S.

Pillai
A.H. Lichtman
A.K. Abbas

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Abul K. Abbas
Andrew H. Lichtman
Shiv Pillai

Le basi dell’immunologia
Le basi

Fisiopatologia del sistema immunitario

Le basi dell’immunologia
Fisiopatologia del sistema immunitario

dell’immunologia
La quinta edizione de Le basi dell’immunologia di Abbas si propone principalmente agli stu-
denti delle lauree triennali e specialistiche che troveranno in esso un testo semplice ma ap-
profondito su cui studiare i principi di base dell’immunologia.
In questa quinta edizione tutti i capitoli sono stati aggiornati tenendo conto dei recenti
progressi nella comprensione dei principi che regolano le funzioni del sistema immunitario e
ponendo particolare attenzione ai meccanismi alla base delle malattie autoimmuni, eviden-
ziando la loro relazione con la risposta immunitaria normale. Sono stati inoltre aggiunti nuovi Fisiopatologia del sistema immunitario
casi clinici per illustrare come i concetti dell’immunologia possano essere applicati alle più
frequenti malattie dell’uomo.
Le numerose illustrazioni sono state rivisitate e, insieme ai concetti chiave riepilogati alla QUINTA EDIZIONE
fine di ogni capitolo, aiutano la memorizzazione delle nozioni fondamentali.
Accedendo al sito www.studenti33.it sono disponibili domande di riepilogo (con risposte)
con cui verificare la comprensione degli argomenti trattati in ciascun capitolo e animazioni che
aiutano a comprendere meglio anche i concetti più complessi, tra cui: la selezione clonale,
l’attivazione della risposta linfocitaria contro i tumori e l’ipersensibilità immediata. A cura di
Silvano Sozzani

QUINTA
EDIZIONE

ISBN 978-88-214-4255-1

L’edizione originale è pubblicata con il titolo Basic

Immunology: Functions and Disorders of the Immune
System – Fifth Edition. Questa traduzione dalla lingua
inglese è pubblicata in accordo con Elsevier.
9 788821 442551
ELSEVIER
Euro 35,00

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Introduzione al sistema immunitario
Terminologia, proprietà generali
e componenti del sistema immunitario
IMMUNITÀ INNATA E ADATTATIVA, 3
TIPI DI IMMUNITÀ ADATTATIVA, 4
CARATTERISTICHE DELL’IMMUNITÀ
ADATTATIVA, 6
Specificità e diversificazione, 6
Memoria, 8
Altre caratteristiche dell’immunità
adattativa, 9
CELLULE DEL SISTEMA IMMUNITARIO, 9
Linfociti, 10
Cellule che presentano l’antigene (APC), 14
L’immunità viene definita come resistenza alle
malattie, in particolare alle malattie infettive.
L’insieme delle cellule, dei tessuti e delle molecole
responsabili della resistenza alle infezioni è chia-
mato sistema immunitario e l’azione coordinata
di queste cellule e molecole contro i microrgani-
smi infettivi costituisce la risposta immunitaria.
L’immunologia è lo studio del sistema immunitario,
delle sue azioni nei confronti degli agenti patogeni e
dei tessuti danneggiati e del suo ruolo nelle malattie.
La principale funzione fisiologica del sistema
immunitario è di prevenire le infezioni e di
eradicare quelle in atto (Fig. 1-1), ed è questo il
principale contesto in cui il presente volume tratta
la risposta immunitaria. L’importanza del sistema
immunitario per la nostra salute è chiaramente
dimostrata dal fatto che i soggetti con deficit immu-
nitari contraggono gravi infezioni, spesso mortali. Al
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CAPITOLO 1
TESSUTI DEL SISTEMA IMMUNITARIO, 15
Organi linfoidi secondari, 15
Ricircolazione linfocitaria e reclutamento
tissutale, 19
INTRODUZIONE ALL’IMMUNITÀ
ANTIMICROBICA, 21
Immunità innata come prima linea di difesa, 21
Ruolo dell’immunità adattativa, 22
Risoluzione delle risposte
e sviluppo della memoria immunologica, 24
RIEPILOGO, 24
contrario, la stimolazione della risposta immunitaria
antimicrobica attraverso la pratica della vaccina-
zione è il metodo più efficace per proteggersi dalle
infezioni; per esempio, è con questo approccio che
si è arrivati all’eradicazione del vaiolo da tutto il
pianeta, l’unica malattia che è stata eliminata gra-
zie all’intervento dell’uomo (Fig. 1-2). Purtroppo,
l’interruzione della pratica vaccinale nei Paesi in
via di sviluppo e in Paesi sede di conflitti sociali ha
causato la ricomparsa di alcune malattie infettive
che erano state eliminate in altre parti del mondo,
quali la poliomielite. All’inizio degli anni Ottanta
la comparsa della sindrome da immunodeficienza
acquisita (Acquired ImmunoDeficiency Syndrome,
AIDS) ha drammaticamente sottolineato l’impor-
tanza del sistema immunitario nella difesa dell’in-
dividuo dalle infezioni. Il sistema immunitario non
si limita a proteggere dalle infezioni (vedi Fig. 1-1),
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 2 CAPITOLO 1  Introduzione al sistema immunitario

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Ruolo del sistema immunitario Implicazioni

Difesa contro le infezioni Un’immunità poco efficiente

aumenta la suscettibilità
alle infezioni, come testimonia l’AIDS
La vaccinazione potenzia le difese
immunitarie e protegge dalle infezioni

Difesa contro i tumori Potenziale immunoterapia

dei tumori

Il sistema immunitario può essere La risposta immunitaria è causa

causa di danno tissutale ed essere di allergie, autoimmunità
e malattie a base infiammatoria
esso stesso causa di patologia
Il sistema immunitario riconosce La risposta immunitaria è causa
e reagisce nei confronti di allergie, autoimmunità
e malattie a base infiammatoria
di organi trapiantati e qualsiasi
nuova proteina

FIGURA 1–1  Importanza del sistema immunitario in condizioni fisiologiche e patologiche. Questa tabella rias-
sume alcune delle funzioni fisiologiche e patologiche del sistema immunitario. AIDS (Acquired ImmunoDeficiency
Syndrome), sindrome da immunodeficienza acquisita.

ma previene anche la crescita tumorale, infatti
alcune forme di tumori possono essere curate attra-
verso la stimolazione delle risposte immunitarie.
La risposta immunitaria è anche coinvolta nella
rimozione delle cellule morte e nelle fasi iniziali
dei meccanismi di riparazione tissutale. Nonostante
questi effetti benefici, l’eccessiva attivazione del
sistema immunitario è causa di molte malattie su
base infiammatoria e di morbosità e mortalità.
Inoltre, la risposta immunitaria rappresenta il
maggiore ostacolo al successo dei trapianti, una
pratica spesso utilizzata per fronteggiare gravi insuf-
ficienze d’organo.
Gli anticorpi, uno degli strumenti della rispo-
sta immunitaria, possono anche essere reagenti di
grande utilità. Infatti gli anticorpi, che sono prodotti
da alcune delle cellule del sistema immunitario,
sono utilizzati nella diagnostica clinica come stru-
menti altamente specifici per il riconoscimento di
un ampio spettro di molecole presenti in circolo,
nelle cellule e nei tessuti. Inoltre, sono ormai comu-
nemente utilizzati per il trattamento di malattie
immunologiche, anticorpi in grado di bloccare
o eliminare molecole e cellule potenzialmente
dannose, quali i tumori e altri tipi di patologie.
Per tutti questi motivi, l’immunologia è al centro
dell’attenzione di clinici, ricercatori e del pubblico
non specializzato.
In questo primo capitolo verranno trattate la
terminologia dell’immunologia, le principali carat-
teristiche delle risposte immunitarie e, infine, le
cellule e i tessuti che compongono il sistema immu-
nitario. In particolare, risponderemo alle seguenti
domande:
• Quali sono le risposte immunitarie che proteg-
gono dalle infezioni?
• Quali sono i meccanismi che governano i vari
aspetti delle risposte immunitarie?
• Quali sono le strategie che il sistema immu-
nitario utilizza per individuare ed eliminare i
microrganismi?
Il capitolo si concluderà con una breve panora-
mica delle risposte antimicrobiche. Questo capitolo
introduce alcuni concetti fondamentali, che costi-
tuiscono la base per la trattazione più approfondita
della risposta immunitaria, oggetto del prosieguo
di questo libro. Un glossario dei principali termini
utilizzati nel volume è fornito nell’Appendice I.

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 Immunità innata e adattativa 3

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Patologia Numero massimo Numero di casi Variazione
di casi (anno) nel 2014 percentuale

Difterite 206.939 (1921) 0 –100

Morbillo 894.134 (1941) 669 –99,93

Parotite 152.209 (1968) 737 –99,51

Pertosse 265.269 (1934) 10,631 –95,99

Poliomielite 21.269 (1952) 0 –100

(paralitica)
Rosolia 57.686 (1969) 2 –99,99

Tetano 1.560 (1923) 8 –99,48

Infezione ~20.000 (1984) 34 –99,83

da Haemophilus
influenzae tipo B
Epatite B 26.611 (1985) 1,098 –95,87

FIGURA 1–2  Efficacia della terapia vaccinale per alcune comuni malattie infettive. Drammatica riduzione negli
Stati Uniti nell’incidenza di alcune malattie infettive per le quali sono stati sviluppati vaccini efficaci. (Modificata da:
Orenstein WA, Hinman AR, Bart KJ, Hadler SC: Immunization. In Mandell GL, Bennett JE, Dolin R [eds]: Principles
and Practices of Infectious Diseases, 4th edition ed. New York, Churchill Livingstone, 1995; e Morbidity and Mortality
Weekly Report 64, No. 20, 2015.)

