Sei sulla pagina 1di 27

S.

Pillai
A.H. Lichtman
A.K. Abbas

Copia in visione - Vietata la stampa - ©Edra S.p.a. - Tutti i diritti riservati


Abul K. Abbas
Andrew H. Lichtman
Shiv Pillai

Le basi dell’immunologia
Le basi

Fisiopatologia del sistema immunitario


Le basi dell’immunologia
Fisiopatologia del sistema immunitario

dell’immunologia
La quinta edizione de Le basi dell’immunologia di Abbas si propone principalmente agli stu-
denti delle lauree triennali e specialistiche che troveranno in esso un testo semplice ma ap-
profondito su cui studiare i principi di base dell’immunologia.
In questa quinta edizione tutti i capitoli sono stati aggiornati tenendo conto dei recenti
progressi nella comprensione dei principi che regolano le funzioni del sistema immunitario e
ponendo particolare attenzione ai meccanismi alla base delle malattie autoimmuni, eviden-
ziando la loro relazione con la risposta immunitaria normale. Sono stati inoltre aggiunti nuovi Fisiopatologia del sistema immunitario
casi clinici per illustrare come i concetti dell’immunologia possano essere applicati alle più
frequenti malattie dell’uomo.
Le numerose illustrazioni sono state rivisitate e, insieme ai concetti chiave riepilogati alla QUINTA EDIZIONE
fine di ogni capitolo, aiutano la memorizzazione delle nozioni fondamentali.
Accedendo al sito www.studenti33.it sono disponibili domande di riepilogo (con risposte)
con cui verificare la comprensione degli argomenti trattati in ciascun capitolo e animazioni che
aiutano a comprendere meglio anche i concetti più complessi, tra cui: la selezione clonale,
l’attivazione della risposta linfocitaria contro i tumori e l’ipersensibilità immediata. A cura di
Silvano Sozzani

QUINTA
EDIZIONE

ISBN 978-88-214-4255-1

L’edizione originale è pubblicata con il titolo Basic


Immunology: Functions and Disorders of the Immune
System – Fifth Edition. Questa traduzione dalla lingua
inglese è pubblicata in accordo con Elsevier.
9 788821 442551
ELSEVIER
Euro 35,00

ABBAS_BASI IMMUNO_11.indd 1 13/12/16 18:56


Copia in visione - Vietata la stampa - ©Edra S.p.a. - Tutti i diritti riservati
CAPITOLO 1
Introduzione al sistema immunitario
Terminologia, proprietà generali
e componenti del sistema immunitario

IMMUNITÀ INNATA E ADATTATIVA, 3 TESSUTI DEL SISTEMA IMMUNITARIO, 15


TIPI DI IMMUNITÀ ADATTATIVA, 4 Organi linfoidi secondari, 15
CARATTERISTICHE DELL’IMMUNITÀ Ricircolazione linfocitaria e reclutamento
ADATTATIVA, 6 tissutale, 19
Specificità e diversificazione, 6 INTRODUZIONE ALL’IMMUNITÀ
Memoria, 8 ANTIMICROBICA, 21
Altre caratteristiche dell’immunità Immunità innata come prima linea di difesa, 21
adattativa, 9 Ruolo dell’immunità adattativa, 22
CELLULE DEL SISTEMA IMMUNITARIO, 9 Risoluzione delle risposte
Linfociti, 10 e sviluppo della memoria immunologica, 24
Cellule che presentano l’antigene (APC), 14 RIEPILOGO, 24

L’immunità viene definita come resistenza alle contrario, la stimolazione della risposta immunitaria
malattie, in particolare alle malattie infettive. antimicrobica attraverso la pratica della vaccina-
L’insieme delle cellule, dei tessuti e delle molecole zione è il metodo più efficace per proteggersi dalle
responsabili della resistenza alle infezioni è chia- infezioni; per esempio, è con questo approccio che
mato sistema immunitario e l’azione coordinata si è arrivati all’eradicazione del vaiolo da tutto il
di queste cellule e molecole contro i microrgani- pianeta, l’unica malattia che è stata eliminata gra-
smi infettivi costituisce la risposta immunitaria. zie all’intervento dell’uomo (Fig. 1-2). Purtroppo,
L’immunologia è lo studio del sistema immunitario, l’interruzione della pratica vaccinale nei Paesi in
delle sue azioni nei confronti degli agenti patogeni e via di sviluppo e in Paesi sede di conflitti sociali ha
dei tessuti danneggiati e del suo ruolo nelle malattie. causato la ricomparsa di alcune malattie infettive
La principale funzione fisiologica del sistema che erano state eliminate in altre parti del mondo,
immunitario è di prevenire le infezioni e di quali la poliomielite. All’inizio degli anni Ottanta
eradicare quelle in atto (Fig. 1-1), ed è questo il la comparsa della sindrome da immunodeficienza
principale contesto in cui il presente volume tratta acquisita (Acquired ImmunoDeficiency Syndrome,
la risposta immunitaria. L’importanza del sistema AIDS) ha drammaticamente sottolineato l’impor-
immunitario per la nostra salute è chiaramente tanza del sistema immunitario nella difesa dell’in-
dimostrata dal fatto che i soggetti con deficit immu- dividuo dalle infezioni. Il sistema immunitario non
nitari contraggono gravi infezioni, spesso mortali. Al si limita a proteggere dalle infezioni (vedi Fig. 1-1),

01_ABBAS_001_026.indd 1 07/12/16 14:35


2 CAPITOLO 1  Introduzione al sistema immunitario

Copia in visione - Vietata la stampa - ©Edra S.p.a. - Tutti i diritti riservati


Ruolo del sistema immunitario Implicazioni

Difesa contro le infezioni Un’immunità poco efficiente


aumenta la suscettibilità
alle infezioni, come testimonia l’AIDS
La vaccinazione potenzia le difese
immunitarie e protegge dalle infezioni

Difesa contro i tumori Potenziale immunoterapia


dei tumori

Il sistema immunitario può essere La risposta immunitaria è causa


causa di danno tissutale ed essere di allergie, autoimmunità
e malattie a base infiammatoria
esso stesso causa di patologia
Il sistema immunitario riconosce La risposta immunitaria è causa
e reagisce nei confronti di allergie, autoimmunità
e malattie a base infiammatoria
di organi trapiantati e qualsiasi
nuova proteina

FIGURA 1–1  Importanza del sistema immunitario in condizioni fisiologiche e patologiche. Questa tabella rias-
sume alcune delle funzioni fisiologiche e patologiche del sistema immunitario. AIDS (Acquired ImmunoDeficiency
Syndrome), sindrome da immunodeficienza acquisita.

ma previene anche la crescita tumorale, infatti dannose, quali i tumori e altri tipi di patologie.
alcune forme di tumori possono essere curate attra- Per tutti questi motivi, l’immunologia è al centro
verso la stimolazione delle risposte immunitarie. dell’attenzione di clinici, ricercatori e del pubblico
La risposta immunitaria è anche coinvolta nella non specializzato.
rimozione delle cellule morte e nelle fasi iniziali In questo primo capitolo verranno trattate la
dei meccanismi di riparazione tissutale. Nonostante terminologia dell’immunologia, le principali carat-
questi effetti benefici, l’eccessiva attivazione del teristiche delle risposte immunitarie e, infine, le
sistema immunitario è causa di molte malattie su cellule e i tessuti che compongono il sistema immu-
base infiammatoria e di morbosità e mortalità. nitario. In particolare, risponderemo alle seguenti
Inoltre, la risposta immunitaria rappresenta il domande:
maggiore ostacolo al successo dei trapianti, una • Quali sono le risposte immunitarie che proteg-
pratica spesso utilizzata per fronteggiare gravi insuf- gono dalle infezioni?
ficienze d’organo. • Quali sono i meccanismi che governano i vari
Gli anticorpi, uno degli strumenti della rispo- aspetti delle risposte immunitarie?
sta immunitaria, possono anche essere reagenti di • Quali sono le strategie che il sistema immu-
grande utilità. Infatti gli anticorpi, che sono prodotti nitario utilizza per individuare ed eliminare i
da alcune delle cellule del sistema immunitario, microrganismi?
sono utilizzati nella diagnostica clinica come stru- Il capitolo si concluderà con una breve panora-
menti altamente specifici per il riconoscimento di mica delle risposte antimicrobiche. Questo capitolo
un ampio spettro di molecole presenti in circolo, introduce alcuni concetti fondamentali, che costi-
nelle cellule e nei tessuti. Inoltre, sono ormai comu- tuiscono la base per la trattazione più approfondita
nemente utilizzati per il trattamento di malattie della risposta immunitaria, oggetto del prosieguo
immunologiche, anticorpi in grado di bloccare di questo libro. Un glossario dei principali termini
o eliminare molecole e cellule potenzialmente utilizzati nel volume è fornito nell’Appendice I.

01_ABBAS_001_026.indd 2 07/12/16 14:35


Immunità innata e adattativa 3

Copia in visione - Vietata la stampa - ©Edra S.p.a. - Tutti i diritti riservati


Patologia Numero massimo Numero di casi Variazione
di casi (anno) nel 2014 percentuale

Difterite 206.939 (1921) 0 –100

Morbillo 894.134 (1941) 669 –99,93

Parotite 152.209 (1968) 737 –99,51

Pertosse 265.269 (1934) 10,631 –95,99

Poliomielite 21.269 (1952) 0 –100


(paralitica)
Rosolia 57.686 (1969) 2 –99,99

Tetano 1.560 (1923) 8 –99,48

Infezione ~20.000 (1984) 34 –99,83


da Haemophilus
influenzae tipo B
Epatite B 26.611 (1985) 1,098 –95,87

FIGURA 1–2  Efficacia della terapia vaccinale per alcune comuni malattie infettive. Drammatica riduzione negli
Stati Uniti nell’incidenza di alcune malattie infettive per le quali sono stati sviluppati vaccini efficaci. (Modificata da:
Orenstein WA, Hinman AR, Bart KJ, Hadler SC: Immunization. In Mandell GL, Bennett JE, Dolin R [eds]: Principles
and Practices of Infectious Diseases, 4th edition ed. New York, Churchill Livingstone, 1995; e Morbidity and Mortality
Weekly Report 64, No. 20, 2015.)

