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IL “VAPORE FARMACEUTICO”

Ingegneria Farmaceutica

TRA PRATICA INDUSTRIALE


E NORMATIVE DI RIFERIMENTO
Paolo Curtò

Questo articolo fornisce una panoramica sulle normative di riferimento


che regolano l’utilizzo del vapore nell’industria farmaceutica
e sulle sue caratteristiche qualitative, sia nella realtà europea
che in quella statunitense, offrendo nel contempo spunti di riflessione
sulle questioni ancora aperte e presentando infine
il punto di vista di accreditati gruppi di lavoro internazionali.

Introduzione

Dopo l’acqua, il vapore costituisce senza dubbio


il fluido di servizio più largamente utilizzato
nell’Industria Farmaceutica, per funzioni molte-
plici quali il riscaldamento, la umidificazione
dell’aria e soprattutto, e questo rappresenta l’uti-
lizzo più critico, i processi di sterilizzazione ter-
mica di materiali, apparecchiature e prodotti far-
maceutici.Tuttavia, mentre nel caso dell’ ”Acqua
Farmaceutica” esistono delle precise classificazio-
ni (es. Purified Water e Water for Injection) e del-
le corrispondenti monografie con precisi limiti
qualitativi, nell’ambito delle più rilevanti Farma-
copee, si osserva che non si trova una analoga
chiarezza normativa per il “Vapore Farmaceuti-
co”. Questo articolo fornisce una panoramica del- Fig. 1 Principio di funzionamento di un Fig. 2 Clean Steam Generator
le normative, laddove esistenti, o più semplice- clean steam generator a vapore industriale
mente delle pratiche industriali da diversi punti
di vista, sul “Vapore Farmaceutico” e sul suo utilizzo. Il vapore industriale è caratterizzato dalla presenza di
additivi come agenti anticorrosivi, da un alto pH e da
una pressione di esercizio relativamente alta (tra 3 e 10
Classificazione del vapore barg). Il vapore pulito, al contrario, è privo di additivi
con conseguente basso pH e viene prodotto e distri-
Un primo sistema di classificazione del vapore utiliz- buito a basse pressioni (max. 3 barg).
zato nei processi farmaceutici lo suddivide in due cate- La tabella 1, presenta il “decision tree” ovvero il per-
gorie: corso logico da seguire per la corretta scelta del tipo di
• Vapore Industriale (Utility Steam); vapore da utilizzare in funzione del processo. La tabel-
• Vapore “pulito” (Clean Steam o Pure Steam) la è tratta dal documento “ISPE - Baseline Pharmaceu-

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Tabella 1- Percorso deci-

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sionale per la qualità del
vapore “farmaceutico”

Fonte: ISPE GUIDE vol. 4: Water and


Steam Guide

Lo schema fornisce i requisiti


minimi per i più comuni utilizzi
del “vapore farmaceutico”.
Tuttavia i requisiti qualitativi del
vapore utilizzato nelle fasi di
sviluppo o produzione di
prodotti farmaceutici derivano
dalle caratteristiche e dall’uso
del prodotto e dal processo
produttivo. Specifiche
caratteristiche di Prodotto
o di Processo possono indicare
come appropriati criteri più
o meno rigidi di quelli indicati
dallo schema..