IMMUNITÀ INNATA E ADATTATIVA della più specializzata e potente immunità adattiva

I meccanismi di difesa sono suddivisi in immu-
nità innata, che fornisce la protezione iniziale
contro l’invasione microbica, e immunità
adattativa, che si sviluppa più lentamente
e costituisce una strategia più specifica con-
tro le infezioni (Fig. 1-3). Il termine immunità
innata (definita anche immunità naturale o nativa)
si riferisce al fatto che questo tipo di difesa è sempre
presente nei soggetti sani (da cui il termine innata)
ed è pronto a bloccare l’ingresso di microbi e a
eliminare rapidamente quelli che sono riusciti a
penetrare nei tessuti. L’immunità adattativa (defi-
nita anche immunità specifica o acquisita) richiede
che i linfociti si espandano e si differenzino prima
che possa fornire un’efficace difesa nei confronti dei
microbi: questo tipo di risposta si adatta quindi alla
presenza dei microrganismi invasori. L’immunità
innata è dal punto di vista filogenetico più vecchia
che si è sviluppata successivamente.
Nell’immunità innata, la prima linea di difesa
è garantita dalle barriere epiteliali della cute e dei
tessuti mucosi, da cellule specializzate e da sostanze
naturali con attività antibiotica che sono secrete
dagli epiteli e sono deputate a bloccare l’ingresso
dei microbi nei tessuti. Nel caso in cui i microbi rie-
scano a superare l’epitelio e a penetrare nei tessuti
o in circolo, questi vengono attaccati dai fagociti
e da linfociti specializzati chiamati cellule linfoidi
innate (che comprendono le cellule natural killer)
e da molte proteine plasmatiche, tra cui quelle del
sistema del complemento. Attraverso questi mec-
canismi, l’immunità innata riconosce i microbi e
reagisce contro di essi. Oltre a costituire una prima
linea di difesa contro le infezioni, l’immunità innata
potenzia la risposta immunitaria adattativa. Le com-
ponenti e i meccanismi dell’immunità innata ver-
ranno affrontati approfonditamente nel Capitolo 2.

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 4 CAPITOLO 1  Introduzione al sistema immunitario

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Microbo

Immunità innata Immunità adattativa

Anticorpi

Barriere
epiteliali

Linfociti B
Plasmacellule
Masto- Cellule
citi dendritiche
Fagociti

Cellule NK Linfociti T
Complemento e ILC Linfociti T effettori
Ore Giorni
0 6 12 1 3 5
Tempo dall’infezione

FIGURA 1–3  Principali funzioni dell’immunità innata e adattativa. L’immunità innata fornisce la difesa iniziale
contro le infezioni. Alcuni meccanismi (per esempio le barriere epiteliali) prevengono le infezioni mentre altri (per
esempio i fagociti, le cellule natural killer [NK], le cellule linfoidi innate [ILC] e il sistema del complemento) eliminano
i microbi. La risposta immunitaria adattativa si sviluppa più tardivamente e si basa sull’azione dei linfociti e dei loro
prodotti. Gli anticorpi bloccano le infezioni ed eliminano i microbi, mentre i linfociti T uccidono i microbi intracellu-
lari. La cinetica della risposta immunitaria innata e adattativa è qui mostrata in modo approssimato e può variare a
seconda del tipo di infezione.

L’immunità adattativa consiste nell’azione componenti dell’immunità adattativa) si legano

dei linfociti e dei loro prodotti, quali gli anti-
corpi. L’immunità adattativa svolge un compito
particolarmente importante nella difesa contro gli
agenti infettivi che sono patogeni per l’uomo (cioè
in grado di provocare malattia) e che sono stati
in grado di sviluppare meccanismi di resistenza
all’immunità innata. Mentre i meccanismi dell’im-
munità innata riconoscono strutture condivise da
diverse classi di microbi, le cellule dell’immunità
adattativa, cioè i linfociti, esprimono recettori che
riconoscono in modo specifico un variegato numero
di sostanze di origine microbica, nonché molecole
non correlate ad agenti infettivi. Ogni sostanza
riconosciuta in modo specifico dai linfociti o dagli
anticorpi prende il nome di antigene. La risposta
immunitaria adattativa spesso utilizza, per eliminare
i microbi, le cellule e le molecole dell’immunità
innata, potenziandone enormemente i meccanismi
microbicidi. Per esempio, gli anticorpi (una delle
ai microbi, rendendoli più efficacemente ricono-
scibili dai fagociti (una delle componenti dell’im-
munità innata). I fagociti si attivano e ingeriscono
i microbi per ucciderli. Esempi di collaborazione
tra immunità innata e adattativa saranno trattati
nei prossimi capitoli.
Per convenzione, i termini risposta immunita-
ria e sistema immunitario identificano l’immunità
adattativa che costituisce l’oggetto principale di
questo capitolo.
TIPI DI IMMUNITÀ ADATTATIVA
L’immunità umorale e l’immunità cellulare,
le due strategie dell’immunità adattativa,
sono messe in atto da diversi tipi di cellule e
di molecole che hanno il compito di fornire
una difesa contro i microbi extracellulari e
intracellulari (Fig. 1-4).

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 Tipi di immunità adattativa 5

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Immunità Immunità
umorale cellulo-mediata

Microbo Microbi
intracellulari
(per esempio virus)
Microbi Microbi fagocitati che si replicano
extracellulari all’interno all’interno
del macrofago della cellula infettata

Tipo di linfociti
che rispondono Linfocita T
Linfocita T
Linfocita B citotossico
helper

Anticorpo
secreto
Meccanismo
effettore

Macrofagi Cellula infettata uccisa

Blocco
delle infezioni attivati
Uccisione di cellule
Funzioni ed eliminazione Eliminazione infettate ed
dei microbi di microbi eliminazione dei
extracellulari fagocitati serbatoi di infezione

FIGURA 1–4  Tipi di risposte adattative. Nell’immunità umorale, i linfociti B producono gli anticorpi che eliminano i
microbi extracellulari. Nell’immunità cellulare, i linfociti T reclutano e attivano i macrofagi affinché uccidano i microbi
fagocitati ed eliminino le cellule infettate.

• L’immunità umorale è attuata da proteine
chiamate anticorpi, prodotte da cellule chiamate
linfociti B. Gli anticorpi prodotti sono presenti
in circolo e nelle secrezioni delle mucose e neu-
tralizzano ed eliminano i microbi e le loro tossine
presenti nel sangue, nei liquidi extracellulari e
nel lume di organi rivestiti da mucosa, come il
tratto gastrointestinale e le vie respiratorie. Una
delle funzioni più importanti degli anticorpi è
quella di impedire ai microbi presenti a livello
delle mucose e del sangue di colonizzare le cellule
e i tessuti connettivi dell’ospite; è questo il modo
con cui gli anticorpi impediscono l’instaurarsi
delle infezioni. Tuttavia, gli anticorpi sono inef-
ficaci nei confronti dei microbi che vivono e si
replicano all’interno delle cellule infettate.
• L’immunità cellulo-mediata costituisce la difesa
contro i microbi intracellulari ed è messa in atto
da cellule chiamate linfociti T. Alcuni linfociti T
attivano i fagociti a eliminare i microbi racchiusi
nelle vescicole fagocitiche, mentre altri uccidono
qualsiasi tipo di cellula in cui albergano agenti
infettivi. In entrambi i casi, i linfociti T ricono-
scono antigeni microbici che sono presenti sulla
superficie delle cellule dell’ospite, a indicare che
il microbo è presente all’interno della cellula.

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 6 CAPITOLO 1  Introduzione al sistema immunitario
La specificità dei linfociti B e T presenta impor-
tanti differenze. La maggior parte dei linfociti T
riconosce solo antigeni microbici proteici, mentre
gli anticorpi riescono a riconoscere tipi differenti
di molecole, quali proteine, carboidrati e lipidi.
Queste e altre differenze sono discusse in modo
più approfondito più avanti.
Il sistema immunitario si attiva in seguito
a infezioni o vaccinazioni (immunità attiva),
oppure la protezione immunitaria può essere
trasferita attraverso la somministrazione di
anticorpi o di linfociti provenienti da un indi-
viduo immunizzato (immunità passiva).
• Nell’immunità attiva, un individuo esposto agli
antigeni microbici genera una risposta immuni-
taria volta a eradicare l’infezione, sviluppando
contemporaneamente la resistenza a una futura
infezione da parte dello stesso microbo. Tale
individuo viene definito immune a quel microbo,
rispetto a un individuo naïve (o vergine) che
non sia precedentemente venuto a contatto con
quegli antigeni.
• Nell’immunità passiva, un individuo naïve
riceve anticorpi o cellule (per esempio linfo-
citi, anche se questo è possibile solo utilizzando
modelli animali) da un altro soggetto già immune
a un certo microbo. Questo conferisce al rice-
vente la capacità di fronteggiare l’infezione finché
persistono gli anticorpi o le cellule che sono state
inoculate. L’immunità passiva, quindi, è utile per
conferire rapidamente immunità anche prima
che l’individuo abbia sviluppato una risposta
attiva, ma non genera una resistenza duratura
all’infezione. L’unico esempio fisiologico di
immunità passiva si osserva nei neonati, il cui
il sistema immunitario non è abbastanza maturo
per rispondere a certi agenti patogeni; la loro
protezione contro le infezioni deriva dagli anti-
corpi ricevuti dalla madre attraverso la placenta
e l’allattamento al seno. Nella pratica clinica,
l’immunità passiva è utilizzata nel trattamento
di alcune immunodeficienze in cui sono inocu-
lati pool di anticorpi ottenuti da donatori sani.
Il siero ottenuto da soggetti precedentemente
immunizzati è invece utilizzato per il trattamento
di alcune infezioni virali e contro il veleno di
serpente.
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CARATTERISTICHE
DELL’IMMUNITÀ ADATTATIVA
Diversi aspetti dell’immunità adattativa svolgono
un ruolo fondamentale nella difesa dagli agenti
infettivi (Fig. 1-5).
Specificità e diversificazione
L’immunità adattativa è in grado di discrimi-
nare tra milioni di antigeni diversi. Per speci-
ficità si intende proprio la capacità di distinguere
un’infinità di antigeni diversi. Questo implica che
l’insieme delle specificità dei singoli linfociti, defi-
nito repertorio linfocitario, sia estremamente
diversificato. Questa straordinaria moltitudine di
specificità si basa sul fatto che i linfociti esprimono
i recettori per l’antigene in modo clonale, cioè che
la popolazione totale dei linfociti è costituita da
molti cloni diversi (ciascuno dei quali comprende
Caratteristica Significato funzionale
Specificità Assicura la specificità
della risposta per ogni antigene
Diversità Permette al sistema
immunitario di rispondere a
un’ampia varietà di antigeni
Memoria Permette di migliorare
la risposta in seguito a ripetute
esposizioni allo stesso antigene
Espansione Permette di generare un grande
numero di linfociti specifici per
clonale lo stesso antigene a partire da
un piccolo numero di linfociti naïve
Specializzazione Genera risposte ottimali
per combattere i diversi
tipi di microbi
Contrazione Permette al sistema
e omeostasi immunitario di rispondere
a nuovi antigeni
Impedisce danni all’ospite
Mancata
reattività al self nel corso delle risposte
ad antigeni estranei
FIGURA 1–5  Caratteristiche delle risposte immuni-
tarie adattative. Sono qui riassunti i principali aspetti
della risposta immunitaria adattativa e le modalità con
cui ognuno di essi contribuisce ai meccanismi di difesa
nei confronti dei microbi.
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 Caratteristiche dell’immunità adattativa 7