IMMUNITÀ INNATA E ADATTATIVA della più specializzata e potente immunità adattiva


che si è sviluppata successivamente.
I meccanismi di difesa sono suddivisi in immu- Nell’immunità innata, la prima linea di difesa
nità innata, che fornisce la protezione iniziale è garantita dalle barriere epiteliali della cute e dei
contro l’invasione microbica, e immunità tessuti mucosi, da cellule specializzate e da sostanze
adattativa, che si sviluppa più lentamente naturali con attività antibiotica che sono secrete
e costituisce una strategia più specifica con- dagli epiteli e sono deputate a bloccare l’ingresso
tro le infezioni (Fig. 1-3). Il termine immunità dei microbi nei tessuti. Nel caso in cui i microbi rie-
innata (definita anche immunità naturale o nativa) scano a superare l’epitelio e a penetrare nei tessuti
si riferisce al fatto che questo tipo di difesa è sempre o in circolo, questi vengono attaccati dai fagociti
presente nei soggetti sani (da cui il termine innata) e da linfociti specializzati chiamati cellule linfoidi
ed è pronto a bloccare l’ingresso di microbi e a innate (che comprendono le cellule natural killer)
eliminare rapidamente quelli che sono riusciti a e da molte proteine plasmatiche, tra cui quelle del
penetrare nei tessuti. L’immunità adattativa (defi- sistema del complemento. Attraverso questi mec-
nita anche immunità specifica o acquisita) richiede canismi, l’immunità innata riconosce i microbi e
che i linfociti si espandano e si differenzino prima reagisce contro di essi. Oltre a costituire una prima
che possa fornire un’efficace difesa nei confronti dei linea di difesa contro le infezioni, l’immunità innata
microbi: questo tipo di risposta si adatta quindi alla potenzia la risposta immunitaria adattativa. Le com-
presenza dei microrganismi invasori. L’immunità ponenti e i meccanismi dell’immunità innata ver-
innata è dal punto di vista filogenetico più vecchia ranno affrontati approfonditamente nel Capitolo 2.

01_ABBAS_001_026.indd 3 07/12/16 14:35


4 CAPITOLO 1  Introduzione al sistema immunitario

Copia in visione - Vietata la stampa - ©Edra S.p.a. - Tutti i diritti riservati


Microbo

Immunità innata Immunità adattativa


Anticorpi

Barriere
epiteliali

Linfociti B
Plasmacellule
Masto- Cellule
citi dendritiche
Fagociti

Cellule NK Linfociti T
Complemento e ILC Linfociti T effettori
Ore Giorni
0 6 12 1 3 5
Tempo dall’infezione

FIGURA 1–3  Principali funzioni dell’immunità innata e adattativa. L’immunità innata fornisce la difesa iniziale
contro le infezioni. Alcuni meccanismi (per esempio le barriere epiteliali) prevengono le infezioni mentre altri (per
esempio i fagociti, le cellule natural killer [NK], le cellule linfoidi innate [ILC] e il sistema del complemento) eliminano
i microbi. La risposta immunitaria adattativa si sviluppa più tardivamente e si basa sull’azione dei linfociti e dei loro
prodotti. Gli anticorpi bloccano le infezioni ed eliminano i microbi, mentre i linfociti T uccidono i microbi intracellu-
lari. La cinetica della risposta immunitaria innata e adattativa è qui mostrata in modo approssimato e può variare a
seconda del tipo di infezione.

L’immunità adattativa consiste nell’azione componenti dell’immunità adattativa) si legano


dei linfociti e dei loro prodotti, quali gli anti- ai microbi, rendendoli più efficacemente ricono-
corpi. L’immunità adattativa svolge un compito scibili dai fagociti (una delle componenti dell’im-
particolarmente importante nella difesa contro gli munità innata). I fagociti si attivano e ingeriscono
agenti infettivi che sono patogeni per l’uomo (cioè i microbi per ucciderli. Esempi di collaborazione
in grado di provocare malattia) e che sono stati tra immunità innata e adattativa saranno trattati
in grado di sviluppare meccanismi di resistenza nei prossimi capitoli.
all’immunità innata. Mentre i meccanismi dell’im- Per convenzione, i termini risposta immunita-
munità innata riconoscono strutture condivise da ria e sistema immunitario identificano l’immunità
diverse classi di microbi, le cellule dell’immunità adattativa che costituisce l’oggetto principale di
adattativa, cioè i linfociti, esprimono recettori che questo capitolo.
riconoscono in modo specifico un variegato numero
di sostanze di origine microbica, nonché molecole
non correlate ad agenti infettivi. Ogni sostanza
TIPI DI IMMUNITÀ ADATTATIVA
riconosciuta in modo specifico dai linfociti o dagli L’immunità umorale e l’immunità cellulare,
anticorpi prende il nome di antigene. La risposta le due strategie dell’immunità adattativa,
immunitaria adattativa spesso utilizza, per eliminare sono messe in atto da diversi tipi di cellule e
i microbi, le cellule e le molecole dell’immunità di molecole che hanno il compito di fornire
innata, potenziandone enormemente i meccanismi una difesa contro i microbi extracellulari e
microbicidi. Per esempio, gli anticorpi (una delle intracellulari (Fig. 1-4).

01_ABBAS_001_026.indd 4 07/12/16 14:35


Tipi di immunità adattativa 5

Copia in visione - Vietata la stampa - ©Edra S.p.a. - Tutti i diritti riservati


Immunità Immunità
umorale cellulo-mediata

Microbo Microbi
intracellulari
(per esempio virus)
Microbi Microbi fagocitati che si replicano
extracellulari all’interno all’interno
del macrofago della cellula infettata

Tipo di linfociti
che rispondono Linfocita T
Linfocita T
Linfocita B citotossico
helper

Anticorpo
secreto
Meccanismo
effettore

Macrofagi Cellula infettata uccisa


Blocco
delle infezioni attivati
Uccisione di cellule
Funzioni ed eliminazione Eliminazione infettate ed
dei microbi di microbi eliminazione dei
extracellulari fagocitati serbatoi di infezione

FIGURA 1–4  Tipi di risposte adattative. Nell’immunità umorale, i linfociti B producono gli anticorpi che eliminano i
microbi extracellulari. Nell’immunità cellulare, i linfociti T reclutano e attivano i macrofagi affinché uccidano i microbi
fagocitati ed eliminino le cellule infettate.

• L’immunità umorale è attuata da proteine delle infezioni. Tuttavia, gli anticorpi sono inef-
chiamate anticorpi, prodotte da cellule chiamate ficaci nei confronti dei microbi che vivono e si
linfociti B. Gli anticorpi prodotti sono presenti replicano all’interno delle cellule infettate.
in circolo e nelle secrezioni delle mucose e neu- • L’immunità cellulo-mediata costituisce la difesa
tralizzano ed eliminano i microbi e le loro tossine contro i microbi intracellulari ed è messa in atto
presenti nel sangue, nei liquidi extracellulari e da cellule chiamate linfociti T. Alcuni linfociti T
nel lume di organi rivestiti da mucosa, come il attivano i fagociti a eliminare i microbi racchiusi
tratto gastrointestinale e le vie respiratorie. Una nelle vescicole fagocitiche, mentre altri uccidono
delle funzioni più importanti degli anticorpi è qualsiasi tipo di cellula in cui albergano agenti
quella di impedire ai microbi presenti a livello infettivi. In entrambi i casi, i linfociti T ricono-
delle mucose e del sangue di colonizzare le cellule scono antigeni microbici che sono presenti sulla
e i tessuti connettivi dell’ospite; è questo il modo superficie delle cellule dell’ospite, a indicare che
con cui gli anticorpi impediscono l’instaurarsi il microbo è presente all’interno della cellula.

01_ABBAS_001_026.indd 5 07/12/16 14:35


6 CAPITOLO 1  Introduzione al sistema immunitario

Copia in visione - Vietata la stampa - ©Edra S.p.a. - Tutti i diritti riservati


La specificità dei linfociti B e T presenta impor- CARATTERISTICHE
tanti differenze. La maggior parte dei linfociti T
DELL’IMMUNITÀ ADATTATIVA
riconosce solo antigeni microbici proteici, mentre
gli anticorpi riescono a riconoscere tipi differenti Diversi aspetti dell’immunità adattativa svolgono
di molecole, quali proteine, carboidrati e lipidi. un ruolo fondamentale nella difesa dagli agenti
Queste e altre differenze sono discusse in modo infettivi (Fig. 1-5).
più approfondito più avanti.
Il sistema immunitario si attiva in seguito Specificità e diversificazione
a infezioni o vaccinazioni (immunità attiva), L’immunità adattativa è in grado di discrimi-
oppure la protezione immunitaria può essere nare tra milioni di antigeni diversi. Per speci-
trasferita attraverso la somministrazione di ficità si intende proprio la capacità di distinguere
anticorpi o di linfociti provenienti da un indi- un’infinità di antigeni diversi. Questo implica che
viduo immunizzato (immunità passiva). l’insieme delle specificità dei singoli linfociti, defi-
• Nell’immunità attiva, un individuo esposto agli nito repertorio linfocitario, sia estremamente
antigeni microbici genera una risposta immuni- diversificato. Questa straordinaria moltitudine di
taria volta a eradicare l’infezione, sviluppando specificità si basa sul fatto che i linfociti esprimono
contemporaneamente la resistenza a una futura i recettori per l’antigene in modo clonale, cioè che
la popolazione totale dei linfociti è costituita da
infezione da parte dello stesso microbo. Tale
molti cloni diversi (ciascuno dei quali comprende
individuo viene definito immune a quel microbo,
rispetto a un individuo naïve (o vergine) che
non sia precedentemente venuto a contatto con Caratteristica Significato funzionale
quegli antigeni.
• Nell’immunità passiva, un individuo naïve Specificità Assicura la specificità
riceve anticorpi o cellule (per esempio linfo- della risposta per ogni antigene
citi, anche se questo è possibile solo utilizzando Diversità Permette al sistema
modelli animali) da un altro soggetto già immune immunitario di rispondere a
un’ampia varietà di antigeni
a un certo microbo. Questo conferisce al rice-
Memoria Permette di migliorare
vente la capacità di fronteggiare l’infezione finché la risposta in seguito a ripetute
persistono gli anticorpi o le cellule che sono state esposizioni allo stesso antigene
inoculate. L’immunità passiva, quindi, è utile per
Espansione Permette di generare un grande
conferire rapidamente immunità anche prima numero di linfociti specifici per
clonale lo stesso antigene a partire da
che l’individuo abbia sviluppato una risposta
un piccolo numero di linfociti naïve
attiva, ma non genera una resistenza duratura
all’infezione. L’unico esempio fisiologico di Specializzazione Genera risposte ottimali
immunità passiva si osserva nei neonati, il cui per combattere i diversi
tipi di microbi
il sistema immunitario non è abbastanza maturo
per rispondere a certi agenti patogeni; la loro Contrazione Permette al sistema
e omeostasi immunitario di rispondere
protezione contro le infezioni deriva dagli anti- a nuovi antigeni
corpi ricevuti dalla madre attraverso la placenta Impedisce danni all’ospite
e l’allattamento al seno. Nella pratica clinica,
Mancata
reattività al self nel corso delle risposte
l’immunità passiva è utilizzata nel trattamento ad antigeni estranei
di alcune immunodeficienze in cui sono inocu-
lati pool di anticorpi ottenuti da donatori sani.
FIGURA 1–5  Caratteristiche delle risposte immuni-
Il siero ottenuto da soggetti precedentemente tarie adattative. Sono qui riassunti i principali aspetti
immunizzati è invece utilizzato per il trattamento della risposta immunitaria adattativa e le modalità con
di alcune infezioni virali e contro il veleno di cui ognuno di essi contribuisce ai meccanismi di difesa
serpente. nei confronti dei microbi.

