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v 2.

0 [integrato]

Scritto interamente da Lorenzo De Luca, a dispetto di quanto possano farvi credere


Alfonso Strianese e Pasquale Simeoli dicendo che la seguente dispensa è solo una
copia del Gonorra.

Ci piscio sul vostro lavoro.

Premessa:
Microbiologia è la violenza psicologica per eccellenza. L’esame si basa essenzialmente su
quello che viene detto a lezione, quindi mai come per nessun altro corso c’è un estremo
bisogno di seguire.
Di fatto se si seguono le lezioni si può tranquillamente utilizzare lo Sherris (ottimo libro per
capire la materia, ma insufficiente ai fini dell’esame) e integrare con i propri appunti.
Poi ci sono i macrofalli come me che hanno appeso i corsi. Le sbobinature sono
stranamente incomplete. Panico. Dopo numerosi squilibri emotivi ho infine deciso di
unificare in questa dispensa
tutte le fonti disponibili (sbobinature, slides delle lezioni, Murray, Sherris e un pizzico di
internet) e creare così una trattazione completa dei circa 30 patogeni da dover studiare ai fini
dell’esame.
A questo punto è bene fare dei chiarimenti:
-Tutta la parte iniziale (caratteristiche dei batteri e dei virus, antibiotici, tecniche di
ricerca eccetera) manca e si può tranquillamente fare dal libro o dalle sbobinature.
-Se questa dispensa si trova in formato word, oltre che per la mancanza di voglia di
elaborarci una grafica gradevole alla vista, è soprattutto per poter dare la possibilità di
modificarla a proprio piacimento. Ogni anno possono essere dette cose nuove o addirittura
vengono tolti alcuni patogeni dal programma e ne vengono aggiunti altri. Fate di questo file
tutti gli scempi che volete.
-Sì, i patogeni possono essere studiati solo da qui. Sì, il contenuto è più che sufficiente. Se
avete snobbato i corsi potete affidarvi completamente. Tuttavia se avete la possibilità di
seguire, come dicevo prima, andate a seguire. Lavativi.
-Studiare micro senza sapere niente di immuno è blasfemia.
-Se vedo girare questo materiale sotto forma di un lurido libricino plastificato venduto
da una cartolibreria abusiva ucciderò il responsabile o in alternativa non gli farò gli
auguri al prossimo compleanno.
-Gerardo Del Vecchio è il fuoco nel mare.
INTEGRAZIONE
-Integrato da Giovanni Principe -
(con il prezioso aiuto di Giulia Bergamo,Adriano Marseglia e Simone Agizza)

Con il beneplacito della mafia ho deciso di integrare questo lavoro. Cosa ho fatto?
Premetto: questo esame mi è particolarmente piaciuto, dunque ho cercato, nel poco
tempo libero che ho avuto, di scrivere quattro fangate per voi.
Se qualcuno ha da eccepire su questo lavoro può trovarmi ogni giorno al policlinico
biblioteca superiore e cacarmi sul banchetto. ( - semicit.)
NON HO ASSOLUTAMENTE ELIMINATO O CORRETTO NULLA di tutto ciò che è stato
scritto da Lorenzo De Luca in precedenza (solo alcune cose sui vaccini che erano
diventate oramai obsolete - grazie Lorenzin -) mi sono solo limitato a:
- Togliere batteri/virus/parassiti che non servivano più e che non erano più in programma;
- Aggiungere tutto quello che sono riuscito a trovare, e di fatto questo lavoro mi è servito:
ho integrato con NANCY, MURRAY, GONORRA e SBOBINE, soprattutto i batteri ma
anche i virus, questo lavoro mi ha portato a studiare solo dal borderline e ad ottenere
ottimi risultati risparmiando un botto di tempo;
- Ho aggiunto varie domande-risposta prese dal MyLinfoA** e da tutti gli scritti che sono
riuscito a reperire e ricostruire, soprattutto quelli degli ultimi due anni, ho notato che
questi ultimi contengono molte domande interessanti e ho di fatto aggiunto tutto quello
che non c’era scritto;
- Ho creato una piccolissima e mediocre interfaccia grafica per chi stampa questo
fascicolo in bianco e nero (semplicemente riducendo il testo e riquadrando i vari
argomenti, così chi non stampa a colori non va alla neuro per i paragrafi);
- Ho cercato di non far perdere il senso di questo fascicolo limitandomi a fare solo
l’essenziale infatti sono addirittura meno pagine.

Per il resto del programma:


- Oltre a questo fascicolo, è indispensabile per superare l’esame studiare: le parti
introduttive dal Gonorra (tutto quello che c’è prima dello stafilococco per intenderci) e gli
antibiotici dal Nancy, se volete stare senza pensieri andatevi a cercare anche
informazioni sull’antibiogramma dato che viene chiesto una volta si e l’altra pure dagli
assistenti, inoltre è altamente consigliata una lettura del file delle tecniche di Di Nocera.

N.B.: Tutte le aggiunte le trovate sia nel testo tra parentesi tonde e quadre, sia seguite dal simbolo “Θ”.

E ricordatevi:
IL PRETE È L’UNICO MESTIERE CHE NON SI TRAMANDA DI PADRE IN FIGLIO
-Lorenzo Esposito è il mare nel fuoco. ( - semicit.)

STAFILOCOCCHI
Generalità
-Cocchi gram-positivi disposti a grappolo. Diametro di 0,5 1 um, sono opportunisti.
-anaerobi facoltativi, alofili (resistono in soluzioni con alte concentrazioni di NaCl), crescono a
temperature da 18 a 40 °C (ideale 30-37) [mesofili], pH ideale 7-7,5 [neutrofili], immobili [non
hanno flagelli]

-Alcuni generi sono catalasi-positivi. In paticolare Aureus è coagulasi-positivo e fermenta il


mannitolo.

AUREUS
Epidemiologia
S. aureus è un batterio che si trova normalmente sulla cute e soprattutto a livello del naso-faringe (il
20-40% degli adulti è portatore) e da qui può invadere i tessuti più profondi a seguito di lesioni. Si
trasmette mediante contatto diretto uomo-uomo oppure mediante contatto indiretto attraverso
sostanze contaminate. Generalmente malattie da S. aureus sono a diffusione mondiale e appaiono
durante tutto l’anno, ad eccezione di alcune infezioni come le intossicazioni alimentari. Vi sono dei
fattori che predispongono a infezioni da S. aureus, come deficit a livello del sistema immunitario.

Fattori di Virulenza
Rappresentati da molecole di adesione, tossine ed enzimi. L’espressione dei fattori di virulenza
dipende dal regolatore genetico accessorio (ARG). Questo determina la produzione di molecole di
adesione quando la carica batterica è bassa e di tossine ed enzimi quando è alta.
»Capsula : polisaccaridica (acido D-Glucosaminuronico) , permette la distinzione di 11 sierotipi di
cui 5 e 7 sono i più associati a infezioni umane . Protegge dalla fagocitosi e dalla chemiotassi.
»Peptidoglicano : presenta ponti di pentaglicina che estendono i legami crociati. Fornisce stabilità
osmotica e impedisce la fagocitosi. Inoltre genera l’infiammazione stimolando la produzione di
pirogeni endogeni e di IL-1 (responsabile della vasodilatazione e dei fenomeni di migrazione dei
leucociti). Il tutto porta alla genesi di ascessi (essudati purulenti). La parete è costruita da enzimi detti
PBP (proteine leganti le penicilline), bersagli delle penicilline . La resistenza alle penicilline è dovuta
all’acquisizione del gene mecA che codifica una PBP2’ che non lega le penicilline.
»Acido teocoico e lipotecoico: Favorisce l'adesione sulle mucose (lega la fibronectina)
»Proteina A : presente sulla parete batterica. Permette l’escape dal sistema immunitario legando le
porzioni Fc di IgG1, IgG2 e IgG4 e impedendo l'attivazione del complemento. La sua identificazione
permette di discriminare aureus da altri stafilococchi .
»Tossine:
-citotossine (Emolisine) attaccano diversi tipi cellulari
-alfa: MONOCOMPETENTE, distrugge molte cellule del sangue e la muscolatura liscia dei
vasi formando pori di 1-2 nm sulle membrane cellulari. Ciò determina un efflusso di K+ e
un aflusso di Na+ e Ca+ che provoca uno squilibrio osmotico e conseguente lisi cellulare

-beta (sfingomielinasi C): MONOCOMPETENTE, idrolizza i lipidi di membrana in molti tipi


cellulari . La sensibilità dipende dai livelli di sfingomielina nelle membrane.

-delta: MONOCOMPETENTE, aspecifica, crea pori con un’azione simil-detergente. E’


posseduta anche da ceppi di S. epidermidis

-gamma e leucocidina di Panton Valentine: BICOMPETENTE, Formano pori di membrana


generando instabilità osmotica , dirette a neutrofili e macrofagi (ne provoca la lisi).

NB: La leucocidina di Panton Valentine è ristretta solo ad un tipo di Aureus penicillina resistente
(MSRA) e non ha attività emolitica.

-tossine esfoliative: ESOTOSSINE,prodotte da circa il 5% dei ceppi di Aureus. Sono serin proteasi
che degradano la desmogleina-1, componenti dei desmosomi responsabili dell’adesione
intercellulare nello strato granuloso dell’epidermide. Causano la SSSS e nelle zone infette non si
riscontrano né stafilococchi né leucociti (indizio diagnositco). Si distinguonono due tossine
esfoliative: ETA (superantigene, termostabile e cromosomica) e ETB (termolabile e plasmidica)

-enterotossine: ESOTOSSINE associate ad intossicazioni alimentari, se ne conoscono 18 tipi (da A, il


più comune, a R) presenti nel 50% dei ceppi di Aureus. Sono superantigeni termostabili, quindi
provocano danno causando una massiva risposta infiammatoria. Il ceppo B è inoltre associato a
enterocolite pseudomembranosa. Queste tossine sono resistenti agli acidi gastrici.

-tossina-1 della sindrome da shock tossico (TSST-1): ESOTOSSINE termo resistente e


proteolisi resistente, superantigene, codificata da un gene cromosomico. Presente nel 90% dei ceppi
di aureus che causano sindrome da shock tossico (TSS) associata a mestruazioni (colonizzazione
vaginale dovuta all’utilizzo di assorbenti interni contaminati) e nel 50% dei ceppi che causano altre
forme di TSS. La malattia ha una bassa incidenza dal momento che l’esotossina necessita un
ambiente neutro e un atmosfera aerobia, condizioni non presenti nel microambiente rappresentato da
un ascesso.
»Enzimi:
- Clumping Factor : coagulasi legata alla parete batterica che converte il fibrinogeno in fibrina per
formare un rivestimento capace di impedire l’opsonizzazione. [Θ Funzione: adesione e elusione]
-Ialuronidasi, fibrinolisina e nucleasi: degradano rispettivamente l’acido ialuronico della
ECM, i coaguli di fibrina e il DNA viscoso presenti nel tessuto infetto creando un percorso per la
migrazione.
-lipasi: prodotta anche dal 30% degli stafilococchi coagulasi negativi. Idrolizzano i lipidi garantendo la
sopravvivenza in ambiente sebaceo
-Catalasi, B-Lattamasi, Proteasi, Ureasi.

Patologie
Causate dall’azione litica del batterio sulle cellule, dalla risposta infiammatoria e dalla produzione di
tossine.
»Infezioni cutanee: possono manifestarsi in diverse forme e non sempre dipendono da Aureus.
L’impetigine bollosa è un’infezione superficiale localizzata caratterizzata da vescicole di pus su
base eritematosa (rossore dovuto alla dilatazione dei vasi sanguigni). La follicolite è
un’infezione piogena (che causa pus) alla base dei follicoli piliferi che prende il nome di
orzaiolo se presente sulle palpebre. Se l’infezione del follicolo si estende ai tessuti in
profondità si formano foruncoli dolenti che possono estendersi al tessuto sottocutaneo più
profondo prendendo il nome di favi.
»Sindrome della cute scottata o malattia di Ritter (SSSS): causata nella maggior parte dei casi
dall’azione patogena delle tossine esfoliative. La malattia inizialmente si manifesta come un eritema
periorale che rapidamente copre l’intero corpo in 2 giorni. Compaiono numerose vescicole limpide
(contengono liquido senza microorganismi o leucociti) che successivamente si rompono.
L’epitelio si desquama se soggetto a una leggera pressione (segno positivo di Nikolsky). La malattia
scompare dopo 7-10 giorni con la produzione di anticorpi contro la tossina e non rimangono cicatrici
essendo coinvolti solo gli strati superficiali della pelle.
»Sindrome da shock tossico (TSS): causata dalla TSST-1, prodotta e rilasciata nel sangue da
ceppi di Aureus che in un primo momento colonizzano la vagina o una ferita. La tossina causa diversi
disordini sistemici a carico di tutti gli apparati e generalmente la malattia si manifesta con febbre alta,
ipotensione, eruzione cutanea diffusa (cambiamento di colore della pelle) e desquamazione
dell’epitelio. La mortalità, inizialmente alta, è diminuita al 5% con l’impego di antibiotici efficaci
»Intossicazioni alimentari causate dalle enterotossine, caratterizzate da vomito, diarrea
acquosa e nausea. I sintomi compaiono rapidamente e scompaiono in 24 ore. La tossina spesso
viene assunta tramite cibi contaminati (carni conservate in alte concentrazioni di sale e a
temperatura ambiente favoriscono la produzione di enterotossina dai ceppi di Aureus) ed essendo
termostabile non viene distrutta dalla cottura.
»Batteriemia e altre infezioni: spesso Aureus può entrare in circolo da un focolaio di infezione
causando diverse altre patologie. Tra queste le più comuni sono endocardite (il batterio produce un
biofilm sulle valvole che causa danni alla tricuspide), polmonite (lobare perché gli stafilococchi
MSRA sono responsabili della polmonite necrotizzante) e artrite settica (coinvolge più
articolazioni ed è causata dalla replicazione del batterio nell’articolazione). Aureus rappresenta la
causa più comune di artite nei bambini e nei verginelli, mentre negli adulti sessualmente attivi il
primato spetta a Neisseria Gonorrhoeae.
»Infezioni al tratto Urinario, Respiratorio,Intestinale
»Ascessi Cerebrali, Osteomielite (dopo interventi chirurgici -> Ascesso di Brodie)

Diagnosi e trattamento
I campioni vengono prelevati, in pazienti con infezioni cutanee, dalla base delle vescicole.
In coltura i cocchi si dispongono a grappolo, anche se un campione clinico analizzato direttamente al
microscopio presenta cocchi isolati.
Le colonie di Aureus possono essere distinte in base al colore giallastro dovuto alla produzione di un
pigmento carotenoide, dalla formazione di un alone bianco in agar sangue (la citotossina alfa è una
potente emolisina), dal test della coagulasi (formazione di un precipitato), della catalasi (formazione di
bolle di ossigeno se al terreno viene aggiunto perossido di idrogeno) e della DNAasi (strisciando il
batterio su piastre contenente DNA di chimo di vitello si formerà un alone chiaro).
Aureus si può isolare in agar sale-mannitolo in quanto è alofilo ed è l’unico stafilococco che può
utilizzare il mannitolo per il proprio metabolismo.
Per confermare la diagnosi si possono effettuare test di amplificazione degli acidi nucleici.

Il trattamento viene scelto in base al ceppo in questione, in quanto esistono ceppi meticillina
resistenti e vancomicina resistenti. La vancomicina in particolare rappresenta il farmaco d’elezione
(glicoproteina che si lega al dipeptide terminale D-ala D-ala dei pentameri del peptidoglicano
impedendo la formazione dei legami crociati). La meticillina è una penicillina semisintetica.
Contro i ceppi meticillina e vancomicina resistenti si usano le streptogramine o gli ossazolidinoni,
cefalosporine di 5 generazione contro gli MSRA.

EPIDERMIDIS E COAGULASI NEGATVI


I coagulasi negativi formano colonie di colore bianco pallido non producendo pigmenti.

S. epidermidis colonizza normalmente l’epidermide. Infetta i tessuti sottostanti a seguito di ferite


chirurgiche o a causa di inclusioni di impianti intravascolari, protesi o valvole artificiali ai quali è capace
di aderire legando i polimeri sintetici idrofobici grazie ad una adesina polisaccaridica PS/A.
Successivamente l’adesione alle membrane cellulari è mediata da un’adesina PIA. È capace di
produrre un biofilm che lo protegge dagli antibiotici (i batteri all’interno metabolicamente inattivi non
vengono attaccati).
S. saprophyticus colonizza come commensale la mucosa gastrointestinale. Soprattutto nelle
donne, attraversando la regione perineale, può colonizzare l’uretra e, aderendo fortemente
all’urotelio grazie all’emoagglutinina che viene riconosciuta da specifici recettori delle cellule
uroteliali, provocare infezioni del tratto urinario.