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una cellula e la sua progenie) e ogni clone esprime
un recettore diverso da quello degli altri cloni.
L’ipotesi della selezione clonale, formulata
negli anni Cinquanta del secolo scorso, sosteneva
correttamente che i diversi cloni linfocitari si svi-
luppano precedentemente all’incontro con l’an-
tigene e che ogni antigene innesca una risposta
immunitaria selezionando e attivando i linfociti di
uno specifico clone (Fig. 1-6). Oggi conosciamo i
meccanismi molecolari attraverso i quali si generano
sia la specificità sia la diversificazione dei linfociti
(vedi Capitolo 4).
Diversificazione del repertorio linfocitario signi-
fica che un numero estremamente limitato di cel-
lule, per esempio 1 linfocita ogni 100.000 o 1 ogni
1.000.000, è specifico per un determinato antigene.
Quindi, in un individuo, il numero totale di linfociti
naïve che può riconoscere e rispondere a un singolo
antigene varia tra 1000-10.000 cellule. Per poter
dare luogo a una risposta efficace, queste poche
cellule devono proliferare e generare un numero di
cellule adeguato a fronteggiare e uccidere i microbi.
La sorprendente efficienza della risposta immu-
nitaria si basa su diverse caratteristiche specifiche

Precursore Linfocita
linfocitario maturo
Negli organi
linfoidi primari
si sviluppano
cloni linfocitari
con recettori vari

I cloni
di linfociti maturi,
specifici per molti
antigeni, entrano
nei tessuti linfoidi Antigene X Antigene Y

I cloni
antigene-specifici
vengono attivati
(“selezionati”)
dagli antigeni

Si attivano
le risposte immunitarie
antigene-specifiche
Anticorpo Anticorpo
anti-X anti-Y

FIGURA 1–6  Selezione clonale. I linfociti maturi con i recettori specifici per i diversi antigeni si sviluppano prima
di incontrare gli antigeni stessi. Il nome “clone” identifica una popolazione di linfociti dotati di identico recettore per
l’antigene, e quindi di identica specificità, verosimilmente originato da un’unica cellula progenitrice. Ogni antigene
(per esempio X e Y) seleziona un clone preesistente di linfociti e ne induce la proliferazione e differenziazione. La
figura mostra solo i linfociti B che danno origine a cellule che producono anticorpi, ma lo stesso principio si applica
ai linfociti T. Gli antigeni qui mostrati sono costituiti da molecole microbiche di superficie, ma la selezione clonale
è valida anche per gli antigeni solubili e intracellulari.

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 8 CAPITOLO 1  Introduzione al sistema immunitario

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dell’immunità adattativa, quali la notevole espan-
sione clonale dei linfociti specifici che riconoscono
un antigene e la presenza di meccanismi che per-
mettono di selezionare i linfociti dotati di maggiore
specificità. Descriveremo tutti questi meccanismi
dell’immunità adattativa nei successivi capitoli.
Memoria
L’immunità adattativa fornisce risposte sem-
pre più ampie ed efficaci in seguito a ripe-
tute esposizioni allo stesso antigene. Questa
caratteristica implica che il sistema immunitario
“ricordi” un precedente incontro con l’antigene;
questo aspetto dell’immunità adattativa è definito
memoria immunologica. La prima risposta a un
antigene, chiamata risposta primaria, è esercitata
dai linfociti naïve che incontrano l’antigene per la
prima volta (Fig. 1-7). Il termine naïve si riferisce al
fatto che queste cellule sono “immunologicamente
inesperte”, non avendo mai incontrato e risposto
all’antigene. Gli incontri successivi con lo stesso
antigene generano risposte definite risposte secon-
darie, che in genere sono più rapide, più intense
e più efficaci rispetto a quelle primarie. Le risposte
secondarie derivano dall’attivazione dei linfociti
della memoria, cellule a lunga sopravvivenza gene-
rate durante la risposta immunitaria primaria. Il
termine memoria origina dal fatto che queste cel-
lule devono ricordare un precedente incontro con
l’antigene dato che sono in grado di rispondere più
efficacemente a un successivo incontro. La memo-
ria immunologica ottimizza la capacità del sistema
immunitario di combattere le infezioni persistenti
e ricorrenti, in quanto ogni successiva esposizione
a un microbo genera nuove cellule della memoria
e attiva quelle già presenti. La memoria è anche
una delle ragioni per cui i vaccini conferiscono
una protezione di lunga durata contro le infezioni.

Antigene X +
Antigene X Antigene Y

Plasmacellule
Linfociti B anti-X

Linfociti B anti-Y

Risposta
Titolo anticorpale serico

anti-X
Plasmacellule secondaria

Plasma-
Linfociti B cellule
della memoria
Linfociti
B naïve Risposta Risposta
anti-X anti-Y
primaria primaria

2 4 6 8 10
Settimane dall’immunizzazione

FIGURA 1–7  Risposta primaria e secondaria. Gli antigeni X e Y stimolano la produzione di anticorpi (dotati di diversa
specificità per l’antigene). La risposta secondaria all’antigene X è più rapida e potente rispetto alla risposta primaria
(grazie alla memoria immunologica) ed è diversa dalla risposta primaria all’antigene Y (a causa della diversa specifi-
cità). I livelli anticorpali diminuiscono con il passare del tempo. I livelli di anticorpi sono qui definiti in unità arbitrarie
e dipendono dal tipo di antigene coinvolto. Sono mostrati solo i linfociti B ma lo stesso andamento è osservabile
nelle risposte T. La risposta primaria si attiva 1-3 settimane dopo l’immunizzazione, mentre la secondaria dopo 2-7
giorni, tuttavia la cinetica varia in funzione del tipo di antigene e della via di immunizzazione.

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 Cellule del sistema immunitario 9

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Altre caratteristiche
dell’immunità adattativa
L’immunità adattativa possiede altre caratteristiche
importanti per esercitare le proprie funzioni (vedi
Fig. 1-5).
• L’attivazione dei linfociti da parte dell’antigene
determina la loro proliferazione, con la conse-
guente generazione di popolazioni clonali, in
cui tutte le cellule sono specifiche per lo stesso
antigene. Tale processo, chiamato espansione
clonale, consiste nel rapido aumento del numero
di cellule specifiche per l’antigene incontrato,
questo serve per fronteggiare la rapida prolife-
razione microbica.
• Le risposte immunitarie sono diversificate per
combattere al meglio i diversi tipi di microbi.
• Tutte le risposte si autolimitano e terminano
quando l’infezione è debellata, permettendo al
sistema immunitario di ritornare alle condizioni
omeostatiche, pronto a rispondere a una nuova
infezione.
• Il sistema immunitario è in grado di attivarsi
in risposta a un’ampia varietà di microbi e di
antigeni, ma di norma non reagisce agli antigeni
dell’ospite, definiti antigeni autologhi, o self. La
mancata risposta verso il self è definita tolleranza
immunologica, in riferimento al fatto che il
sistema immunitario coesiste (tollera) molecole,
cellule e tessuti self potenzialmente antigenici.
CELLULE DEL SISTEMA IMMUNITARIO
Le cellule del sistema immunitario si distribuiscono
nei tessuti dove assolvono a diverse funzioni (Fig.
1-8).
• I linfociti si distribuiscono sia negli organi lin-
foidi sia in quelli non linfoidi dove riconoscono

Tipo cellulare Funzione/i principale/i

Linfociti: Riconoscimento specifico degli antigeni:

linfociti B; • Linfociti B: mediatori
linfociti T dell’immunità umorale
• Linfociti T: mediatori
dell’immunità cellulo-mediata

Linfocita circolante

Cellule che presentano Cattura degli antigeni e loro

l’antigene: presentazione ai linfociti:
cellule dendritiche; • Cellule dendritiche:
macrofagi; inizio delle risposte T
• Macrofagi: fase effettrice
linfociti B; dell’immunità cellulo-mediata
cellule dendritiche • Cellule dendritiche follicolari:
follicolari esposizione degli antigeni
Cellula dendritica
ai linfociti B nelle risposte
immunitarie umorali

Cellule effettrici: Eliminazione degli antigeni:

linfociti T; • Linfociti T: attivazione delle cellule
macrofagi; fagocitiche, uccisione
delle cellule infettate
granulociti • Macrofagi: fagocitosi
e uccisione dei microbi
Macrofago • Granulociti: uccisione dei microbi

FIGURA 1–8  Principali cellule del sistema immunitario. Principali cellule coinvolte nelle risposte immunitarie e
loro funzioni peculiari. Le micrografie illustrano la morfologia di ognuno dei diversi tipi cellulari.