01_ABBAS_001_026.indd 6 07/12/16 14:35


Caratteristiche dell’immunità adattativa 7

Copia in visione - Vietata la stampa - ©Edra S.p.a. - Tutti i diritti riservati


una cellula e la sua progenie) e ogni clone esprime Diversificazione del repertorio linfocitario signi-
un recettore diverso da quello degli altri cloni. fica che un numero estremamente limitato di cel-
L’ipotesi della selezione clonale, formulata lule, per esempio 1 linfocita ogni 100.000 o 1 ogni
negli anni Cinquanta del secolo scorso, sosteneva 1.000.000, è specifico per un determinato antigene.
correttamente che i diversi cloni linfocitari si svi- Quindi, in un individuo, il numero totale di linfociti
luppano precedentemente all’incontro con l’an- naïve che può riconoscere e rispondere a un singolo
tigene e che ogni antigene innesca una risposta antigene varia tra 1000-10.000 cellule. Per poter
immunitaria selezionando e attivando i linfociti di dare luogo a una risposta efficace, queste poche
uno specifico clone (Fig. 1-6). Oggi conosciamo i cellule devono proliferare e generare un numero di
meccanismi molecolari attraverso i quali si generano cellule adeguato a fronteggiare e uccidere i microbi.
sia la specificità sia la diversificazione dei linfociti La sorprendente efficienza della risposta immu-
(vedi Capitolo 4). nitaria si basa su diverse caratteristiche specifiche

Precursore Linfocita
linfocitario maturo
Negli organi
linfoidi primari
si sviluppano
cloni linfocitari
con recettori vari

I cloni
di linfociti maturi,
specifici per molti
antigeni, entrano
nei tessuti linfoidi Antigene X Antigene Y

I cloni
antigene-specifici
vengono attivati
(“selezionati”)
dagli antigeni

Si attivano
le risposte immunitarie
antigene-specifiche
Anticorpo Anticorpo
anti-X anti-Y

FIGURA 1–6  Selezione clonale. I linfociti maturi con i recettori specifici per i diversi antigeni si sviluppano prima
di incontrare gli antigeni stessi. Il nome “clone” identifica una popolazione di linfociti dotati di identico recettore per
l’antigene, e quindi di identica specificità, verosimilmente originato da un’unica cellula progenitrice. Ogni antigene
(per esempio X e Y) seleziona un clone preesistente di linfociti e ne induce la proliferazione e differenziazione. La
figura mostra solo i linfociti B che danno origine a cellule che producono anticorpi, ma lo stesso principio si applica
ai linfociti T. Gli antigeni qui mostrati sono costituiti da molecole microbiche di superficie, ma la selezione clonale
è valida anche per gli antigeni solubili e intracellulari.

01_ABBAS_001_026.indd 7 07/12/16 14:35


8 CAPITOLO 1  Introduzione al sistema immunitario

Copia in visione - Vietata la stampa - ©Edra S.p.a. - Tutti i diritti riservati


dell’immunità adattativa, quali la notevole espan- inesperte”, non avendo mai incontrato e risposto
sione clonale dei linfociti specifici che riconoscono all’antigene. Gli incontri successivi con lo stesso
un antigene e la presenza di meccanismi che per- antigene generano risposte definite risposte secon-
mettono di selezionare i linfociti dotati di maggiore darie, che in genere sono più rapide, più intense
specificità. Descriveremo tutti questi meccanismi e più efficaci rispetto a quelle primarie. Le risposte
dell’immunità adattativa nei successivi capitoli. secondarie derivano dall’attivazione dei linfociti
della memoria, cellule a lunga sopravvivenza gene-
Memoria rate durante la risposta immunitaria primaria. Il
L’immunità adattativa fornisce risposte sem- termine memoria origina dal fatto che queste cel-
pre più ampie ed efficaci in seguito a ripe- lule devono ricordare un precedente incontro con
tute esposizioni allo stesso antigene. Questa l’antigene dato che sono in grado di rispondere più
caratteristica implica che il sistema immunitario efficacemente a un successivo incontro. La memo-
“ricordi” un precedente incontro con l’antigene; ria immunologica ottimizza la capacità del sistema
questo aspetto dell’immunità adattativa è definito immunitario di combattere le infezioni persistenti
memoria immunologica. La prima risposta a un e ricorrenti, in quanto ogni successiva esposizione
antigene, chiamata risposta primaria, è esercitata a un microbo genera nuove cellule della memoria
dai linfociti naïve che incontrano l’antigene per la e attiva quelle già presenti. La memoria è anche
prima volta (Fig. 1-7). Il termine naïve si riferisce al una delle ragioni per cui i vaccini conferiscono
fatto che queste cellule sono “immunologicamente una protezione di lunga durata contro le infezioni.

Antigene X +
Antigene X Antigene Y

Plasmacellule
Linfociti B anti-X

Linfociti B anti-Y

Risposta
Titolo anticorpale serico

anti-X
Plasmacellule secondaria

Plasma-
Linfociti B cellule
della memoria
Linfociti
B naïve Risposta Risposta
anti-X anti-Y
primaria primaria

2 4 6 8 10
Settimane dall’immunizzazione

FIGURA 1–7  Risposta primaria e secondaria. Gli antigeni X e Y stimolano la produzione di anticorpi (dotati di diversa
specificità per l’antigene). La risposta secondaria all’antigene X è più rapida e potente rispetto alla risposta primaria
(grazie alla memoria immunologica) ed è diversa dalla risposta primaria all’antigene Y (a causa della diversa specifi-
cità). I livelli anticorpali diminuiscono con il passare del tempo. I livelli di anticorpi sono qui definiti in unità arbitrarie
e dipendono dal tipo di antigene coinvolto. Sono mostrati solo i linfociti B ma lo stesso andamento è osservabile
nelle risposte T. La risposta primaria si attiva 1-3 settimane dopo l’immunizzazione, mentre la secondaria dopo 2-7
giorni, tuttavia la cinetica varia in funzione del tipo di antigene e della via di immunizzazione.

01_ABBAS_001_026.indd 8 07/12/16 14:35


Cellule del sistema immunitario 9

Copia in visione - Vietata la stampa - ©Edra S.p.a. - Tutti i diritti riservati


Altre caratteristiche sistema immunitario di ritornare alle condizioni
dell’immunità adattativa omeostatiche, pronto a rispondere a una nuova
infezione.
L’immunità adattativa possiede altre caratteristiche
• Il sistema immunitario è in grado di attivarsi
importanti per esercitare le proprie funzioni (vedi
in risposta a un’ampia varietà di microbi e di
Fig. 1-5).
antigeni, ma di norma non reagisce agli antigeni
• L’attivazione dei linfociti da parte dell’antigene
dell’ospite, definiti antigeni autologhi, o self. La
determina la loro proliferazione, con la conse-
mancata risposta verso il self è definita tolleranza
guente generazione di popolazioni clonali, in
immunologica, in riferimento al fatto che il
cui tutte le cellule sono specifiche per lo stesso
sistema immunitario coesiste (tollera) molecole,
antigene. Tale processo, chiamato espansione
cellule e tessuti self potenzialmente antigenici.
clonale, consiste nel rapido aumento del numero
di cellule specifiche per l’antigene incontrato,
questo serve per fronteggiare la rapida prolife-
CELLULE DEL SISTEMA IMMUNITARIO
razione microbica. Le cellule del sistema immunitario si distribuiscono
• Le risposte immunitarie sono diversificate per nei tessuti dove assolvono a diverse funzioni (Fig.
combattere al meglio i diversi tipi di microbi. 1-8).
• Tutte le risposte si autolimitano e terminano • I linfociti si distribuiscono sia negli organi lin-
quando l’infezione è debellata, permettendo al foidi sia in quelli non linfoidi dove riconoscono

Tipo cellulare Funzione/i principale/i

Linfociti: Riconoscimento specifico degli antigeni:


linfociti B; • Linfociti B: mediatori
linfociti T dell’immunità umorale
• Linfociti T: mediatori
dell’immunità cellulo-mediata

Linfocita circolante

Cellule che presentano Cattura degli antigeni e loro


l’antigene: presentazione ai linfociti:
cellule dendritiche; • Cellule dendritiche:
macrofagi; inizio delle risposte T
• Macrofagi: fase effettrice
linfociti B; dell’immunità cellulo-mediata
cellule dendritiche • Cellule dendritiche follicolari:
follicolari esposizione degli antigeni
Cellula dendritica
ai linfociti B nelle risposte
immunitarie umorali

Cellule effettrici: Eliminazione degli antigeni:


linfociti T; • Linfociti T: attivazione delle cellule
macrofagi; fagocitiche, uccisione
delle cellule infettate
granulociti • Macrofagi: fagocitosi
e uccisione dei microbi
Macrofago • Granulociti: uccisione dei microbi

FIGURA 1–8  Principali cellule del sistema immunitario. Principali cellule coinvolte nelle risposte immunitarie e
loro funzioni peculiari. Le micrografie illustrano la morfologia di ognuno dei diversi tipi cellulari.