S. capiti colpisce le ghiandole sebacee, hanno attività coagulasica.

S. emolyticus colpisce le ghiandole apocrine, hanno attività emolitica.

STREPTOCOCCHI
Generalità
-Cocchi gram-positivi disposti a coppie o a catenelle
-Sono anaerobi facolitativi, alcune specie richiedono un’atmosfera capnofilica (con elevate
concentrazioni di CO2)
-Fermentano i carboidrati e, a differenza degli stafilococchi, sono catalasi–negativi.
-Sono Immobili
Si distinguono in tre gruppi principali in base alle caratteristiche emolitiche:
-Beta emolitici: sul terreno agar sangue provocano emolisi completa con formazione di un alone
trasparente. I gruppi appartenenti a questa categoria possono essere ulteriormente classificati sulla
base di antigeni della parete cellulare gruppo-specifici (classificazione secondo Lancefield).
-alfa emolisi: emolisi parziale che determina il rilasciamento di un pigmento verde che genera sul
terreno un alone di colore analogo. Per questo motivo i ceppi appartenenti a questa categoria vengono
detti viridanti.
-gamma emolisi: assenza di emolisi (streptococchi anaemolitici).
Nella pratica è utile suddividere ulteriormente i membri dei gamma e alfa emolitici in base alle
caratteristiche biochimiche.
PYOGENES
Fisiologia
È un beta emolitico di classe A secondo Lancefield. La sua crescita è inibita dalla presenza di
elevata concentrazione di glucosio. La parete è costituita da uno strato di peptidoglicano tipico dei
gram positivi e presenta diversi antigeni:
-Antigene A di Lancefield: dimero di N-acetilglucosamina e ramnosio
-Proteina M: associata ai ceppi virulenti, è costituita da due catene polipeptidiche unite a formare
un’alfa elica. La C-term è costante in ogni sierotipo (sottospecie) ed ancora la proteina alla membrana
citoplasmatica attraversando tutta la parete; la N-term che sporge fuori la superficie cellulare è
variabile ed è alla base della diversità antigenica dei diversi sierotipi. La proteina M inoltre non
induce la fusione di fagosoma e lisosoma [tenere a mente per lo scritto questo genere di
informazioni]
-Acido lipotecoico e proteina F: lega la fibronectina (adesione alle mucose)
Θ [Adesione -> Capsula, Aciso lipotecoico, proteina F, proteina M]
Θ [Invasione -> Proteina M, Proteina F]
Θ [Elusione -> Proteina M, c5a peptidasi, leucocidina]
Inoltre alcuni ceppi possiedono una capsula di acido ialuronico indistinguibile sotto il profilo
antigenico, da quello presente nei tessuti connnettivi (da quindi mimetismo antigenico).

Patogenesi
Comincia con l’adesione del batterio alle cellule epiteliali grazie a una prima interazione debole
mediata dall’acido lipotecoico con la fibronectina presente sulla superficie cellulare.
Successivamente il legame viene rinforzato dalle proteine M ed F che interagiscono con specifici
recettori, oltre che con la fibronectina stessa. Queste ultime sono inoltre responsabili del processo di
invasione delle cellule epiteliali. Nel connettivo sottoepiteliale diversi meccanismi agiscono per
l’elusione del sistema immunitario: le proteine M impediscono il legame di C3b del complemento e,
inoltre, degradano quest’ultimo legando il fattore H; specifiche C5a proteasi rilasciate dal batterio
eliminano questa componente del sistema del complemento che richiama i neutrofili; le proteine M-
simili legano la porzione Fc degli anticorpi (impedendo l’opsonizzazione da parte di questi ultii) o la
fibronectina (capace di bloccare l’attivazione della via alternativa del complemento); la capsula
impedisce contatti diretti delle cellule dell’immunità innata con la parete batterica e i suoi antigeni,
interferendo quindi con la fagocitosi.

Altro fattore patogeno è rappresentato dalla produzione di tossine, oltre che di numerosi altri enzimi.
Fra le tossine ricordiamo:
-esotossine pirogene streptococciche: labili al calore, agiscono come superantigeni. Se ne
distinguono 4 tipi (SpeA, SpeB, SpeC, SpeF) e sono responsabili della sindrome streptococcica
da shock tossico, della fascite necrotizzante e dell’eritema tipico della scarlattina. Le Spe sono
presenti anche in ceppi dei gruppi C e G secondo Lancefield.
[in particolare SpeA e SpeC sono responsabili dell’eritema tipico della scarlattina, speB e speF
dell’insufficienza respiratoria, della sindrome dello shock tossico e della fascite necrotizzante]
-Streptolisina S: emolisina ossigeno stabile formante pori che attacca tutti i tipi cellulari del sangue
(eritrociti, leucociti e piastrine) che spiega la caratteristica beta emolitica di pyogenes. Può lisare i
lisosomi nel processo di fagocitosi determinando la morte dei macrofagi. È scarsamente
immunogenica. Ha elevata citotossicità.
-Streptolisina O: agisce con meccanismi analoghi alla S ed è altamente immunogenica. Ciò
determina la rapida formazione di anticorpi anti-O (ASO) utili alla diagnosi, eccezion fatta per le
infezioni cutanee ove il colesterolo rilasciato dal sebo impedisce la produzione di questa tossina. È
analoga alla pneumolisina di PNEUMONIE, è ossigeno labile, è inibita dal colesterolo.
Θ Entrambe le streptolisine bersagliano maggiormente i globuli bianchi

Per quanto riguarda gli enzimi:


-Streptochinasi (A e B): lisano il plasminogeno rilasciando plasmina, una proteasi che a sua volta
degrada i coaguli di fibrina che si formano durante il processo infiammatorio. In questo modo
pyogenes ottiene l’accesso al flusso sanguigno e può diffondere in altri tessuti
-DNAasi (da A a D): degradano il DNA di provenienza cellulare presente nel pus. In questo modo la
viscosità di un ascesso viene ridotta e il batterio migra con maggiore facilità.
-Neuraminidasi (necessaria per la penetrazione nell’epitelio respiratorio, degrada le glicoproteine
di membrana)
-C5a peptidasi (degrada il c5a del complemento)

Epidemiologia
Il batterio spesso colonizza l’orofaringe in modo asintomatico, soppresso dal sistema immunitario e
da altri batteri commensali che competono per i nutrienti e gli spazi. La malattia insorge negli
immunodepressi e nei pazienti che mancano di una risposta adattativa efficace, come i bambini. Per
lo stesso motivo le infezioni negli adulti sono spesso causate da nuovi ceppi insensibili agli anticorpi.
Le infezioni cutanee sono solite seguire una lesione attraverso la quale il batterio riesce ad accedere
ai tessuti profondi.
Il batterio si diffonde per via aerea.

Sindromi cliniche
Le patologie vengono classicamente suddivise in forme suppurative e sequele non suppurative Le
suppurative sono:
-faringo-tonsillite: si manifesta dopo 3-4 giorni dall’esposizione al batterio. Caratterizzata da
febbre, mal di gola, edema tonsillare e linfoadenopatia cervicale (ingrossamento dei linfonodi). Se il
batterio viene lisogenizzato da un batteriofago che produce Spe (legano MHCII e formano un
complesso che attiva i linfociti T), alla faringo-tonsillite può seguire la scarlattina (complicanza),
caratterizzata da diffusa eruzione cutanea eritematosa (ad eccezione dell’area attorno alla bocca –
pallore circumorale) che scompare dopo circa una settimana, seguita da desquamazione
dell’epitelio. Caratteristica della scarlattina è la formazione di una patina bianco-giallastra sulla lingua
che, desquamandosi, rileva una superficie sottostante rossa ed escoriata (lingua a fragola).
-infezioni cutanee: causate da ceppi diversi da quelli responsabili delle faringiti. Si distinguono
diverse infezioni di questo genere. L’impetigine non bollosa (distinta dalla bollosa causata
esclusivamente da Aureus) è un’infezione del derma caratterizzata dallo sviluppo di vescicole che
ulcerano e formano croste. L’erisipela è un’infezione della pelle che può interessare il
sottocutaneo, caratterizzata da una spiccata reazione infiammatoria che può provocare anche
sintomi sistemici (febbre, brividi ecc..). La zona infiammata risulta sollevata e differenziata rispetto le
aree cutanee non interessate. La cellulite coinvolge i tessuti cutanei più profondi e presenta sintomi
simili all’erisipela ma senza la formazione di una zona infiammata distinguibile ad occhio nudo. La più
grave forma di infezione cutanea è rappresentata dalla fascite necrotizzante, un’infezione che
coinvolge il tessuto sottocutaneo e si diffonde rapidamente ai piani fasciali, distruggendo il tessuto
muscolare e adiposo circostante. Un ruolo nello sviluppo di questa malattia sembra essere svolto
dalla proteina M, dimostrato dalla specificità dei sierotipi M associati a questa malattia (1, 3, 28).
Spesso l’infezione si accompagna a batteriemia, condizione correlata con il 50% di mortalità.
-Sindrome streptococcica da shock tossico: i sintomi sono simili alla shock tossico di origine
stafilococcica, ma in questo caso in molti pazienti si riscontra batteriemia. Spesso si manifesta
insieme alla fascite necrotizzante. Anche in questo caso la mortalità raggiunge il 50%.

Le sequele non suppurative:


-febbre reumatica: [Sequela di Faringiti e Faringo-tonsilliti] - complicanza che può manifestarsi
a distanza di qualche settimana da una faringo-tonsillite. La malattia è causata dalla reattività degli
anticorpi anti-M verso antigeni self.
Questo perché le proteine M dei ceppi associati a faringite possono avere omologia di sequenza con
proteine fibrillari umane (miosina, tropomiosina, ecc…). La febbre viene accompagnata da reazioni
infiammatorie che riguardano cuore, articolazioni e vasi sanguigni. Spesso le pancarditi provocano
danno valvolare irreversibile (curabile solo con interventi chirurgici di sostituzione valvolare)

-glomerulonefrite post-streptococcica: [Sequela di Faringiti e Infezioni cutanee] - complicanza


che segue un’infezione da parte di specifici ceppi, in particolare 12 e 49 (classificazione basata sul tipo
di proteina M). Gli antigeni di questi ceppi e i relativi anticorpi possono formare immunocomplessi
circolanti. Questi ultimi possono depositarsi nel glomerulo renale fra la membrana basale e i podociti.
Possono in alternativa formarsi direttamente in questa sede. La presenza di immunocomplessi
scatena energiche risposte infiammatorie che alterano la funzionalità renale e il bilancio
elettrolitico. La malattia, più frequente nei bambini, è spesso auolimitante.

Diagnosi e trattamento
I campioni vengono raccolti dalla faringe posteriore (essudato tonsillare) o, nel caso delle infezioni
cutanee, dalla base delle pustole. Nei casi di fascite necrotizzante si usano direttamente antibiotici
ad ampio spettro, potendo questa malattia essere causata da diverse specie batteriche.
L’esame colturale si fa su agar sangue, ove diversi test permettono la diagnosi:
1- tramite test per la catalasi si possono discriminare gli streptococchi dagli stafilococchi
2- un test di agglutinazione con Ig anti-A permette l’identificazione degli streptococchi di gruppo A
3- infine, per discriminare pyogenes, si può effettuare un saggio di sensibilità alla bacitracina (i ceppi
inibiti da un disco di carta bibula, saturato di bacitracina e posto sul terreno, vengono considerati
pyogenes) o il saggio PYR, che valuta la presenza dell’enzima pirrolidonil-arialamidasi
(posseduto solo da pyogenes) attraverso l’aggiunta del substrato nel terreno (se avviene la reazione
i prodotti formano un composto rosso visibile).
Oltre gli esami colturali può essere effettuato il test sierologico TAS (titolo antistreptolisinico) che
valuta la presenza di anticorpi anti streptolisina O. Questo test può tuttavia risultare negativo
nelle sequele non suppurative (ove l’infezione è già stata debellata) e nelle infezioni cutanee (ove la
streptolisina O è inibita dal sebo).
Un paziente positivo al test e negativo all’esame colturale è considerato infetto. Viceversa, se negativo
il test e positiva la coltura, il paziente viene considerato colonizzato da un ceppo che, in modo
anomalo, si comporta da commensale.

Non esistono ceppi resistenti alle penicilline, che rappresentano quindi i farmaci di elezione. In
determinate situazioni, come l’intolleranza alle penicilline, infezione intracellulare, o produzione di
beta lattamasi da parte di altri patogeni (avviene spesso nell’orofaringe quando colonizzata sia da
streptococchi che stafilococchi), si utilizzano i macrolidi (inibitori della sintesi proteica). È
importante seguire la terapia antibiotica per prevenire le sequele.

AGALACTIAE
Fisiologia
È un beta emolitico e rappresenta l’unica specie appartenente al gruppo B. Oltre che alla
classificazione secondo Lancefield, i vari ceppi possono essere suddivisi in base a 9
polisaccaridi capsulari tipo-specifico (Ia, Ib, da II a VIII- in particolare i ceppi I, III e V sono i più
associati a malattie neonatali) e in base a specifiche proteine di superficie (la più comune è
l’antigene c)

Patogenesi
Lega la fibronectina grazie a diverse adesine (queste sono Proteina C, Acido
Lipotecoico, Proteina legante il fibrinogeno)
Il fattore di virulenza più importante è rappresentato dalla capsula (di acido sialico), che
previene la fagocitosi e interferisce con la via alternativa del complemento legando il fattore
H (accelera la degradazione di C3b) grazie a specfici residui di acido sialico. Per risolvere
l’infezione è quindi necessaria una risposta anticorpale che nel neonato può essere
insufficiente e deve essere fornita dalla madre.
Produce l’enzima superossido dismutasi (SOD) per proteggersi dallo stress ossidativo,
una beta emolisina che danneggia cellule epiteliali e macrofagi e il CAMP factor, capace di
potenziare l’azione delle beta emolisine comprese quelle prodotte da Aureus.
[Θ + Enzimi: C5a peptidasi, Neuraminidasi]

Epidemiologia
Agalactiae colonizza il tratto inferiore dell’apparato digerente e la vagina del 30% delle
donne. Il 60% dei neonati nati da madri colonizzate è a sua volta colonizzato. Questi essendo
tuttavia protetti dagli anticorpi materni sviluppano malattia solo nel 2% dei casi. Se il batterio
viene trasmesso durante la gestazione nell’utero (trasmissione trasplacentare) o durante la
nascita, per contatto con secrezioni vaginali o feci, il bambino può sviluppare una malattia
ad esordio precoce (detta EOID), distinta da quella a esordio tardivo che si sviluppa
acquisendo il batterio nei primi mesi di vita (spesso si tratta di infezioni nosocomiali). Gli
immunodepressi sono più a rischio (HIV e bambini prematuri che mancano di un sistema del
complemento funzionante).
Θ Ricapitolando malattia a ESORDIO PRECOCE entro una settimana, ESORDIO TARDIVO da 1 settimana fino a 3
mesi

Sindromi cliniche
-infezioni nei neonati: le malattie ad esordio precoce (sviluppata nella prima settimana di
vita) e tardivo (tra la prima settimana e il terzo mese) presentano un quadro clinico di
batteriemia, polmonite e meningite. Mentre il tasso di mortalità è pressoché identico (circa
5%), le complicanze neurologiche dovute a meningite sono più frequenti nella forma tardiva
(25-50%) che in quella precoce (15-30%) e inoltre nella forma precoce è più difficile lo sviluppo
stesso della meningite.
Tra i danni neurologici ricordiamo cecità, sordità e grave ritardo mentale.
Nota personale: forse la diversa gravità della malattia è dovuta alla mancanza di anticorpi
materni verso ceppi ospedalieri. Del resto l’immunizzazione passiva protegge solo dai ceppi
batterici presenti nella vagina della mamma. Verifica, Lollo, verifica.
-infezione negli adulti: negli adulti immunodepressi le infezioni causano malattie dei tessuti
molli, polmoniti, malattie del tratto urinario (domanda uscita svariate volte). Trattandosi di
immunodepressi il tasso di mortalità è maggiore.
Diagnosi e trattamento
Il tampone viene prelevato dalla sede presentante i sintomi: espettorato in caso di
polmonite e liquor in caso di meningite. Anche il sangue è un campione utile in quanto
spesso si ha batteriemia. Infine si possono utilizzare tamponi vaginali e rettali.
L’esame colturale si fa su agar sangue e come sempre si effettua il test della catalasi e, in
questo caso, il test di agglutinazione con Ig anti-B.
Disponendo agalactiae perpendicolarmente a una striscia di aureus si può osservare una
zona più
ampia di beta ossidazione corrispondete all’incrocio delle due colonie (CAMP test)
Il trattamento migliore vede l’utilizzo di penicilline. In caso di intolleranza si utilizza
vancomicina.