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 10 CAPITOLO 1  Introduzione al sistema immunitario
antigeni non self e danno luogo alle risposte
immunitarie adattative.
• Le cellule che risiedono nei tessuti hanno il
compito di riconoscere e reagire in risposta ai
microbi. Queste comprendono: i macrofagi, che
sono responsabili della fagocitosi e dell’uccisione
dei microbi; le cellule dendritiche, che hanno il
compito di catturare i microbi e presentare i loro
antigeni ai linfociti per dare inizio alle risposte
(per questa ragione vengono chiamate cellule
che presentano l’antigene); e i mastociti, che
contribuiscono a reclutare i leucociti e promuo-
vono le loro funzioni microbicide.
• Le cellule fagocitiche, quali i neutrofili e i mono-
citi, sono normalmente presenti in circolo e
vengono rapidamente reclutate nei focolai di
infezione, dando luogo a un processo che prende
il nome di infiammazione. I leucociti (globuli
bianchi) inglobano e uccidono i microbi e danno
inizio al processo di riparazione dei tessuti dan-
neggiati. Dato che le cellule fagocitiche e alcuni
tipi di linfociti T sono responsabili dell’azione
effettrice del sistema immunitario, che è quella
di eliminare i microbi, queste cellule vengono
anche chiamate cellule effettrici.
In questa sezione verranno descritti gli aspetti
cruciali delle principali popolazioni dell’immunità
adattativa, vale a dire i linfociti e le cellule che
presentano l’antigene. Le cellule dell’immunità
innata sono descritte nel Capitolo 2.
Linfociti
I linfociti sono le uniche cellule del sistema immu-
nitario che esprimono, in modo clonale, recettori
specifici per l’antigene e rappresentano la com-
ponente centrale dell’immunità adattativa. Un
adulto possiede 0,5-1 × 1012 linfociti. Sebbene
tutti i linfociti siano morfologicamente simili e
apparentemente privi di caratteristiche particolari,
queste cellule sono estremamente eterogenee sotto
il profilo ontogenetico, funzionale e fenotipico e
sono capaci di risposte biologiche e funzioni estre-
mamente complesse (Fig. 1-9). Attualmente queste
cellule vengono differenziate in base all’espressione
di proteine di superficie, le quali possono essere
identificate tramite l’utilizzo di anticorpi mono-
clonali. Queste proteine sono classificate mediante
una nomenclatura standard, la classificazione CD
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(cluster di differenziamento), utilizzata per indicare
le proteine di membrana che definiscono un parti-
colare tipo o stadio di differenziazione cellulare e
che vengono riconosciute da un gruppo (o cluster)
di anticorpi. (Una lista delle molecole CD citate nel
volume è fornita nell’Appendice II.)
Come già precedentemente descritto, i linfociti
B sono le uniche cellule in grado di produrre anti-
corpi; quindi, sono queste le cellule responsabili
dell’immunità umorale. I linfociti B esprimono sulla
membrana anticorpi che fungono da recettore per
l’antigene, il cui ingaggio è responsabile dell’inizio
del processo di attivazione. Gli antigeni solubili
e quelli presenti sulla superficie dei microbi e di
altre cellule possono quindi legarsi ai recettori dei
linfociti B e dare inizio al processo di attivazione.
L’attivazione dei linfociti B porta alla secrezione
di forme solubili degli anticorpi dotate della stessa
specificità per l’antigene dei recettori di membrana.
I linfociti T sono le cellule dell’immunità cellu-
lare. I recettori della maggior parte dei linfociti T
riconoscono solo frammenti peptidici legati a mole-
cole specializzate nel presentare l’antigene chiamate
molecole del complesso maggiore di istocompati-
bilità (Major Histocompatibility Complex, MHC),
espresse sulla superficie di cellule specializzate,
dette cellule che presentano l’antigene (Antigen-
Presenting Cells, APC) o cellule accessorie (vedi
Capitolo 3). Tra i linfociti T, quelli che esprimono
la molecola CD4 (T CD4+) sono definiti linfociti
T helper, perché aiutano i linfociti B a produrre
anticorpi e le cellule fagocitiche a uccidere i microbi
fagocitati. I linfociti T CD8+ sono chiamati linfociti
T citotossici (Cytotoxic T Lymphocytes, CTL), in
quanto uccidono le cellule infettate. Alcuni linfociti
T CD4+ costituiscono una popolazione particolare,
deputata a prevenire o limitare le risposte immu-
nitarie; queste cellule sono chiamate linfociti T
regolatori.
Tutti i linfociti originano da cellule staminali
presenti nel midollo osseo (Fig. 1-10). I linfociti B
maturano nel midollo osseo, mentre i linfociti
T maturano in un organo chiamato timo; le
sedi anatomiche in cui vengono generati i linfociti
sono definite organi linfoidi generativi, o primari.
Una volta maturi, i linfociti lasciano gli organi lin-
foidi primari per entrare in circolo e negli organi
linfoidi secondari, dove potranno incontrare gli
antigeni per cui esprimono recettori specifici.
07/12/16 14:35
 Cellule del sistema immunitario 11

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Riconoscimento dell’antigene Funzioni effettrici

Neutralizzazione
del microbo,
Linfocita B + fagocitosi,
attivazione
del complemento
Microbo Anticorpo

Citochine Attivazione
dei macrofagi

+ Infiammazione
Linfocita T
helper
Attivazione
(proliferazione
e differenziamento)
Antigene microbico dei linfociti
presentato da una cellula TeB
che presenta l’antigene

Linfocita T Uccisione
della cellula
citotossico
infettata
(CTL) Cellula infettata
che esprime
antigeni microbici

Inibizione
Linfocita T della risposta
regolatorio immunitaria

FIGURA 1–9  Tipi di linfociti. Nell’ambito della risposta adattativa, diversi tipi di linfociti riconoscono diversi tipi
di antigene e si differenziano in cellule effettrici, la cui funzione è eliminare gli antigeni. I linfociti B riconoscono
antigeni solubili o presenti sulle membrane cellulari e si differenziano in cellule che secernono anticorpi. I linfociti
T helper riconoscono gli antigeni sulla superficie delle cellule accessorie e producono citochine che stimolano
differenti meccanismi dell’immunità e dell’infiammazione. I linfociti T citotossici riconoscono gli antigeni presenti
sulle cellule infettate che devono essere uccise. (Si noti che i linfociti T riconoscono peptidi che sono alloggiati su
molecole MHC; questo processo è descritto nel Capitolo 3.) I linfociti T regolatori impediscono l’attivazione degli
altri linfociti, specialmente di quelli T, allo scopo di prevenire risposte autoimmuni.

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 12 CAPITOLO 1  Introduzione al sistema immunitario
Organi
linfoidi
primari
Midollo
Precursore Linea osseo
linfoide di sviluppo
comune dei linfociti B
Linea
di sviluppo
dei linfociti T
Timo
FIGURA 1–10  Maturazione dei linfociti. I linfociti si sviluppano a partire da precursori presenti negli organi linfoidi
primari (midollo osseo e timo). I linfociti maturi transitano dagli organi linfoidi secondari attraverso il sangue e la
linfa, e qui si fermano per rispondere agli antigeni. Alcuni linfociti B abbandonano il midollo osseo per completare
la loro maturazione nella milza (non mostrato).
Quando i linfociti naïve riconoscono anti-
geni microbici e, contemporaneamente, rice-
vono segnali aggiuntivi dai microbi, prolife-
rano e si differenziano in linfociti effettori e
della memoria (Fig. 1-11).
• I linfociti naïve esprimono il recettore per
l’antigene, ma non sono in grado di svolgere
le funzioni necessarie per eliminarlo. Queste
cellule transitano negli organi linfoidi secondari,
sopravvivendo per diverse settimane o mesi in
attesa di rispondere all’antigene. In caso di man-
cata attivazione, i linfociti naïve muoiono per
apoptosi e sono rimpiazzati da nuove cellule che
si sono sviluppate negli organi linfoidi primari.
Questa regolazione tra cellule che muoiono e
che vengono rimpiazzate permette di mantenere
costante il numero dei linfociti; tale fenomeno
è chiamato omeostasi. La differenziazione dei
linfociti in cellule effettrici e della memoria è
innescata dal riconoscimento dell’antigene,
garantendo quindi la specificità della risposta
che si sviluppa.
• I linfociti effettori costituiscono la popola-
zione di linfociti T naïve che si è differenziata
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Sangue, Organi linfoidi
Linfocita B
linfa maturo
secondari
Ricircolo
Linfonodi
Milza
Tessuti
linfoidi
Ricircolo mucosali
e cutanei
Linfocita T
maturo
e ha acquisito la capacità di produrre molecole
in grado di eliminare l’antigene. Nello stipite
linfocitario B, le cellule effettrici sono capaci
di secernere anticorpi e prendono il nome di
plasmacellule. Le plasmacellule si sviluppano
negli organi linfoidi secondari in seguito al rico-
noscimento dell’antigene e qui possono rima-
nere durante la loro produzione anticorpale.
Un numero limitato di cellule che producono
anticorpi sono anche presenti in circolo e pren-
dono il nome di plasmablasti. Alcune di queste
possono migrare al midollo osseo e maturare in
plasmacellule a lunga sopravvivenza in grado
di produrre bassi livelli di anticorpi per lunghi
periodi anche dopo l’eradicazione dell’infezione.
Questi anticorpi forniscono una protezione
immediata in caso di nuova infezione.
I linfociti T effettori CD4+ producono proteine
chiamate citochine, che attivano i linfociti B,
i macrofagi e altre cellule, svolgendo la fun-
zione helper (o di aiuto) propria di questo tipo
cellulare. I linfociti effettori CD8+ (CTL) hanno
gli strumenti per uccidere le cellule dell’ospite
infettate. Lo sviluppo e le funzioni delle cellule
07/12/16 14:35
 A
Tipo cellulare Stadio

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Linfociti T Linfociti
Linfociti naïve
effettori o attivati della memoria
Riconoscimento Proliferazione Differenziamento
Linfociti B
dell’antigene

Linfociti T Riconoscimento Proliferazione Differenziamento

dell’antigene
helper

B
Linfociti Linfocita effettore Linfociti
naïve o attivato della memoria

Linfociti T
Migrazione Soprattutto Soprattutto ai tessuti Eterogenea: ai linfonodi
ai linfonodi infiammati o alle mucose e tessuti
periferici infiammati

Frequenza delle cellule Molto bassa Alta Bassa

specifiche per un
determinato antigene
Funzioni effettrici Nessuna Produzione di citochine; Nessuna
attività citotossica

Linfociti B
Immunoglobuline IgM e IgD In genere IgG, In genere IgG,
(Ig) di membrana IgA e IgE IgA e IgE
isotipo
Affinità delle Ig Relativamente Aumenta durante Relativamente alta
prodotte bassa la risposta immunitaria

Funzioni effettrici Nessuna Produzione di anticorpi Nessuna

FIGURA 1–11  Fasi della risposta linfocitaria. (A) I linfociti naïve, quando riconoscono un antigene, danno origine
alla risposta immunitaria adattativa. I linfociti naïve richiedono, insieme al riconoscimento dell’antigene, stimoli
accessori (qui non mostrati) per proliferare e differenziarsi in cellule effettrici. Le cellule effettrici che originano dai
linfociti naïve, hanno la funzione di eliminare gli antigeni. I linfociti B effettori sono plasmacellule (alcune di queste a
lunga sopravvivenza) che secernono anticorpi, mentre i linfociti T CD4+ effettori producono citochine. (I linfociti CD8+
effettori sono i CTL, qui non mostrati.) Altri linfociti si differenziano in cellule della memoria a lunga sopravvivenza.
(B) Sono riassunte le principali caratteristiche dei linfociti B e T naïve, effettori e della memoria. Lo sviluppo e le
funzioni delle cellule effettrici, quali la loro capacità di migrazione e il tipo di immunoglobuline prodotte, saranno
descritte nei prossimi capitoli.