tical Engineering Guide - Volume 4: Water and Steam duzione di vapore “a contatto”, come di seguito ripor-
Guide ” first edition - February 2001. tato:
Come nelle altre “ISPE - Baseline Pharmaceutical En- “Feed water for boilers supplying steam that contact com-
gineering Guides” anche in questa, dedicata all’Acqua ponents, drug products, and drug product contact surfaces
ed al Vapore nell’industria Farmaceutica, vengono shall not contain volatile additives such as amines or
sintetizzate delle informazioni frutto della pratica in- hydrazines”
dustriale farmaceutica e del punto di vista degli Enti
Regolatori, ed in particolare della FDA, revisore della
Guida. La tabella 2, tratta dalla Guida, sintetizza le UNIONE EUROPEA (Area Farmaceutica)
pratiche industriali riferite all’utilizzo del “Vapore
Farmaceutico”. Nella Unione Europea la situazione è equivalente ov-
Dalle tabelle appare chiaro che il vapore “pulito” o vero non esistono Standard di Farmacopea sul vapore
Clean Steam , possedendo particolari attributi qualita- “pulito”. Tuttavia nelle EU GMP e precisamente
tivi, deve essere utilizzato in tutti quei possibili casi nell’Annex 1, dedicato alla produzione di farmaci steri-
dove ci può essere un contatto diretto tra il fluido ed il li, viene richiesta genericamente una qualità “adegua-
“prodotto” o i componenti e le superfici “a contatto” ta” per il vapore di sterilizzazione e specificatamente
con il “prodotto” stesso. l’assenza di additivi, come di seguito citato:
“Care should be taken to ensure that steam used for steriliza-
tion is of suitable quality and does not contain additives at a le-
RIFERIMENTI REGOLATORI vel which could cause contamination of product or equipment”.

A questo punto ciò che è necessario chiarire è se ci sia-


no dei requisiti qualitativi specifici per il “vapore puli- UNIONE EUROPEA (Area Ospedaliera e dei
to”, a parte quello dell’assenza di additivi chimici. Medical Devices)

Le normative che nell’ambito dell’Unione Europea rego-


U.S.A. lano i processi di sterilizzazione a vapore saturo sono:
• La normativa EN 285 applicata alla sterilizzazione
Nel panorama USA non sono previsti degli standard dei materiali in campo ospedaliero;
(USP o FDA Standard) qualitativi minimi per il vapo- • La normativa EN 554 applicata alla sterilizzazione
re “pulito”. Solo nelle GMP USA (21CFR 212) del 1976 dei “Medical Devices”.
per i “Large Volume Parenterals” veniva richiesta Tali normative prevedono dei precisi standard qualita-
l’assenza di additivi nell’acqua di alimento per la pro- tivi per il vapore utilizzato per i processi di sterilizza-

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Tabella 2 - Pratiche nella produzione del vapore “farmaceutico”
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Uso del vapore Metodo di produzione del vapore

Prodotti Iniettabili e Non-Iniettabili ove il vapore è a diretto L’uso di un Generatore Sanitario di Vapore Pulito (SCSG),
contatto con il prodotto. con sistema di decontaminazione per il controllo del tra-
scinamento di endotossine e di fase liquida, costituisce sia
requisito minimo che comune pratica industriale.

Step Critico nella produzione di un principio attivo farma- L’uso di un Generatore Sanitario di Vapore Pulito (SCSG)
ceutico (API) ove il vapore è a diretto contatto con il pro- costituisce sia requisito minimo che comune pratica indu-
dotto. striale.

Step non Critico nella produzione di un principio attivo Generatori Sanitari di Vapore Pulito (SCSG) sono comune-
farmaceutico (API) ove eventuali impurità possono essere mente usati; tuttavia il vapore industriale costituisce l’appli-
rimosse in fasi di processo successive. cazione minima accettabile.

Sterilizzazione di Sistemi di Acqua Farmaceutica Mentre l’uso di Generatori Sanitari di Vapore Pulito (SCSG)
(USP Water Systems) costituisce pratica comune, un approccio alternativo consi-
ste nell’utilizzare vapore industriale associato ad acqua cal-
da farmaceutica, flussaggio ed analisi dello scarico.

Umidificazione di Processo per prodotti farmaceutici dove L’uso di un Generatore Sanitario di Vapore Pulito (SCSG)
il vapore è a diretto contatto con il prodotto, dove vengo- costituisce sia requisito minimo che comune pratica indu-
no eseguiti processi “aperti” e dove la possibile presenza striale.
di ammine, idrazina, ecc. nel vapore è stato dimostrato
avere un effetto negativo sul prodotto.

