo necessar i o, oppur e pu esser e esegui ta entr o
apposi te str uttur e a ci per manentemente adi bi te. Tal i str uttur e dedi cate non sono
r i chi este per l e oper azi oni di confezi onamento. Mentr e devono esser e usate per l a
l avorazi one del sangue e del pl asma.
6. Al fi ne di pr eveni r e l a contami nazi one cr oci ata, l e i nfr astr uttur e i mpi egate per oper azi oni
di fabbr i cazi one che compor tano l 'uso di pr odotti che sono stati sottoposti a un pr ocesso di
r i mozi one o i natti vazi one dei vi r us devono esser e adi bi te sol tanto a tal i atti vi t ed esser e
separate da quel l e uti l i zzate per medi ci nal i non trattati .
Raccolta del sangue
7. I l metodo usato per di si nfettar e l a cute del donator e dev'esser e chi ar amente defi ni to e di
comprovata effi caci a. Occorre poi attenersi sempre a tal e metodo.
8. L'i denti t di ci ascun donator e dev'esser e r egi str ata dur ante l a sel ezi one ed esser e
confer mata pr i ma del pr el i evo. Dur ante l 'afer esi manual e, al ter mi ne del pr el i evo sar
necessari a una terza i denti fi cazi one, preferi bi l mente trami te veri fi ca del l a fi rma.
9. Occorre fare parti col are attenzi one al l a corretta eti chettatura ed i denti fi cazi one (numero di
codi ce) dei campi oni dei donatori .

(*
) Va ri l evato che per i centri di raccol ta del sangue e di pl asmaferesi non si appl i ca necessari amente, anche se sarebbe
desi derabi l e, l 'organi gramma previ sto di norma per un i mpi anto di fabbri cazi one, con un capo servi zi o produzi one e
un capo servi zi o control l o del l a qual i t a tempo pi eno e l a o l e persone qual i fi cate di cui al capi tol o2 del l a Gui da.
143
___________ Allegato 14 Medicinali derivati da sangue umano o da plasma umano I
10. Deve esser e posto i n atto un si stema che consenta di segui r e i l per cor so fatto da ci ascuna
donazi one, si a par tendo dal donator e [e dal l a sacca di sangue] si a par tendo dal pr odotto
fi ni to, con un si stema che pr eveda anche l 'i denti fi cazi one del cl i ente (ospedal e o si ngol o
operatore sani tari o). Normal mente compete a questo cl i ente i denti fi care l 'accettore.
11. Mi sure successi ve al l a raccol ta: deve essere posta i n atto una procedura operati va standard
per l o scambi o di i nformazi oni fra i l centro di raccol ta del sangue e i l centro di fabbri cazi one
o frazi onamento, i n modo che tal e scambi o abbi a l uogo nei casi i n cui :
successi vamente al l a donazi one si r i scontr i che i l donator e non soddi sfa i cr i ter i
sani tari previ sti al momento per i donatori ;
si scopra che l a prova dei marcatori vi ral i non stata esegui ta secondo l e procedure
approvate;
i l donatore presenti una si eroconversi one o svi l uppa una mal atti a i nfetti va a causa di
un agente tr asmi ssi bi l e (HBV, HCV ed al tr i vi r us del l 'epati te non A, non B, non C,
HI V 1 e 2 ed al tri vi rus, i n base al l e attual i conoscenze sci enti fi che);
l 'accettore svi l uppi un'i nfezi one posttrasfusi onal e di pendente dal donatore o che pu
essere fatta ri sal i re ad esso.
I n questi casi , bi sogna sempr e r i esami nar e l a documentazi one del l otto e r i contr ol l ar e i
prodotti fi ni ti . Occorre val utare attentamente se si a necessari o ri ti rare i l l otto i nteressato,
tenendo presenti cri teri qual i l a mal atti a, i l ti po di si eroconversi one, l e di mensi oni del pool ,
i l l asso di tempo i ntercorso fra l a donazi one e l a si eroconversi one, l a natura del prodotto e i l
rel ati vo metodo di fabbri cazi one.
Produzione e controllo della qualit
12. Le temperature di conservazi one speci fi cate per i l sangue, i l pl asma e i prodotti i ntermedi
durante i l trasporto dai centri di raccol ta ai fabbri canti o fra di versi l uoghi di fabbri cazi one,
devono essere veri fi cate e conval i date. Lo stesso val e per l a di stri buzi one di tal i prodotti .
13. Pr i ma del r i l asci o per l a di str i buzi one e/o i l fr azi onamento, i l sangue e i l pl asma ottenuti
trami te donazi one, o qual si asi prodotto da essi deri vato, devono essere sottoposti a control l i
e ri sul tare non reatti vi ai seguenti marcatori di speci fi ci agenti patogeni :
HBsAg, trami te un test ELI SA o RI A conval i dato e sensi bi l e;
anti corpi contro l 'HI V 1 e l 'HI V 2;
anti corpi contro l 'HCV;
anti corpi contro l a si fi l i de(
*
).