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 14 CAPITOLO 1  Introduzione al sistema immunitario
effettrici saranno trattati nei prossimi capitoli.
La maggior parte dei linfociti effettori ha una
vita breve e muore non appena l’antigene è
stato eliminato.
• Le cellule della memoria, anch’esse generate
dalla progenie dei linfociti stimolati dall’anti-
gene, sopravvive per lunghi periodi in assenza
dell’antigene. Quindi, la popolazione delle cellule
della memoria aumenta con l’età, in seguito
alla ripetuta esposizione agli antigeni microbici.
Infatti, le cellule della memoria costituiscono
meno del 5% dei linfociti T circolanti nel neo-
nato, ma raggiungono e superano il 50% nell’a-
dulto (Fig. 1-12). Con il passare degli anni, le
cellule della memoria si accumulano e tendono
a compensare la diminuzione della produzione
di linfociti T naïve dal timo legata alla sua invo-
luzione dopo la pubertà (vedi Capitolo 4). Le
cellule della memoria sono funzionalmente
silenti, ossia non svolgono funzioni effettrici a
meno che non vengano stimolate dall’antigene.
Quando incontrano lo stesso antigene che le
aveva originariamente generate, le cellule della
memoria rispondono rapidamente, sviluppando
una risposta secondaria. Sappiamo ancora poco
Produzione timica
100
% Linfociti T circolanti
80 Linfociti T naïve
Linfociti T della memoria
60
40
20
0 specializzate a presentare gli antigeni ai linfociti T e
0 10 20 30 40 50 60
Età (anni)
FIGURA 1-12  Mutamenti della distribuzione rela-
tiva dei linfociti T naïve e della memoria con l’età.
I dati qui mostrati della proporzione di linfociti T naïve
e della memoria derivano dall’osservazione di popola-
zioni di individui sani. La stima della produzione timica
è invece un’approssimazione. (Per gentile concessione
del Dr. Donna L. Farber, Columbia University College of
Physicians and Surgeons, New York.)
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sui meccanismi che determinano lo sviluppo
delle cellule della memoria, ma è noto che le
citochine sono coinvolte in questa risposta.
Cellule che presentano l’antigene (APC)
Le vie più comuni di ingresso dei microbi, ossia
la cute, il tratto gastrointestinale e l’apparato
respiratorio, contengono nell’epitelio cellule
che presentano l’antigene (APC) specializzate
nella cattura degli antigeni, nel loro trasporto
agli organi linfoidi secondari e nella loro pre-
sentazione ai linfociti. La funzione di cattura e
presentazione dell’antigene è caratteristica di un
tipo di cellule, le cellule dendritiche, così chia-
mate per i lunghi prolungamenti simili a dendriti.
Le cellule dendritiche catturano gli antigeni pro-
teici dei microbi che penetrano attraverso l’epitelio
e trasportano gli antigeni ai linfonodi regionali.
Qui le cellule dendritiche espongono frammenti
di antigene sulla membrana, in modo che siano
riconosciuti da parte dei linfociti T. Un microbo
penetrato attraverso l’epitelio può essere fagocitato
e presentato dai macrofagi tissutali. I microbi e i
loro antigeni che arrivano agli organi linfoidi sono
catturati dalle cellule dendritiche e dai macrofagi
residenti e presentati ai linfociti. Le cellule dendriti-
che sono le APC più efficienti nell’attivazione delle
risposte T. Il processo di presentazione dell’antigene
ai linfociti T verrà descritto nel Capitolo 3.
Le cellule specializzate nella presentazione
dell’antigene condividono un’altra importante
caratteristica, che permette loro di stimolare la
risposta dei linfociti T. Queste cellule, in seguito
al contatto con i microbi, producono proteine sia in
forma di membrana sia secrete, in grado di attivare
la proliferazione e la differenziazione in cellule
effettrici dei linfociti T naïve. Le cellule che sono
70 80
forniscono gli ulteriori stimoli necessari per la loro
attivazione sono chiamate “APC professionali”. Il
prototipo delle APC professionali è rappresentato
dalle cellule dendritiche; tuttavia, i macrofagi, i lin-
fociti B e alcuni altri tipi cellulari possono svolgere
la stessa funzione nell’ambito di alcune risposte
immunologiche.
Meno chiare sono le caratteristiche delle cellule
che catturano gli antigeni e li espongono ai linfo-
citi B. Questi ultimi, infatti, possono riconoscere
07/12/16 14:35

direttamente gli antigeni microbici (sia sulla super-
ficie dei microbi sia rilasciati); inoltre, i macrofagi
che rivestono i vasi linfatici possono catturare gli
antigeni ed esporli per il riconoscimento ai lin-
fociti B. Nei centri germinativi dei follicoli degli
organi linfoidi secondari è presente un tipo di
cellula dendritica, chiamata cellula dendritica
follicolare (Follicular Dendritic Cell, FDC), che
espone gli antigeni ai linfociti B e ne stimola la
differenziazione (vedi Capitolo 7). Le FDC non
sono in grado di presentare gli antigeni ai linfo-
citi T e sono profondamente diverse dalle cellule
dendritiche sopra descritte.
TESSUTI DEL SISTEMA IMMUNITARIO
I tessuti del sistema immunitario compren-
dono gli organi linfoidi primari, in cui i linfo-
citi B e T maturano e acquisiscono la capacità
di rispondere agli antigeni, e gli organi linfoidi
secondari, in cui ha inizio l’immunità adat-
tativa (vedi Fig. 1-10). In condizioni normali, la
maggior parte dei linfociti si trova negli organi
linfoidi (Fig. 1-13). Tuttavia, come vedremo più
avanti, i linfociti possiedono la peculiarità di tran-
sitare attraverso diversi tessuti. Gli organi linfoidi
primari (detti anche generativi o centrali) saranno
Tessuto Numero
di linfociti
Milza 70 × 109
Linfonodi 190 × 109
Midollo 50 × 109
Sangue 10 × 109
Cute 20 × 109
50 × 109
Intestino
Fegato 10 × 109
Polmoni 30 × 109
FIGURA 1-13  Distribuzione dei linfociti negli organi
linfoidi e nei tessuti. Stima del numero di linfociti pre-
senti negli organi di un individuo adulto sano.
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Tessuti del sistema immunitario 15
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descritti nel Capitolo 4, quando discuteremo il pro-
cesso della maturazione dei linfociti. Nel paragrafo
che segue sottolineeremo alcuni aspetti degli organi
linfoidi secondari, cruciali per lo sviluppo dell’im-
munità adattativa.
Organi linfoidi secondari
Gli organi linfoidi secondari, che comprendono
i linfonodi, la milza e il sistema immunitario
associato alle mucose e alla cute, sono orga-
nizzati per favorire lo sviluppo della risposta
immunitaria. I linfociti T e B devono localizzare i
microbi che entrano, indipendentemente dal loro
sito di ingresso, quindi rispondere ed eliminarli.
Inoltre, come già menzionato, in condizioni nor-
mali i linfociti T e B specifici per un antigene sono
presenti in numero estremamente limitato e non è
per loro possibile sorvegliare tutti i possibili siti di
ingresso degli antigeni. L’organizzazione anatomica
degli organi linfoidi secondari permette alle APC di
concentrare gli antigeni in questi organi e ai linfociti
di venire in contatto con i microbi per ucciderli.
Questa organizzazione è sostenuta dalla straordi-
naria capacità dei linfociti di transitare attraverso
tutti i distretti dell’organismo, in modo da favorire
la localizzazione dei linfociti T naïve negli organi
linfoidi secondari dove è concentrato l’antigene,
e delle cellule effettrici nelle sedi di infezione in
cui i microbi devono essere eliminati. Inoltre, per
generare una risposta immunitaria efficace, i vari
tipi di linfociti spesso devono comunicare tra loro.
Per esempio, i linfociti T helper, specifici per un
antigene, interagiscono con i linfociti B specifici per
lo stesso antigene, “aiutandoli” a produrre anticorpi.
In seguito alla stimolazione da parte dell’antigene,
un’importante funzione degli organi linfoidi è quella
di concentrare queste cellule, facilitando la loro
interazione.
I principali organi linfoidi secondari condivi-
dono molte funzioni ma possiedono anche alcune
caratteristiche specifiche.
• I linfonodi sono aggregati nodulari incapsulati di
tessuti linfoidi, localizzati lungo le vie linfatiche
in tutto il corpo (Fig. 1-14). I fluidi provenienti
da tutti gli epiteli, dai tessuti connettivi e dalla
maggior parte degli organi parenchimali ven-
gono drenati dai vasi linfatici, i quali trasportano
un fluido, chiamato linfa. La linfa drena dai
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 16 CAPITOLO 1  Introduzione al sistema immunitario

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A tessuti ai linfonodi attraverso i vasi linfatici per
Antigene poi immettersi nel torrente ematico. Quindi la
Follicolo Venula linfa contiene una miscela di sostanze che sono
(area B) a endotelio drenate dagli epiteli e dai tessuti. Quando la
alto (HEV) linfa passa attraverso i linfonodi, le APC sono
Seno Vaso
sottocapsulare linfatico in grado di catturare gli antigeni microbici pre-
afferente senti. Inoltre, le cellule dendritiche catturano
gli antigeni a livello epiteliale e li trasportano
fino ai linfonodi, sempre tramite la linfa. Ne
consegue che questo processo di cattura e tra-
sporto permette agli antigeni penetrati attraverso
gli epiteli, o che hanno colonizzato i tessuti, di
Trabecula
Trabecola concentrarsi nei linfonodi drenanti.
• La milza (Fig. 1-15) è un organo altamente
vascolarizzato situato nell’addome che svolge
Area T nei confronti degli antigeni presenti nel sangue
Capsula lo stesso ruolo svolto dai linfonodi per gli anti-
Centro Midollo
geni della linfa. Il sangue che entra nella milza
germinativo Vena
Seno
scorre attraverso una rete di canali (chiamati
Arteria
midollare Vaso sinusoidi); gli antigeni in esso presenti vengono
linfatico catturati e concentrati dalle cellule dendritiche e
efferente Linfocita
dai macrofagi. La milza contiene un gran numero
B Follicolo linfoide di fagociti, che ingeriscono e uccidono i microbi
primario (area B)
presenti nel sangue.
• Il sistema linfoide associato alla cute e alle
mucose costituisce un insieme di tessuti linfoidi
e APC, localizzato al di sotto dell’epitelio che
riveste la cute e gli apparati gastrointestinale
e respiratorio. In questi tessuti, nonostante la
maggior parte delle cellule del sistema immu-
nitario sia dispersa sotto le barriere epiteliali,
esistono dei raggruppamenti di linfociti e APC
organizzati in strutture simili a quelle dei lin-
fonodi. Per esempio, le tonsille parafaringee e
Follicolo secondario
le placche di Peyer intestinali sono due tipici
Paracorticale esempi di tessuti linfoidi associati alle mucose
(area T) con centro
germinativo (Fig. 1-16). Di norma, almeno un quarto dei lin-
fociti totali risiede nei tessuti mucosi e nella pelle
(a testimonianza della grande estensione di questi
FIGURA 1–14  Morfologia dei linfonodi. (A) Lo schema
mostra l’organizzazione strutturale di un linfonodo. (B)
tessuti) (vedi Fig. 1-13), di cui la maggior parte
Questa micrografia mostra una sezione trasversale di è costituita da cellule della memoria. I tessuti
un linfonodo con numerosi follicoli nell’area corticale, linfoidi della cute e delle mucose sono deputati
alcuni dei quali contengono aree centrali debolmente alle risposte immunitarie contro gli antigeni che
colorate (centri germinativi). penetrano attraverso l’epitelio. Una caratteristica
importante del sistema immunitario associato alla
cute e alle mucose è di rispondere ai patogeni
e non all’enorme quantità di microbi innocui
appartenenti alla flora commensale presente a