PNEUMONIE
Fisiologia
Alfa emolitico in aerobiosi, può comportarsi come un beta emolitico in anaerobiosi. Alcuni ceppi,
quelli virulenti, sono capsulati. Le colonie di questi ultimi sono più grandi e, con l’invecchiamento,
presentano una porzione centrale dissolta causata dal fenomeno di autolisi cui vanno incontro gli
S.pneumonie.
Sono diplococchi, producono acido lattico, le colonie sono inibite da H2O2, vi è lo stato di
portatore sano.
L’alfa emolisi è dovuta alla produzione di pneumolisina, un enzima che degrada l’emoglobina
formando una sostanza verde (infatti si parla di streptococco viridante).
Al microscopio i cocchi si dispongono a coppia (diplococchi).
La capsula è costituita da polisaccaridi complessi che permettono la distinzione di 90 sierotipi
diversi.
Lo strato di peptidoglicano possiede ponti di pentaglicina che estendono i legami crociati. L’acido
tecoico, che si estende attraverso la capsula esterna, prende il nome di

polisaccaride C (legandosi alla proteina C reattiva del sistema del complemento). L’acido lipotecoico
prende il nome di antigene F perché può dare reazioni crociate con gli antigeni di Forssman sulle
cellule di mammifero. Gli acidi tecoici e lipotecoici sono associati a residui di fosforilcolina, costituente
specifico della parete di pneumonie necessario per l’attività autolitica dell’enzima amidasi durante
la divisione cellulare (grazie alla rottura della parete cellulare è possibile aggiungere nuove unità di
peptidoglicano).

Patogenesi
Il patogeno colonizza l’orofaringe legandosi alla superficie delle cellule epiteliali grazie a adesine
proteiche di superficie (Pili, Acido Tecoico, Proteine di superficie che legano la COLINA). La
successiva migrazione verso altri tessuti (polmoni, seni paranasali, orecchio medio e circolo
sanguigno - tramite quest’ultimo raggiunge siti distali) necessita l’attività di proteasi di IgA
secretorie e di pneumolisina. Le proteasi eliminano le IgA , residenti sulle mucose, che intrappolano i
batteri nel muco legandosi alla mucina con la regione Fc. La pneumolisina, analogamente alla
streptolisina O, forma pori sulle membrane cellulari distruggendo le cellule ciliate e i fagociti. In
questo modo l’attività immunitaria dell’epitelio respiratorio viene contrastata, anche se l’effettiva
migrazione con sviluppo della patologia avviene solo in soggetti immunocompromessi (anziani ad
esempio) o con alterazioni dell’epitelio respiratorio (infezioni virali o consumo di tabacco che
danneggiano le cellule ciliate).

Giunto al focolaio d’infezione il batterio si protegge dalla fagocitosi grazie alla capsula, per questo i
ceppi acapsulati sono considerati avirulenti. Oltre che dall’immunità innata la capsula fornisce una
discreta protezione anche da quella adattativa in quanto i polisaccaridi capsulari, contro i quali
vengono prodotte le Ig, possono solubilizzare e sequestrare gli anticorpi opsonizzanti evitando,
quindi, il riconoscimento del batterio.

La patologia è causata dall’eccessiva risposta immunitaria dovuta al massivo richiamo di cellule


infiammatorie. Questo è il risultato dell’azione di diverse componenti:

-L’acido tecoico e i frammenti di peptidoglicano, entrambi rilasciati dalla parete grazie all’attività
autolitica dell’amidasi, attivano la via alternativa del complemento che richiama le cellule
infiammatorie producendo C5a

-La pneumolisina attiva la via classica del complemento dando luogo alla produzione di C5a e C3a La
diffusione attraverso il circolo ematico è garantita dalla fosforilcolina che viene riconosciuta dai
recettori per il fattore attivante le piastrine espresso dalle cellule endoteliali.

Ricapitolando: la penumolisina è responsabile dell’alfa emolisi, della perforazione dell’epitelio


respiratorio e dell’attivazione del complemento, inoltre non è secreta ma rilasciata dalla lisi
cellulare; l’autolisina (amidasi) rompendo la parete permette la divisione cellulare e la
liberazione di acido tecoico; la fosforilcolina è necessaria per l’attività dell’autolisina e permette la
diffusione ematica del patogeno.

Θ Le IgA protesi permettono di sopravvivere sulla superficie delle mucose come colonizzanti, esiste infatti lo stato
di portatore sano
Epidemiologia
Pneumonie colonizza comunemente l’orofaringe e il nasofaringe di persone sane. La trasmissione
avviene per via aerea e la malattia avviene quando i meccanismi di difesa vengono soppressi. Per
questa ragione è più comune la malattia in bambini ed anziani.
Sindromi cliniche
A seconda della sede del focolaio di infezione il batterio può dare polmonite lobare, sinusite, otite
media, meningite e mastoiditi.
La polmonite lobare interessa il lobi inferiori del polmone e spesso si manifesta con febbre elevata e
tosse produttiva un espettorato striato di sangue. Il sangue deriva dall’edema provocato
dall’infiammazione. La guarigione si ha con lo sviluppo di anticorpi specifici contro il ceppo. La
mortalità è del 5%.
La meningite segue la diffusione del batterio nel sistema nervoso centrale veicolato dal circolo
sanguigno. Può associarsi alla polmonite dal momento che in quest’ultima patologia si riscontra
batteriemia nel 25-50% dei pazienti. La mortalità è più elevata rispetto alle meningiti provocate da
altri microrganismi.
Θ Può dare meningiti attraverso i linfonodi mediastinici -> circolo ematico -> meningi
Diagnosi e trattamento
I campioni possono essere prelevati da espettorato o LCS.
Il batterio viene coltivato in agar sangue. Qui la distinzione degli alfa emolitici può effettuarsi sulla
produzione del pigmento verde. Per discriminare pneumonie si può effettuare il test di sensibilità ai
sali biliari. Questi attivano le autolisine e in questo modo pneumonie viene rapidamente lisato,
mentre altri alfa emolitici restano immodificati. Un altro test è quello della sensibilità verso
l’optochina.

A causa delle sempre più comuni resistenze alla penicilline (dovuto allo sviluppo di PBP con minore
affinità) si è soliti utilizzare cefalosporine di terza generazione (β-lattamici ad ampio spettro)
combinate a vancomicina.
È stato sviluppato un vaccino 23 valente costituito da 23 tipi di polisaccaridi capsulari
corrispondenti ai ceppi più virulenti. Il vaccino è somministrato ai pazienti sopra i due anni di età e stimola
i linfociti B maturi. Nei bambini piccoli un vaccino di antigeni T-indipendenti risulta poco efficace (le
cellule B non sono ben funzionanti) e per questo al di sotto dei 2 anni di età viene somministrato un
vaccino 13 valente costituito dai polisaccaridi dei 13 ceppi più virulenti nei bambini coniugati a
proteine che stimolano i linfociti T helper (solitamente anatossine). I soggetti maschi sono più a
rischio.
NEISSERIE
Il genere Neisseria comprende 28 specie, 10 riscontrate nell’uomo di cui 2 altamente patogene:
gonorrhoeae e meningitidis. Il primo è sempre associato a patologia, mentre il secondo può
risiedere come commensale nel rinofaringe di persone sane.
Fisiologia
-Gram-negativi, diplococchi con diametro che varia da 0,6 a 1 µm
-Aerobi, richiedono un’atmosfera con CO2 al 5%, mesofili (temperatura di crescita sui 35 °C),
sono immobili
-Tutte le specie sono ossidasi +, la maggior parte anche catalsi +; l’ossidasi agisce sul glucosio
formando acido, in meningitidis viene ossidato anche il maltosio, fermentano entrambi il glucosio.
Fattori di Virulenza
-Capsula: posseduta solo da meningitidis, permette la distinzione di 13 sierogruppi diversi sulla base
di differenze antigeniche. I ceppi più associati alla patologia appartengono ai sierogruppi A,B,C e
W135.
Nonostante gonorrhoeae manchi di capsula, possiede una superficie esterna (di acido sialico) carica
negativamente che allo stesso modo ostacola la fagocitosi.
-Pli di tipo IV: si estendono dalla membrana citoplasmatica fino alla superficie attraversando la
membrana esterna. Sono costituiti da proteine piliniche ancorate alla membrana da una regione
costante N-term. La regione esposta C-term presenta una notevole variabilità e può essere fosforilata
e associata a una seconda proteina PilC, tutti fattori che aumentano la diversità antigenica. Oltre a
questo uno stesso batterio possiede più geni per le proteine piliniche, di cui solo uno è espresso. Grazie
al fenomeno della variazione di fase è possibile, quindi, eludere l’immunità adattativa. Funzione dei
pili è quella di mediare l’adesione alle mucose.
-Proteine Opa: altre adesine che mediano lo stretto legame del patogeno alle cellule epiteliali e fagociti.
Sono possedute da alcuni ceppi che formano colonie opache (da qui il nome della proteina). Questi
ceppi sono più spesso associati ad infezioni localizzate, mentre ceppi privi di Opa più comunemente
danno infezioni disseminate. Inoltre le proteine Opa sono rare in Meningitidis. Rendono stabile
l’adesione pilo-mediata.
-Proteine poriniche: formano pori sulla membrana necessari all’ingresso dei nutrienti e alla
fuoriuscita di prodotti di scarto. Esistono due forme: PorA e PorB, entrambe possedute da meningitidis
mentre gonorrhoeae possiede solo la B.
Hanno un importante ruolo nella virulenza in quanto promuovono l’internalizzazione sulle cellule
epiteliali, prevengono la fusione del fagosoma con il lisosoma nei macrofagi, interferiscono con la
degranulazione dei neutrofili e rendono il batterio resistente all’attacco del complemento.
Anche le proteine poriniche possiedono una vasta variabilità antigenica che rende inutile lo sviluppo
di un vaccino basato su questi antigeni.
-Proteine Rmp: RMP sta per “ proteine modificabili per riduzione”, sono proteine della membrana
esterna che contribuiscono all’elusione del sistema immunitario mascherando gli antigeni superficiali
(o una cosa del genere, chi cazzo l’ha capito) [maschera LOS e POR proteggendo la cellula dagli
anticorpi]
-Recettori per transferrina e lattoferrina: captano queste proteine di trasporto del ferro. Il ferro è
indispensabile per il metabolismo del batterio e quest’ultimo, sequestrandolo dal circolo ematico,
danneggia l’ospite. Rec. Transferrina (TBP1 e 2) e rec. Lattoferrina (LBP)
-LOS: lipopolisaccaride senza porzione O. La sua attività endotossinica è proprietà del lipide A e
viene potenziata dall’over produzione di membrana da parte del batterio che, in questo modo,
rilascia continuamente vescicole contenenti LOS ** (tenere a mente per lo scritto).
Θ LOS lega l’acido sialico, curioso è il fatto che la produzione di Ig contro LOS è limitata perché questo è simile
ad alcuni componenti di membrana del SNC (sfingolipidi), inoltre LOS stimola l’infiammazione.
Θ In sostanza Neisserie fanno un’iperproduzione dei componenti della membrana esterna e li accumulano in
vescicole che vengono rilasciate durante l’infiammazione per cui quando il batterio è in circolo oltre
all’endotossina che riveste il batterio c’è anche quella che riveste le vescicole, queste ultime attirano
l’attenzione, richiamano e sprecano anticorpi, e dunque richiamano sostante infiammatorie (chiamasi furbizia
del prestigiatore)
-Enzimi: le neisserie producono IgA proteasi e beta lattamasi.
Θ Sia meningitidis che gonorrhea fanno:
- Variazione di FASE (il batterio può decidere se fare o non fare pili)
- Variazione ANTIGENICA (il batterio può esprimere varietà diverse di pilo)

GONORRHOEAE
Patogenesi ed epidemiologia
N. gonorrhoeae colonizza il distretto urogenitale e, pertanto, si trasmette per via sessuale. Il batterio
aderisce all’epitelio colonnare non ciliato dell’uretra o della cervice uterina (endocervice) tramite pili
e Opa che vengono riconosciuti dai recettori cellulari CD46 e CD66. Successivamente si fa
internalizzare grazie all’azione di PorB (stimola una via di segnalazione che promuove l’endocitosi).
Dalla cellula epiteliale il batterio passa alla tonaca sottomucosa per transcitosi. In questa sede lega
acido sialico che attrae il fattore H, evitando così la deposizione del complemento. L’endotossina
stimola il rilascio della citochina pro-infiammaroeia TNF alfa contribuendo in modo predominante allo
sviluppo della patologia. L’infiammazione danneggia l’epitelio e il batterio torna nel lume formando
un essudato.
L’incidenza della patologia è nel gruppo fra i 15 e i 24 anni e rappresenta la seconda malattia sessuale
batterica più comune, preceduta da Chlamydia. A seguito di contatto sessuale con un infetto, il 50%
delle donne rischia l’acquisizione dell’infezione mentre gli uomini hanno un rischio del 20%. Il
serbatoio maggiore è rappresentato dagli individui asintomatici: infatti il 90% circa delle infezioni
gonococciche sono sintomatiche nell’uomo, ma nella donna solo il 50% sviluppa sintomi clinici
evidenti.
Sindromi cliniche
La gonorrea è caratterizzata da uretiti (oltre a possibili stenosi uretrali, prostatiti, epididimiti,
orchite, artrite reattiva o sindrome di Reiter) nell’uomo e cerviciti (oltre a possibili
salpingiti,ovariti,malattia pelvica infiammatoria che può causare infertilità) nelle donne.
Caratteristica della malattia è la presenza di secrezioni purulente. Un altro sintomo comune è la disuria
(difficoltà a urinare). Il batterio può diffondere e dare infezione in altre sedi, nell’1-3% delle donne
attacca le articolazioni dello scheletro assiale causando artrite settica. La percentuale è più bassa
negli uomini in quanto i casi asintomatici sono pochi e il batterio viene subito identificato.

Al momento del passaggio attraverso il canale del parto un neonato può infettarsi e sviluppare una
congiuntivite da gonococco chiamata ophthalmia neonatorum.
Diagnosi e trattamento
I campioni vengono prelevati dall’uretra o dalla cervice, talvolta possono essere effettuati tamponi
articolari o analisi del sangue in caso di artrite settica.
Il batterio cresce bene su agar sangue cioccolato e la colorazione di Gram, insieme ai test della
catalasi e dell’ossidasi risultano altamente sensibili e specifici, inoltre sono esigenti richiedono
amminoacidi, vitamine e basi azotate.
Test di sensibilità agli acidi nucleici sono altrettanto raccomandati.
A causa del progressivo aumento dei ceppi penicillina resistenti, il trattamento prevede l’uso di
ceftriaxone (cefalosporina di terza generazione) combinato ad una tetraciclina (inibitore sintesi
proteica). NON ESISTONO VACCINI.
MENINGITIDIS
Patogenesi ed epidemiologia
Meningitidis colonizza il rinofaringe aderendo, tramite i pili che interagiscono con CD46, alle cellule
epiteliali non ciliate. Nei pazienti provvisti di un buon sistema del complemento e di una carica
anticorpale adeguata l’infezione può circoscriversi e rimanere asintomatica. In caso contrario il
batterio invade la mucosa e penetra nella sottomucosa. Qui la capsula previene la fagocitosi
impedendo il deposito del complemento e l’endotossina, insieme al sequestro delle proteine per il
ferro, scatena la patologia. Il batterio può entrare nel circolo sanguigno e spostarsi in altre sedi.