(*
) I n Dani marca questa prova non ri chi esta.
144
I n base al l e conoscenze che si stanno acqui sendo sugl i agenti i nfetti vi ed al l a di sponi bi l i t
di metodi di contr ol l o appr opr i ati , si dovr val utar e l 'oppor tuni t di esegui r e pr ove per
l 'i ndi vi duazi one di al tri vi rus.
14. Al cune operazi oni di fabbri cazi one possono mettere i n peri col o i l prodotto ed occorre tenere
presenti i seguenti fattori :
l a mani pol azi one scor r etta o l 'ambi ente contami nato possono causar e l a pr esenza di
batteri che possono provocare l 'accumul o di pi rogeni ;
i reagenti usati nel l a fabbri cazi one (enzi mi da estratti di tessuti , qual i l a pepsi na o l a
tr ombi na, oppur e anti cor pi monocl onal i uti l i zzati per l a cr omatogr afi a di affi ni t)
possono dar l uogo al l a presenza di vi rus;
i metodi di fabbri cazi one possono i ntrodurre contami nanti chi mi ci qual i gl i enzi mi , l a
pepsi na, i sol venti , i deter genti e gl i anti cor pi o al tr i l egandi uti l i zzati per l a
cromatografi a.
15. L'effi caci a del l e pr ocedur e di pur i fi cazi one e di ster i l i zzazi one dev'esser e contr ol l ata e
conval i data regol armente.
16. Sul l e eti chette poste sul l e si ngol e uni t di pl asma i mmagazzi nate pr i ma del pool i ng e del
frazi onamento devono essere i ndi cati al meno i l numero d'i denti fi cazi one del l a donazi one, i l
nome e l 'i ndi r i zzo del centr o di r accol ta del pl asma, i l numer o di l otto del conteni tor e, l a
temper atur a di conser vazi one, i l vol ume total e o peso del pl asma, l a quanti t e i l ti po
del l 'anti coagul ante usato e l a data di raccol ta e/o separazi one.
17. Al l o scopo di ri durre al mi ni mo l a contami nazi one mi crobi ol ogi ca del pl asma o l e possi bi l i t
d'i ntroduzi one di sostanze estranee, i l pool i ng e l o scongel amento del pl asma devono essere
esegui ti i n un'area decontami nata perl omeno di grado D, i ndossando mascheri ne e guanti . I
metodi adottati per l 'aper tur a del l e sacche ed i l pool i ng e l o scongel amento del pl asma
devono essere sottoposti regol armente a control l o.
18. I medi ci nal i che sono stati sottoposti ad un processo di ri mozi one o i natti vazi one dei vi rus
devono essere chi aramente di fferenzi ati da quel l i che non hanno subi to tal e trattamento.
19. La conval i da dei metodi adottati per l a ri mozi one o l 'i natti vazi one dei vi rus non deve essere
effettuata negl i i mpi anti di produzi one per non esporre i l normal e processo di fabbri cazi one
al ri schi o di contami nazi one da parte dei vi rus uti l i zzati per l a conval i da.
Procedure di frazionamento/purificazione
a) Metodi di preci pi tazi one
20. Metodi fisici: come pri ma fase per l a produzi one del Fattore VI I I e del fi bri nogeno si ri corre
spesso al l a cri opreci pi tazi one. Questa non ha al cuna conseguenza per l a si curezza vi ral e dei
pr odotti . Successi vamente, per ottener e i pr odotti fi ni ti , vengono usate successi vamente
tecni che di puri fi cazi one, qual i l a preci pi tazi one medi ante agenti di versi dal l 'etanol o oppure
l a separ azi one cr omatogr afi ca, nonch pr ocedur e per l 'i natti vazi one vi r al e. I l pl asma
depl etato per cr i opr eci pi tazi one pu esser e uti l i zzato per l a separ azi one di al tr i fattor i di
coagul azi one o sol uzi oni di protei ne pl asmati che.
145
___________ Allegato 14 Medicinali derivati da sangue umano o da plasma umano I
21. Metodi chimico-fisici: l e pr ocedur e di fr azi onamento con etanol o der i vate dal metodo Cohn
sono fr a l e pi usate, al meno per l 'al bumi na e l e i mmunogl obul i ne. Di sol i to, queste
pr ocedur e pr evedono var i e fasi , i n ci ascuna del l e qual i , per l a qual i t del pr odotto,
deci si vo i l r i spetto di speci fi ci r equi si ti . I n pr esenza di condi zi oni appr opr i ate, al cune di
queste fasi possono contr i bui r e anche al l 'effetti va r i duzi one dei potenzi al i contami nanti
vi r al i . Vi devono qui ndi esser e chi ar e i str uzi oni per quanto r i guar da l a concentr azi one di
etanol o e di protei ne, con dati sul l e tol l eranze accettabi l i ed anche sul modo di control l arl e.