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 Tessuti del sistema immunitario 17

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$ 6HQR
o corticale, del linfonodo. Se i linfociti B presenti
Polpa rossa in un follicolo hanno risposto recentemente a
PDUJLQDOH
un antigene, all’interno del follicolo è presente
$UWHULROD
una regione, che si colora con minore intensità,
IROOLFRODUH
chiamata centro germinativo. Il ruolo dei centri
$UHD% germinativi nella produzione degli anticorpi verrà
IROOLFRODUH descritto nel Capitolo 7. I linfociti T si localizzano
$UHD7 all’esterno dei follicoli, nella zona paracorticale.
PDQLFRWWR Come descritto precedentemente, i follicoli conten-
OLQIRLGHSHUL gono le FDC che sono coinvolte nell’attivazione dei
DUWHULRODUH linfociti B, mentre la zona paracorticale contiene le
$UWHULD $UWHULROD =RQD
WUDEHFRODUH FHQWUDOH PDUJLQDOH
%
Centro
Manicotto linfoide germinativo
periarteriolare del follicolo
(PALS) linfoide
FIGURA 1–15  Morfologia della milza. (A) Questo
schema mostra un’arteriola circondata dal manicotto
periarteriolare (PALS) e un follicolo contiguo, che contiene
un centro germinativo prominente. Le PALS e i follicoli
linfatici costituiscono nel loro insieme la polpa bianca. (B)
Questa fotografia al microscopio ottico di una sezione
della milza mostra un’arteriola con PALS e un follicolo
con un centro germinativo, circondati dalla polpa rossa,
che è ricca di vasi sinusoidali.
livello delle barriere epiteliali. Questo compito
è svolto attraverso molteplici meccanismi, tra
cui l’azione dei linfociti T regolatori e di alcune
altre cellule che sopprimono, invece di attivare,
le risposte T.
All’interno degli organi linfoidi secondari,
i linfociti T e i linfociti B sono segregati in
diversi compartimenti anatomici (Fig. 1-17).
Nei linfonodi, i linfociti B sono concentrati nei
follicoli, strutture localizzate nella zona periferica,
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cellule dendritiche che presentano gli antigeni ai
linfociti T. Nella milza, i linfociti T sono concentrati
nei manicotti linfoidi periarteriolari che circondano
le arteriole di piccolo calibro, mentre i linfociti B
sono localizzati nei follicoli.
L’organizzazione anatomica degli organi linfoidi
periferici è rigidamente regolata in modo tale da
permettere lo svolgimento delle risposte immuni-
tarie. I linfociti B sono localizzati e trattenuti nei
follicoli grazie all’azione di una classe di citochine
chiamata chemochine (citochine chemotattiche; le
chemochine saranno discusse nei capitoli successivi
insieme ad altre citochine). Le FDC presenti nei
follicoli producono una particolare chemochina per
la quale i linfociti B naïve esprimono il recettore,
chiamato CXCR5. La chemochina che lega il CXCR5
attrae i linfociti B presenti nel sangue all’interno
dei follicoli degli organi linfoidi. Analogamente, i
linfociti T sono segregati nelle aree paracorticali
dei linfonodi e nei manicotti linfoidi periarteriolari
della milza, poiché i linfociti T esprimono il recet-
tore CCR7, che riconosce chemochine prodotte
dalle cellule presenti in queste regioni. Questo
determina il reclutamento dei linfociti T dal san-
gue alle regioni paracorticali dei linfonodi e dei
manicotti periarteriolari nella milza. Quando i lin-
fociti vengono attivati dagli antigeni, modificano
l’espressione dei recettori per le chemochine; di
conseguenza, i linfociti B e T attivati migrano gli
uni verso gli altri per incontrarsi lungo il margine
dei follicoli, dove i linfociti T helper interagiscono
con i linfociti B aiutandoli a differenziarsi in cel-
lule che producono anticorpi (vedi Capitolo 7).
Quindi queste due popolazioni linfocitarie sono
mantenute separate fino a quando non è necessa-
rio che interagiscano, cioè dopo il riconoscimento
dell’antigene. Questo rappresenta uno splendido
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 18 CAPITOLO 1  Introduzione al sistema immunitario

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Batteri
Villo commensali

Linfociti
infraepiteliali
Lume
Cellula M intestinale
Cellula epiteliale Muco
intestinale
Cellula
dendritica
Placca
Cripta di Peyer Epitellio
mucosale
Linfatico IgA
Drenaggio afferente
linfatico Follicolo Lamina
propria
Linfocita B Macrofago
Cellula Linfocita T Plasmacellula
dendritica

Mesentere
Linfonodo
mesenterico

FIGURA 1–16  Il sistema immunitario delle mucose. Questa rappresentazione schematica del sistema immunitario
dell’intestino fa riferimento all’intestino tenue, caratterizzato dalla presenza di molti batteri commensali nel lume.
L’epitelio, con la sua capacità di produrre muco, costituisce una barriera naturale all’invasione microbica (discusso
nel Capitolo 2). Cellule epiteliali specializzate, quali le cellule M, promuovono il trasporto degli antigeni, presenti
nel lume, nel tessuto sottostante. Le cellule presenti nella lamina propria, quali le cellule dendritiche, i linfociti T e i
macrofagi, sono responsabili delle risposte innate e adattative. Alcune di queste cellule sono organizzate in strutture
specializzate, come per esempio le placche di Peyer nell’intestino tenue. Le immunoglobuline A (IgA) sono la classe
di anticorpi maggiormente prodotta nei tessuti mucosi, questi anticorpi vengono trasportati nel lume intestinale per
neutralizzare i microbi presenti (Capitolo 8).

esempio di come le strutture degli organi linfoidi
assicurano che le cellule che hanno riconosciuto
e che stanno rispondendo a un antigene possano
interagire e comunicare le une con le altre.
Molti dei linfociti attivati, specialmente dei linfo-
citi T effettori e della memoria, alla fine fuoriescono
dal linfonodo attraverso i vasi linfatici efferenti e
dalla milza tramite il circolo venoso. Questi linfo-
citi attivati entrano in circolo per raggiungere le
sedi periferiche di infezione. Alcuni dei linfociti T
attivati restano negli organi linfoidi in cui si sono
attivati e migrano nei follicoli, dove aiutano i lin-
fociti B a produrre anticorpi dotati di alta affinità
per l’antigene.

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 Tessuti del sistema immunitario 19

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A
Cellula
dendritica Linfocita B
Venula Chemochina specifica
naïve
a endotelio per i linfociti B
alto B

Vaso
linfatico
afferente
Paracorticale
(area T)

Follicolo
Area B linfoide
Area T (area B)
Arteria
Linfocita
T naïve Linfocita B
Chemochina specifica
per i linfociti T
e per le cellule dendritiche
Linfocita T

FIGURA 1–17  Segregazione dei linfociti T e B negli organi linfoidi secondari. (A) Il disegno mostra in modo
schematico le vie di migrazione dei linfociti B e dei linfociti T naïve nelle diverse aree del linfonodo. I linfociti T e B
naïve entrano attraverso le venule a endotelio alto (HEV), qui mostrata in sezione trasversale, e sono selettivamente
guidati nelle diverse aree del linfonodo dalla produzione locale di chemochine. Viene anche mostrata la migrazione
delle cellule dendritiche, che catturano l’antigene negli epiteli ed entrano nel linfonodo attraverso i vasi linfatici affe-
renti per posizionarsi nelle aree T (Capitolo 3). (B) In questa sezione di linfonodo, i linfociti B, localizzati nei follicoli,
sono colorati in verde, mentre i linfociti T, della corteccia parafollicolare, in rosso. Il metodo usato per colorare queste
cellule è chiamato immunofluorescenza. Con questa tecnica, una sezione di tessuto viene colorata con anticorpi,
specifici per i linfociti T o B, che sono stati marcati con fluorocromi che emettono differenti colorazioni quando
vengono eccitati alle appropriate lunghezze d’onda. La segregazione anatomica dei linfociti T e B si ritrova anche
nella milza (non mostrato in figura). (Per gentile concessione dei Dr. Kathryn Pape e Jennifer Walter, University of
Minnesota School of Medicine, Minneapolis.)

Ricircolazione linfocitaria che necessitano di raggiungere i siti di infezione per

e reclutamento tissutale
I linfociti naïve transitano costantemente tra
il sangue e gli organi linfoidi secondari, dove
vengono attivati dall’antigene a diventare cel-
lule effettrici. Le cellule effettrici migrano ai
focolai infettivi per eradicare i microbi (Fig.
1-18). Quindi, i linfociti si localizzano in diverse sedi
anatomiche a seconda del loro stadio maturativo e
della loro funzione. Il processo di ricircolazione lin-
focitaria è particolarmente rilevante per i linfociti T
l’eliminazione dei patogeni. Al contrario, le pla-
smacellule non hanno bisogno di migrare ai siti di
infezione poiché gli anticorpi da loro secreti entrano
in circolo dove possono legare antigeni circolanti o
tossine batteriche. Le plasmacellule presenti negli
organi mucosi producono anticorpi che vengono
secreti nel loro lume, dove possono legare e com-
battere gli antigeni ingeriti e i microbi inalati.
• Dopo la maturazione timica, i linfociti T naïve
entrano in circolo e migrano nei linfonodi, dove
trovano gli antigeni che sono arrivati tramite i

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 20 CAPITOLO 1  Introduzione al sistema immunitario

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Linfonodo Tessuto
periferico
Venula
a endotelio
alto Vaso sanguigno
Vaso periferico
Arteria sanguigno

LinfocitaT
effettore o Vaso
della memoria linfatico
efferente
Linfocita T
naïve

FIGURA 1–18  Ricircolo dei linfociti T. I linfociti T naïve migrano dal sangue nelle aree T del linfonodo attraverso le
venule a endotelio alto (HEV), dove si attivano in seguito all’incontro con l’antigene. I linfociti T attivati escono dai
linfonodi, entrano nel torrente ematico e migrano preferenzialmente ai tessuti periferici sede di infezione e infiam-
mazione. Le molecole implicate nell’adesione dei linfociti T alle cellule endoteliali sono descritte nei Capitoli 5 e 6.