Meningitidis, come gonorrhoeae, infetta solo l’uomo. Si trasmette tramite gocce di Flugge ed è
diffusa in tutto il mondo. L’incidenza è maggiore in un’area dell’Africa sub-Sahariana (Guinea –
Nigeria – Ethiopia) che prende il nome di cintura della meningite.
Vi è lo stato di portatore sano (1-30% della popolazione, lo stato di portatore può essere
persistente o intermittente), spesso è un commensale.
Sindromi cliniche
Il quadro clilico può presentarsi in diversi modi:
-faringite
-polmonite dovuta all’infezione delle vie respiratorie inferiori, spesso è associato alla faringite
-meningococcemia lieve quando il batterio entra nel circolo ematico. Caratterizzata da stato
febbrile, malessere e deposizione del batterio nelle articolazioni o a livello delle valvole cardiache.
-Sindrome di Waterhouse-Friderichsen. Particolare setticemia che segue la diffusione ematica
del batterio. Caratterizzata da uno stato di shock e da lesioni petecchiali della cute su tronco e arti
inferiori che possono confluire formando ampie lesioni emorragiche. Vi è inoltre necrosi delle
ghiandole surrenali e trombosi dei piccoli vasi. La malattia può essere o meno associata a
meningite. (-> può portare il MORBO DI ADDISON)
-artrite settica
-meningite quando il batterio supera la barriera ematoencefalica e si localizza nello spazio
subaracnoideo. Una forma pericolosa è spesso letale è la meningite fulminante.
Diagnosi e trattamento
I campioni possono essere prelevati dalla faringe, dal sangue, dal liquor o da biopsie delle petecchie
a seconda del quadro clinico in atto.
Si usano terreni selettivi (per i tamponi e non per il liquor) come il Thayer Martin (arricchito con
antibiotici in particolare con vancomicina) per la maggioranza dei campioni. Questi terreni
contengono antifungini e antibiotici verso cui le neisserie non sono sensibili. Nel liquor si può utilizzare
un terreno non selettivo come agar sangue in quanto è fisiologicamente sterile.
Tipici della meningite sono i segni di Brudzinski I (segno della nuca) e II (riflesso controlaterale):
- segno della nuca: stendendo il paziente in posizione supina si flette con una mano la nuca tenendo
fermo il tronco. Ne consegue uno stiramento delle meningi al quale il paziente, se positivo, reagirà
flettendo le gambe
- riflesso controlaterale: si flette uno degli arti inferiori al paziente in posizione supina. Viene
considerato positivo se a questa flessione il paziente reagisce flettendo l’arto controlaterale

Anche in questo caso si usa una combinazione di ceftriaxone, tetracicline e cloromfenicolo, ma se si


dimostra sensibile si possono utilizzare penicilline. È disponibile un vaccino tetravalente contro i
polisaccaridi capsulari dei ceppi A, C, Y e W135 (dopo i due anni di età).
Θ Pare che da quest’anno sia disponibile anche il vaccino per il ceppo B, dunque questo ESISTE ma è somministrato a
parte.
ENTEROBACTERIACEAE

Comprende circa 50 generi che possiedono come habitat naturale principalmente l’intestino
dell’uomo o di altri animali, anche se sono generalmente ubiquitari. Provocano una varietà di
patologie: un terzo di tutte le batteriemie, più del 70% delle infezioni del tratto urinario e molte infezioni
intestinali. Possono essere patogeni naturali o opportunisti.
Caratteristiche morfologiche: sono bacilli gram negativi, quasi sempre capsulati, asporigeni,
provvisti di pili e possono essere mobili o immobili. Tutti gli enterobatteri presentano un antigene
comune enterobatterico
Caratteristiche metaboliche: sono aerobi o anaerobi facoltativi. In anaerobiosi possono
fermentare il glucosio producendo gas. I Coli e Klebsiella fermentano anche il lattato. Non possiedono il
citocromo C quindi sono ossidasi negativi. In ultima analisi sono catalasi positivi Caratteristiche
colturali: poco esigenti.
Θ Riducono nitrati a nitriti, sono patogeni opportunisti e danno malattie endemiche primarie, non resistono ad alcool e
acidi, hanno 4000/6000 geni espressi.
Classificazione
Possono essere distinti in base a due principali classificazioni:
Classificazione biochimica: si distinguono in base a substrati utilizzati come fonte di
carbonio; presenza di specifici enzimi; produzione di specifici prodotti metabolici; capacità
di fermentare particolari zuccheri
Classificazione antigenica: basata su 3 antigeni ceppo-specifici
-Antigene O (porzione polisaccaridica dell’LPS), termostabile, può essere identificato mediante
agglutinazione con anticorpi specifici.
-Antigene K, rappresentato da polisaccaridi di superficie che compongono la capsula. Non vengono
utilizzati per la tipizzazione ma interferiscono con il riconoscimento dell’antigene O che ricoprono. Il
problema può essere risolto riscaldando il terreno in quanto questo antigene è termolabile.
-Antigene H rappresentato dalle proteine flagellari, termolabile, presente solo sulle specie mobili

Fattori di Virulenza
-Polisaccaride capsulare o dello strato mucoso (antigene K): grazie alla presenza di cariche
respingono i fagociti idrofobi, impediscono la deposizione del complemento e inteferiscono con il
legame degli anticorpi
-Endotossina (con antigene O) ad azione pirogena
-Variazione di fase che promuove o inibisce l’espressione dei geni per gli antigeni O, K e H
-Produzione di composti ferro chelanti (siderofori) che competono con le proteine del sangue
nel sequestro del ferro
-Produzione di tossine da parte di alcune specie (spesso enterotossine)
-Sistema di secrezione di tipo III attraverso il quale i batteri iniettano nelle cellule i fattori di
virulenza tipici delle diverse specie.
-Resistenza agli antibiotici: gli enterobatteri sviluppano rapidamente resistenza, che può essere
veicolata da plasmidi trasferibili e scambiata tra specie, generi, e famiglie differenti.
-Isola di patogenicità (PAI): hanno isole di patogenicità, tratti di DNA che contengono geni per
l’apparato di secrezione e i fattori di virulenza.
SALMONELLA
I batteri del genere Salmonella sono anaerobi facoltativi e dotati di flagelli (di tipo 1 e 2) peritrichi
(quindi possiedono l’antigene H). L’antigene capsulare prende il nome di “antigene Vi”. Possono
essere distinte due specie: enterica, con circa 2500 sierotipi diversi, e bongori, con 20 sierotipi. Alla
specie enterica appartiene il 95% dei sierotipi patologici nell’uomo e di seguito saranno trattate
salmonelle appartenenti esclusivamente a questa specie. Fra i sierovar ricordiamo:
-Typhi e Paratyphi: le cosidette “salmonelle maggiori” in quanto provocano salmonellosi
caratterizzata da febbre tifoide o paratifoide (più lieve).
Θ Periodo di incubazione 12-148 ore, serbatoio esclusivamente umano
-Typhimurium, enteritidis, choleraesuis o “salmonelle minori” in quanto provocano infezioni
localizzate nell’apparato digerente.
Θ Periodo di incubazione 12- 48 ore
Patogenesi
Una volta ingerite le salmonelle prendono contatto con le cellule M e gli enterociti che rivestono la
mucosa intestinale (hanno fimbrie che legano il D-mannosio sulle cellule umane). Inocula tramite
sistema di secrezione di tipo III delle proteine di invasione (Ssps) che promuovono modificazioni
al citoscheletro (ruffling) che permettono l’internalizzazione del
batterio. Sia le Ssps che le proteine per la secrezione sono codificate dall’isola di patogenicità I (SPI
1), distinta dall’isola di patogenicità II (SPI 2) che codifica un altro sistema di secrezione di tipo III e
proteine che permettono l’elusione del sistema immunitario.
All’interno della cellula il batterio migra verso il polo basale e, quindi, attraverso la transicitosi viene
esocitato nella lamina basale. Qui viene captato dai macrofagi, ma grazie alla seconda isola di
patogenicità il batterio riesce a prevenire la fusione dell’endosoma con il lisosoma. Tuttavia
l’attivazione dell’immunità innata (si attiva perché i PAMP’s del batterio vengono riconosciuti dai
TOLL e NOD della cellula) determina la produzione di IL-8 che richiama i neutrofili e IL-12 che
promuove la produzione di interferone gamma da parte delle cellule NK. Quest’ultimo potenzia
l’attività dei macrofagi e stimola il differenziamento dei linfociti T CD4 in Th1 (che produce ulteriore INF
gamma). L’attivazione dell’immunità cellulo-mediata risolve l’infezione impedendo la distribuzione
sistemica e limitando la patologia a semplici gastroenteriti. Le salmonelle maggiori riescono a
interferire con il rilascio di IL-8 e quindi, impedendo il reclutamento dei neutrofili, si moltiplicano ed
entrano nel circolo ematico sia direttamente sia indirettamente tramite il circolo linfatico. Si
depositano quindi nel sistema reticolo endoteliale di fegato, milza e midollo osseo e qui
continuano a riprodursi fino a generare una seconda batteriemia associata alla febbre tifoide. Il
batterio viene infine concentrato nella cistifellea e riversato nuovamente nell’intestino, ove sarà
escreto con le feci. In altri casi (1-5%) può permanere nella cistifellea determinando lo stato di
portatore asintomatico.
Θ Salmonella ha anche SopB che è un’eterotossina (detta anche SigD) codificata dall’isola SPI5
Θ Salmonella tiphy ha l’antigene capsulare “Vi” che impedisce la fagocitosi da parte dei neutrofili interferendo con il
complemento.

Epidemiologia
Il batterio presenta diversi serbatoi animali, anche se le salmonelle maggiori sono adattate
fortemente all’uomo. Per queste ultime infatti la carica infettante è estremamente bassa, contro
quella più alta delle samonelle minori (10^5-10^6). La trasmissione avviene principalmente per
via oro-fecale e i vettori più comuni sono i cibi contaminati come carni e verdure crude (la cottura
dovrebbe uccidere il batterio e prevenire l’infezione), acqua non potabile, pesci e molluschi di
acque contaminate.
Sindromi cliniche
-gastroenterite: unica evidenza clinica delle salmonelle minori, insorge nell’arco di 12-48 ore
dall’ingestione del batterio. È caratterizzata da diarrea, nausea e vomito. I sintomi si risolvono
spontaneamente in 2-7 giorni.
-febbre tifoide/paratifoide: causata dalle salmonelle maggiori. I sintomi compaiono dopo circa due
settimane dall’ingestione e sono rappresentati da febbre, cefalea, mialgia, malessere e anoressia.
I sintomi persistono per 1 settimana e saranno seguiti da altri sintomi gastroenterici causati dal
riversamento del batterio nell’intestino con la bile.
ΘPuò provocare setticemie accompagnate nel 10% da artriti e endocarditi.
ΘPuò provocare colonizzazione cronica a livello della colecisti.
Diagnosi e trattamento
Il campione è di tipo fecale o analisi del sangue se si considera la febbre tifoide. Considerando il
campione fecale in coltura si utilizza inizialmente un terreno ricco di ossigeno per eliminare la flora
anaerobia. Rimangono così diverse specie anaerobe facoltative gram negative e gli enterococchi
gram positivi. Questi ultimi vengono eliminati utilizzando un terreno per i gram negativi. A questo punto
si aggiungono sali biliari che inibiscono la crescita dei coli e nel terreno rimangono solo le specie
Shigella e Salmonella. Per evidenziare quest’ultima si utilizzano composti che consentono
l’individuazione di idrogeno solforato, non prodotto da Shigella. Le colonie nere, ove l’idrogeno
solforato precipita, sono quindi di Salmonelle, quelle trasparenti di Shigella.
In caso di enterite non si utilizzano antibiotici in quanto l’infezione si risolve spontaneamente.
Nelle febbri tifoidi si utilizzano fluorochinoloni (inibitori della replicazione del DNA, in particolare
bloccano l’attività dell’enzima girasi che regola il superavvolgimento del DNA) e cefalosporine (beta
lattamici).
Θ Disponibile un vaccino anti-tiphy per i viaggiatori tropicali (per i viaggiatori della mensa del policlinico no)

SHIGELLA
Shigella è in realtà un biotipo di E.coli. Si distinguono 4 specie in base all’antigene O comprendenti
50 sierotipi: dysenteriae (A), flexneri (B), boydii (C), sonnei (D). I batteri sono immobili e anaerobi
facoltativi. Il meccanismo patogenico di Dysenteriae è simile a quello del coli enteroemorragici,
mentre per le altre tre specie ricorda quello dei coli enteroinvasivi.
Θ È immobile, infatti shigella per poter migrare usa l’actina della cellula ospite, si crea infatti a un polo una scia di actina
detta CODA DI COMETA (per il riarrangiamento del citoscheletro avviene tramite XP e VIRA, che hanno la stessa
funzione di SIP in salmonella)
Patogenesi
Aderisce alle cellule M sulla mucosa del colon e secerne quattro proteine Ipa (da A a D) tramite
sistema di secrezione di tipo III. Queste proteine promuovono l’increspamento della membrana
facilitando l’internalizzazione. Successivamente shigella attraversa la membrana basolaterale e
viene captata e internalizzata nei macrofagi. Qui riesce a prevenire la fagocitosi probabilmente
inducendo l’apoptosi della cellula. A questo punto, con meccanismi analoghi a quelli utilizzati per le
cellule M, si può far internalizzare dagli enterociti attraversando il polo basolaterale. Negli enterociti
si moltiplica e produce invasine che arrangiano i filamenti di actina, tramite i quali il batterio riesce a
migrare da una cellula a quella adiacente senza uscire nella ECM. La patologia è causata
dall’infiammazione innescata dall’apoptosi dei macrofagi con rilascio di citochine e dalla produzione
di due enterotossine ShEt 1 e 2, inoltre è causata anche dall’apoptosi degli enterociti dovuta a
shigella che vi si riproduce all’interno, una volta morti shigella andrà di nuovo nella lamina
propria dove stimolerà infiammazione. In dysenteriae (A) vi è inoltre la produzione della tossina di
Shiga, formata da una subunità A e cinque subunità B. Queste ultime si legano a un glicolipide
(Gb3) della cellula ospite e rilasciano la subunità A nel citosol che va a tagliare l’rRNA 28S della
subunità ribosomiale 60S, impedendo l’attacco del tRNA e bloccando, quindi, la sintesi proteica.
(importante per lo scritto)

Epidemiologia
L’uomo è l’unico serbatoio delle shigelle. La trasmissione avviene per via oro-fecale attraverso
diversi vettori, ma anche per contagio diretto (ad esempio mani sporche) in quanto la carica
infettante è bassissima (talvolta meno di 100 batteri). La malattia è maggiormente diffusa in ambito
pediatrico (60% dei casi) e si manifesta soprattutto nei periodi caldi.

Sindromi cliniche
Dissenteria bacillare: con il termine dissenteria si intende una diarrea (in questo caso acquosa)
accompagnata da infiammazione della mucosa enterica che determina microascessi e ulcerazioni
superficiali.
ΘLa diarrea acquosa è sostenuta da tutte le enterotossine che tutti i tipi di shigella hanno
ΘLa diarrea infiammatoria è dovuta alla capacità di shigella di trasmettersi da una cellula all’altra
La tossina di Shiga può generare complicanze quali colite emorragica e sindrome uremico-
emolitca (HUS). Quest’ultima è causata dalla presenza del recettore Gb3 (globotriaosilceramide)
anche sulle cellule endoteliali del rene, alle quali la tossina può giungere tramite circolo ematico. La lisi
dell’endotelio induce la formazione di un tappo piastrinico che riduce di molto il calibro del capillare
glomerulare. Passandovi attraverso gli eritrociti subiscono, quindi, lisi meccanica, le funzioni renali
sono danneggiate.

Diagnosi e trattamento
Per la diagnosi vedi Salmonella, con la quale condivide anche il trattamento. Nota
personale: ouuuuuuu shaka laka!
ESCHERICHIA COLI
Fisiologia
-Batteri gram negativi capsulati e mobili
-Aerobi facoltativi, fermentano il lattosio e glucosio, anche sorbitolo (tranne EHEC)
-Fa parte della normale flora intestinale umana, ove rappresenta la specie aerobia facoltativa
predominante.
-Il pangenoma conta circa 13000 geni, di cui 2200 che formano il core in un tipico genoma di 5000
geni posseduto da un ceppo patogeno. I vari ceppi vengono distinti sulla base degli antigeni O, K e H
accanto ai quali viene assegnato un numero di riconoscimento (esempio: O 111, K76, H 7)
Sotto questi aspetti viene naturale considerare E.coli come un normale commensale/patogeno
opportunista. Le infezioni che provoca vengono divise in endogene, causate da condizioni che
trasformano il commensale in opportunista (UTI e setticemie), o esogene, generalmente acquisite
alla nascita durante il parto (meningite neonatale) o causate da ceppi che hanno inglobato tramite
plasmidi o batteriofagi fattori di virulenza come adesine o enterotossine (gastroenteriti).
Sulla base della patologia possiamo quindi distinguere due patotipi:
-enteritogeni: associati alla gastroenterite
-extraintestinali: associati a infezioni del tratto urinario e a meningite neonatale.