22. Devono i nol tre essere previ ste i struzi oni appropri ate per quanto ri guarda i metodi basati su
al tr i agenti chi mi ci qual i l 'eti l acr i di nl attato, i l metanol o, i l sol fato di ammoni o, i l
pol i eti l engl i col e ed i detergenti cati oni ci , che sono usati a vol te nel l a preparazi one di tal uni
pl asmaderi vati , di regol a i n combi nazi one con al tri procedi menti di puri fi cazi one. Al cune di
queste sostanze possono avere un i mpatto sul l a si curezza vi ral e.
b) Metodi di separazi one i n fase sol i da e di fi l trazi one
23. Tr e ti pi di pr ocedi menti hanno un r uol o sempr e pi i mpor tante nel l a l avor azi one dei
pl asmaderi vati , di sol i to i n combi nazi one con procedi menti di preci pi tazi one, ol tre ad essere
spesso combi nati fra l oro:
l a gel -fi l tr azi one, uti l i zzata pr i nci pal mente per l a di ssal azi one o separ azi one di
componenti di di mensi oni notevol mente di verse;
l a cromatografi a a scambi o i oni co o ad i nterazi one i drofobi ca;
l a cr omatogr afi a di affi ni t basata su speci fi che i nter azi oni con r ecettor i
i mmunol ogi ci o di al tro ti po i mmobi l i zzati sul l a matri ce.
La sel etti vi t di queste pr ocedur e e l e r ese di pendono pr i nci pal mente dal l a qual i t del
mater i al e e da fattor i qual i l a capaci t del l a col onna, l a natur a e l a concentr azi one del l e
protei ne nel prodotto, l a forza i oni ca e i l pH del l e sol uzi oni tampone, nonch l a portata e l a
temper atur a. Tutti i dati appr opr i ati , compr ese l e tol l er anze accettabi l i , devono per ci
essere ri portati nel l e speci fi che e i dati dei control l i devono essere regi strati nel fasci col o del
l otto.
24. Per aspor tar e var i e i mpur ezze qual i i pi gmenti , l e l i popr otei ne, ecc. a vol te vengono
i mpi egati di versi al tri composti , qual i i l carbone vegetal e, l a bentoni te e l a si l i ce col l oi dal e.
Le caratteri sti che di questi composti e l a l oro decontami nazi one devono essere descri tti i n
dettagl i o nel l e r el ati ve speci fi che, mentr e l e condi zi oni d'i mpi ego devono esser e i ndi cate
dettagl i atamente nel l e procedure.
25. Nel l e pr ocedur e devono esser e r i por tate anche l e i str uzi oni per l 'i mmagazzi namento del l e
col onne, l a conservazi one e l 'el ui zi one dei conservanti ed i metodi di ri generazi one. Devono
i nol tre essere di sponi bi l i l e procedure uti l i zzate per l a chi ari fi cazi one, l a fi l trazi one steri l e,
l a di afi l trazi one o ul trafi l trazi one.
146
Conservazione dei campioni
26. I campi oni di ci ascun pool di pl asma devono essere conservati i n condi zi oni appropri ate per
al meno un anno dopo l a data di scadenza del pr odotto fi ni to con i l per i odo di val i di t pi
l ungo.
Componenti cellulari e sangue intero
27. I l control l o del l a qual i t dev'essere esegui to i n modo tal e da consenti re di ri l evare qual si asi
devi azi one i mportante dal l e speci fi che di qual i t.
28. Pr i ma del l a di str i buzi one di medi ci nal i a base di gl obul i r ossi o di sangue i nter o, si deve
esegui r e un contr ol l o vi si vo per ver i fi car e l 'assenza di emol i si e di aggr egazi one. I
concentrati pi astri ni ci devono essere control l ati per veri fi care se vi effetto aggregante.
29. Nor mal mente l e cel l ul e, l e pi astr i ne e i l sangue i nter o r esti tui ti i nuti l i zzati non devono
essere redi stri bui ti (cfr. punto 5.65 del l a Gui da).
GLOSSARIO
149
GLOSSARIO
Le definizioni del presente glossario riguardano i termini adottati nella presente guida; questi
possono avere significati differenti in altri contesti.
AGENTI BIOLOGICI
Mi crorgani smi , compresi i mi crorgani smi ottenuti medi ante i ngegneri a geneti ca, col ture di cel l ul e
ed endoparassi ti , patogeni oppure no.
AREA CONTENUTA
Unar ea pr ogettata e funzi onante (e muni ta di si stemi appr opr i ati di tr attamento e fi l tr aggi o
del l ar i a) i n modo tal e da evi tar e l a contami nazi one del l ambi ente ester no da par te di agenti
bi ol ogi ci proveni enti dal l area stessa.