01_ABBAS_001_026.indd 9 07/12/16 14:35


10 CAPITOLO 1  Introduzione al sistema immunitario

Copia in visione - Vietata la stampa - ©Edra S.p.a. - Tutti i diritti riservati


antigeni non self e danno luogo alle risposte (cluster di differenziamento), utilizzata per indicare
immunitarie adattative. le proteine di membrana che definiscono un parti-
• Le cellule che risiedono nei tessuti hanno il colare tipo o stadio di differenziazione cellulare e
compito di riconoscere e reagire in risposta ai che vengono riconosciute da un gruppo (o cluster)
microbi. Queste comprendono: i macrofagi, che di anticorpi. (Una lista delle molecole CD citate nel
sono responsabili della fagocitosi e dell’uccisione volume è fornita nell’Appendice II.)
dei microbi; le cellule dendritiche, che hanno il Come già precedentemente descritto, i linfociti
compito di catturare i microbi e presentare i loro B sono le uniche cellule in grado di produrre anti-
antigeni ai linfociti per dare inizio alle risposte corpi; quindi, sono queste le cellule responsabili
(per questa ragione vengono chiamate cellule dell’immunità umorale. I linfociti B esprimono sulla
che presentano l’antigene); e i mastociti, che membrana anticorpi che fungono da recettore per
contribuiscono a reclutare i leucociti e promuo- l’antigene, il cui ingaggio è responsabile dell’inizio
vono le loro funzioni microbicide. del processo di attivazione. Gli antigeni solubili
• Le cellule fagocitiche, quali i neutrofili e i mono- e quelli presenti sulla superficie dei microbi e di
citi, sono normalmente presenti in circolo e altre cellule possono quindi legarsi ai recettori dei
vengono rapidamente reclutate nei focolai di linfociti B e dare inizio al processo di attivazione.
infezione, dando luogo a un processo che prende L’attivazione dei linfociti B porta alla secrezione
il nome di infiammazione. I leucociti (globuli di forme solubili degli anticorpi dotate della stessa
bianchi) inglobano e uccidono i microbi e danno specificità per l’antigene dei recettori di membrana.
inizio al processo di riparazione dei tessuti dan- I linfociti T sono le cellule dell’immunità cellu-
neggiati. Dato che le cellule fagocitiche e alcuni lare. I recettori della maggior parte dei linfociti T
tipi di linfociti T sono responsabili dell’azione riconoscono solo frammenti peptidici legati a mole-
effettrice del sistema immunitario, che è quella cole specializzate nel presentare l’antigene chiamate
molecole del complesso maggiore di istocompati-
di eliminare i microbi, queste cellule vengono
bilità (Major Histocompatibility Complex, MHC),
anche chiamate cellule effettrici.
espresse sulla superficie di cellule specializzate,
In questa sezione verranno descritti gli aspetti
dette cellule che presentano l’antigene (Antigen-
cruciali delle principali popolazioni dell’immunità
Presenting Cells, APC) o cellule accessorie (vedi
adattativa, vale a dire i linfociti e le cellule che
Capitolo 3). Tra i linfociti T, quelli che esprimono
presentano l’antigene. Le cellule dell’immunità
la molecola CD4 (T CD4+) sono definiti linfociti
innata sono descritte nel Capitolo 2. T helper, perché aiutano i linfociti B a produrre
anticorpi e le cellule fagocitiche a uccidere i microbi
Linfociti
fagocitati. I linfociti T CD8+ sono chiamati linfociti
I linfociti sono le uniche cellule del sistema immu- T citotossici (Cytotoxic T Lymphocytes, CTL), in
nitario che esprimono, in modo clonale, recettori quanto uccidono le cellule infettate. Alcuni linfociti
specifici per l’antigene e rappresentano la com- T CD4+ costituiscono una popolazione particolare,
ponente centrale dell’immunità adattativa. Un deputata a prevenire o limitare le risposte immu-
adulto possiede 0,5-1 × 1012 linfociti. Sebbene nitarie; queste cellule sono chiamate linfociti T
tutti i linfociti siano morfologicamente simili e regolatori.
apparentemente privi di caratteristiche particolari, Tutti i linfociti originano da cellule staminali
queste cellule sono estremamente eterogenee sotto presenti nel midollo osseo (Fig. 1-10). I linfociti B
il profilo ontogenetico, funzionale e fenotipico e maturano nel midollo osseo, mentre i linfociti
sono capaci di risposte biologiche e funzioni estre- T maturano in un organo chiamato timo; le
mamente complesse (Fig. 1-9). Attualmente queste sedi anatomiche in cui vengono generati i linfociti
cellule vengono differenziate in base all’espressione sono definite organi linfoidi generativi, o primari.
di proteine di superficie, le quali possono essere Una volta maturi, i linfociti lasciano gli organi lin-
identificate tramite l’utilizzo di anticorpi mono- foidi primari per entrare in circolo e negli organi
clonali. Queste proteine sono classificate mediante linfoidi secondari, dove potranno incontrare gli
una nomenclatura standard, la classificazione CD antigeni per cui esprimono recettori specifici.

01_ABBAS_001_026.indd 10 07/12/16 14:35


Cellule del sistema immunitario 11

Copia in visione - Vietata la stampa - ©Edra S.p.a. - Tutti i diritti riservati


Riconoscimento dell’antigene Funzioni effettrici

Neutralizzazione
del microbo,
Linfocita B + fagocitosi,
attivazione
del complemento
Microbo Anticorpo

Citochine Attivazione
dei macrofagi

+ Infiammazione
Linfocita T
helper
Attivazione
(proliferazione
e differenziamento)
Antigene microbico dei linfociti
presentato da una cellula TeB
che presenta l’antigene

Linfocita T Uccisione
della cellula
citotossico
infettata
(CTL) Cellula infettata
che esprime
antigeni microbici

Inibizione
Linfocita T della risposta
regolatorio immunitaria

FIGURA 1–9  Tipi di linfociti. Nell’ambito della risposta adattativa, diversi tipi di linfociti riconoscono diversi tipi
di antigene e si differenziano in cellule effettrici, la cui funzione è eliminare gli antigeni. I linfociti B riconoscono
antigeni solubili o presenti sulle membrane cellulari e si differenziano in cellule che secernono anticorpi. I linfociti
T helper riconoscono gli antigeni sulla superficie delle cellule accessorie e producono citochine che stimolano
differenti meccanismi dell’immunità e dell’infiammazione. I linfociti T citotossici riconoscono gli antigeni presenti
sulle cellule infettate che devono essere uccise. (Si noti che i linfociti T riconoscono peptidi che sono alloggiati su
molecole MHC; questo processo è descritto nel Capitolo 3.) I linfociti T regolatori impediscono l’attivazione degli
altri linfociti, specialmente di quelli T, allo scopo di prevenire risposte autoimmuni.

01_ABBAS_001_026.indd 11 07/12/16 14:35


12 CAPITOLO 1  Introduzione al sistema immunitario

Copia in visione - Vietata la stampa - ©Edra S.p.a. - Tutti i diritti riservati


Organi Sangue, Organi linfoidi
Linfocita B
linfoidi linfa maturo
secondari
primari

Midollo Ricircolo
Precursore Linea osseo
linfoide di sviluppo Linfonodi
comune dei linfociti B

Milza
Linea
di sviluppo Tessuti
dei linfociti T
linfoidi
Ricircolo mucosali
e cutanei
Timo Linfocita T
maturo

FIGURA 1–10  Maturazione dei linfociti. I linfociti si sviluppano a partire da precursori presenti negli organi linfoidi
primari (midollo osseo e timo). I linfociti maturi transitano dagli organi linfoidi secondari attraverso il sangue e la
linfa, e qui si fermano per rispondere agli antigeni. Alcuni linfociti B abbandonano il midollo osseo per completare
la loro maturazione nella milza (non mostrato).

Quando i linfociti naïve riconoscono anti- e ha acquisito la capacità di produrre molecole


geni microbici e, contemporaneamente, rice- in grado di eliminare l’antigene. Nello stipite
vono segnali aggiuntivi dai microbi, prolife- linfocitario B, le cellule effettrici sono capaci
rano e si differenziano in linfociti effettori e di secernere anticorpi e prendono il nome di
della memoria (Fig. 1-11). plasmacellule. Le plasmacellule si sviluppano
• I linfociti naïve esprimono il recettore per negli organi linfoidi secondari in seguito al rico-
l’antigene, ma non sono in grado di svolgere noscimento dell’antigene e qui possono rima-
le funzioni necessarie per eliminarlo. Queste nere durante la loro produzione anticorpale.
cellule transitano negli organi linfoidi secondari, Un numero limitato di cellule che producono
sopravvivendo per diverse settimane o mesi in anticorpi sono anche presenti in circolo e pren-
attesa di rispondere all’antigene. In caso di man- dono il nome di plasmablasti. Alcune di queste
cata attivazione, i linfociti naïve muoiono per possono migrare al midollo osseo e maturare in
apoptosi e sono rimpiazzati da nuove cellule che plasmacellule a lunga sopravvivenza in grado
si sono sviluppate negli organi linfoidi primari. di produrre bassi livelli di anticorpi per lunghi
Questa regolazione tra cellule che muoiono e periodi anche dopo l’eradicazione dell’infezione.
che vengono rimpiazzate permette di mantenere Questi anticorpi forniscono una protezione
costante il numero dei linfociti; tale fenomeno immediata in caso di nuova infezione.
è chiamato omeostasi. La differenziazione dei I linfociti T effettori CD4+ producono proteine
linfociti in cellule effettrici e della memoria è chiamate citochine, che attivano i linfociti B,
innescata dal riconoscimento dell’antigene, i macrofagi e altre cellule, svolgendo la fun-
garantendo quindi la specificità della risposta zione helper (o di aiuto) propria di questo tipo
che si sviluppa. cellulare. I linfociti effettori CD8+ (CTL) hanno
• I linfociti effettori costituiscono la popola- gli strumenti per uccidere le cellule dell’ospite
zione di linfociti T naïve che si è differenziata infettate. Lo sviluppo e le funzioni delle cellule

01_ABBAS_001_026.indd 12 07/12/16 14:35


A
Tipo cellulare Stadio

Copia in visione - Vietata la stampa - ©Edra S.p.a. - Tutti i diritti riservati


Linfociti T Linfociti
Linfociti naïve
effettori o attivati della memoria
Riconoscimento Proliferazione Differenziamento
Linfociti B
dell’antigene

Linfociti T Riconoscimento Proliferazione Differenziamento


dell’antigene
helper

B
Linfociti Linfocita effettore Linfociti
naïve o attivato della memoria

Linfociti T
Migrazione Soprattutto Soprattutto ai tessuti Eterogenea: ai linfonodi
ai linfonodi infiammati o alle mucose e tessuti
periferici infiammati

Frequenza delle cellule Molto bassa Alta Bassa


specifiche per un
determinato antigene
Funzioni effettrici Nessuna Produzione di citochine; Nessuna
attività citotossica

Linfociti B
Immunoglobuline IgM e IgD In genere IgG, In genere IgG,
(Ig) di membrana IgA e IgE IgA e IgE
isotipo
Affinità delle Ig Relativamente Aumenta durante Relativamente alta
prodotte bassa la risposta immunitaria

Funzioni effettrici Nessuna Produzione di anticorpi Nessuna

FIGURA 1–11  Fasi della risposta linfocitaria. (A) I linfociti naïve, quando riconoscono un antigene, danno origine
alla risposta immunitaria adattativa. I linfociti naïve richiedono, insieme al riconoscimento dell’antigene, stimoli
accessori (qui non mostrati) per proliferare e differenziarsi in cellule effettrici. Le cellule effettrici che originano dai
linfociti naïve, hanno la funzione di eliminare gli antigeni. I linfociti B effettori sono plasmacellule (alcune di queste a
lunga sopravvivenza) che secernono anticorpi, mentre i linfociti T CD4+ effettori producono citochine. (I linfociti CD8+
effettori sono i CTL, qui non mostrati.) Altri linfociti si differenziano in cellule della memoria a lunga sopravvivenza.
(B) Sono riassunte le principali caratteristiche dei linfociti B e T naïve, effettori e della memoria. Lo sviluppo e le
funzioni delle cellule effettrici, quali la loro capacità di migrazione e il tipo di immunoglobuline prodotte, saranno
descritte nei prossimi capitoli.