Umidificazione di sistemi HVAC non critici come quelli Generatori Sanitari di Vapore Pulito (SCSG) sono comune-
utilizzati per aree o locali dove il prodotto non è diretta- mente usati; tuttavia il vapore industriale può essere total-
mente esposto a contatto con l’ambiente. mente accettabile.

UMIDIFICAZIONE DI AREE CRITICHE E DI PROCESSO L’uso di un Generatore Sanitario di Vapore Pulito (SCSG)
costituisce sia requisito minimo che comune pratica indu-
striale dove vengono eseguiti processi “aperti” e dove la
possibile presenza di ammine, idrazina, ecc. nel vapore
è stato dimostrato avere un effetto negativo sul prodotto.
Tuttavia, se è stato accertato che le impurezze hanno un
effetto non significativo sulla qualità del prodotto, il vapo-
re industriale potrebbe costituire il requisito minimo.

Riscaldamento di “Fluidi Farmaceutici” per mezzo di L’uso di un Generatore Sanitario di Vapore Pulito (SCSG)
Scambiatori di Calore costituisce comune pratica industriale. L’approccio minimo
è quello di utilizzare vapore industriale ed uno scambiato-
re di calore di tipo sanitario.

Sterilizzazione di Fermentatori L’uso di vapore industriale costituisce sia requisito minimo


che comune pratica industriale.

Fonte: ISPE GUIDE vol. 4: Water and Steam Guide

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zione in autoclave, come indicato nella ultima colonna re farmaceutico”.

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della tabella 3. L’HTM-2031 classifica il vapore in tre categorie
(vedi tabella 6):
GERMANIA • Process Steam ;
• Clean Steam;
In Germania la normativa DIN 58950 classifica il vapo- • EN-285 Steam;
re in base al suo utilizzo, nelle seguenti categorie, sta- La tabella 3 indica i limiti dei parametri qualitativi pre-
bilendo precisi standard qualitativi: visti per il “Clean Steam” e l’“EN-285 Steam”.
– Heating Steam; Nella normativa HTM-2031 viene chiaramente specifi-
– Steam for Sterilization Purposes; cato che il “Clean Steam” condensato deve essere
– Pharmaceutical Pure Steam; conforme ai requisiti della British Pharmacopoeia
Le tabelle 4 e 5 forniscono i dettagli di tale classifica- (equivalenti ai requisiti della Farmacopea Europea),
zione. per la “sterilized water for injection“. Inoltre la normativa
richiede che oltre ai tests chimici sul condensato del va-
REGNO UNITO pore (sia Clean Steam che EN-285 Steam) debbano es-
sere effettuati dei tests fisici, sul vapore che misurino:
Nel Regno Unito le normative: • Il contenuto di gas incondensabili: <3.5 ml/100 ml
– HTM-2010 part 3 -“Validation and Verification-Steri- condensato;
lization”; • Il grado di surriscaldamento del vapore: < 25 °C;
– HTM-2031 -“Clean Steam for Sterilization”; • Il titolo o grado di umidità (Dryness ) del vapore: >
costituiscono insieme alle normative tedesche l’unico 0,9-0,95;
riferimento normativo preciso sulla qualità del “vapo- Tali tests, la metodologia dei quali è descritta minu-

Tabella 3 - Standard qualitativo per vapore pulito secondo STD EN-285 (EU) e HTM-2031
(UK)