Epidemiologia
E’ responsabile di oltre l’80% delle UTI in comunità oltre che di molte infezioni ospedaliere. È inoltre il
bacillo gram negativo maggiormente associato a setticemia, spesso una complicazione delle
infezioni del tratto urinario che vedono il batterio entrare in circolo attraverso il rene; altra causa di
setticemia deriva dalla peritonite da perforazione intestinale, associata quindi a gastroenteriti.
Infine, insieme agli streptococchi di gruppo B causa la maggior parte delle meningiti nel primo mese
di vita.
Patologie
E.COLI EXTRAINTESTINALI
-Uropatogeni (UPEC) [endogeni]
La malattia spesso è di origine endogena, causata dalla migrazione del batterio dal colon fino all’uretra
ascendendo attraverso la regione perineale. La maggior parte dei sierotipi può causare UTI (infezioni
tratto urinario), anche se ne esistono alcuni maggiormente associati a questa patologia disponendo di
specifici fattori di virulenza:
-Capsula
-Adesine: ovvero pili P, S e di tipo 1(lega il D-mannosio) che permettono la stretta aderenza
all’urotelio (impedendo l’eliminazione del batterio tramite minzione)
-siderofori: enterobactina e aerobactina
-tossine: emolisina formante pori (HlyA- lisa emazie e cellule ed innesca in questo modo la risposta
infiammatoria) e tossina autotrasporter secreta (Sat- ulteriore citotossina che lisa le cellule epiteliali)
Dall’uretra il batterio risale fino alla vescica ove stabilisce una stretta adesione mediata dai pili di tipo
1 e i glicani ricchi di mannosio associati alle uroplachine (proteine di membrana delle cellule
uroteliali). È importante notare come il batterio alterna fasi di adesione e migrazione alterando
periodicamente l’espressione genica. La colonizzazione delle vie urinarie superiori (ureteri e pelvi
renale) dipende maggiormente dai pili P che aderiscono a specifici recettori che abbondano in queste
sedi. Se l’infezione si protrae a livello renale si può avere batteriemia e in casi gravi setticemia. Il danno
è causato dal meccanismo di internalizzazione attraverso il quale il batterio invade le cellule e ivi si
moltiplica, esfoliando l’epitelio con la produzione delle tossine e causando una massiva risposta
infiammatoria.
ΘSolo i ceppi con i PILI P non vengono eliminati con la minzione inoltre il batterio può causare CISTITI
-Associati a meningite neonatale (NMEC) [esogeni]
La malattia si acquisisce durante il parto per emissione di materiale fecale. Il 75% dei ceppi associati
a questa malattia possiede l’antigene capsulare K1 con attività antifagocitaria.
E.COLI ENTERITOGENI [esogeni]
-Enteropatogeni (EPEC)
Rappresentano la causa più frequente di diarrea infantile nei paesi in via di sviluppo. Il contagio
avviene da persona a persona in modo diretto in quanto la carica infettante è estremamente bassa. Il
batterio colonizza l’intestino tenue e provoca diarrea acquosa (da malassorbimento) talvolta
associata a febbre e vomito.
Privi di potere tossinogeno, gli EPEC sono dotati di un particolare carattere di adesività localizzata
mediata da fattori di virulenza codificati dall’isola di distruzione degli enterociti, contentente 40
geni. Inizialmente il batterio aderisce alla mucosa intestinale tramite pili formanti fasci (Bfp),
formando un piedistallo di adesione. Successivamente il batterio inocula tramite un sistema
disecrezione di tipo III il recettore per l’intimina (Tir). L’interazione intimina (presente sul batterio)
con Tir provoca un riarrangiamento del citoscheletro di actina con accumulo di proteine e distruzione
della membrana cellulare.
Θ EPEC inocula anche ESP (proteine di secrezione) che: 1- aiutano la distruzione della cellula; 2-causano danni
cellulari (es. ai mitocondri); 3- alterano il trasporto degli elettroliti

-Enterotossinogeni (ETEC)
Anche questi associati a diarrea infantile nei paesi in via di sviluppo, oltre che alla diarrea del
viaggiatore. La trasmissione avviene tramite alimenti contaminati e non in modo diretto, quindi la
carica infettante è più elevata. La diarrea è acquosa ed è accompagnata da nausea, crampi addominali
e febbre di modesta entità. Si manifesta dopo un periodo di incubazione di 1-2 giorni. Il batterio
aderisce a specifiche regioni del tenue tramite antigeni del fattore di colonizzazione (1 e 2) e qui
produce tossine termolabili (LT 1-2) che, analogalmente alla tossina colerica, si lega al recettore
GM1 (tramite subunità B) e stimola l’adenilato ciclasi (tramite subunità A) innalzando i
livelli di cAMP e tossine termostabili (ST a-b) che provocano un aumento del cGMP. L’aumento dei
nucleotidi ciclici altera l’attività dei canali ionici con conseguente aumento dell’escrezione di cloro e
diminuzione del riassorbimento di sodio. Ciò determina un richiamo d’acqua nel lume intestinale che
provoca la diarrea acquosa.
ΘLT2 e STb NON sono patogeni per l’uomo

-Enteroemoragici (EHEC)
Principalmente appartenenti al sierotipo O:157 H:7. Sono primariamente diffusi nei paesi
industrializzati e il maggior vettore di trasmissione è rappresentato dalla carne contaminata poco
cotta (per questo la malattia associata viene definita “dell’hamburger”). La carica infettante è
bassissima (meno di 100 patogeni).
I batteri aderiscono alla mucosa dell’intestino crasso e qui producono due tossine: le shiga like
toxin 1 e 2, che agiscono in maniera analoga alla tossina di Shiga di S.dysenteriae (in particolare il
tipo 1 è identico alla tossina di shiga, mentre il tipo 2 presenta 60% di omologia). La tossina blocca la
sintesi delle proteine causando morte cellulare.
Gli enteroemorragici possono causare una semplice diarrea che si manifesta dopo 3-4 giorni di
incubazione. Entro 2 giorni dall’insorgenza dei sintomi il 30-60% dei pazienti manifesta diarrea
emorragica con gravi dolori addominali, sintomi che definiscono la colite emorragica. Le tossine
attaccano anche le cellule endoteliali del rene e possono causare sindrome uremico emolitica
(vedi shigella) nel 5-10% dei pazienti affetti di età inferiore ai 10 anni. Nei pazienti non trattati HUS
guarisce spontaneamente in circa una settimana, ma nel 5% dei casi risulta letale e nel 30% provoca
gravi sequele (insufficienza renale, ipertensione, danni a carico del SNC)
Θ EHEC aderisce tramite BFP e INTIMINA
Θ EHEC causa anche enteriti
Θ Il frammento attivo della tossina si lega ad uno specifico glicolipide sulle cellule bersaglio abbondante sulle cellule
intestinali e renali, una volta all’interno delle cellule si lega all’rRNA 28S.

-Enteroinvasivi (EIEC)
I ceppi enteroinvasivi sono rari e sono associati principalmente ai sierotipi O:124, O:143 e O:146. La
patogenesi è simile a quella di shigella: il batterio aderisce all’epitelio del colon e si fa
internalizzare - lisa il vacuolo endocitico e si moltiplica all’interno della cellula causandone la morte -
passa nelle cellule adiacenti manipolando il citoscheletro di actina. Tutte le proteine necessarie a
questi passaggi sono codificate da un isola di invasività presente in un plasmide. Provoca una
diarrea acquosa che può evolvere in dissenteria in una minoranza dei casi. In situazioni più gravi
la distruzione delle cellule epiteliali e l’infiltrazione infiammatoria possono provocare ulcerazione
del colon.
Θ EIEC ha una emolitica (HlyA)

-Enteroaggreganti (EAEC)
I ceppi appartenenti a questa specie sono diffusi soprattutto nei paesi in via di sviluppo, ma si pensa
che le diarree infantili causate dagli enteroaggreganti siano sottostimate nei paesi
industrializzati.
Aderiscono all’epitelio dell’intestino tenue tramite fimbrie di adesione aggreganti di tipo I, II e III
(AAF/I-II-III) , e stimolano le cellule della mucosa a secernere muco, grazie al quale le colonie
batteriche si rivestono formando un biofilm che genera veri e propri “aggregati”. Produce due tossine:
la tossina termostabile enteroaggregante, strutturalmente e funzionalmente analoga alle LT
degli ETEC, e la tossina plasmidica, anch’essa promotrice della secrezione di fluidi. Provoca una
diarrea acquosa che può diventare cronica nei bambini. In questi stessi soggetti, inoltre, può causare
ritardo della crescita.
Θ EAEC forma PILE DI MATTONI (importante per lo scritto)
Θ Le tossine di EAEC provocano squilibrio elettrolitico

Diagnosi e trattamento
UPEC: si prelevano le urine (escluso il primo getto) e si fa crescere il batterio su agar McConkey
addizionato a SORBITOLO, ove produce colonie rosa fermentando il lattosio. Talvolta è necessario
piastrare le urine su un terreno per i funghi in quanto una grande maggioranza di infezioni delle vie
urinarie è causata da funghi.
NMEC: si preleva il liquido cefalorachidiano e si utilizza un terreno per gram negativi escludendo
così i gram positivi. Si può procedere al microscopio in quanto il liquor è fisiologicamente sterile e il
batterio può essere individuato facilmente
Enteritogeni: si prelevano le feci, ricche di batteri. Si utilizza l’agar McConkey addizionato a sorbitolo.
Quest’ultimo non viene fermentato dagli EHEC che quindi produrranno colonie
trasparenti. Si procede inoltre con la tipizzazione sierologica utilizzando anticorpi specifici, talvolta
diretti contro le tossine
Il trattamento si basa sull’antibiogramma. I farmaci di elezione sono i carbapenemici.
Θ Per le infezioni al tratto urinario si usano fluorochinoloni
HELICOBACTER PYLORI
Gli helicobacter in generale sono bacilli gram-negativi a forma di spirale suddivisi in due categorie: i
gastrici che colonizzano principalmente lo stomaco e gli enterici che colonizzano l’intestino.
Le diverse specie vengono classificate in base alla sequenza genica degli rRNA 16S, al tipo di acidi
grassi cellulari e alla presenza di flagelli polari. Sono state così identificate 32 specie.
ΘÈ asporigeno, fermenta gli amminoacidi, non ha capsula ma ha un glicocalice di superficie.

Fisiologia
H. pylori appare come un bacillo a forma spiraliforme o un coccoide. Appartiene agli helicobacter
gastrici. Presenta 4-6 flagelli unipolari che gli conferiscono il caratteristico “movimento a
cavaturaccioli” che gli permette di penetrare lo strato di muco.
Le caratteristiche biochimiche e metaboliche:
-Microaerofilo e mesofilo
-Ossidasi e catalasi positivo. Presenta un’intensa attività ureasica
Epidemiologia
H. pylori ha come serbatoio primario l’uomo. Si ritiene che il 70-100% delle gastriti sia associato a
questo batterio.
È endemico in tutto il pianeta, in particolare nei paesi in via di sviluppo con basse condizioni igieniche e
malnutrizione fino al 90% degli individui è colonizzato, colonizzazione che, se non trattata, dura tutta la
vita (anche se non sempre è sintomatica). Nei paesi industrializzati invece la percentuale scende a
meno del 40%.
Le principali vie di trasmissione sono la oro-fecale, attraverso alimenti contaminati, e oro-
orale,basata sugli scambi di saliva, oltre alla trasmissione madre -> figlio (verticale).
Fattori di virulenza e patogenesi
Il batterio, una volta ingerito, penetra nello strato di muco grazie alla motilità conferitagli dai flagelli.
Una forte azione è inoltre esplicata dall’attività degli enzimi proteasi e mucinasi presenti sulla
membrana esterna che scindono lo strato di muco generando un percorso per il batterio. Per
garantire la sopravvivenza nell’ambiete acido, H. pylori overproduce l’enzima ureasi (si trova sulla
membrana esterna) che scinde l’urea liberando ione ammonio capace di tamponare il pH. A questo
punto si lega alle cellule mucosecernenti dell’antro gastrico (in questa sede l’acidità è minore in
quanto mancano le cellule parietali per quanto si insinua qui) grazie all’azione di 2 adesine: BAB-A,
che lega la porzione glucidica dell’antigene di Lewis B (presente sulla superficie cellulare del 55-70%
dei soggetti – ciò determina la predisposizione genica alla malattia) e SAB-A, legante residui di acido
sialico di antigeni di Lewis x/a. Queste adesioni certe volte possono indurre modificazioni del
citoscheletro con formazione di piedistalli di adesione.
ΘAlcuni soggetti sono sensibili a BAB-A ma tutti lo sono a SAB-A)
Legatosi saldamente alla mucosa il batterio produce due tossine:
-VacA: citotossina codificata da un gene omonimo. Viene catturata da specifici recettori presenti
sulla superficie cellulare e, quindi, endocitata. Nella cellula stimola la produzione di vacuoli (per questo
chiamata tossina vacuolizzante) e attiva una cascata enzimatica che porta all’apoptosi. Può inoltre
infiltrarsi tra le cellule fino ad arrivare nella lamina propria, ove altera l’attività dei linfociti T durante la
risposta immunitaria (inibisce il richiamo tramite IL-2 perché inibisce NfkB innalzando i livelli di
calcio citoplasmatico)
ΘHa tante funzioni, iniettata tramite sistema di secrezione di tipo 3: 1- inibisce il rilascio di interleuchine; 2- è un fattore di adesione; 3-
può formare PORI sulle membrane cellulare e sui mitocondri -> porta apoptosi con la cascata delle caspasi; 4-è vacuolizzante; 5-
forma canali per gli anioni sulle membrane cellulari per alterare gli scambi elettrolitici e portare all’apoptosi)
-CagA: viene iniettata nelle cellula tramite un sistema di secrezione di tipo IV. Qui induce alterazioni
citoscheletriche. Ha inoltre azione pro-proliferativa (possibile ruolo nell’insorgenza del cancro) e pro-
infiammatoria (stimola il rilascio di IL-8)
Ulteriore danno diretto da parte del batterio è causato dalla produzione di fosfolipasi A2 e C che
danneggiano il plasmalemma.
Il danno indiretto deriva dalla risposta immunitaria: l’epitelio gastrico danneggiato infatti produce
IL-1β, TNFα e IL-8 che richiamano i granulociti neutrofili. Questi ultimi producono ROS che
danneggiano ulteriormente l’epitelio ma senza provocare effetti evidenti sulla colonia batterica in
quanto H. pylori è provvisto di catalasi e superossido dismutasi (il curioso caso di un
microaerofilo che resiste ai ROS, bah).
Ulteriore elusione del sistema immunitario è attuata dalle tossine che danneggiano i macrofagi (Cag-
E) e dall’endotossina LPS: quest’ultima presenta scarsa attività endotossica e contiene sequenze di
zuccheri simili agli antigeni di lewis che conferiscono al batterio mimetismo antigenico.
Θ Inoltre ha un’altra tossica chiamata CagE: pro-apoptotica su macrofagi e mastociti
Θ HP presenta anche PORINE e una LIPASI.
Θ Alcuni ceppi hanno CAG-A ma tutti hanno VAC-A (insomma tutti VAnno in bagno ma non tutti riescono a CAGare)
Isola di patogenicità
H.pylori possiede un’isola di patogenicità di 40kb costituita da 30 geni chiamata Cag-PAI.
Quest’isola codifica per:
-BabA
-VacA
-CagA
-Sistema di secrezione di tipo IV
-Prodotti che intervengono nel rilascio di IL-8

Tuttavia i geni CagA e VacA non sono sempre espressi e questo determina la distinzione di due
profili di patogenicità: H. pylori di tipo 1 associati alla patologia esprimendo entrambi i geni e H.
pylori di tipo 2 relativamente asintomatici ove questi sono assenti.

Ricapitolando: la gravità della patologia può quindi dipendere sia dalla predisposizione
genica (mancata esposizione degli antigeni di Lewis B) sia dal profilo di patogenicità
contratto.
Sindromi cliniche
Causa gastrite acuta che può evolversi in gastrite cronica. La cronicizzazione della malattia
può danneggiare massivamente la parete gastrica portando a ulcera peptica (generalmente
avviene alla giunzione fra corpo e antro). In alternativa la gastrite cronica porta alla sostituzione della
normale mucosa gastrica con tessuto fibrotico o di tipo intestinale (metaplasia intestinale) che
aumenta la possibilità dello sviluppo di un cancro gastrico.
Interessante è ciò che avviene a livello duodenale. Nell’antro gastrico vengono demolite le cellule
enteroendocrine comprese le cellule D secernenti somatostatina (inibitore della secrezione acida),
inoltre il microambiente basico attorno il batterio attiva le cellule G secernenti gastrina ( stimola le cellule
parietali a secernere acido). Il tutto causa un iperproduzione di acido che danneggia il duodeno. Le
cellule staminali presenti nel duodeno, ritrovandosi in un ambiente acido, si differenziano in cellule
gastriche (metaplasia gastrica). In questo modo il batterio può colonizzare il duodeno e causare
ulcera duodenale.
Nota personale: eccetto il merdaviglioso Murray non hai trovato nessuna fonte che parli della metaplasia
intestinale, quindi rimane ignoto il meccanismo di sostituzione della mucosa gastrica con quella
intestinale.
Nota personale parte due: dopo un’attenta riflessione hai supposto che dipenda dall’ambiente basico
generato dall’ureasi batterica. Potresti non essere d’accordo in futuro, mentre ripeterai ciò che hai scritto.
Quindi lascio un messaggio a te, Lollo del futuro: non perdere tempo, non hai trovato la risposta in passato e
non la troverai di certo oggi.