AREA CONTROLLATA
Unar ea pr ogettata e funzi onante i n modo tal e da poter tener e sotto contr ol l o l i ntr oduzi one di
una contami nazi one potenzi al e (pu esser e suffi ci ente un si stema di i ngr esso del l ar i a vi ci no al
gr ado D) e l e conseguenze di unemi ssi one casual e di or gani smi vi vi . I l l i vel l o del contr ol l o
eser ci tato deve esser e commi sur ato al l a natur a degl i or gani smi uti l i zzati nel pr ocesso. Lar ea
deve esser e per l omeno mantenuta ad una pr essi one negati va r i spetto al l ambi ente ester no
i mmedi ato e deve consenti r e una r i mozi one effi cace di pi ccol e quanti t di contami nanti pr esenti
nel l ari a.
AREA PULITA
Unarea i n cui si attui un determi nato control l o parti cel l are e batteri co del l ambi ente, real i zzata
ed uti l i zzata i n modo da r i dur r e l i ntr oduzi one, l a pr oduzi one e l a r i tenzi one di contami nanti
nel l area stessa.
Nota:
Le varie classi di controllo dellambiente sono definite nelle linee guida supplementari per la
fabbricazione di medicinali sterili.
AREA PULITA/CONTENUTA
Unarea progettata e funzi onante i n modo tal e da garanti re contemporaneamente i l i vel l i previ sti
per l area pul i ta e per quel l a contenuta.
BANCA DI CELLULE
Si stema di banca di cel l ul e: Questo si stema consente di fabbri care l otti successi vi di prodotto
medi ante col tur a di cel l ul e der i vate dal l a stessa banca madr e di cel l ul e (i nter amente
caratteri zzate quanto a i denti t e assenza di contami nazi one). Per preparare l a banca di l avoro si
uti l i zzer una seri e di conteni tori proveni enti dal l a banca madre. I l si stema di banca di cel l ul e
conval i dato per un l i vel l o di passaggi o o un numer o di r addoppi amenti del l a popol azi one che va
ol tre quel l o ottenuto con una produzi one normal e.
150
I Glosssario ______________________________________________________________
Banca madr e di cel l ul e: Una col tur a di cel l ul e (i nter amente car atter i zzate) di str i bui te i n
conteni tor i di ver si nel l ambi to di ununi ca oper azi one, l avor ate i n modo da gar anti r ne
l omogenei t e conser vate i n modo da gar anti r ne l a stabi l i t. La banca madr e di cel l ul e si
conserva general mente ad una temperatura di - 70C o i nferi ore.
Banca di l avoro di cel l ul e: Una col tur a di cel l ul e der i vata dal l a banca madr e di cel l ul e e
desti nata al l a pr epar azi one di col tur e di cel l ul e da pr oduzi one. La banca di l avor o di cel l ul e si
conserva general mente ad una temperatura di - 70C o i nferi ore.
BIOGENERATORE
Un si stema contenuto, per esempi o un fer mentator e, nel qual e si i ntr oducono agenti bi ol ogi ci
uni tamente ad al tr o mater i al e per i nfl ui r e sul l a l or o mol ti pl i cazi one o sul l a l or o pr oduzi one di
al tr e sostanze i n segui to a r eazi one con al tr o mater i al e. I bi ogener ator i sono gener al mente
provvi sti di di sposi ti vi di regol azi one, control l o, al l acci amento, aggi unta di materi al e e ri mozi one
di materi al e.
BOMBOLE
Un conteni tore desti nato a contenere gas i n pressi one (gas permanenti o l i quefatti ).
CALIBRAZIONE
Li nsi eme di operazi oni per stabi l i re, i n determi nate condi zi oni , i l rapporto tra i val ori i ndi cati da
uno str umento o un si stema di mi sur a e i l cor r i spondente val or e r el ati vo ad una sostanza
standard.
COLTURA DI CELLULE
I l ri sul tato del l o svi l uppo i n vi tro di cel l ul e i sol ate da organi smi mul ti cel l ul ari .
COMPARTIMENTO A TENUTA DARIA
Uno spazi o chi uso dotato di due o pi porte e frapposto tra due o pi ambi enti (che di fferi scano ad
esempi o per l a cl asse di pul i zi a del l ar i a) al l o scopo di tener e sotto contr ol l o l a ci r col azi one
del l ari a tra gl i ambi enti suddetti quando occorra entrarvi . Una camera di equi l i bri o progettata
per persone o merci ed uti l i zzata di conseguenza.
CONFEZIONAMENTO
Tutte l e oper azi oni , i ncl use quel l e di r i empi mento e di eti chettatur a, cui vi ene sottoposto un
prodotto sfuso per trasformarl o i n prodotto fi ni to.