vasi linfatici che drenano gli epiteli e gli organi
parenchimatosi. Questi linfociti T naïve penetrano
nei linfonodi attraverso venule postcapillari spe-
cializzate, chiamate venule a endotelio alto
(High Endothelial Venules, HEV). Le molecole
di adesione utilizzate dai linfociti T per intera-
gire con le cellule endoteliali saranno descritte
nel Capitolo 6. I linfociti T naïve esprimono un
recettore di membrana, chiamato L-selectina,
che si lega ai carboidrati espressi sulla superficie
delle cellule endoteliali che rivestono le HEV. Le
selectine sono una famiglia di proteine coinvolte
nell’adesione cellula-cellula che presentano aspetti
strutturali costanti, quali un dominio lectinico
capace di legare i carboidrati. Maggiori informa-
zioni su questo tipo di proteine si trovano nel
Capitolo 6. Le chemochine prodotte nelle aree T
dei linfonodi sono presentate sulla superficie delle
HEV per essere riconosciute dal CCR7 espresso
dai linfociti T naïve, causandone la ferma ade-
sione. Successivamente i linfociti T naïve migrano
nelle aree T dove gli antigeni vengono presentati
dalle cellule dendritiche. Anche i linfociti B naïve
entrano nei tessuti linfoidi, dove sono indirizzati a
migrare nei follicoli in risposta alla chemochina che
lega il CXCR5, il recettore espresso dai linfociti B.
• Nel linfonodo, il riconoscimento di un antigene
determina l’arresto temporaneo del linfocita T
naïve, la formazione di un coniugato con la cel-
lula dendritica e l’attivazione. L’incontro di un
antigene da parte del linfocita specifico è vero-
similmente un evento casuale, ma il fatto che la
maggior parte dei linfociti T transiti attraverso
i diversi linfonodi almeno una volta al giorno
aumenta fortemente questa possibilità. Come
abbiamo già accennato e descriveremo meglio
nel Capitolo 3, le probabilità di un incontro tra
un linfocita T e l’antigene sono maggiori negli
organi linfoidi secondari, in particolare nei lin-
fonodi, poiché qui gli antigeni microbici ven-
gono concentrati nelle stesse aree in cui sono
presenti i linfociti T naïve. In risposta agli anti-
geni microbici, i linfociti T naïve proliferano e si
differenziano. Le cellule naïve che non hanno
incontrato l’antigene fuoriescono dal linfonodo
e rientrano in circolo.
• Le cellule effettrici migrano preferenzialmente
nei tessuti colonizzati dai microbi, dove i linfociti
T devono svolgere la loro funzione di eradi-
cazione dell’infezione. Particolari segnali con-
trollano i diversi programmi di migrazione dei
linfociti T naïve ed effettori (vedi Capitolo 6).

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 Introduzione all’immunità antimicrobica
• I linfociti B che vengono attivati dall’antigene
nei follicoli linfonodali si differenziano in cel-
lule in grado di produrre anticorpi che possono
rimanere nel linfonodo o migrare nel midollo
osseo (vedi Capitolo 7).
• I linfociti T della memoria comprendono diverse
popolazioni: alcune cellule transitano attraverso
il linfonodo, dove possono dare luogo a risposte
secondarie verso gli antigeni qui presenti, mentre
altre migrano ai focolai di infezione dove pos-
sono venire rapidamente attivate per eliminare
l’agente infettivo.
Le nostre conoscenze sulla migrazione linfocitaria
attraverso la milza o gli altri tessuti linfoidi sono
più limitate. La milza non possiede HEV, ma la
migrazione dei linfociti attraverso questo organo
sembra essere simile a quella dei linfonodi.
INTRODUZIONE
ALL’IMMUNITÀ ANTIMICROBICA
Ora che abbiamo descritto le componenti princi-
pali del sistema immunitario, è utile riassumere gli
aspetti cruciali delle risposte antimicrobiche che
rappresentano la funzione fisiologica del sistema
immunitario, la difesa contro le infezioni. Nei
capitoli successivi ciascuno di questi aspetti verrà
maggiormente approfondito.
Immunità innata come prima linea di difesa
In condizioni normali, l’immunità innata è costan-
temente responsabile della difesa di un individuo
dai microrganismi presenti nell’ambiente e da quelli
commensali che vivono a livello delle nostre bar-
riere epiteliali, quali la cute e le mucose (polmone,
sistema gastrointestinale e sistema urogenitale).
Nella maggior parte dei casi il sistema immunitario
innato previene l’attraversamento delle barriere
epiteliali da parte di questi organismi. Tuttavia, se
i microbi penetrano questa protezione, il sistema
immunitario innato è pronto a rispondere rapida-
mente per fronteggiare questa invasione.
I due principali meccanismi attraverso cui l’im-
munità innata affronta i microbi sono: l’attivazione
della risposta infiammatoria e l’attivazione dei
meccanismi antivirali. L’infiammazione, una
risposta che si attiva in presenza di qualsiasi tipo
di microbo, consiste nel reclutamento, alla sede
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dell’infezione, dei leucociti circolanti (per esempio i
fagociti e i linfociti) e di varie proteine (per esempio
complemento, anticorpi e fibrinogeno), che hanno
il compito di uccidere i microbi e riparare il tessuto
danneggiato anche attraverso la produzione di uno
svariato numero di citochine. I meccanismi anti-
virali, invece, creano nelle cellule coinvolte una
condizione sfavorevole all’infezione e alla repli-
cazione virale. Queste due risposte sono spesso
sufficienti per prevenire l’infezione sia localmente
sia a livello sistemico.
Per mantenere questo stato di allerta, il sistema
immunitario innato è presente in tutti i tessuti
con cellule sentinella, quali i macrofagi, le cellule
dendritiche e i mastociti, che esprimono numerose
molecole, di membrana e intracellulari, in grado di
riconoscere migliaia di strutture caratteristiche di
differenti classi di microbi, quali i componenti della
parete cellulare microbica e gli acidi nucleici virali.
Alcuni di questi recettori sono anche espressi dalle
cellule delle barriere epiteliali. Il riconoscimento
di questi prodotti microbici attiva cascate biochi-
miche intracellulari responsabili dell’attivazione
delle risposte infiammatorie e antivirali.
Oltre alle cellule che risiedono nei tessuti o che
sono ivi reclutate dal circolo, esistono molecole
solubili, presenti in circolo e nei liquidi extracel-
lulari, in grado di riconoscere e attivarsi in risposta
ai microbi. Per esempio, le proteine solubili del
complemento modificano la superficie dei microbi
rendendoli più facilmente catturabili da parte dei
fagociti.
Oltre che ai microbi, l’immunità innata risponde
anche a cellule che sono state danneggiate in seguito
a infezioni microbiche. Questa risposta si attiva
anche in caso di condizioni sterili, in quanto danni
cellulari possono facilitare l’ingresso di microbi e
l’instaurarsi di infezioni. Le risposte innate danno
inizio anche al processo di riparazione tissutale,
cruciale per la guarigione e per il ripristino della
struttura e della funzione dei tessuti danneggiati.
Nonostante l’immunità innata sia sufficiente
per garantire la sopravvivenza dell’individuo e
per fronteggiare molti agenti infettivi, può non
essere sufficiente per eliminare o per controllare
patogeni che si sono evoluti per eludere le risposte
dell’immunità innata. L’immunità innata può anche
essere insufficiente per difendere l’organismo nel
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 22 CAPITOLO 1  Introduzione al sistema immunitario
caso di infezione da parte di un elevato numero
di microbi che penetrano in seguito al danno delle
barriere epiteliali, come nel caso di traumi o ustioni.
Queste sono le situazioni in cui l’immunità adat-
tativa entra in gioco.
Ruolo dell’immunità adattativa
L’immunità adattativa utilizza diverse strategie per
combattere la maggior parte dei microbi.
• Secrezione di anticorpi che legano i microrgani-
smi extracellulari e ne impediscono l’interazione
con le cellule dell’ospite. Gli anticorpi promuo-
vono anche l’ingestione e l’uccisione dei microbi
da parte dei fagociti.
• Le cellule fagocitiche ingeriscono e uccidono i
microbi con l’aiuto dei linfociti T helper che ne
aumentano il potenziale microbicida.
• I linfociti T helper reclutano i leucociti per ucci-
dere i microbi e potenziano le funzioni delle
barriere epiteliali.
• I linfociti T citotossici uccidono le cellule infettate.
L’obiettivo dell’immunità adattativa è di attivare
questi meccanismi di difesa nei confronti dei microbi
che si localizzano in diversi distretti anatomici
come, per esempio, il lume intestinale, il circolo
o all’interno delle cellule dell’ospite. Tutte le rispo-
ste adattative si sviluppano in stadi, ognuno dei
quali corrisponde a specifiche azioni dei linfociti
(Fig. 1-19).
Attivazione delle risposte dell’immunità adattativa
Nel caso che un microbo superi le iniziali difese
dell’immunità innata, l’immunità adattativa si attiva
e risponde. L’immunità adattativa è costituita da
un ampio repertorio di cloni di linfociti B e T naïve
che possiedono milioni di diverse specificità verso
gli antigeni microbici; ognuno di questi cloni si
genera prima dell’incontro con l’antigene specifico.
Questi linfociti si distribuiscono in qualsiasi distretto
anatomico e transitano in continuazione attraverso
gli organi linfoidi secondari (linfonodi, milza e tes-
suto linfoide associato alle mucose). Data la loro
diversificazione, esiste un’alta probabilità che in
qualsiasi momento esista un piccolo numero di lin-
fociti T naïve in grado di riconoscere almeno alcune
delle molecole prodotte da un qualsiasi microbo.
L’inizio di una risposta adattativa avviene quando
un antigene, caratteristico di un microbo, “sceglie”
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un linfocita naïve dotato della giusta specificità
(selezione clonale). Il linfocita risponde proliferando
e generando decine di migliaia di linfociti effettori
dotati della stessa specificità che sono in grado di
eradicare l’infezione microbica.
Cattura e presentazione dell’antigene
Per garantire che l’attivazione dei linfociti naïve
avvenga efficientemente, il sistema immunitario
indirizza gli antigeni presenti nei focolai infettivi
verso gli organi linfoidi secondari attraverso cui i
linfociti naïve transitano in continuazione. I microbi
che penetrano attraverso gli epiteli, insieme ai loro
antigeni proteici, sono catturati dalle cellule den-
dritiche che risiedono negli epiteli e trasportati
ai linfonodi drenanti. Gli antigeni microbici sono
processati dalle cellule dendritiche e trasformati
in peptidi presentati sulla superficie della cellula
in associazione con molecole MHC. Il primo passo
nell’attivazione dei linfociti T naïve avviene con
il riconoscimento dei complessi peptide-MHC. Gli
antigeni proteici sono riconosciuti anche dai lin-
fociti B presenti nei follicoli degli organi linfoidi
secondari. I polisaccaridi e gli antigeni di natura
non proteica sono invece riconosciuti soltanto dai
linfociti B presenti negli organi linfoidi, ma non
dai linfociti T.
Nell’ambito delle risposte innate, le cellule
dendritiche che presentano l’antigene ai linfociti
T naïve cominciano a esprimere molecole, chiamate
costimolatorie, e a produrre citochine coinvolte
nell’attivazione e nella differenziazione dei linfociti
T che hanno riconosciuto l’antigene. Le risposte
innate nei confronti di alcuni microbi determinano
anche la produzione di frammenti delle proteine
del complemento in grado di potenziare la risposta
dei linfociti B naïve all’antigene. Quindi, l’antigene
(in genere identificato come “segnale 1”) e le mole-
cole prodotte dall’immunità innata (“segnale 2”)
cooperano nell’attivazione linfocitaria. La necessità
del segnale 2, attivato dalla presenza del microbo,
assicura che l’immunità adattativa non venga atti-
vata da sostanze non pericolose, ma solo in presenza
di patogeni. Il programma di attivazione cellulare
innescato in seguito all’ingaggio del recettore per
l’antigene e dei recettori per le molecole costimo-
latorie porta alla trascrizione di numerosi geni che
codificano per citochine, recettori per citochine,
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 Introduzione all’immunità antimicrobica 23