Diagnosi e trattamento
Si possono effettuare indagini invasive e non invasive.
Fra le invasive prendono posto le esofagogastroduodenoscopie e le biopsie. Tramite queste
ultime si può effettuare un esame istologico al microscopio o far crescere il batterio su un terreno
specifico (quest’ultima procedura si attua solo per l’antibiogramma). Ancora, è possibile
sottoporre il campione bioptico al test dell’ureasi (il campione viene inserito in una soluzione
contenente urea e un indicatore di pH) o saggi di amplificazione genica.
N.B. il batterio non può essere isolato da campioni fecali.
I metodi non invasivi sono i seguenti:
-Ricerca dell’antigene specifico o amplificazione del materiale genetico attraverso campioni
fecali o saliva
-Titolazione degli anticorpi IgG (ELISA)
-breath test: consiste nella somministrazione di urea marcata con C13 o C14. Se il batterio è
presente nello stomaco l’ureasi produrrà CO2 marcata riscontrabile nell’aria espirata. Se la quantità
di CO2 marcata è esigua si tratta dell’attività di semplici commensali, diversamente una quantità
elevata indica la presenza di H. pylori

Attualmente si utilizza una tripla terapia associata che vede la somministrazione di 2 antibiotici
con un inibitore della pompa protonica per neutralizzare l’acidità gastrica. I due antibiotici
combinati sono solitamente un macrolide (inibitore della sintesi proteica) e un beta lattamico
(inibitore della sintesi della parete cellulare).
Vi sono dei vaccini in fase di sperimentazione basati sul batterio attenuato (alterata espressione di
VacA) o sulle stesse proteine del batterio (VacA e CagA)
ΘSi usano anche TETRACICLINE (NITRIDAZOLO) e si somministrano anche SALI DI BISMUTO (inibitori gastrici)
PSEUDOMONAS
Il nome indica la disposizione a coppia dei batteri che possono sembrare una singola cellula. Il
genere comprende circa 200 specie, di cui la più importante è P. aeruginosa. Dati i loro requisiti
minimi di crescita e la loro versatilità nutrizionale gli pseudomonas sono presenti ovunque, sia in
ambito comunitario che ospedaliero, sia sulla materia organica che su quella inorganica
(lavandini, attrezzature mediche ecc...). Fortunatamente tutte le specie sono costituite da ceppi
patogeni opportunisti e la malattia, quindi, può svilupparsi solo in condizioni di
immunodeficienza.
Fisiologia
-Bacilli gram-negativi disposti a coppie, generalmente mobili. Alcuni ceppi sono mucoidi per la
presenza di caspula. Asporigeni. Ubiquitari (avvantaggiati dall’umidità). Mesofili, resistenti a
tensioattivi e disinfettanti, non fermenta.
-Sono aerobi e utilizzano la respirazione per produrre energia, con l’ossigeno come accettore
finale di elettroni. Può essere verificata la presenza di citocromo ossidasi per distinguere
questo genere dalle Enterobacteriaceae
-Alcune specie, come aeruginosa, producono pigmenti diffusibili che conferiscono alla colonia un
colore caratteristico (in aeruginosa la colonia appare verde per la pruduzione di piocianina blu e di
pioverdina giallo-verde)

AERUGINOSA
Fattori di virulenza e patogenesi
COMPONENTI STRUTTURALI
Quattro componenti di superficie permettono l’adesione del batterio alle cellule epiteliali: flagelli,
pili, LPS e alginato (flagelli e pili conferiscono anche motilità).
L’alginato è il componente strutturale della capsula (e permette l’adesione). I geni che codificano
questo esopolisaccaride vengono attivati in pazienti affetti da malattie respiratorie croniche, come
la fibrosi cistica polmonare. La colonia acquisisce quindi un aspetto mucoide arrivando a produrre
un biofilm (è un meccanismo di persistenza del batterio costituito da una matrice extracellulare di
polisaccaridi). I nutrienti attraversano il biofilm attraverso canalicoli, ciononostante i batteri più
interni sono metabolicamente quasi inattivi e per questo riescono a resistere agli antibiotici (che
agiscono solo sui batteri metabolicamente attivi).
TOSSINE ED ENZIMI
-Esotossina A: rilasciata dal batterio e catturata da specifici recettori, all’interno della cellula
interrompe la sintesi proteica bloccando l’elongazione della catena (azione simile alla
tossina difterica). Θ[Sistema di secrezione di tipo 1-2]
-Esotossine S e T: sono enzimi ADP-ribosil trasferasi inoculati tramite sistema di secrezione di
tipo III (T3SS). All’interno della cellula ospite depolimerizzano il citoscheletro di actina
-Esotossina Y: secreta tramite T3SS, agisce come adenilato ciclasi aumentando la
concentrazione di cAMP e quindi, la permeabilità cellulare.
-Esotossina U: secreta tramite T3SS, agisce come fosfolipasi.
Piocianina e pioverdina: questi pigmenti possiedono un’azione tossica. La piocianina catalizza
la produzione di superossido e perossido di idrogeno (azione necessaria, tra l’altro, per
distruggere altri batteri che competono sugli epiteli come stafilococchi e coli). Inoltre stimola la
produzione di Il-8 (richiama i neutrofili) e possiede, quindi, azione pro-infiammatoria. La
pioverdina è un sideroforo che sequestra il ferro e in aggiunta regola la produzione di ETA.
Θ[Sistema di secrezione di tipo 1-2]
-Elastasi (LasA e LasB) e proteasi alcalina: sono endopeptidasi che danneggiano i tessuti e
interferiscono con la risposta immunitaria. LasA (serina proteasi) e LasB (zinco metallo-proteasi)
agiscono sinergicamente e attaccano soprattutto i tessuti ricchi di elastina come il parenchima
polmonare. Degradano inoltre elementi del complemento impedendo così l’opsonizzazione e la
chemiotassi. La proteasi alcalina contribuisce alla distruzione tissutale.
ΘDegradano oltre l’elastina anche IgA,IgG,collagene,fibrine,transferrina,complemento (tenere a mente per lo
scritto)
ΘNelle infezioni croniche di pseudomonas si rilevano anticorpi anti-lasA e anti-lasB
-Fosfolipasi C: emolisina termolabile che scinde lipidi e lecitina.
-LPS: stimola la risposta infiammatoria

RESISTENZA AGLI ANTIBIOTICI


Tutti gli pseudomonas sono intrinsecamente resistenti a molti farmaci presentando mutazioni
nelle porine. In questo modo escludono l’accesso a tutte le penicilline e ad altre classi di
antibiotici. Producono inoltre una serie di beta lattamasi e possono iper-esprimere una serie di
pompe di eflusso, due caratteristiche della resistenza acquisita (scatenata da una precedente
esposizione all’antibiotico).
ΘResistenza NATURALE (PORINE) e resistenza ACQUISITA (B-lammasi e pompe d’efflusso)

Sindromi cliniche
-Infezioni polmonari: generalmente il batterio nelle vie respiratorie da una colonizzazione
asintomatica. In pazienti immunodepressi o afflitti da malattie croniche può scatenarsi una
tracheobronchite o una più grave broncopolmonite necrotizzante. Queste malattie sono
spesso associate a ceppi mucoidi.
-Infezioni cutanee: molto spesso la colonizzazione avviene nei pressi di una ferita da ustione,
ove l’umidita e l’incapacità dei neutrofili di accedere al tessuto ustionato favoriscono l’invasione
del batterio. A queste infezioni si associa spesso batteriemia. È anche associato a follicolite
(contratta da chi si immerge in acqua contaminate) e di osteocondrite del piede (infiammazione di
ossa e cartilagine infettate dal batterio a causa di una ferita profonda - ad esempio calpestare un
chiodo)
-infezioni del tratto urinario: riscontrate soprattutto nei pazienti portatori di cateteri
-infezioni dell’orecchio: ovvero otite esterna ove il nuoto è un importante fattore di rischio
(abrasioni e umidificazioni della pelle rendono il canale uditivo un ambiente favorevole alla crescita
del batterio). L’otite esterna può diventare maligna nei soggetti immunocompromessi, soprattutto
anziani e diabetici. La forma maligna coinvolge i tessuti sottostanti e può danneggiare i nervi
cranici e le ossa con esito talvolta letale. Aeruginosa è anche associato a otite media cronica.
-Infezioni oculari: si verificano in seguito ad abrasione della cornea e ad esposizione di
quest’ultima in acque contaminate. Può compromettere la funzione oculare se non trattata
tempestivamente.
Diagnosi e trattamento
Pseudomonsas viene di solito prelevato da campioni di espettorato. Si può distinguere in base al
colore delle colonie in terreni che permettono la pigmentazione e all’emolisi su agar sangue. Può
essere distinta dagli enterobatteri tramite test per l’ossidasi positivo e dalla mancanza di attività
fermentante. Presenta inoltre un caratteristico odore d’uva.
È sensibile a pochi antibiotici. Generalmente si usano beta lattamici anti-pseudomonas, come
cefalosporine di terza generazione ad ampio spettro (ceftazidima), combinati ad aminoglicosidi
(inibitori sintesi proteica) e chinoloni (inibitori sintesi acidi nucleici). In caso di estrema resistenza
si utilizza la colistina che tuttavia è altamente nefrotossica.
ΘSi può usare anche gentamicina,tobramicina,ciprofloxacina
ΘCresce in molti terreni.
HAEMOPHILUS
Fisiologia e generalità
-bastoncelli gram-negativi, talvolta pleomorfi, immobili
-I ceppi possono essere capsulati o acapsulati, asporigeni
-Anaerobi facoltativi. Presentano una crescita molto esigente: il terreno deve essere addizionato
con il fattore X (gruppo eme) che agisce da trasportatore di elettroni e il fattore V (NAD o
NADP) che accetta elettroni nelle reazioni di ossidoriduzione.
Si distinguono quattro principali specie associate alla malattia nell’uomo:
-influenzae: associato a diverse infiammazioni
-parainfluenzae: di cui non c’è un cazzo da dire ma va citata all’ipotetica domanda “quali sono
le specie di haemophilus patogene per l’uomo???”
-aegyptus: associato alla congiuntivite purulenta acuta [chiamato Bacillo di Koch-Weeks]
-ducrey: diffuso in Africa e in Asia, causa l’ulcera molle o cancroide, una malattia a
trasmissione sessuale (spesso asintomatica nelle donne) caratterizzata dalla formazione di una
papula eritematosa sui genitali esterni o la regione perianale. Può associarsi a linfoadenopatia
(rigonfiamento dei linfonodi).
La superficie degli H. influenzae può presentare o meno la capsula polisaccaridica (possono
essere capsulati o acapsulati). I ceppi capsulari sono tipizzabili in sei sierotipi antigenici (da A
ad F).
Θ I ceppi capsulati A e F sono i più diffusi, il ceppo B è il più virulento

INFLUENZAE
Epidemiologia
Haemophilus colonizza la mucosa respiratoria della maggior parte della popolazione (ceppi
acaspulati) senza dare sintomi, la malattia interessa soprattutto bambini e anziani nei quali il
sistema immunitario è compromesso e il patogeno agisce da opportunista. Prima della
comparsa del vaccino la maggior parte delle patologie legate a H. influenzae era associata
a ceppi capsulati di tipo B (che restano ancora i patogeni predominanti nei paesi in via di
sviluppo ove le persone non vengono vaccinate). Attualmente nei paesi industrializzati le
infezioni sono spesso causate da ceppi acapsulati. A causa degli scarsi programmi di
vaccinazione nei paesi poveri, Haemophilus continua ad essere l’agente patogeno
pediatrico più significativo, con 3 milioni di casi di malattia grave e fino a 700 mila decessi.
ΘL’80% degli adulti è portatore nelle alte vie respiratorie dei ceppi acapsulati, è tipico residente del cavo orale
(saliva/placca dentaria) ma può presentarsi anche al tratto gastrointestinale e genitourinario.

Fattori di virulenza , patogenesi e sindromi cliniche.


I ceppi acapsulati possono dare infezioni opportunistiche spostandosi dalla mucosa delle vie
respiratorie superiori. Generalmente sono associati a otite, sinusite e bronchite/polmonite
(malattie del tratto respiratorio inferiore). I maggiori fattori di virulenza di questi ceppi sono
rappresentati dai pili e dalle adesine (non fimbriali) che mediano la colonizzazione e dalle
proteasi delle IgA che eliminano la risposta umorale sulle mucose. Altra azione corrosiva deriva
dal lipopolisaccaride (= LOS endotossina, questo danneggia l’attività delle ciglia vibratili e
aumenta la permeabilità ematoencefalica) che danneggia l’epitelio respiratorio favorendo la
colonizzazione.
I ceppi capsulati di tipo B possiedono una capsula costituita dal polisaccarde poliribitolo
fosfato (PRP – ribosio + ribitolo + fosfato) e sono i più virulenti . Se non sono presenti anticorpi
diretti contro la capsula il batterio penetra nella mucosa tramite transcitosi e spesso, dato che la
capsula interferisce con la fagocitosi, entra in circolo e si sposta in altre sedi dove da infezione:
-Meningite: si sviluppa 1-3 giorni dopo la comparsa di sintomi a livello del tratto respiratorio
superiore. La patologia nasce dalla diffusione batteriemica del patogeno ed è favorita dal lipide A
del LPS che aumenta la permeabilità della barriera ematoencefalica. Il picco di incidenza è nei
neonati fra i 3 e i 18 mesi. Mortale in meno del 10% dei casi se la cura è tempestiva.
-Epiglottite: caratterizzata da cellulite e rigonfiamento dei tessuti sopraglottici che possono
così ostruire le vie aeree, generando così difficoltà respiratorie talvolta fatali. L’incidenza è
maggiore nei bambini fra i 2 e i 4 anni di età
-Artrite: generalmente limitata ad una singola e grossa articolazione. I ceppi di tipo B, prima
del vaccino, rappresentavano la principale causa di artrite nei bambini di età inferiore ai 2 anni.
Adesso la patologia sembra svilupparsi solo negli immunocompromessi.
ΘPuò provocare anche cellulite

Diagnosi e trattamento
I campioni vengono raccolti in base ai sintomi clinici, per cui:
-Sinusite e otite / agoaspirato
-Meningite / liquido cefalorachidiano
-Epiglottite, artrite / prelievo di sangue
-Bronchiti e polmoniti / espettorato
L’esame microscopico è utile solo per le analisi del liquor, fisiologicamente sterile.
I fattori V e X necessari alla crescita sono entrambi presenti su agar sangue, che tuttavia
presenta inibitori per il fattore V. Questi sono molto termolabili, quindi si usa riscaldare il terreno
per la crescita selettiva di haemophilus. Il terreno riscaldato prende il nome di agar cioccolato.
Su agar sangue, tuttavia, gli haemophilus creano piccole colonie satellite attorno strisci di
stafilococchi (grazie alla loro azione emolitica liberano alte quantità dei fattori necessari alla
crescita). Altra tecnica consiste nella ricerca di anticorpi anti-PRP se si sospetta un’infezione da
ceppo capsulato di tipo b.
Per il trattamento si usa amoxicillina (penicillina ad ampio spettro) per le infezioni lievi. Per quelle
più gravi e sistemiche si utilizzano cefalosporine ad ampio spettro.È disponibile un vaccino
inattivato contro i ceppi di tipo b costituito dall’antigene PRP coniugato ad una proteina che ne
aumenta l’efficacia (stimola i linfociti T). Si usa somministrare tre dosi entro il primo anno di vita.
Non è obbligatorio.

ΘAGGIORNAMENTO dal 2018 i vaccini obbligatori sono: antipoliomielite, antidiferirca,antitetanica, antipertosse,


antiepatiteB, anti hemophilusinfluenzae tipo B, antimorbillo, antiparotite, antirosolia, antivaricella. Oltre a questi ci
sono 4 gratuite e consigliate che sono: antimeningococcica B, antimeningococcica C, antipneumococcica,
antirotavirus. [DA TENERE A MENTE PER L’ORALE, l’hanno chiesto a me mannacc a m**]
CHLAMYDIACEAE
La famiglia delle Chlamydiaceae comprende due generi:
-Chlamydia la cui specie patogena è rappresentata da trachomatis
-Chlamydophila: ove si collocano le due specie patogene psittaci e pneumoniae
Fisiologia e ciclo replicativo
Sono parassiti intracellulari obbligati e presentano dimensioni così ridotte da passare
attraverso filtri di 0,45µm. Questi due motivi accomunano le Chlamydiaceae ai virus, tuttavia sono
batteri per i seguenti motivi: presentano una membrana esterna ed una interna, sebbene
manchino dello strato di peptidoglicano (sostituito da proteine ricche di cisteina sulla membrana
esterna che mantengono la struttura rigida, queste sono dette CRP); possiedono ribosomi
procariotici; possiedono contemporaneamente sia il DNA che l’RNA; sono in grado di sintetizzare
proteine e lipidi; sono sensibili ad antibiotici.
Oltre al lipopolisaccaride, la membrana esterna presenta delle porine dette MOMPs (grazie a
queste si lega alle mucose e si fa internalizzare) che fungono da antigeni e permettono la
distinzione dei 18 diversi sierotipi di C. trachomatis.
Il ciclo replicativo vede l’alternarsi del batterio in due forme distinte. Fuori dalla cellula il batterio si
trova come corpo elementare (CE) di grandezza compresa fra 300 e 400 nm. In questo stato si
comporta come una spora: non può replicarsi e la parete risulta estremamente rigida e resistente
grazie alla creazione di estesi legami disolfurici che si estendono fra proteine strutturali OMP 2
(queste conferiscono appunto rigidità). I corpi elementari vengono percepiti dai recettori cellulari e
internalizzati. Dentro il fagosoma (la cui fusione col lisosoma è impedita da proteine della
membrana esterna) il batterio si trasforma in corpo reticolato (800-1000 nm), una forma più labile
(non esprime OMP 2 ) ma metabolicamente 32 attiva e capace di replicarsi. Tutte le reazioni
metaboliche vedono l’utilizzo dell’ATP della cellula ospite, dato che il batterio non è capace di
produrre energia. Circa 24 ore dopo i CR iniziano a ritrasformarsi in CE che dopo 48-72 ore
saranno espulsi dalla cellula per esocitosi (tipico di trachomatis e pneumoniae) o a causa della lisi
del plasmalemma (tipico di psittaci).
ΘNelle cellule infettate da CHLAMYDIA sono presenti INCLUSIONI CITOPLASMATICHE (tenere a mente per lo
scritto)
ΘResistente ai B-lattamici
ΘPare che nonostante tutto il bordello del parassita e blablabla siano definiti GRAM -

CHLAMYDIA TRACHOMATIS
Causa solo infezioni umane. Si distinguono 18 sierotipi (in base al stereotipo abbiamo delle
malattie associate) sulla base di MOMPs raggruppati in due biotipi (o biovar) riferendosi alla
malattia che sviluppano: tracoma (A, B, Ba, C) e lifogranuloma venereo (L1, L2, L2a, L2b, L3). I
sierotipi da D a K sono associati a infezioni genitali e congiuntivite da inclusi e appartengono
al biovar tracoma.
Θ Tracoma e Linfogranuloma sono endemici in africa,asia,america; mentre le infezioni genitali e congiuntive in
tutto il pianeta.