Nota:
Le operazioni di riempimento in condizioni sterili non andrebbero di norma considerate come
facenti parte delle operazioni di confezionamento dato che il prodotto sfuso costituito dal
contenitore primario riempito senza la confezione finale.
CONTAMINAZIONE CROCIATA
Contami nazi one di una materi a pri ma o di un prodotto con unal tra materi a pri ma o prodotto.
151
_______________________________________________________________ Glossario I
CONTENIMENTO
Lazi one di contenere un agente bi ol ogi co o unal tra sostanza entro uno spazi o determi nato.
Conteni mento pri mari o: Un si stema di conteni mento che i mpedi sce l a fuori usci ta di un agente
bi ol ogi co nel l ambi ente di l avoro i mmedi ato. Esso presuppone l uti l i zzazi one di conteni tori chi usi o
di conteni tori bi ol ogi ci di si curezza e procedure di mani pol azi one si cure.
Conteni mento secondari o: Un si stema di conteni mento che i mpedi sce l a fuor i usci ta di un
agente bi ol ogi co nel l ambi ente ester no o nel l e zone di l avor o. Esso pr esuppone l ocal i con un
adeguato si stema di tr attamento del l ar i a, camer e di equi l i br i o e/o ster i l i zzator i per l usci ta dei
mater i al i e pr ocedur e di mani pol azi one si cur e. I n mol ti casi i l conteni mento secondar i o
contri bui sce a mi gl i orare l effi caci a del conteni mento pri mari o.
CONTENITORE CRIOGENICO
Un conteni tore desti nato a contenere gas l i quefatti a temperature estremamente basse.
CONTROLLO DELLA QUALIT
Cfr. capi tol o 1.
CONTROLLO IN PRODUZIONE
Contr ol l i esegui ti dur ante l a pr oduzi one per ver i fi car e i l pr ocesso di pr oduzi one e se necessar i o
modi fi carl o al fi ne di garanti re che i l prodotto ri sul ti conforme al l e speci fi che fi ssate. I l control l o
del l ambi ente o del l e attr ezzatur e pu veni r e anchesso consi der ato come par te del contr ol l o i n
produzi one.
DOCUMENTO DI REGISTRAZIONE
Cfr. capi tol o 4.
DOSSIER CON LE SPECIFICHE DEL MEDICINALE
Documentazi one di r i fer i mento contenente tutte l e i nfor mazi oni necessar i e per r edi ger e l e
i str uzi oni scr i tte dettagl i ate sul l a pr epar azi one, i l confezi onamento, l a ver i fi ca del contr ol l o di
qual i t, i l ri l asci o dei l otti e l a spedi zi one.
FABBRICANTE
Ti tol ar e di unautor i zzazi one al l a fabbr i cazi one ai sensi del l ar ti col o 16 del l a di r etti va
75/319/CEE.
FABBRICAZIONE
Tutte l e oper azi oni di acqui sto di mater i al i e pr odotti , pr oduzi one, contr ol l o del l a qual i t,
approvazi one, i mmagazzi namento e di stri buzi one di medi ci nal i con i rel ati vi control l i .
FASCICOLO CON LE SPECIFICHE DELLA SPECIALIT MEDICINALE
Fasci col o di dati contenente tutte l e i nfor mazi oni necessar i e per r edi ger e dettagl i ate i str uzi oni
scr i tte per l a l avor azi one, i l confezi onamento, i l contr ol l o del l a qual i t, i l r i l asci o dei l otti e l a
spedi zi one di una speci al i t medi ci nal e.
152
I Glosssario ______________________________________________________________
GAS LIQUEFATTI
I gas che, al l a temper atur a ambi ente e al l a pr essi one nor mal e di r i empi mento, r i mangono al l o
stato l i qui do nel l a bombol a.
INFETTATO
Contami nato da agenti bi ol ogi ci estranei e pertanto i n grado di propagare l i nfezi one.
LOTTO (O PREPARAZIONE)
Una quanti t ben deter mi nata di mater i e pr i me, di mater i al e di confezi onamento o di pr odotto
trattata medi ante un processo o una seri e di processi che consentano di presumerne l omogenei t.
Nota
Per portare a termine alcune fasi della fabbricazione pu risultare necessario suddividere un lotto
in diverse porzioni che vengono successivamente riunite per formare un lotto finale omogeneo. Nel
caso della fabbricazione a ciclo continuo il lotto deve corrispondere ad una frazione ben definita
della produzione caratterizzata dallomogeneit voluta.
Per quanto riguarda il controllo del prodotto finito, nella direttiva 75/ 318/ CEE figura la seguente
definizione: "Nel controllo del prodotto finito, per lotto di fabbricazione di una specialit
medicinale si intende linsieme delle unit di una forma medicinale che provengono da una stessa
massa iniziale e sono state sottoposte ad ununica serie di operazioni di fabbricazione o a ununica
operazione di sterilizzazione o, nel caso di un processo di produzione in continuo, linsieme delle
unit fabbricate in un determinato periodo di tempo".