01_ABBAS_001_026.indd 13 07/12/16 14:35


14 CAPITOLO 1  Introduzione al sistema immunitario

Copia in visione - Vietata la stampa - ©Edra S.p.a. - Tutti i diritti riservati


effettrici saranno trattati nei prossimi capitoli. sui meccanismi che determinano lo sviluppo
La maggior parte dei linfociti effettori ha una delle cellule della memoria, ma è noto che le
vita breve e muore non appena l’antigene è citochine sono coinvolte in questa risposta.
stato eliminato.
• Le cellule della memoria, anch’esse generate Cellule che presentano l’antigene (APC)
dalla progenie dei linfociti stimolati dall’anti- Le vie più comuni di ingresso dei microbi, ossia
gene, sopravvive per lunghi periodi in assenza la cute, il tratto gastrointestinale e l’apparato
dell’antigene. Quindi, la popolazione delle cellule respiratorio, contengono nell’epitelio cellule
della memoria aumenta con l’età, in seguito che presentano l’antigene (APC) specializzate
alla ripetuta esposizione agli antigeni microbici. nella cattura degli antigeni, nel loro trasporto
Infatti, le cellule della memoria costituiscono agli organi linfoidi secondari e nella loro pre-
meno del 5% dei linfociti T circolanti nel neo- sentazione ai linfociti. La funzione di cattura e
nato, ma raggiungono e superano il 50% nell’a- presentazione dell’antigene è caratteristica di un
dulto (Fig. 1-12). Con il passare degli anni, le tipo di cellule, le cellule dendritiche, così chia-
cellule della memoria si accumulano e tendono mate per i lunghi prolungamenti simili a dendriti.
a compensare la diminuzione della produzione Le cellule dendritiche catturano gli antigeni pro-
di linfociti T naïve dal timo legata alla sua invo- teici dei microbi che penetrano attraverso l’epitelio
luzione dopo la pubertà (vedi Capitolo 4). Le e trasportano gli antigeni ai linfonodi regionali.
cellule della memoria sono funzionalmente Qui le cellule dendritiche espongono frammenti
silenti, ossia non svolgono funzioni effettrici a di antigene sulla membrana, in modo che siano
meno che non vengano stimolate dall’antigene. riconosciuti da parte dei linfociti T. Un microbo
Quando incontrano lo stesso antigene che le penetrato attraverso l’epitelio può essere fagocitato
aveva originariamente generate, le cellule della e presentato dai macrofagi tissutali. I microbi e i
memoria rispondono rapidamente, sviluppando loro antigeni che arrivano agli organi linfoidi sono
una risposta secondaria. Sappiamo ancora poco catturati dalle cellule dendritiche e dai macrofagi
residenti e presentati ai linfociti. Le cellule dendriti-
Produzione timica che sono le APC più efficienti nell’attivazione delle
risposte T. Il processo di presentazione dell’antigene
100
ai linfociti T verrà descritto nel Capitolo 3.
Le cellule specializzate nella presentazione
% Linfociti T circolanti

80 Linfociti T naïve dell’antigene condividono un’altra importante


Linfociti T della memoria caratteristica, che permette loro di stimolare la
60 risposta dei linfociti T. Queste cellule, in seguito
al contatto con i microbi, producono proteine sia in
40
forma di membrana sia secrete, in grado di attivare
20 la proliferazione e la differenziazione in cellule
effettrici dei linfociti T naïve. Le cellule che sono
0 specializzate a presentare gli antigeni ai linfociti T e
0 10 20 30 40 50 60 70 80
forniscono gli ulteriori stimoli necessari per la loro
Età (anni)
attivazione sono chiamate “APC professionali”. Il
prototipo delle APC professionali è rappresentato
FIGURA 1-12  Mutamenti della distribuzione rela-
dalle cellule dendritiche; tuttavia, i macrofagi, i lin-
tiva dei linfociti T naïve e della memoria con l’età.
fociti B e alcuni altri tipi cellulari possono svolgere
I dati qui mostrati della proporzione di linfociti T naïve
e della memoria derivano dall’osservazione di popola- la stessa funzione nell’ambito di alcune risposte
zioni di individui sani. La stima della produzione timica immunologiche.
è invece un’approssimazione. (Per gentile concessione Meno chiare sono le caratteristiche delle cellule
del Dr. Donna L. Farber, Columbia University College of che catturano gli antigeni e li espongono ai linfo-
Physicians and Surgeons, New York.) citi B. Questi ultimi, infatti, possono riconoscere

01_ABBAS_001_026.indd 14 07/12/16 14:35


Tessuti del sistema immunitario 15

Copia in visione - Vietata la stampa - ©Edra S.p.a. - Tutti i diritti riservati


direttamente gli antigeni microbici (sia sulla super- descritti nel Capitolo 4, quando discuteremo il pro-
ficie dei microbi sia rilasciati); inoltre, i macrofagi cesso della maturazione dei linfociti. Nel paragrafo
che rivestono i vasi linfatici possono catturare gli che segue sottolineeremo alcuni aspetti degli organi
antigeni ed esporli per il riconoscimento ai lin- linfoidi secondari, cruciali per lo sviluppo dell’im-
fociti B. Nei centri germinativi dei follicoli degli munità adattativa.
organi linfoidi secondari è presente un tipo di
cellula dendritica, chiamata cellula dendritica Organi linfoidi secondari
follicolare (Follicular Dendritic Cell, FDC), che Gli organi linfoidi secondari, che comprendono
espone gli antigeni ai linfociti B e ne stimola la i linfonodi, la milza e il sistema immunitario
differenziazione (vedi Capitolo 7). Le FDC non associato alle mucose e alla cute, sono orga-
sono in grado di presentare gli antigeni ai linfo- nizzati per favorire lo sviluppo della risposta
citi T e sono profondamente diverse dalle cellule immunitaria. I linfociti T e B devono localizzare i
dendritiche sopra descritte. microbi che entrano, indipendentemente dal loro
sito di ingresso, quindi rispondere ed eliminarli.
Inoltre, come già menzionato, in condizioni nor-
TESSUTI DEL SISTEMA IMMUNITARIO mali i linfociti T e B specifici per un antigene sono
I tessuti del sistema immunitario compren- presenti in numero estremamente limitato e non è
dono gli organi linfoidi primari, in cui i linfo- per loro possibile sorvegliare tutti i possibili siti di
citi B e T maturano e acquisiscono la capacità ingresso degli antigeni. L’organizzazione anatomica
di rispondere agli antigeni, e gli organi linfoidi degli organi linfoidi secondari permette alle APC di
secondari, in cui ha inizio l’immunità adat- concentrare gli antigeni in questi organi e ai linfociti
tativa (vedi Fig. 1-10). In condizioni normali, la di venire in contatto con i microbi per ucciderli.
maggior parte dei linfociti si trova negli organi Questa organizzazione è sostenuta dalla straordi-
linfoidi (Fig. 1-13). Tuttavia, come vedremo più naria capacità dei linfociti di transitare attraverso
avanti, i linfociti possiedono la peculiarità di tran- tutti i distretti dell’organismo, in modo da favorire
sitare attraverso diversi tessuti. Gli organi linfoidi la localizzazione dei linfociti T naïve negli organi
primari (detti anche generativi o centrali) saranno linfoidi secondari dove è concentrato l’antigene,
e delle cellule effettrici nelle sedi di infezione in
cui i microbi devono essere eliminati. Inoltre, per
Tessuto Numero
generare una risposta immunitaria efficace, i vari
di linfociti
tipi di linfociti spesso devono comunicare tra loro.
Per esempio, i linfociti T helper, specifici per un
Milza 70 × 109
antigene, interagiscono con i linfociti B specifici per
Linfonodi 190 × 109 lo stesso antigene, “aiutandoli” a produrre anticorpi.
In seguito alla stimolazione da parte dell’antigene,
Midollo 50 × 109 un’importante funzione degli organi linfoidi è quella
Sangue 10 × 109 di concentrare queste cellule, facilitando la loro
interazione.
Cute 20 × 109 I principali organi linfoidi secondari condivi-
50 × 109 dono molte funzioni ma possiedono anche alcune
Intestino
caratteristiche specifiche.
Fegato 10 × 109 • I linfonodi sono aggregati nodulari incapsulati di
tessuti linfoidi, localizzati lungo le vie linfatiche
Polmoni 30 × 109
in tutto il corpo (Fig. 1-14). I fluidi provenienti
da tutti gli epiteli, dai tessuti connettivi e dalla
FIGURA 1-13  Distribuzione dei linfociti negli organi maggior parte degli organi parenchimali ven-
linfoidi e nei tessuti. Stima del numero di linfociti pre- gono drenati dai vasi linfatici, i quali trasportano
senti negli organi di un individuo adulto sano. un fluido, chiamato linfa. La linfa drena dai

01_ABBAS_001_026.indd 15 07/12/16 14:35


16 CAPITOLO 1  Introduzione al sistema immunitario

Copia in visione - Vietata la stampa - ©Edra S.p.a. - Tutti i diritti riservati


A tessuti ai linfonodi attraverso i vasi linfatici per
Antigene poi immettersi nel torrente ematico. Quindi la
Follicolo Venula linfa contiene una miscela di sostanze che sono
(area B) a endotelio drenate dagli epiteli e dai tessuti. Quando la
alto (HEV) linfa passa attraverso i linfonodi, le APC sono
Seno Vaso
sottocapsulare linfatico in grado di catturare gli antigeni microbici pre-
afferente senti. Inoltre, le cellule dendritiche catturano
gli antigeni a livello epiteliale e li trasportano
fino ai linfonodi, sempre tramite la linfa. Ne
consegue che questo processo di cattura e tra-
sporto permette agli antigeni penetrati attraverso
gli epiteli, o che hanno colonizzato i tessuti, di
Trabecula
Trabecola concentrarsi nei linfonodi drenanti.
• La milza (Fig. 1-15) è un organo altamente
vascolarizzato situato nell’addome che svolge
Area T nei confronti degli antigeni presenti nel sangue
Capsula lo stesso ruolo svolto dai linfonodi per gli anti-
Centro Midollo
geni della linfa. Il sangue che entra nella milza
germinativo Vena
Seno
scorre attraverso una rete di canali (chiamati
Arteria
midollare Vaso sinusoidi); gli antigeni in esso presenti vengono
linfatico catturati e concentrati dalle cellule dendritiche e
efferente Linfocita
dai macrofagi. La milza contiene un gran numero
B Follicolo linfoide di fagociti, che ingeriscono e uccidono i microbi
primario (area B)
presenti nel sangue.
• Il sistema linfoide associato alla cute e alle
mucose costituisce un insieme di tessuti linfoidi
e APC, localizzato al di sotto dell’epitelio che
riveste la cute e gli apparati gastrointestinale
e respiratorio. In questi tessuti, nonostante la
maggior parte delle cellule del sistema immu-
nitario sia dispersa sotto le barriere epiteliali,
esistono dei raggruppamenti di linfociti e APC
organizzati in strutture simili a quelle dei lin-
fonodi. Per esempio, le tonsille parafaringee e
Follicolo secondario
le placche di Peyer intestinali sono due tipici
Paracorticale esempi di tessuti linfoidi associati alle mucose
(area T) con centro
germinativo (Fig. 1-16). Di norma, almeno un quarto dei lin-
fociti totali risiede nei tessuti mucosi e nella pelle
(a testimonianza della grande estensione di questi
FIGURA 1–14  Morfologia dei linfonodi. (A) Lo schema
mostra l’organizzazione strutturale di un linfonodo. (B)
tessuti) (vedi Fig. 1-13), di cui la maggior parte
Questa micrografia mostra una sezione trasversale di è costituita da cellule della memoria. I tessuti
un linfonodo con numerosi follicoli nell’area corticale, linfoidi della cute e delle mucose sono deputati
alcuni dei quali contengono aree centrali debolmente alle risposte immunitarie contro gli antigeni che
colorate (centri germinativi). penetrano attraverso l’epitelio. Una caratteristica
importante del sistema immunitario associato alla
cute e alle mucose è di rispondere ai patogeni
e non all’enorme quantità di microbi innocui
appartenenti alla flora commensale presente a