Patogenesi
I recettori per i CE sono espressi sulle cellule epiteliali colonnari non ciliato, cubiche e di
transizione che rivestono le mucose di uretra, endocervice, endometrio, salpingi, ano, epitelio
respiratorio e congiuntive. I ceppi che causano LGV si replicano nei macrofagi e per questo
sono più invasivi. Il danno è causato sia dalla distruzione diretta delle cellule a causa dei
meccanismi replicativi sia dalla induzione di uno stato di infiammazione. Una seconda
esposizione al patogeno può determinare una infiammazione vigorosa e, quindi, provocare lo
stesso malattia nonostante lo sviluppo di anticorpi specifici.
Epidemiologia e sindromi cliniche
Il batterio è ubiquitario e le modalità di trasmissione e la distribuzione a livello mondiale
dipendono dal biotipo considerato.
-Tracoma endemico: è causata dai sierotipi A, B, Ba e C. Endemico in Africa settentrionale e
subsahariana, Medio Oriente, Asia Meridionale e Sud America. Il contagio avviene in modo diretto
da occhio a occhio (goccioline di Flugge, mani ecc..) o indiretto (utilizzo di strumenti contaminati o
vettori animali come le mosche). Il batterio colonizza l’epitelio colonnare della congiuntiva e
scatena una risposta infiammatoria nociva (probabilmente causata dal LPS) che determina il
quadro clinico della congiuntive follicolare: edema palpebrale, iperemia e secrezioni oculari. La
cicatrizzazione dei tessuti infiammati causa retrazione delle palpebre e, quindi, ribaltamento delle
ciglia che abradono la cornea. Se il danno va più in profondità il paziente può perdere la vista (si
può formare un panno corneale). Circa 6 milioni di persone al mondo soffrono di cecità a causa
del tracoma, nonostante questa possa essere prevenuta con un buon trattamento antibiotico. Per
questo motivo il tracoma è classificato come la prima causa di cecità che si può prevenire.
-Infezioni genitali: causate dai sierotipi D-K. Nei paesi industrializzati la malattia causata da C.
trachomatis rappresenta la più frequente malattia batterica a trasmissione sessuale. I quadri clinici
sono diversi fra uomo e donna. Nella donna il 75% dei casi risulta asintomatico. Viceversa una
colonizzazione sintomatica delinea il quadro clinico della cervicite: perdite vaginali, bruciori alla
minzione, sanguinamento dopo rapporti sessuali e dolori al basso ventre. I casi asintomatici non
trattati vedono il batterio migrare nell’endometrio e nelle salpingi, ove può innescare
infiammazione (endometrite, salpingite, vaginite, periepatite). Nel 10-40% delle infezioni non
trattate può svilupparsi la malattia infiammatoria pelvica (PID) in cui i siti di infiammazione sono
tube, ovaio, endometrio e peritoneo e i sintomi sono leucorrea (secrezioni vaginali), dolori
addominali diffusi e febbre. Nel 20% dei casi PID può determinare infertilità e, in caso di
fecondazione, può favorire la genesi di una gravidanza ectopica (circa il 50% delle volte) a causa
del restringimento delle tube che ostruiscono il passaggio della cellula uovo. Nell’uomo la malattia
è asintomatica nel 25% dei casi e i quadri clinici sono svariati: uretrite non gonococcica, uretrite
post gonococcica (spesso gonorrea e clamidia colonizzano insieme il tratto urogenitale, tuttavia
l’infezione da gonorrea “nasconde” quella provocata da clamidia che resiste al trattamento contro
il gonococco – 2-3 settimane dopo la risoluzione della gonorrea, quindi, ricompaiono i sintomi a
causa della persistenza di clamidia), epididimite, prostatite (raramente) e proctite nei maschi
omosessuali. Passivi.
ΘComplicanze delle infezioni genitali possono portale la Sindrome di Reiter.
-Congiuntivite da inclusioni nell’adulto e nel neonato: le infezioni urogenitali possono causare
congiuntivite da inclusioni per auto-inoculazione (nell’adulto) o a causa del passaggio del
nascituro attraverso il canale del parto infetto per contatto con feci materne. Il neonato può anche
sviluppare, in questo modo, una polmonite interstiziale.
-Linfogranuloma venereo (LGV): causata dai sierotipi L di trachomatis. È sporadico nei paesi
industrializzati e endemico in Africa, Asia e Sud America. La malattia si presenta in diversi stadi.
Dopo il contagio per via sessuale e un periodo di incubazione di 1-4 settimane, si forma una
lesione primaria (papula o ulcerazione) non dolente (stadio I). Successivamente i linfonodi che
drenano il sito di infiammazione (ove il batterio giunge e si replica all’interno dei macrofagi) vanno
in tumefazione e possono rompersi formando fistoli verso la cute sovrastante (stadio II –
accompagnato da febbre). Nell’ultimo stadio (III) il batterio diffonde in tutta la regione perineale
causando elefantiasi dei genitali esterni e compromettendo la funzione di retto e uretra.
CHLAMYDOPHILA PNEUMONIAE
Presenta un unico sierotipo. Si trasmette per via aerea. Una volta colonizzato l’ospite l’infezione
spesso è asintomatica o lieve, provocando tosse e malessere. In altri casi pneumoniae causa una
polmonite interstiziale che coinvolge un solo lobo dei polmoni. Questa polmonite può cronicizzare
a causa della capacità del batterio di entrare in una fase di criptobiosi. I CR che vanno in
criptobiosi all’interno della cellula arrestano le proprie attività metaboliche. In questo modo gli
antibiotici, che agiscono solo su cellule metabolicamente attive, risultano inefficaci e in un secondo
momento il microrganismo può riattivarsi cronicizzando così la malattia. Sembra che le infezioni da
pneumoniae siano in qualche modo fattori di rischio per l’aterosclerosi in quanto, danneggiando le
cellule endoteliali e le cellule muscolari lisce, favoriscono la deposizione di placche
aterosclerotiche nei vasi sanguigni.

CHLAMYDOPHILA PSITTACI
È una specie che vede gli uccelli come serbatoio naturale. Può infettare l’uomo tramite
inalazione delle secrezioni dei volatili. Dal tratto respiratorio il batterio diffonde alle cellule
reticoloendoteliali di milza e fegato. Qui si moltiplica e può diffondere in altri tessuti,
soprattutto il polmone per via ematogena. Il periodo di incubazione è di 1-3 settimane. Il più
delle volte l’infezione è asintomatica. In altri casi genera sintomi simil-influenzali e in altri
ancora causa polmonite. Quest’ultima può aggravarsi e diffondere il batterio al sistema
nervoso centrale

Diagnosi e trattamento
Si possono effettuare esami diretti o indiretti. Gli esami diretti vendono il campionamento su uretra,
cervice, congiuntive ecc.. a seconda del quadro clinico.
-al microscopio con la colorazione di Giemsa si possono trovare nelle cellule
caratteristiche inclusioni di Trachomatis
-ricerca colturale: resta il metodo più specifico, si utilizzano linee cellulari eucariotiche
-ricerca antigeni specifici (MOMPs e LPS) tramite ELISA (saggio immuno-assorbente
legato ad un enzima) o immunofluorescenza diretta
-ricerca di acidi nucleici: tramite PCR o sonde di acido nucleico per evidenziare
specifici RNA ribosomiali 16S (metodo d’elezione per Trachomatis)

Gli esami indiretti:


-titolazione anticorpi sierici: rappresentano i metodi di elezione per Pneumoniae e Psittaci

La terapia prevede l’uso di inibitori della sintesi proteica quali macrolidi (blocco
dell’elongazione del peptide legandosi all’rRNA 23S della subunità 50S) e tetracicline
(bloccano il legame del tRNA legando la subunità ribosomiale 30S).
TOSSINE BATTERICHE
TOSSINA TETANICA
Il Clostridium tetani è un batterio gram-positivo (anche se si colora debolmente) mobile che risiede
normalmente nel tratto digerente degli animali erbivori. È un batterio sporigeno, anaerobio
obbligato.
Il batterio viene eliminato nell’ambiente tramite le feci (degli erbivori), ove l’atmosfera aerobica
(tossica per la forma vegetativa) ne determina la trasformazione in spora. Le spore possono
accedere ai tessuti umani tramite ferite (tetano traumatico), operazioni chirurgiche (tetano
chirurgico) o tramite lesioni uterine durante il parto/pratiche abortive (tetano puerperale).
Nell’ambiente anaerobio la spora germina e il batterio torna nella sua forma vegetativa che si va
a localizzare a livello delle giunzioni neuro-muscolari ove si replica. Il periodo di incubazione va
dai 3 ai 21 giorni. A questo punto produce due tipi di tossine:

-Tetanolisina (emolisina) che danneggia direttamente i tessuti. È una tossina ossigeno-labile.


-Tetanospasmina (neurotossina): tossina termo-labile codificata da un plasmide (non trasferibile
tramite coniugazione). La tossina è formata da una catena leggera (catena A) e una catena
pesante (catena B) tenute insieme da ponti disolfuro. Attraverso la catena pesante la tossina
reagisce con recettori presenti sulle terminazioni dei nervi motori. L’interazione promuove
l’endocitosi della catena leggera che raggiunge il senso retrogrado i pirenofori presenti sulle corna
anteriori del midollo spinale (motoneuroni). A questo livello, tramite transcitosi, raggiunge le
terminazioni nervose degli interneuroni inibitori GABAergici e glicinergici ove agisce come proteasi
nei confronti delle proteine SNARE (necessarie per il rilascio sinaptico delle vescicole piene di
neurotrasmettitore). L’effetto finale è l’inibizione degli interneuroni inibitori (cellule di Renshaw) che
determina un’incontrollata scarica dei motoneuroni. I muscoli risultano perennemente contratti,
condizione chiamata paralisi spastica. In casi più rari risultano inibiti i motoneuroni colinergici con
conseguente paralisi flaccida.

Esiste il vaccino antitetanico (obbligatorio in Italia) costituito dalla tossina inattivata dopo
trattamento in formalina e che, quindi, prende il nome di anatossina. Essenzialmente viene
somministrato insieme al vaccino antidifterico (anche esso un’anatossina, obbligatorio in Italia)
e al vaccino antipertosse che contiene componenti batterici che agiscono da adiuvanti
stimolando i processi infiammatori (necessari per presentare gli antigeni ai linfociti e, quindi, per
formare gli anticorpi specifici). Il vaccino trivalente è chiamato DTP ed è somministrato in 3 dosi.
L’antitetanica ed antidifterica conferiscono un immunizzazione attiva non duratura, pertanto
necessitano di richiami ogni 10 anni.
In caso di esposizione al tetano si può procedere in forma preventiva ad immunizzazione
passiva (sieroprofilassi) assumendo anticorpi preformati specifici. A malattia conclamata si
provvede alla rimozione chirurgica del tessuto necrotico e alla somministrazione di penicillina e
metronidazolo (inibitore sintesi degli acidi nucleici).
ΘDeve entrare in una ferita profondamente perché non ci deve essere ossigeno dato che la tossina opera in ambienti anaerobi
TOSSINA BOTULINICA
La tossina botulinica viene prodotta da Clostridium botulinum che nella maggior parte dei casi
viene assunto sotto forma di spora dall’ingestione di conserve casalinghe contaminate. Le spore
germinano nell’apparato digerente ove producono la tossina. Questa è costituita da due subunità
(analogamente alla tossina tetanica) e attacca le proteine SNARE a livello della giunzione
neuromuscolare, causando paralisi flaccida che può provocare costipazione (paralisi dei muscoli
intestinali), scarsa mimica facciale (paralisi dei muscoli facciali e del collo) e letargia.
ΘTossina inibita da alto contenuto glucidico

TOSSINA DIFTERICA
Viene prodotta da Corynebacterium diphtheriae, un batterio gram-positivo, aerobio a forma di
spirillo diffuso in tutto il mondo. Ha come unico serbatoio animale l’uomo, nel quale risiede nel
cavo orale e sulla cute il più delle volte senza sviluppare sintomi.
Non tutti i ceppi sono patogeni, ma solo quelli che ricevono il gene tox che codifica per la
tossina da parte di un fago lisogeno.
La tossina difterica è anch’essa costituita da due subunità A e B. Nella A è presente la regione
catalitica mentre nella B prendono posto la regione di traslocazione e la regione legante il
recettore. Il recettore in questione è il fattore di crescita epidermico che lega l’eparina (EGF).
L’attività catalitica della catena A consiste nel bloccare la sintesi proteica inattivando il fattore 2 di
elongazione (EF-2).
Le manifestazioni cliniche dei ceppi patogeni dipendono dallo stato immunitario del soggetto.
L’infezione è asintomatica negli immunocompetenti mentre negli immunodepressi il primo
sintomo della difterite è una faringite essudativa causata sia dalla replicazione del batterio
che dalla tossicità della tossina. L’essudato produce una pseudomembrana di batteri e
linfociti che può ostruire le vie respiratorie. Con l’entrata in circolo della tossina si possono
avere altre complicazioni a livello neurologico (paralisi dei nervi sia motori che sensitivi),
cardiaco (miocardite e aritmie cardiache potenzialmente fatali) e renali (nefrite interstiziale
acuta). Per prevenire la malattia si somministra il vaccino DPT. A malattia conclamata si
utilizza una terapia antibiotica di penicillina e eritromicina (macrolide- inibitore sintesi
proteica).

TOSSINA PERTOSSE
Generata dal coccobacillo asporigeno gram-negativo aerobio Bordetella pertussis. Ha come
serbatoio esclusivo l’uomo ove invade la mucosa respiratoria (epitelio ciliato). Si trasmette
per via aerea. La tossina pertosse è costituita da una subunità tossica (S1) e da cinque
subunità di legame (da S2 a S5, S4 ripetuta due volte). La subunità catalitica altera il
contenuto di cAMP avendo attività ADP-ribosilante sulle proteine G inibitorie che vengono
così represse, con conseguente aumento dell’attività dell’adenilato ciclasi. La cellula
risponde all’aumento di cAMP secernendo più muco. Dall’inalazione del batterio la pertosse
inizia con una fase catarrale che assomiglia a un comune raffreddore. Successivamente,
dopo 1-2 settimane, il danneggiamento delle cellule epiteliali causa il ristagno del muco. Con
questo inizia la fase parossistica caratterizzata da violente scariche di tosse. Dopo 2-4
settimane si entra nella fase di convalescenza ove i parossismi si riducono. Nei pazienti
immunocompromessi si può sviluppare una tosse cronica. Nonostante esista un vaccino la
pertosse continua ad essere una malattia endemica (circa 20-40 milioni di infetti) a causa
della differenza fra i ceppi isolati in clinica e quelli utilizzati per il vaccino.
ΘMolecole di adesione epitelio:FHA; PERTACTINA;PILI e FIMBRIE, il batterio inoltre presenta la CITOTOSSINA TRACHEALE.

TOSSINA COLERICA
Viene prodotta da vibrio cholerae, acapsulato,alofilo, una delle 100 specie del genere Vibrio. I
batteri di questo genere sono bacilli ricurvi gram-negativi, aerobi-anaerobi facoltativi, positivi
all’ossidasi e con flagelli polari. Tutte le specie, eccetto cholerae, necessitano l’aggiunta di
cloruro di sodio per la crescita.

V. cholerae viene diviso in 200 sierogruppi sulla base dell’antigene O del lipopolisaccaride. In
base a differenze fenotipiche e morfologiche si distinguono inoltre due biotipi: classico e El Tor.
La malattia è causata solo dai ceppi O1 e O139, capaci di produrre la tossina colerica.
Quest’ultima è stata acquisita dal batteriofago lisogeno CTX insieme al pilo co-regolato con la
tossina (TCP). In generale i complessi genici del batteriofago che codificano per fattori di
virulenza sono:
-tcp: tossina colerica e TCP
-ace: enterotossina colerica acessoria
-zot: tossina della zonula occludens
-cep: proteine chemiotattiche
Il batterio aderisce all’epitelio della mucosa intestinale tramite il TCP e le proteine chemiotattiche.
La tossina colerica, similmente alle tossine termolabili di ETEC, è costituita da cinque subunità B
ad anello che legano il recettore GM1 degli enterociti e da una subunità A che viene internalizzata
e aumenta la quantità di cAMP. L’apertura dei canali comporta una espulsione di liquidi che causa
una violenta diarrea ( e quindi una massiva perdita di fluidi)
In alternativa, se la tossina colerica non viene prodotta, la perdita dei liquidi è causata dalla
enterotossina accessoria e dalla tossina della zonula occludens che danneggiano le giunzioni
strette rendendo più lassa la mucosa.