LOTTO DI SEMENZA
Si stema di l otto di semenza: Si tratta di un si stema che forni sce l otti successi vi di un prodotto
a par ti r e da uno stesso l otto di semenza madr e ad un deter mi nato l i vel l o di passaggi o. Per l a
produzi one normal e si prepara i l l otto di semenza di l avoro a parti re dal l otto di semenza madre:
I l pr odotto fi nal e der i vato dal l otto di semenza di l avor o e non ha subi to, a par ti r e dal l otto di
semenza madre, un numero di passaggi superi ore ri spetto al vacci no i l qual e, nel corso degl i studi
cl i ni ci , si ri vel ato adeguato per si curezza ed effi caci a. Occorre regi strare tutte l e fasi , l ori gi ne ed
i passaggi , del l otto di semenza madre e di quel l o di semenza di l avoro.
Lotto di semenza madre: Una col tura di mi crorgani smi di stri bui ti a parti re da un nucl eo uni co
i n conteni tori di versi nel l ambi to di una stessa operazi one i n modo da garanti rne l omogenei t, da
evi tar e l a contami nazi one e da assi cur ar ne l a stabi l i t. I l l otto di semenza madr e al l o stato
l i qui do si conser va sol i tamente ad una temper atur a di - 70C o i nfer i or e. I l l otto di semenza
madre al l o stato essi ccato congel ato si conserva ad una temperatura atta a garanti rne l a stabi l i t.
Lotto di semenza di l avoro: Una col tura di mi crorgani smi deri vati dal l otto di semenza madre e
desti nati al l a pr oduzi one. I l otti di semenza di l avor o sono di str i bui ti i n conteni tor i e si
conservano al l e condi zi oni speci fi cate per i l otti di semenza madre.
MATERIALI DI CONFEZIONAMENTO
Qual si asi mater i al e i mpi egato per confezi onar e un medi ci nal e, ad escl usi one degl i i mbal l aggi
esterni uti l i zzati per i l trasporto o l a spedi zi one. I materi al i da confezi onamento si suddi vi dono i n
pr i mar i o secondar i a seconda che si ano desti nati o meno a veni r e a contatto di r etto con i l
prodotto.
153
_______________________________________________________________ Glossario I
MATERIE PRIME
Qual si asi sostanza i mpi egata nel l a pr oduzi one di un medi ci nal e, ad escl usi one dei mater i al i di
confezi onamento.
MEDICINALE
Ogni sostanza o composi zi one pr esentata come avente pr opr i et cur ati ve o pr ofi l atti che del l e
mal atti e umane o ani mal i .
Sono pari menti consi derati medi ci nal i l e sostanze o l e composi zi oni da sommi ni strare al l uomo o
al l ani mal e al l o scopo di stabi l i r e una di agnosi o di r i pr i sti nar e, cor r egger e o modi fi car e l e
funzi oni organi che del l uomo o del l ani mal e.
MEDICINALE A BASE DI ERBE
Medi ci nal e contenente come sostanze atti ve uni camente mater i al e pr oveni ente da pi ante e/o
preparati a base vegetal e.
NUMERO DEL LOTTO (O DELLA PREPARAZIONE)
Una combi nazi one numeri ca o al fanumeri ca che i denti fi chi i n modo uni voco un determi nato l otto.
ORDINE DI LAVORAZIONE
I str uzi one per l a l avor azi one, i l confezi onamento e/o l a spedi zi one di un cer to numer o o
quanti tati vo di speci al i t medi ci nal i oggetto di speri mentazi one.
ORDINE DI LAVORAZIONE
I str uzi oni per l a l avor azi one, i l confezi onamento e/o l a spedi zi one di un deter mi nato numer o di
uni t del l a speci al i t da sottoporre a speri mentazi one.
ORGANISMO ESOTICO
Un agente bi ol ogi co quando l a mal atti a corri spondente non esi sta i n un determi nato paese o area
geogr afi ca o quando l a mal atti a si a soggetta a mi sur e pr ofi l atti che o ad un pr ogr amma di
eradi cazi one avvi ato i n quel dato paese o area geografi ca.
PIANTA GREZZA (MEDICINALI VEGETALI)
Una pi anta medi ci nal e fresca o essi ccata o sue parti .
PIANTA MEDICINALE
Una pi anta uti l i zzata i nteramente o i n parte a scopo medi ci nal e.
PROCEDURE
Descr i zi one del l e oper azi oni da svol ger e, del l e pr ecauzi oni da pr ender e e del l e mi sur e da
effettuare di rettamente od i ndi rettamente connesse al l a fabbri cazi one di un medi ci nal e.