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Riconoscimento Attivazione Eliminazione Contrazione
Memoria
dell’antigene linfocitaria dell’antigene (omeostasi)
Numero relativo dei linfociti specifici per un dato antigene

Cellula
che secerne Linfocita T Eliminazione
anticorpi effettore degli antigeni

Differenziamento

Immunità
umorale
Linfociti
Immunità della memoria
Cellula che sopravvivono
che presenta cellulo-mediata Apoptosi
l’antigene Espansione
clonale

Linfocita T
naïve

Linfocita B
naïve

0 7 14
Giorni dall’esposizione all’antigene

FIGURA 1–19  Fasi delle risposte adattative. La risposta immunitaria adattativa è costituita da fasi sequenziali,
le prime tre delle quali sono: riconoscimento dell’antigene, attivazione dei linfociti ed eliminazione dell’antigene
(fase effettrice). La risposta immunitaria declina a mano a mano che l’antigene viene eliminato e la maggioranza
dei linfociti stimolati dall’antigene muore per apoptosi, ripristinando l’omeostasi. Le cellule antigene-specifiche che
sopravvivono sono responsabili della memoria immunologica. La durata di ciascuna fase può variare nelle differenti
risposte immunitarie. Questi principi si applicano all’immunità umorale (esercitata dai linfociti B) e cellulare (eser-
citata dai linfociti T).

molecole effettrici e proteine che controllano il ciclo citochine prodotte dalle cellule dendritiche. L’azione
cellulare e la sopravvivenza cellulare. Tutte queste combinata dei vari stimoli (antigene, molecole costi-
molecole sono coinvolte nelle risposte dei linfociti. molatorie e citochine) porta alla proliferazione dei
linfociti T e alla loro differenziazione in cellule
Immunità cellulare: attivazione dei linfociti T effettrici. Alcune delle cellule effettrici che si gene-
ed eliminazione dei microrganismi intracellulari rano negli organi linfoidi ritornano nel sangue e
L’attivazione negli organi linfoidi dei linfociti T da da qui migrano nel tessuto dove l’antigene o il
parte dell’antigene e delle molecole costimolato- microbo sono presenti. Nei focolai infettivi, le cellule
rie determina la produzione di fattori di crescita e effettrici sono nuovamente attivate dall’antigene
l’acquisizione della capacità di rispondere ad altre e svolgono le loro funzioni effettrici che portano

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 24 CAPITOLO 1  Introduzione al sistema immunitario
all’eliminazione dei microbi. I linfociti T helper
svolgono la loro funzione attraverso la produzione
di citochine solubili e l’espressione di molecole di
membrana. I linfociti T helper si differenziano in
diverse classi di linfociti ognuna caratterizzata da
distinte funzioni. Alcuni reclutano i neutrofili e
altri tipi cellulari al focolaio infettivo, altri attivano
i macrofagi a uccidere i microbi fagocitati, altri
ancora rimangono negli organi linfoidi e cooperano
con i linfociti B. I CTL sono in grado di uccidere le
cellule infettate da microbi. Uccidendo le cellule
infettate, i CTL eliminano i serbatoi di infezione.
Immunità umorale: attivazione dei linfociti B
ed eliminazione dei microrganismi extracellulari
L’attivazione dei linfociti B determina la prolifera-
zione e la differenziazione in plasmacellule in grado
di produrre classi anticorpali diverse, ognuna dotata
di specifiche funzioni. Molti antigeni di natura non
proteica, quali i polisaccaridi e i lipidi, possiedono
molteplici e ripetute determinanti antigeniche, in
grado di legare molti recettori sulla stessa cellula
e dare inizio al processo di attivazione. Nella loro
conformazione nativa, in genere gli antigeni proteici
non presentano epitopi identici ripetuti e quindi non
sono in grado di legare simultaneamente molteplici
recettori sulla stessa cellula. Quindi per raggiungere
la completa attivazione, i linfociti B necessitano
dell’intervento dei linfociti T CD4+. I linfociti B
endocitano gli antigeni proteici, li degradano e li
presentano per essere riconosciuti dai linfociti T
helper sotto forma di peptidi associati a molecole
MHC. I linfociti T helper attivati esprimono cito-
chine e molecole di membrana che promuovono
l’attivazione dei linfociti B.
Parte della progenie dei linfociti B attivati si
differenzia in plasmacellule in grado di produrre
anticorpi. Ogni plasmacellula produce anticorpi
dotati di una specificità per l’antigene simile a quella
degli anticorpi presenti sulla superficie della cel-
lula (recettori dei linfociti B) che inizialmente ha
riconosciuto l’antigene. Gli antigeni non proteici
stimolano la produzione di anticorpi dotati di spe-
cificità per l’antigene e funzioni limitate. Invece, gli
antigeni proteici, in grado di usufruire dei segnali
di attivazione dei linfociti T helper, stimolano la
produzione di diversi tipi di anticorpi, dotati di
funzioni diverse e di elevata affinità per l’antigene.
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Inoltre, gli antigeni proteici promuovono la gene-
razione di plasmacellule e linfociti B della memoria
a lunga sopravvivenza.
L’immunità umorale combatte i microrganismi
attraverso molteplici strategie. Gli anticorpi, legan-
dosi ai microbi, prevengono l’infezione delle cellule
dell’ospite neutralizzando i microbi. Gli anticorpi
rivestono i microbi e li rendono facile bersaglio per
la fagocitosi, poiché le cellule fagocitiche (neutrofili
e macrofagi) esprimono recettori che legano gli
anticorpi. Inoltre, gli anticorpi attivano il sistema
del complemento, che genera la formazione di
polipeptidi che promuovono la fagocitosi e l’eli-
minazione dei microbi. Alcune classi anticorpali
assolvono a distinte funzioni in determinati distretti
anatomici dotati di sistemi particolari di trasporto
delle immunoglobuline, quali il lume del tratto
respiratorio e gastrointestinale, la placenta e il feto.
Risoluzione delle risposte
e sviluppo della memoria immunologica
La maggior parte dei linfociti generati in risposta
a un patogeno muore per apoptosi una volta che
il microbo viene eliminato, riportando il sistema
immunitario alla sua condizione di base. Questo
processo, chiamato omeostasi, avviene poiché i
microbi forniscono ai linfociti, altrimenti caratteriz-
zati da una breve emivita, stimoli di sopravvivenza
e attivazione. Quindi, quando questi stimoli ven-
gono eliminati, i linfociti attivati non riescono più
a sopravvivere. L’attivazione iniziale dei linfociti
genera cellule di memoria a lunga sopravvivenza,
che possono sopravvivere per anni dopo l’infezione
e dare luogo a risposte rapide ed efficaci in caso di
successivi incontri con lo stesso antigene.
RIEPILOGO
n La funzione fisiologica del sistema immunitario
è quella di proteggere gli individui contro le
infezioni.
n L’immunità innata è la prima linea di difesa
dell’organismo ed è mediata da cellule e da
molecole sempre presenti e pronte a eliminare
gli agenti infettivi.
n L’immunità adattativa è esercitata dai linfociti
stimolati da agenti microbici, richiede espansione
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clonale e differenziazione dei linfociti prima
di essere efficace. L’immunità adattativa è in
grado di rispondere sempre più efficacemente
a successive stimolazioni da parte dello stesso
microbo.
n l linfociti appartengono all’immunità adattativa e
costituiscono le uniche cellule dotate di recettori
distribuiti clonalmente e altamente specifici per
l’antigene.
n L
 ’immunità adattativa è costituita dall’immunità
umorale, in cui gli anticorpi neutralizzano ed
eliminano i microbi extracellulari e le tossine, e
dall’immunità cellulare, in cui i linfociti T era-
dicano i microbi intracellulari.
n La risposta immunitaria adattativa è costituita
da fasi successive: riconoscimento dell’antigene
da parte dei linfociti, proliferazione e differen-
ziazione dei linfociti in cellule effettrici e della
memoria, eliminazione dei microbi, graduale
declino della risposta immunitaria e creazione
di una memoria a lungo termine.
n I linfociti includono popolazioni che assolvono
a diverse funzioni e che possono essere distinte
sulla base dell’espressione di particolari molecole
di membrana.
n l linfociti B sono le uniche cellule che producono
anticorpi. Gli anticorpi di membrana servono
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Riepilogo 25
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per il riconoscimento degli antigeni, mentre gli
anticorpi rilasciati dalle cellule effettrici, chia-
mate plasmacellule, servono a neutralizzare ed
eliminare l’antigene.
n l linfociti T riconoscono frammenti peptidici di
antigeni proteici esposti sulla membrana di altre
cellule. I linfociti T helper producono citochine
che attivano i fagociti a uccidere i microbi fago-
citati, reclutano leucociti e attivano i linfociti
B a produrre anticorpi. I linfociti T citotossici
uccidono le cellule infettate che ospitano microbi
nel loro citoplasma.
n Le cellule che presentano l’antigene (APC) cat-
turano gli antigeni dei microbi che penetrano
attraverso gli epiteli e li concentrano negli organi
linfoidi per presentarli ai linfociti T.
n l linfociti e le APC sono localizzati negli organi
linfoidi secondari, dove si avviano e si sviluppano
le risposte immunitarie.
n l linfociti naïve circolano attraverso gli organi
linfoidi secondari alla ricerca di antigeni non
self. I linfociti T effettori migrano nei siti peri-
ferici di infezione, dove svolgono la funzione
di eliminare i microbi. Le plasmacellule restano
negli organi linfoidi e nel midollo osseo, dove
producono gli anticorpi che entrano in circolo
per eliminare i microbi.
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