01_ABBAS_001_026.indd 16 07/12/16 14:35


Tessuti del sistema immunitario 17

Copia in visione - Vietata la stampa - ©Edra S.p.a. - Tutti i diritti riservati


$ 6HQR
o corticale, del linfonodo. Se i linfociti B presenti
Polpa rossa in un follicolo hanno risposto recentemente a
PDUJLQDOH
un antigene, all’interno del follicolo è presente
$UWHULROD
una regione, che si colora con minore intensità,
IROOLFRODUH
chiamata centro germinativo. Il ruolo dei centri
$UHD% germinativi nella produzione degli anticorpi verrà
IROOLFRODUH descritto nel Capitolo 7. I linfociti T si localizzano
$UHD7 all’esterno dei follicoli, nella zona paracorticale.
PDQLFRWWR Come descritto precedentemente, i follicoli conten-
OLQIRLGHSHUL gono le FDC che sono coinvolte nell’attivazione dei
DUWHULRODUH linfociti B, mentre la zona paracorticale contiene le
$UWHULD $UWHULROD =RQD cellule dendritiche che presentano gli antigeni ai
WUDEHFRODUH FHQWUDOH PDUJLQDOH linfociti T. Nella milza, i linfociti T sono concentrati
%
nei manicotti linfoidi periarteriolari che circondano
le arteriole di piccolo calibro, mentre i linfociti B
sono localizzati nei follicoli.
L’organizzazione anatomica degli organi linfoidi
periferici è rigidamente regolata in modo tale da
permettere lo svolgimento delle risposte immuni-
tarie. I linfociti B sono localizzati e trattenuti nei
follicoli grazie all’azione di una classe di citochine
chiamata chemochine (citochine chemotattiche; le
chemochine saranno discusse nei capitoli successivi
Centro insieme ad altre citochine). Le FDC presenti nei
Manicotto linfoide germinativo follicoli producono una particolare chemochina per
periarteriolare del follicolo la quale i linfociti B naïve esprimono il recettore,
(PALS) linfoide chiamato CXCR5. La chemochina che lega il CXCR5
attrae i linfociti B presenti nel sangue all’interno
dei follicoli degli organi linfoidi. Analogamente, i
FIGURA 1–15  Morfologia della milza. (A) Questo
schema mostra un’arteriola circondata dal manicotto
linfociti T sono segregati nelle aree paracorticali
periarteriolare (PALS) e un follicolo contiguo, che contiene dei linfonodi e nei manicotti linfoidi periarteriolari
un centro germinativo prominente. Le PALS e i follicoli della milza, poiché i linfociti T esprimono il recet-
linfatici costituiscono nel loro insieme la polpa bianca. (B) tore CCR7, che riconosce chemochine prodotte
Questa fotografia al microscopio ottico di una sezione dalle cellule presenti in queste regioni. Questo
della milza mostra un’arteriola con PALS e un follicolo determina il reclutamento dei linfociti T dal san-
con un centro germinativo, circondati dalla polpa rossa, gue alle regioni paracorticali dei linfonodi e dei
che è ricca di vasi sinusoidali. manicotti periarteriolari nella milza. Quando i lin-
fociti vengono attivati dagli antigeni, modificano
livello delle barriere epiteliali. Questo compito l’espressione dei recettori per le chemochine; di
è svolto attraverso molteplici meccanismi, tra conseguenza, i linfociti B e T attivati migrano gli
cui l’azione dei linfociti T regolatori e di alcune uni verso gli altri per incontrarsi lungo il margine
altre cellule che sopprimono, invece di attivare, dei follicoli, dove i linfociti T helper interagiscono
le risposte T. con i linfociti B aiutandoli a differenziarsi in cel-
All’interno degli organi linfoidi secondari, lule che producono anticorpi (vedi Capitolo 7).
i linfociti T e i linfociti B sono segregati in Quindi queste due popolazioni linfocitarie sono
diversi compartimenti anatomici (Fig. 1-17). mantenute separate fino a quando non è necessa-
Nei linfonodi, i linfociti B sono concentrati nei rio che interagiscano, cioè dopo il riconoscimento
follicoli, strutture localizzate nella zona periferica, dell’antigene. Questo rappresenta uno splendido

01_ABBAS_001_026.indd 17 07/12/16 14:36


18 CAPITOLO 1  Introduzione al sistema immunitario

Copia in visione - Vietata la stampa - ©Edra S.p.a. - Tutti i diritti riservati


Batteri
Villo commensali

Linfociti
infraepiteliali
Lume
Cellula M intestinale
Cellula epiteliale Muco
intestinale
Cellula
dendritica
Placca
Cripta di Peyer Epitellio
mucosale
Linfatico IgA
Drenaggio afferente
linfatico Follicolo Lamina
propria
Linfocita B Macrofago
Cellula Linfocita T Plasmacellula
dendritica

Mesentere
Linfonodo
mesenterico

FIGURA 1–16  Il sistema immunitario delle mucose. Questa rappresentazione schematica del sistema immunitario
dell’intestino fa riferimento all’intestino tenue, caratterizzato dalla presenza di molti batteri commensali nel lume.
L’epitelio, con la sua capacità di produrre muco, costituisce una barriera naturale all’invasione microbica (discusso
nel Capitolo 2). Cellule epiteliali specializzate, quali le cellule M, promuovono il trasporto degli antigeni, presenti
nel lume, nel tessuto sottostante. Le cellule presenti nella lamina propria, quali le cellule dendritiche, i linfociti T e i
macrofagi, sono responsabili delle risposte innate e adattative. Alcune di queste cellule sono organizzate in strutture
specializzate, come per esempio le placche di Peyer nell’intestino tenue. Le immunoglobuline A (IgA) sono la classe
di anticorpi maggiormente prodotta nei tessuti mucosi, questi anticorpi vengono trasportati nel lume intestinale per
neutralizzare i microbi presenti (Capitolo 8).

esempio di come le strutture degli organi linfoidi dalla milza tramite il circolo venoso. Questi linfo-
assicurano che le cellule che hanno riconosciuto citi attivati entrano in circolo per raggiungere le
e che stanno rispondendo a un antigene possano sedi periferiche di infezione. Alcuni dei linfociti T
interagire e comunicare le une con le altre. attivati restano negli organi linfoidi in cui si sono
Molti dei linfociti attivati, specialmente dei linfo- attivati e migrano nei follicoli, dove aiutano i lin-
citi T effettori e della memoria, alla fine fuoriescono fociti B a produrre anticorpi dotati di alta affinità
dal linfonodo attraverso i vasi linfatici efferenti e per l’antigene.

01_ABBAS_001_026.indd 18 07/12/16 14:36


Tessuti del sistema immunitario 19

Copia in visione - Vietata la stampa - ©Edra S.p.a. - Tutti i diritti riservati


A
Cellula
dendritica Linfocita B
Venula Chemochina specifica
naïve
a endotelio per i linfociti B
alto B

Vaso
linfatico
afferente
Paracorticale
(area T)

Follicolo
Area B linfoide
Area T (area B)
Arteria
Linfocita
T naïve Linfocita B
Chemochina specifica
per i linfociti T
e per le cellule dendritiche
Linfocita T

FIGURA 1–17  Segregazione dei linfociti T e B negli organi linfoidi secondari. (A) Il disegno mostra in modo
schematico le vie di migrazione dei linfociti B e dei linfociti T naïve nelle diverse aree del linfonodo. I linfociti T e B
naïve entrano attraverso le venule a endotelio alto (HEV), qui mostrata in sezione trasversale, e sono selettivamente
guidati nelle diverse aree del linfonodo dalla produzione locale di chemochine. Viene anche mostrata la migrazione
delle cellule dendritiche, che catturano l’antigene negli epiteli ed entrano nel linfonodo attraverso i vasi linfatici affe-
renti per posizionarsi nelle aree T (Capitolo 3). (B) In questa sezione di linfonodo, i linfociti B, localizzati nei follicoli,
sono colorati in verde, mentre i linfociti T, della corteccia parafollicolare, in rosso. Il metodo usato per colorare queste
cellule è chiamato immunofluorescenza. Con questa tecnica, una sezione di tessuto viene colorata con anticorpi,
specifici per i linfociti T o B, che sono stati marcati con fluorocromi che emettono differenti colorazioni quando
vengono eccitati alle appropriate lunghezze d’onda. La segregazione anatomica dei linfociti T e B si ritrova anche
nella milza (non mostrato in figura). (Per gentile concessione dei Dr. Kathryn Pape e Jennifer Walter, University of
Minnesota School of Medicine, Minneapolis.)

Ricircolazione linfocitaria che necessitano di raggiungere i siti di infezione per


e reclutamento tissutale l’eliminazione dei patogeni. Al contrario, le pla-
smacellule non hanno bisogno di migrare ai siti di
I linfociti naïve transitano costantemente tra
infezione poiché gli anticorpi da loro secreti entrano
il sangue e gli organi linfoidi secondari, dove in circolo dove possono legare antigeni circolanti o
vengono attivati dall’antigene a diventare cel- tossine batteriche. Le plasmacellule presenti negli
lule effettrici. Le cellule effettrici migrano ai organi mucosi producono anticorpi che vengono
focolai infettivi per eradicare i microbi (Fig. secreti nel loro lume, dove possono legare e com-
1-18). Quindi, i linfociti si localizzano in diverse sedi battere gli antigeni ingeriti e i microbi inalati.
anatomiche a seconda del loro stadio maturativo e • Dopo la maturazione timica, i linfociti T naïve
della loro funzione. Il processo di ricircolazione lin- entrano in circolo e migrano nei linfonodi, dove
focitaria è particolarmente rilevante per i linfociti T trovano gli antigeni che sono arrivati tramite i

01_ABBAS_001_026.indd 19 07/12/16 14:36


20 CAPITOLO 1  Introduzione al sistema immunitario

Copia in visione - Vietata la stampa - ©Edra S.p.a. - Tutti i diritti riservati


Linfonodo Tessuto
periferico
Venula
a endotelio
alto Vaso sanguigno
Vaso periferico
Arteria sanguigno

LinfocitaT
effettore o Vaso
della memoria linfatico
efferente
Linfocita T
naïve

FIGURA 1–18  Ricircolo dei linfociti T. I linfociti T naïve migrano dal sangue nelle aree T del linfonodo attraverso le
venule a endotelio alto (HEV), dove si attivano in seguito all’incontro con l’antigene. I linfociti T attivati escono dai
linfonodi, entrano nel torrente ematico e migrano preferenzialmente ai tessuti periferici sede di infezione e infiam-
mazione. Le molecole implicate nell’adesione dei linfociti T alle cellule endoteliali sono descritte nei Capitoli 5 e 6.