154
I Glosssario ______________________________________________________________
PRODOTTO FINITO
Un medi ci nal e che abbi a superato tutte l e fasi di produzi one, i vi compreso i l confezi onamento nel
suo conteni tore fi nal e.
PRODOTTO SEMILAVORATO
Sostanza par zi al mente l avor ata che deve subi r e al tr e fasi di l avor azi one pr i ma di di ventar e un
prodotto sfuso.
PRODOTTO SFUSO
Qual si asi prodotto che abbi a subi to tutte l e fasi di l avorazi one ad eccezi one del confezi onamento
fi nal e.
PRODUZIONE
Tutte l e oper azi oni r el ati ve al l a pr epar azi one di un medi ci nal e a par ti r e dal r i cevi mento dei
materi al i per arri vare al prodotto fi ni to attraverso l e fasi di l avorazi one e confezi onamento.
QUALIFICAZIONE
Azi one consi stente nel di mostr ar e che una data attr ezzatur a funzi ona cor r ettamente e d
effetti vamente i r i sul tati pr evi sti . Al ter mi ne val i dazi one vi ene tal vol ta attr i bui to un senso pi
l ato che comprende anche i l concetto di qual i fi cazi one.
QUARANTENA
Si defi ni scono i n quarantena l e materi e pri me o i materi al i di confezi onamento ovvero i prodotti
semi l avorati , sfusi o fi ni ti quando si ano i sol ati fi si camente o con al tri mezzi al trettanto effi caci i n
attesa che si deci da se approvarl i o scartarl i .
RADIOFARMACO
Un medi ci nal e i l qual e, nel l a for ma pr onta per l uso, conti ene uno o pi r adi onucl i di (i sotopi
r adi oatti vi ) i nser i ti vi a scopo medi ci nal e (di r etti va 89/343/CEE che estende i l campo di
appl i cazi one del l e di r etti ve 65/65/CEE e 75/319/CEE e che pr evede nor me aggi unti ve per i
radi ofarmaci ).
RAMPA
Appar ecchi atur a desti nata al r i empi mento si mul taneo di pi bombol e di gas a par ti r e da una
stessa fonte.
RESTITUZIONE
Lazi one di ri nvi are al fabbri cante od al di stri butore un medi ci nal e che presenti o no un di fetto di
qual i t.
RICONCILIAZIONE
Un ri scontro, effettuato tenendo nel debi to conto l e normal i vari azi oni , dei quanti tati vi teori ci ed
effetti vi di prodotto ottenuto o di materi al i i mpi egati .
155
_______________________________________________________________ Glossario I
RICUPERO
Li ntroduzi one parzi al e o total e di l otti precedenti del l a qual i t prescri tta i n un al tro l otto i n una
fase ben defi ni ta del l a fabbri cazi one.
RILAVORAZIONE
Lazi one di sottopor r e nuovamente a l avor azi one un l otto di un pr odotto od una par te di esso l a
cui qual i t r i sul ti i naccettabi l e a par ti r e da una fase ben defi ni ta del l a pr oduzi one al l o scopo di
renderne l a qual i t accettabi l e con una o pi operazi oni aggi unti ve.
SISTEMA
Termi ne uti l i zzato nel senso di model l o regol amentato di atti vi t e tecni che i nteratti ve ri uni te i n
modo da costi tui re un tutto organi zzato.
SISTEMA INFORMATICO
Un si stema comprendente l i nseri mento di dati , l a l oro el aborazi one el ettroni ca e l a presentazi one
di i nformazi oni desti nate ai rapporti o al control l o automati co.
SPECIALIT MEDICINALE DI CONFRONTO
Speci al i t medi ci nal e da sottoporre a speri mentazi one o gi i n commerci o (ad es. control l o atti vo),
oppure un pl acebo uti l i zzati come ri feri mento nel corso del l a speri mentazi one cl i ni ca.
SPECIALIT MEDICINALE SOTTOPOSTA A SPERIMENTAZIONE
La for ma far maceuti ca di un pr i nci pi o atti vo o di un pl acebo sottoposti ad i ndagi ne o uti l i zzati
come r i fer i mento nel cor so di una sper i mentazi one cl i ni ca, compr ese l e speci al i t medi ci nal i con
autor i zzazi one al l a commer ci al i zzazi one se uti l i zzate o pr epar ate (secondo for mul a magi str al e o
confezi onate) i n forma di versa da quel l a approvata, o se uti l i zzate con uni ndi cazi one di versa da
quel l a appr ovata, o se uti l i zzate per ottener e ul ter i or i i nfor mazi oni i n mer i to ad un uso gi
approvato.
SPECIALIT SOTTOPOSTA ALLO STUDIO
Una for ma far maceuti ca di una sostanza atti va o di un pl acebo sottoposto a studi o oppur e
uti l i zzato come ter mi ne di r i fer i mento i n uno studi o cl i ni co (compr eso un medi ci nal e con
autor i zzazi one al l 'i mmi ssi one i n commer ci o, quando si a uti l i zzato o pr epar ato di ver samente da
quanto previ sto nel l 'autori zzazi one).