Determinand Unit Maximum Permitted Values


Drinking Water HTM-2031 EN 285 steam
Clean Steam condensate
condensate
Acidity or alkalinity - - NQ -
Degree of acidity pH 5.5-9.5 - 5-7
Ammonium, NH4 mg/lt 0.5 0.2 -
Calcium and Magnesium mg/lt 300 NQ -
Total Hadness, CaCo3 mg/lt >150 - 2.0
Heavy Metals mg/lt - 0,1 -
Iron, Fe mg/lt 0,2 - 0.1
Cadmium, Cd mg/lt 0,005 - 0,005
Lead, Pb mg/lt 0,05 - 0.05
Heavy Metals other than mg/lt - - 0.1
Fe, Cd, Pb Chloride, Cl mg/lt 400 0,5 0,1
Nitrate, NO3 mg/lt 50 0,2 -
Sulphate, SO4 mg/lt 250 NQ -
Oxidisable substances - - NQ -
Residue on evaporation mg/lt 1500 30 1
Silicate, SiO2 mg/lt - 0,1 0,1
Phosphate, P205 mg/lt 10 0,1 0,1
Conductivity at 20 °C µS/cm 1500 35 3
Bacterial endotoxins EU/ml - 0,25 -
Appearance - - Clear, colourless Colourless, clean
without sediment

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Tabella 4 - Standard qualitativo per vapore “farmaceutico” secondo DIN 58950 (D)
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Vapore Vapore Vapore puro
di riscaldamento per la sterilizzazione farmaceutico

UTILIZZO Riscaldamento Indiretto Materiali da Sterilizzare

Gruppo I Gruppo II

Grado di Filtrazione (mm) <= 300 <= 10 <= 2

Gas non-Condensabili (ml/kg condensato) - <= 40 <= 40

Residuo di Evaporazione (mg/l) - <= 10 mg/l WFI

pH - 6-8 WFI

Conducibilità elettrica (mS/cm) - < 10 WFI

Endotossine - - WFI

ziosamente nell’ appendice 9 del documento HTM- – Process Steam (HTM-2031-UK);


2010 part 3 -“Validation and Verification-Steriliza- – Steam for Sterilization Purposes (DIN 58950-D).
tion”, secondo il ministero della Salute britannico, so- • Vapore per Sterilizzazioni di sistemi “aperti”, ovvero con
no indispensabili a dimostrare che il vapore di steriliz- possibilità di contatto tra vapore e materiale da sterilizzare;
zazione sia saturo, secco e privo di gas incondensabili, – Clean Steam (HTM-2031-UK);
condizioni queste imprescindibili per una “sicura” – Pharmaceutical Pure Steam (DIN 58950-D).
sterilizzazione a calore umido.
3. Per quanto riguarda i requisiti qualitativi del vapore
Prime considerazioni per la sterilizzazione di sistemi “chiusi” si può conclu-
Il panorama normativo finora descritto, ci può per- dere come segue:
mettere alcune prime considerazioni: • La normativa tedesca impone un limite sul contenuto
1. Nell’ambito della Unione Europea solo la Germania di incondensabili (4ml/100ml condensato) nel vapore e
ed il Regno Unito hanno effettuato una classificazione dei requisiti qualitativi sul condensato (vedi tab. 4);
del vapore farmaceutico e ne hanno stabilito dei re- • La normativa britannica non specifica alcun requisi-
quisiti qualitativi precisi; to qualitativo;
2. Tale classificazione permette di definire due catego- 4. Per quanto riguarda i requisiti qualitativi del Clean
rie di vapore di grado “farmaceutico”: Steam (UK) o Pharmaceutical Pure steam (D) si può
• Vapore per Sterilizzazioni di sistemi “chiusi”, ovvero senza concludere come segue:
possibilità di contatto tra vapore e materiale da sterilizzare; • La normativa tedesca impone un limite sul contenuto

Tabella 5 - Standard qualitativo per vapore “farmaceutico” secondo STD DIN 58950 (D) (cont.)