vasi linfatici che drenano gli epiteli e gli organi • Nel linfonodo, il riconoscimento di un antigene
parenchimatosi. Questi linfociti T naïve penetrano determina l’arresto temporaneo del linfocita T
nei linfonodi attraverso venule postcapillari spe- naïve, la formazione di un coniugato con la cel-
cializzate, chiamate venule a endotelio alto lula dendritica e l’attivazione. L’incontro di un
(High Endothelial Venules, HEV). Le molecole antigene da parte del linfocita specifico è vero-
di adesione utilizzate dai linfociti T per intera- similmente un evento casuale, ma il fatto che la
gire con le cellule endoteliali saranno descritte maggior parte dei linfociti T transiti attraverso
nel Capitolo 6. I linfociti T naïve esprimono un i diversi linfonodi almeno una volta al giorno
recettore di membrana, chiamato L-selectina, aumenta fortemente questa possibilità. Come
che si lega ai carboidrati espressi sulla superficie abbiamo già accennato e descriveremo meglio
delle cellule endoteliali che rivestono le HEV. Le nel Capitolo 3, le probabilità di un incontro tra
selectine sono una famiglia di proteine coinvolte un linfocita T e l’antigene sono maggiori negli
nell’adesione cellula-cellula che presentano aspetti organi linfoidi secondari, in particolare nei lin-
strutturali costanti, quali un dominio lectinico fonodi, poiché qui gli antigeni microbici ven-
capace di legare i carboidrati. Maggiori informa- gono concentrati nelle stesse aree in cui sono
zioni su questo tipo di proteine si trovano nel presenti i linfociti T naïve. In risposta agli anti-
Capitolo 6. Le chemochine prodotte nelle aree T geni microbici, i linfociti T naïve proliferano e si
dei linfonodi sono presentate sulla superficie delle differenziano. Le cellule naïve che non hanno
HEV per essere riconosciute dal CCR7 espresso incontrato l’antigene fuoriescono dal linfonodo
dai linfociti T naïve, causandone la ferma ade- e rientrano in circolo.
sione. Successivamente i linfociti T naïve migrano • Le cellule effettrici migrano preferenzialmente
nelle aree T dove gli antigeni vengono presentati nei tessuti colonizzati dai microbi, dove i linfociti
dalle cellule dendritiche. Anche i linfociti B naïve T devono svolgere la loro funzione di eradi-
entrano nei tessuti linfoidi, dove sono indirizzati a cazione dell’infezione. Particolari segnali con-
migrare nei follicoli in risposta alla chemochina che trollano i diversi programmi di migrazione dei
lega il CXCR5, il recettore espresso dai linfociti B. linfociti T naïve ed effettori (vedi Capitolo 6).

01_ABBAS_001_026.indd 20 07/12/16 14:36


Introduzione all’immunità antimicrobica 21

Copia in visione - Vietata la stampa - ©Edra S.p.a. - Tutti i diritti riservati


• I linfociti B che vengono attivati dall’antigene dell’infezione, dei leucociti circolanti (per esempio i
nei follicoli linfonodali si differenziano in cel- fagociti e i linfociti) e di varie proteine (per esempio
lule in grado di produrre anticorpi che possono complemento, anticorpi e fibrinogeno), che hanno
rimanere nel linfonodo o migrare nel midollo il compito di uccidere i microbi e riparare il tessuto
osseo (vedi Capitolo 7). danneggiato anche attraverso la produzione di uno
• I linfociti T della memoria comprendono diverse svariato numero di citochine. I meccanismi anti-
popolazioni: alcune cellule transitano attraverso virali, invece, creano nelle cellule coinvolte una
il linfonodo, dove possono dare luogo a risposte condizione sfavorevole all’infezione e alla repli-
secondarie verso gli antigeni qui presenti, mentre cazione virale. Queste due risposte sono spesso
altre migrano ai focolai di infezione dove pos- sufficienti per prevenire l’infezione sia localmente
sono venire rapidamente attivate per eliminare sia a livello sistemico.
l’agente infettivo. Per mantenere questo stato di allerta, il sistema
Le nostre conoscenze sulla migrazione linfocitaria immunitario innato è presente in tutti i tessuti
attraverso la milza o gli altri tessuti linfoidi sono con cellule sentinella, quali i macrofagi, le cellule
più limitate. La milza non possiede HEV, ma la dendritiche e i mastociti, che esprimono numerose
migrazione dei linfociti attraverso questo organo molecole, di membrana e intracellulari, in grado di
sembra essere simile a quella dei linfonodi. riconoscere migliaia di strutture caratteristiche di
differenti classi di microbi, quali i componenti della
INTRODUZIONE parete cellulare microbica e gli acidi nucleici virali.
Alcuni di questi recettori sono anche espressi dalle
ALL’IMMUNITÀ ANTIMICROBICA cellule delle barriere epiteliali. Il riconoscimento
Ora che abbiamo descritto le componenti princi- di questi prodotti microbici attiva cascate biochi-
pali del sistema immunitario, è utile riassumere gli miche intracellulari responsabili dell’attivazione
aspetti cruciali delle risposte antimicrobiche che delle risposte infiammatorie e antivirali.
rappresentano la funzione fisiologica del sistema Oltre alle cellule che risiedono nei tessuti o che
immunitario, la difesa contro le infezioni. Nei sono ivi reclutate dal circolo, esistono molecole
capitoli successivi ciascuno di questi aspetti verrà solubili, presenti in circolo e nei liquidi extracel-
maggiormente approfondito. lulari, in grado di riconoscere e attivarsi in risposta
ai microbi. Per esempio, le proteine solubili del
Immunità innata come prima linea di difesa complemento modificano la superficie dei microbi
In condizioni normali, l’immunità innata è costan- rendendoli più facilmente catturabili da parte dei
temente responsabile della difesa di un individuo fagociti.
dai microrganismi presenti nell’ambiente e da quelli Oltre che ai microbi, l’immunità innata risponde
commensali che vivono a livello delle nostre bar- anche a cellule che sono state danneggiate in seguito
riere epiteliali, quali la cute e le mucose (polmone, a infezioni microbiche. Questa risposta si attiva
sistema gastrointestinale e sistema urogenitale). anche in caso di condizioni sterili, in quanto danni
Nella maggior parte dei casi il sistema immunitario cellulari possono facilitare l’ingresso di microbi e
innato previene l’attraversamento delle barriere l’instaurarsi di infezioni. Le risposte innate danno
epiteliali da parte di questi organismi. Tuttavia, se inizio anche al processo di riparazione tissutale,
i microbi penetrano questa protezione, il sistema cruciale per la guarigione e per il ripristino della
immunitario innato è pronto a rispondere rapida- struttura e della funzione dei tessuti danneggiati.
mente per fronteggiare questa invasione. Nonostante l’immunità innata sia sufficiente
I due principali meccanismi attraverso cui l’im- per garantire la sopravvivenza dell’individuo e
munità innata affronta i microbi sono: l’attivazione per fronteggiare molti agenti infettivi, può non
della risposta infiammatoria e l’attivazione dei essere sufficiente per eliminare o per controllare
meccanismi antivirali. L’infiammazione, una patogeni che si sono evoluti per eludere le risposte
risposta che si attiva in presenza di qualsiasi tipo dell’immunità innata. L’immunità innata può anche
di microbo, consiste nel reclutamento, alla sede essere insufficiente per difendere l’organismo nel

01_ABBAS_001_026.indd 21 07/12/16 14:36


22 CAPITOLO 1  Introduzione al sistema immunitario

Copia in visione - Vietata la stampa - ©Edra S.p.a. - Tutti i diritti riservati


caso di infezione da parte di un elevato numero un linfocita naïve dotato della giusta specificità
di microbi che penetrano in seguito al danno delle (selezione clonale). Il linfocita risponde proliferando
barriere epiteliali, come nel caso di traumi o ustioni. e generando decine di migliaia di linfociti effettori
Queste sono le situazioni in cui l’immunità adat- dotati della stessa specificità che sono in grado di
tativa entra in gioco. eradicare l’infezione microbica.

Ruolo dell’immunità adattativa Cattura e presentazione dell’antigene


L’immunità adattativa utilizza diverse strategie per Per garantire che l’attivazione dei linfociti naïve
combattere la maggior parte dei microbi. avvenga efficientemente, il sistema immunitario
• Secrezione di anticorpi che legano i microrgani- indirizza gli antigeni presenti nei focolai infettivi
smi extracellulari e ne impediscono l’interazione verso gli organi linfoidi secondari attraverso cui i
con le cellule dell’ospite. Gli anticorpi promuo- linfociti naïve transitano in continuazione. I microbi
vono anche l’ingestione e l’uccisione dei microbi che penetrano attraverso gli epiteli, insieme ai loro
da parte dei fagociti. antigeni proteici, sono catturati dalle cellule den-
• Le cellule fagocitiche ingeriscono e uccidono i dritiche che risiedono negli epiteli e trasportati
microbi con l’aiuto dei linfociti T helper che ne ai linfonodi drenanti. Gli antigeni microbici sono
aumentano il potenziale microbicida. processati dalle cellule dendritiche e trasformati
• I linfociti T helper reclutano i leucociti per ucci- in peptidi presentati sulla superficie della cellula
dere i microbi e potenziano le funzioni delle in associazione con molecole MHC. Il primo passo
barriere epiteliali. nell’attivazione dei linfociti T naïve avviene con
• I linfociti T citotossici uccidono le cellule infettate. il riconoscimento dei complessi peptide-MHC. Gli
L’obiettivo dell’immunità adattativa è di attivare antigeni proteici sono riconosciuti anche dai lin-
questi meccanismi di difesa nei confronti dei microbi fociti B presenti nei follicoli degli organi linfoidi
che si localizzano in diversi distretti anatomici secondari. I polisaccaridi e gli antigeni di natura
come, per esempio, il lume intestinale, il circolo non proteica sono invece riconosciuti soltanto dai
o all’interno delle cellule dell’ospite. Tutte le rispo- linfociti B presenti negli organi linfoidi, ma non
ste adattative si sviluppano in stadi, ognuno dei dai linfociti T.
quali corrisponde a specifiche azioni dei linfociti Nell’ambito delle risposte innate, le cellule
(Fig. 1-19). dendritiche che presentano l’antigene ai linfociti
T naïve cominciano a esprimere molecole, chiamate
Attivazione delle risposte dell’immunità adattativa costimolatorie, e a produrre citochine coinvolte
Nel caso che un microbo superi le iniziali difese nell’attivazione e nella differenziazione dei linfociti
dell’immunità innata, l’immunità adattativa si attiva T che hanno riconosciuto l’antigene. Le risposte
e risponde. L’immunità adattativa è costituita da innate nei confronti di alcuni microbi determinano
un ampio repertorio di cloni di linfociti B e T naïve anche la produzione di frammenti delle proteine
che possiedono milioni di diverse specificità verso del complemento in grado di potenziare la risposta
gli antigeni microbici; ognuno di questi cloni si dei linfociti B naïve all’antigene. Quindi, l’antigene
genera prima dell’incontro con l’antigene specifico. (in genere identificato come “segnale 1”) e le mole-
Questi linfociti si distribuiscono in qualsiasi distretto cole prodotte dall’immunità innata (“segnale 2”)
anatomico e transitano in continuazione attraverso cooperano nell’attivazione linfocitaria. La necessità
gli organi linfoidi secondari (linfonodi, milza e tes- del segnale 2, attivato dalla presenza del microbo,
suto linfoide associato alle mucose). Data la loro assicura che l’immunità adattativa non venga atti-
diversificazione, esiste un’alta probabilità che in vata da sostanze non pericolose, ma solo in presenza
qualsiasi momento esista un piccolo numero di lin- di patogeni. Il programma di attivazione cellulare
fociti T naïve in grado di riconoscere almeno alcune innescato in seguito all’ingaggio del recettore per
delle molecole prodotte da un qualsiasi microbo. l’antigene e dei recettori per le molecole costimo-
L’inizio di una risposta adattativa avviene quando latorie porta alla trascrizione di numerosi geni che
un antigene, caratteristico di un microbo, “sceglie” codificano per citochine, recettori per citochine,