SPECIFICA
Cfr. capi tol o 4.
SPEDIZIONE/CONSEGNA
Loper azi one di confezi onamento per l a spedi zi one e l a consegna del l e speci al i t medi ci nal i
ordi nate da sottoporre a speri mentazi one.
156
I Glosssario ______________________________________________________________
SPEDIZIONE/INOLTRO
Oper azi one di pr epar azi one, confezi onamento per l a spedi zi one e i nol tr o del l e speci al i t
medi ci nal i previ ste per ssperi mentazi oni cl i ni che di cui stato ri cevuto l 'ordi ne di l avorazi one.
SPERIMENTATORE
Persona responsabi l e del l 'esecuzi one prati ca di una speri mentazi one, nonch del l 'i ntegri t, del l a
sal ute e del benessere del l e persone sottoposte al l a speri mentazi one durante l a sua esecuzi one.
SPERIMENTATORE
Per sona r esponsabi l e del l esecuzi one del l a sper i mentazi one cl i ni ca i n un si to speci fi co. Se l a
speri mentazi one vi ene effettuata da un gruppo di persone nel l o stesso si to, l o speri mentatore i l
capogruppo responsabi l e pu qui ndi essere defi ni to speri mentatore pri nci pal e.
SPERIMENTAZIONE CLINICA
I ndagi ne effettuata su soggetti umani vol ta a scopri re o veri fi care gl i effetti cl i ni ci e farmacol ogi ci
e/o al tr i effetti far macodi nami ci di una speci al i t da sottopor r e a sper i mentazi one, e/o ad
i denti fi care qual si asi effetto i ndesi derato dato da una speci al i t da sottoporre a speri mentazi one,
e/o a studi arne l assorbi mento, l a di stri buzi one, i l metabol i smo e l escrezi one al fi ne di stabi l i rne i l
grado di si curezza ed effi caci a.
SPERIMENTAZIONE IN CECIT
Procedura nel l a qual e una o pi parti i mpl i cate nel l o studi o speri mental e non sanno a chi vi ene
assegnato i l tr attamento. La for ma di sper i mentazi one a ci eco gener al mente i mpl i ca che i l (i )
soggetto(i ) non si a(no) a conoscenza del l attri buzi one del trattamento, mentre l a speri mentazi one
i n doppi o ci eco i mpl i ca che n i l (i ) soggetto(i ), n l o(gl i ) sper i mentator e(i ) e tal vol ta neppur e chi
anal i zza i dati sappi a(no) a chi stato attri bui to i l trattamento e a chi i l pl acebo.
SPONSOR
Per sona od or gani smo che si assume l a r esponsabi l i ta del l a pr epar azi one, gesti one e/o
fi nanzi amento di una speri mentazi one cl i ni ca.
SPONSOR
Una persona, una soci et, uni sti tuzi one oppure un organi smo che si assume l a responsabi l i t di
avvi are, gesti re e/o fi nanzi are una speri mentazi one cl i ni ca.
STERILIT
Per steri l i t si i ntende l assenza di organi smi vi venti . Le condi zi oni i n cui si effettuano l e prove di
steri l i t sono i ndi cate nel l a farmacopea europea.
STUDIO CLINICO
Studi o si stemati co di una speci al i t medi ci nal e esegui to su per sone, si ano esse pazi enti o
vol ontar i sani , i nteso a i ndi vi duar e o ver i fi car e gl i effetti di e/o eventual i r eazi oni dannose al l a
sostanza oggetto di sper i mentazi one, e/o esami nar ne l 'assor bi mento, l a di str i buzi one, i l
157
_______________________________________________________________ Glossario I
metabol i smo e l 'el i mi nazi one al fi ne di defi ni r e l 'effi caci a e l a si cur ezza del l a speci al i t i n
questi one.
TARATURA
La seri e di operazi oni che stabi l i sce, i n condi zi oni ben defi ni te, l a rel azi one tra i val ori i ndi cati da
uno strumento o da un si stema di mi sura, ovvero quel l i rappresentati da una mi sura fi si ca, ed i
corri spondenti val ori noti di un campi one di ri feri mento.
VALIDAZIONE (CONVALIDA)
Azi one consi stente nel pr ovar e, confor memente ai pr i nci pi del l a buona fabbr i cazi one, che una
pr ocedur a, un deter mi nato pr ocesso, unattr ezzatur a, un mater i al e, unatti vi t o un si stema
producono effetti vamente i ri sul tati speci fi cati (cfr. anche l a voce "qual i fi cazi one").

Norme Di Buona Fabbricazione Medicinale Vol 4 PDF

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