Qualità del vapore Gruppo I Gruppo II

Soluzioni iniettabili Contenitori primari


in contenitori chiusi per prodotti iniettabili ed oftalmici

Esempi di Materiali Abbigliamento Abbigliamento


da Sterilizzare per Ambienti Sterili

Materiale confezionato Superfici “a contatto con il prodotto”


per bendaggio di Reattori, tubazioni e componenti
per il riempimento

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Tabella 6 - Classificazione del vapore “farmaceutico” secondo HTM-2031 (UK)

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Tipologie di vapore Descrizione Applicazioni per sterilizzazione

Vapore di Processo Vapore “All-purposes”, Sterilizzatori per prodotti chiusi con sistemi di chiusura
non specifico convalidati
per la sterilizzazione Sterilizzatori da laboratorio (per carichi non vulnerabili alla
contaminazione)

Vapore “pulito” Vapore il cui condensato è Carichi porosi, strumenti non imbustati, sterilizzazione
conforme alle specifiche del di medical devices.
“Clean Steam” indicate in Sterilizzatori per prodotti chiusi con sistemi di chiusura non
Tabella 3. convalidati Sterilizzazione ad Ossido di Etilene di medical
devices (il vapore è usato per la umidificazione)
Sterilizzatori da laboratorio (per carichi vulnerabili
alla contaminazione)

Vapore “EN 285” Vapore il cui condensato è Non richiesto dal National Health Service
conforme alle specifiche del del Regno Unito
vapore “EN 285” indicate
in Tabella 3.

di incondensabili (4ml/100ml condensato) nel vapore • Process Steam


ed assimila il condensato alla EP-Water for Injection (in • Clean Steam
bulk); Il Process Steam ha come unico requisito il fatto di es-
• La normativa britannica impone un limite sul conte- sere prodotto da una acqua di alimento priva di
nuto di incondensabili (3,5ml/100ml condensato) nel additivi. Esso può essere utilizzato per sterilizzazione
vapore, sul titolo e sul grado di surriscaldamento, ed di contenitori chiusi che alla fine del processo vengono
assimila il condensato alla BP Sterile Water for Injec- testati integralmente per la verifica della integrità di te-
tion; nuta. Il Clean Steam viene definito come vapore il cui
condensato è conforme alla monografia della Water for
Injection secondo le Farmacopee rilevanti quali la USP,
Ulteriori considerazioni la EP e la JP. Sicuramente tale approccio è il più condi-
viso a livello internazionale. Per quanto riguarda i tests
A questo frammentato quadro normativo si affianca fisici richiesti dalla normativa britannica (HTM-2010)
un importantissimo sforzo internazionale che ha per il Clean Steam la posizione della PDA Task Force si
raggruppato in una Task Force del PDA esperti Eu- basa sulla considerazione che la normativa riguarda le
ropei e Statunitensi di sterilizzazione con l’obiettivo autoclavi ospedaliere che operano in un contesto tecno-
di rivedere un importante documento del 1978: il Te- logico diverso dalle moderne realtà farmaceutiche, con
chnical Report n° 1 “Validation of Steam Steriliza- livelli di controllo delle macchine e dei sistemi di pro-
tion Cycle”. duzione e distribuzione di vapore molto diversi. Per-
I membri della Task Force, prendendo atto delle at- tanto vengono identificati i seguenti casi in cui “testare”
tuali carenze in USA e nella Unione Europea di Stan- il vapore è stato ritenuto necessario o non necessario:
dard qualitativi sul vapore, hanno dedicato alcuni Necessario
capitoli all’argomento, inquadrando le problemati- Rete di vapore di scarsa qualità;
che fin qui esposte e cercando di fornire o meglio Acqua di alimento per la generazione del vapore va-
proporre delle soluzioni normative. riabile in qualità;
Sterilizzazione di carichi porosi (filtri, tubi flessibili
plastici, abiti);
Conclusioni Non necessario
Sterilizzazione terminale di flaconi riempiti (carichi
La sintesi di quanto proposto nella revisione 2002 del non porosi);
PDA Technical Report N° 1 ( documento tuttavia anco- Indicatori Biologici utilizzati nella convalida della ste-
ra in bozza) è la seguente: rilizzazione;
Il vapore di grado “farmaceutico” viene classificato nel- Processi SIP (Steaming in place);
le due categorie definite dalla HTM-2031-UK, ovvero: ■

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