01_ABBAS_001_026.indd 22 07/12/16 14:36


Introduzione all’immunità antimicrobica 23

Copia in visione - Vietata la stampa - ©Edra S.p.a. - Tutti i diritti riservati


Riconoscimento Attivazione Eliminazione Contrazione
Memoria
dell’antigene linfocitaria dell’antigene (omeostasi)
Numero relativo dei linfociti specifici per un dato antigene

Cellula
che secerne Linfocita T Eliminazione
anticorpi effettore degli antigeni

Differenziamento

Immunità
umorale
Linfociti
Immunità della memoria
Cellula che sopravvivono
che presenta cellulo-mediata Apoptosi
l’antigene Espansione
clonale

Linfocita T
naïve

Linfocita B
naïve

0 7 14
Giorni dall’esposizione all’antigene

FIGURA 1–19  Fasi delle risposte adattative. La risposta immunitaria adattativa è costituita da fasi sequenziali,
le prime tre delle quali sono: riconoscimento dell’antigene, attivazione dei linfociti ed eliminazione dell’antigene
(fase effettrice). La risposta immunitaria declina a mano a mano che l’antigene viene eliminato e la maggioranza
dei linfociti stimolati dall’antigene muore per apoptosi, ripristinando l’omeostasi. Le cellule antigene-specifiche che
sopravvivono sono responsabili della memoria immunologica. La durata di ciascuna fase può variare nelle differenti
risposte immunitarie. Questi principi si applicano all’immunità umorale (esercitata dai linfociti B) e cellulare (eser-
citata dai linfociti T).

molecole effettrici e proteine che controllano il ciclo citochine prodotte dalle cellule dendritiche. L’azione
cellulare e la sopravvivenza cellulare. Tutte queste combinata dei vari stimoli (antigene, molecole costi-
molecole sono coinvolte nelle risposte dei linfociti. molatorie e citochine) porta alla proliferazione dei
linfociti T e alla loro differenziazione in cellule
Immunità cellulare: attivazione dei linfociti T effettrici. Alcune delle cellule effettrici che si gene-
ed eliminazione dei microrganismi intracellulari rano negli organi linfoidi ritornano nel sangue e
L’attivazione negli organi linfoidi dei linfociti T da da qui migrano nel tessuto dove l’antigene o il
parte dell’antigene e delle molecole costimolato- microbo sono presenti. Nei focolai infettivi, le cellule
rie determina la produzione di fattori di crescita e effettrici sono nuovamente attivate dall’antigene
l’acquisizione della capacità di rispondere ad altre e svolgono le loro funzioni effettrici che portano

01_ABBAS_001_026.indd 23 07/12/16 14:36


24 CAPITOLO 1  Introduzione al sistema immunitario

Copia in visione - Vietata la stampa - ©Edra S.p.a. - Tutti i diritti riservati


all’eliminazione dei microbi. I linfociti T helper Inoltre, gli antigeni proteici promuovono la gene-
svolgono la loro funzione attraverso la produzione razione di plasmacellule e linfociti B della memoria
di citochine solubili e l’espressione di molecole di a lunga sopravvivenza.
membrana. I linfociti T helper si differenziano in L’immunità umorale combatte i microrganismi
diverse classi di linfociti ognuna caratterizzata da attraverso molteplici strategie. Gli anticorpi, legan-
distinte funzioni. Alcuni reclutano i neutrofili e dosi ai microbi, prevengono l’infezione delle cellule
altri tipi cellulari al focolaio infettivo, altri attivano dell’ospite neutralizzando i microbi. Gli anticorpi
i macrofagi a uccidere i microbi fagocitati, altri rivestono i microbi e li rendono facile bersaglio per
ancora rimangono negli organi linfoidi e cooperano la fagocitosi, poiché le cellule fagocitiche (neutrofili
con i linfociti B. I CTL sono in grado di uccidere le e macrofagi) esprimono recettori che legano gli
cellule infettate da microbi. Uccidendo le cellule anticorpi. Inoltre, gli anticorpi attivano il sistema
infettate, i CTL eliminano i serbatoi di infezione. del complemento, che genera la formazione di
polipeptidi che promuovono la fagocitosi e l’eli-
Immunità umorale: attivazione dei linfociti B minazione dei microbi. Alcune classi anticorpali
ed eliminazione dei microrganismi extracellulari assolvono a distinte funzioni in determinati distretti
L’attivazione dei linfociti B determina la prolifera- anatomici dotati di sistemi particolari di trasporto
zione e la differenziazione in plasmacellule in grado delle immunoglobuline, quali il lume del tratto
di produrre classi anticorpali diverse, ognuna dotata respiratorio e gastrointestinale, la placenta e il feto.
di specifiche funzioni. Molti antigeni di natura non
proteica, quali i polisaccaridi e i lipidi, possiedono
molteplici e ripetute determinanti antigeniche, in Risoluzione delle risposte
grado di legare molti recettori sulla stessa cellula e sviluppo della memoria immunologica
e dare inizio al processo di attivazione. Nella loro La maggior parte dei linfociti generati in risposta
conformazione nativa, in genere gli antigeni proteici a un patogeno muore per apoptosi una volta che
non presentano epitopi identici ripetuti e quindi non il microbo viene eliminato, riportando il sistema
sono in grado di legare simultaneamente molteplici immunitario alla sua condizione di base. Questo
recettori sulla stessa cellula. Quindi per raggiungere processo, chiamato omeostasi, avviene poiché i
la completa attivazione, i linfociti B necessitano microbi forniscono ai linfociti, altrimenti caratteriz-
dell’intervento dei linfociti T CD4+. I linfociti B zati da una breve emivita, stimoli di sopravvivenza
endocitano gli antigeni proteici, li degradano e li e attivazione. Quindi, quando questi stimoli ven-
presentano per essere riconosciuti dai linfociti T gono eliminati, i linfociti attivati non riescono più
helper sotto forma di peptidi associati a molecole a sopravvivere. L’attivazione iniziale dei linfociti
MHC. I linfociti T helper attivati esprimono cito- genera cellule di memoria a lunga sopravvivenza,
chine e molecole di membrana che promuovono che possono sopravvivere per anni dopo l’infezione
l’attivazione dei linfociti B. e dare luogo a risposte rapide ed efficaci in caso di
Parte della progenie dei linfociti B attivati si successivi incontri con lo stesso antigene.
differenzia in plasmacellule in grado di produrre
anticorpi. Ogni plasmacellula produce anticorpi
RIEPILOGO
dotati di una specificità per l’antigene simile a quella
degli anticorpi presenti sulla superficie della cel- n La funzione fisiologica del sistema immunitario
lula (recettori dei linfociti B) che inizialmente ha è quella di proteggere gli individui contro le
riconosciuto l’antigene. Gli antigeni non proteici infezioni.
stimolano la produzione di anticorpi dotati di spe- n L’immunità innata è la prima linea di difesa
cificità per l’antigene e funzioni limitate. Invece, gli dell’organismo ed è mediata da cellule e da
antigeni proteici, in grado di usufruire dei segnali molecole sempre presenti e pronte a eliminare
di attivazione dei linfociti T helper, stimolano la gli agenti infettivi.
produzione di diversi tipi di anticorpi, dotati di n L’immunità adattativa è esercitata dai linfociti
funzioni diverse e di elevata affinità per l’antigene. stimolati da agenti microbici, richiede espansione

01_ABBAS_001_026.indd 24 07/12/16 14:36


Riepilogo 25

Copia in visione - Vietata la stampa - ©Edra S.p.a. - Tutti i diritti riservati


clonale e differenziazione dei linfociti prima per il riconoscimento degli antigeni, mentre gli
di essere efficace. L’immunità adattativa è in anticorpi rilasciati dalle cellule effettrici, chia-
grado di rispondere sempre più efficacemente mate plasmacellule, servono a neutralizzare ed
a successive stimolazioni da parte dello stesso eliminare l’antigene.
microbo. n l linfociti T riconoscono frammenti peptidici di
n l linfociti appartengono all’immunità adattativa e antigeni proteici esposti sulla membrana di altre
costituiscono le uniche cellule dotate di recettori cellule. I linfociti T helper producono citochine
distribuiti clonalmente e altamente specifici per che attivano i fagociti a uccidere i microbi fago-
l’antigene. citati, reclutano leucociti e attivano i linfociti
n L
 ’immunità adattativa è costituita dall’immunità B a produrre anticorpi. I linfociti T citotossici
umorale, in cui gli anticorpi neutralizzano ed uccidono le cellule infettate che ospitano microbi
eliminano i microbi extracellulari e le tossine, e nel loro citoplasma.
dall’immunità cellulare, in cui i linfociti T era- n Le cellule che presentano l’antigene (APC) cat-
dicano i microbi intracellulari. turano gli antigeni dei microbi che penetrano
n La risposta immunitaria adattativa è costituita attraverso gli epiteli e li concentrano negli organi
da fasi successive: riconoscimento dell’antigene linfoidi per presentarli ai linfociti T.
da parte dei linfociti, proliferazione e differen- n l linfociti e le APC sono localizzati negli organi
ziazione dei linfociti in cellule effettrici e della linfoidi secondari, dove si avviano e si sviluppano
memoria, eliminazione dei microbi, graduale le risposte immunitarie.
declino della risposta immunitaria e creazione n l linfociti naïve circolano attraverso gli organi
di una memoria a lungo termine. linfoidi secondari alla ricerca di antigeni non
n I linfociti includono popolazioni che assolvono self. I linfociti T effettori migrano nei siti peri-
a diverse funzioni e che possono essere distinte ferici di infezione, dove svolgono la funzione
sulla base dell’espressione di particolari molecole di eliminare i microbi. Le plasmacellule restano
di membrana. negli organi linfoidi e nel midollo osseo, dove
n l linfociti B sono le uniche cellule che producono producono gli anticorpi che entrano in circolo
anticorpi. Gli anticorpi di membrana servono per eliminare i microbi.

01_ABBAS_001_026.indd 25 07/12/16 14:36


01_ABBAS_001_026.indd 26
07/12/16 14:36
Copia in visione - Vietata la stampa - ©Edra S.p.a. - Tutti i diritti riservati