Le specie di Vibrio si ritrovano in acque contaminate e negli ambienti umidi. La carica infettante è
troppo alta per consentire il contagio diretto.
Dal 1816 a oggi si sono diffuse 7 pandemie, la più recente (nonché attuale) è emersa in Asia nel
1961 e si è rapidamente diffusa in Europa e Oceania, arrivando ai paesi dell’America centrale
nel 1991. A Napoli ci sono state due epidemie nel 1866 e 1973.
ΘNel 2018 sono stato riscontrato dei casi di Colera a Napoli, perché due poveri maronni (madre e figlio) tornati dal Bangladesh
dove sono stati contagiati, sono venuti a farsi curare nella città ro mar e ro sol.
ΘLa tossina ha cinque subunità B e una subunità A, quest’ultima divisa in A1 e A2 (legate), nel citosol infatti si scinde il ponte
disolfuro, A1 blocca l’attività GTPasica delle proteine G generando cAMP, PKA fosforila i canali Cl-, scambiatori Na+/H+,
generando nel lume intestinale afflusso di H2O, NaCl, HCO3-,K+.
ΘLe feci vengono dette “ad acqua di riso” (acquose e con muco)
Per me si va nella città dolente, per me si va nell’eterno dolore….

…Lasciate ogni speranza o voi che entrate


PAPILLOMAVIRUS (HPV)
Struttura e replicazione
Fa parte della famiglia dei PAPOVA VIRUS (HPV e Poliomavirus). In base all’omologia di
sequenza del DNA sono divisi in 100 tipi racchiusi in 16 gruppi (da A a P). HPV è un virus nudo
con un capside icosaedrico (50-55nm) costituito da 72 capsomeri assemblati da protomeri di 2
subunità proteiche.
Il genoma è rappresentato da una molecola di DNA circolare a doppio filamento di 8kb.
Codifica per 7 o 8 geni precoci e per 2 geni tardivi. In generale le funzioni delle proteine
codificate da ciascun gene sono:
-E1: proteina ad attività elicasica necessaria per l’inizio della replicazione del genoma virale.
-E2: regola l’espressione di diversi geni, in particolare sopprime E5,E6 ed E7 (antiproliferativo). E’
perso dopo l’integrazione nel genoma cellulare.
-E4: codificata quasi in fase tardiva, degrada le proteine citoscheletriche della cellula
ospite favorendo il rilascio del virus alla fine del ciclo litico.
-E5: lega il recettore dell’EGF per favorire la crescita della cellula ospite.
-E6: si lega a p53 della cellula ospite e promuove la sua degradazione. L’oncosoppressore
p53 regola il ciclo cellulare e lo arresta in caso di errori nella replicazione del DNA, talvolta
promuovendo l’apoptosi, proproliferativo e immortalizzante. Attiva anche p21 che inibisce
CKI1.
-E7: lega e inibisce p105RB, altro regolatore del ciclo cellulare, proproliferativo e immortalizzante.
-L1 e L2: proteine costituenti il capside. In particolare L1 è responsabile dell’attacco virale
alla cellula ospite.
ΘLa qualità di E6 e E7 determina fattori ad ALTO e BASSO rischio (quanto è “potente” in virus) [da tenere a mente per lo
scritto]
ΘPapilloma infetta solo cellule ad elevata replicazione

Epidemiologia, patogenesi e sindromi cliniche


Le infezioni da HPV sono principalmente trasmesse per via sessuale (sintomatica soprattutto
nelle donne), ma possono essere trasmesse anche tramite contatto diretto attraverso piccole
lacerazioni cutanee o delle mucose. Il virus è particolarmente resistente, quindi anche oggetti
contaminati fungono da vettore. In particolare l’HPV è l’infezione a trasmissione sessuale più
diffusa al mondo.
I tipi di HPV sono strettamente tessuto specifici e causano diverse presentazioni cliniche.
Gli HPV che infettano la cute (soprattutto 1-4) attecchiscono, tramite L1, alle cellule dello strato
basale. Rilasciano quindi il DNA virale nel citosol. L’espressione dei geni viene regolata dallo
stadio differenziativo del cheratinocita. Nello strato basale vengono espressi i geni che
favoriscono la proliferazione cellulare come E6 ed E7. Ciò crea un’ambiente ottimale per la
replicazione del virus. Nel successivo strato spinoso il virus esprime il gene E1 che codifica
l’elicasi che, insieme alla polimerasi della cellula ospite, replicano il genoma virale. Allo stesso
modo viene espresso E2 che inibisce i geni per la proliferazione dei cheratinociti. A questo punto i
virioni maturano e portano allo sviluppo di una verruca, in genere localizzata. Durante tutto il
periodo di maturazione (che va dai 3 ai 4 mesi) il virus, che può essere eliminato solo tramite una
risposta T dipendente, risulta protetto dalla sua bassa espressione antigenica. La rottura della
verruca causa la diffusione del virus nell’ambiente circostante. Spesso la malattia è autolimitante
e recidive si riscontrano solo negli immunocompromessi. Le verruche del tratto anogenitale
prendono il nome di condilomi acuminati e nel 90% dei casi sono causati da HPV 6 o 11. Questi
stessi tipi sono associati a papillomi laringei (probabilmente raggiungono questa regione tramite
sesso orale).
Nella mucosa esocervicale (epitelio squamoso pluristratificato) il virus causa un ciclo litico simile
portando allo sviluppo di papilloma cervicale (tumore benigno analogo alla verruca) ma in alcuni
casi l’episoma può integrarsi in un sito aspecifico del DNA della cellula ospite. L’integrazione
avviene successivamente alla rottura della regione compresa fra E1 ed E2. Questa rottura
impedisce l’espressione di E2 e quindi i geni pro-proliferativi (E5, E6, E7) restano attivi e
incontrollati. Nei virus a basso rischio (quelli che infettano la cute), ove l’affinità delle proteine E6
ed E7 verso p53 e pRB è bassa, ciò non determina conseguenze rilevanti. I virus ad alto rischio
che infettano le mucose (16, 18, 31, 45), invece, immortalizzano le cellule a seguito della
integrazione del genoma generando una proliferazione incontrollata che porta allo sviluppo di
neoplasia cervicale. Il 99,7% di tutti i tumori della cervice è causata da HPV che ha integrato il
proprio genoma. Fra questi, il 70% è associato ai tipi 16 e 18.
Diagnosi e trattamento
Una verruca viene confermata al microscopio evidenziando iperplasia delle cellule
spinone e ipercheratosi, ovvero eccesso di produzione della cheratina.
Per le infezioni della cervice si ricorre al PAP-test: si preleva un campione della mucosa
grazie a un tampone cervicale e si colora tramite colorazione di Papanicolaou. In questo
modo possono essere evidenziati i coilociti, cellule ingrossate dal citoplasma vacuolizzato
che indicano la presenza di HPV.
Θ I coilociti sono cheratinociti ingrossati con un alone chiaro intorno e nuclei raggrinziti (negli aloni chiari ci sono
copie del virus).

La verruca si rimuove chirurgicamente o tramite crioterapia. Può essere utilizzato il


cidofovir (analogo nucleotidico che blocca l’allungamento della catena di DNA virale
durante la replicazione) per eliminare HPV. Una guarigione più rapida può inoltre essere
garantita dalla somministrazione di stimolatori della risposta innata, come l’interferone. I
papillomi vengono rimossi chirurgicamente.
È disponibile un vaccino tetravalente realizzato con le proteine L1 dei tipi 6, 11, 16 e 18
raccomandato a tutte le ragazze che iniziano l’attività sessuale (nello specifico 12 anni se
dall’anamnesi risulta un cattivo rapporto col padre).
Nota personale: che umorismo di merda.
ΘIl Vaccino si chiama GARDASIL
ΘAnche gli uomini dovrebbero fare il vaccino per evitare il rischio di CARCINOMA ESOFAGEO (chissà perchè…)
POLIOMAVIRUS
Struttura e replicazione
Il genere poliomavirus è suddiviso in diverse specie, le più importanti nell’ambito della patologia
umana sono BK, JC e SV40.
ΘSV40 cresce in colture di scimmie
I poliomavirus sono virus nudi di diametro pari a 45nm, con un genoma di DNA a doppio
filamento circolare di 5kb suddiviso, nelle 3 specie sopra riportate, in una regione precoce,
una tardiva e una non codificante (UTR).
-UTR contiene sequenze regolatrici e di inizio di replicazione
-La regione precoce codifica proteine T di trasformazione, compresi antigene T grande, antigene
T’ e antigene t piccolo (regolano trascrizione,traduzione,crescita)
-La regione tardiva è localizzata sul filamento opposto e codifica per le proteine strutturali VP1
2 e 3 che costituiscono il capside.
Legatosi a recettori specifici, il poliomavirus viene endocitato dalla cellula ospite. All’interno della
cellula il DNA virale viene scapsidato e traslocato nel nucleo. Qui inizia la trascrizione dei geni
precoci e gli antigeni T e t formatisi promuovono la proliferazione cellulare, inattivando p53 e pRB.
L’attivazione dell’apparato replicativo della cellula ospite permette la replicazione del DNA virale.
L’antigene T di SV40, in particolare, regola sia trascrizione che replicazione del genoma virale.
Nelle cellule permissive viene espressa anche la regione tardiva che codifica un singolo mRNA
successivamente tagliato in tre. Da ciascuno di questi frammenti viene tradotto un tipo di VP che
costituirà il capside virale, ultimando la replicazione del virus e il ciclo litico.
Nelle cellule non permissive la regione tardiva resta silente e il virus immortalizza la cellula
comportandosi da oncogeno. Unico carcinoma umano associato a poliomavirus, attualmente, è
quello delle cellule di Merkel ed il glioblastoma.
Patogenesi e sindromi cliniche
I virus JC e BK vengono inoculati probabilmente nel tratto respiratorio per via aerea ove
cominciano a moltiplicarsi. Riescono a raggiungere il rene tramite il circolo sanguigno (viremia
primaria) ove infettano le cellule renali. Negli immunocompetenti il virus rimane nel rene in uno
stato di latenza. In caso di immunosopressione invece:
-BK si moltiplica nel tratto urinario provocando stenosi uretrali e talvolta cistiti
emorragiche (infiammazione della vescica)
-JC si replica e rientra nel circolo sanguigno (seconda viremia) attraverso il quale oltrepassa
la barriera ematoencefalica e attacca gli oligodendrociti del SNC. L’infezione litica causa
demielinizzazione e danneggiamento della trasmissione nervosa, quadro clinico che prende
il nome di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML).
Epidemiologia
I poliomavirus sono ubiquitari e infettano la maggior parte della popolazione entro i primi 15 anni
di età. Le sindromi cliniche si manifestano solo negli immunosoppressi (tenete a mente).
Infatti il 10% degli affetti di AIDS sviluppa PML, fatale nel 90% dei casi.
Diagnosi e trattamento
Per PML si effettua una PCR su LCS o una TAC per evidenziare demielinizzazione. Il virus BK si
può ritrovare nelle urine. SI utilizza il cidofovir.
ADENOVIRUS
(Per quanto mi guarda potete appenderlo sapendo quattro strozzate sulle sindromi)

Struttura e replicazione
L’adenovirus è un virus a DNA a doppio filamento lineare di 36kb con 30-40 geni e una
proteina terminale legata all’estremità 5’. Il capside di 60-90 nm di diametro è formato da 252
capsomeri con 240 esoni e 12 pentoni posti ai vertici. Ciascun pentone presenta una fibra che
agisce da emoagglutinina (HA).
In base alla diversità antigenica delle proteine costituenti il capside si distinguono 100 sierotipi (51
patogeni per l’uomo) raggruppati in 7 sottogruppi: A, B1, B2, C, D, E, F.
I geni, presenti su entrambi i filamenti e trascritti in ambedue le direzioni, sono distinti in precoci e
tardivi.
Fra i geni precoci di particolare rilevanza sono il gene E1 ed E2. E1 trascrive un mRNA che viene
scisso in due. Ciascun frammento codifica due differenti proteine E1 distinte in A, che inattiva pRB,
e B, che inattiva p53. Entrambe le E1 agiscono inoltre da trans-attivatori per la trascrizione delle
proteine precoci (per questo dette anche “proteine precocissime”). E2 trascrive per una polimerasi
virale.
I geni tardivi codificano le proteine costituenti il capside. Fra queste il polipeptide II forma gli
esoni, il polipeptide III forma i pentoni e il polipeptide IV forma le HA. Il capside presenta
anche due proteine del core che legano il DNA.
La replicazione inizia con l’internalizzazione del virus nella cellula ospite. Questa vede
l’interazione di HA con il recettore coxsackie-adenovirus (CAR) un membro della famiglia delle Ig
(alcuni adenovirus, invece, legano MHC I). Successivamente il legame viene rafforzato
dall’interazione della base del pentone con l’alfa-integrina, interazione che promuove l’endocitosi
in vescicole di clatrina. Successivamente il virus lisa la vescicola endosomiale e attraverso il
citoscheletro di miosina migra verso il nucleo, ove il caspide rilascia di DNA virale al suo interno.
Nel nucleo viene trascritto il gene E1 con conseguente formazione delle proteine trans-attivatrici
necessarie per la trascrizione del gene E2 e, quindi, la produzione della polimerasi virale. A
replicazione ultimata vengono trascritti i geni tardivi. Gli mRNA di questi ultimi vengono tradotti nel
citosol e le proteine del capside vengono riportate ed assemblate nel nucleo generando capsidi
vuoti, entro i quali si inserisce il DNA virale. Termina così il ciclo litico (dura 32-36 ore) e la cellula
lisata rilascia circa 10.000 virioni.
Il ciclo litico avviene sono nelle cellule permissive, ovvero le cellule mucoepiteliali che rivestono
le mucose (congiuntive incluse). Nelle cellule non permissive quali le cellule linfoidi (costituenti
adenoidi, tonsille e placche di Peyer) il virus instaura un’infezione latente.
Patogenesi e immunità
I ceppi patogeni solitamente entrano a contatto con le congiuntive o la mucosa del tratto
respiratorio. Il danno è causato dal ciclo litico e dall’attività tossica delle proteine costituenti il
pentone. Queste ultime inibiscono il trasporto degli mRNA e la sintesi proteica delle cellule
bersaglio. La degradazione dell’epitelio favorisce la diffusione del virus nel tratto repiratorio
inferiore e nel tratto gastrointestinale (ove non viene inattivato da acidi o secrezioni grazie
all’elevata resistenza del capside), negli immunodepressi può diffondere tramite circolo sanguigno
in altri organi. Con l’attivazione del sistema immunitario il virus viene drenato nei linfonodi e qui
entra in latenza nelle cellule della linea linfoide. Negli immunodepressi il virus può riattivarsi in
questa sede e dare viremia e infezione sistemica. L’immunità cellulo-mediata è importante nel
contenere lo sviluppo del virus, ma per una totale risoluzione c’è bisogno dell’attivazione
dell’attività umorale. La produzione di anticorpi, inoltre, aiuta a proteggersi da una seconda
infezione da parte dello stesso ceppo.Il virus possiede diversi meccanismi per evadere le difese
immunitarie sia innate che adattative:
-Codifica alcuni RNA associati al virus (RNA VA) che inattivano la proteina chinasi R indotta
dal’interferone. La PKR di norma impedisce la sintesi delle proteine virali.
-La proteina codificata dal gene E3 inibisce l’apotosi indotta dalla risposta cellulare al virus o dai
linfociti T
-Alcuni ceppi particolarmente virulenti impediscono l’espressione di MHC I e, quindi, la
presentazione dell’antigene
Epidemiologia
Il virus si trasmette per via aerea (gocce di Flugge), tramite circuito oro-fecale e in maniera diretta
tramite dita o oggetti contaminati. Le infezioni sono in gran parte asintomatiche e ciò ne facilita la
diffusione. Colpiscono soprattutto bambini e immunodepressi.
-I sierotipi di adenovirus più diffusi sono l’1 e il 7.
-In ambito pediatrico i sierotipi 1,2,5,6 rappresentano il 5-10% delle malattie del tratto respiratorio
-I sierotipi 4 e 7 sono diffusi nei campi militari a causa dello stile di vita delle reclute.
Sindromi cliniche
Le manifestazioni cliniche dipendono dalle caratteristiche del sierotipo. In ordine di frequenza:
-Faringiti: la sola faringite si manifesta soprattutto nei bambini di età inferiore ai 3 anni. Nei
bambini di 7-8 anni è accompagnata da congiuntivite e febbre faringocongiuntivale. I sintomi sono
simil-influenzali e durano dai 3 ai 5 giorni
-Malattia respiratoria acuta (ARD): con massima incidenza in inverno nei campi militari, quindi
associata ai ceppi 4 e 7. È caratterizzata da febbre, rinorrea e tosse. Talvolta si accompagna a
congiuntivite.
-Altre malattie respiratorie come bronchiolite, polmonite e laringite diffuse soprattutto in ambito
pediatrico.
-Congiuntivite e cheratocongiutnivite: le congiuntiviti si manifestano in modo sporadico o
epidemico a causa della contaminazione di una fonte comune (ad esempio le piscine). La
cheratocongiuntivite (infiammazione sia di cornea che di congiuntiva) viene favorita dall’irritazione
della cornea per polveri o corpi estranei, per questo può essere epidemica in ambito industriale (un
esempio è l’epidemia che coinvolse 10.000 operai tra il 41 e il 42 nel cantiere navale di Pearl
Harbor).
-Gastroenterite: l’adenovirus è la principale causa virale di gastroenterite (sierotipi 40, 41 e 42),
specialmente nei bambini.
Nei pazienti immunocompromessi l’adenovirus causa infezioni sistemiche a carico di svariati
organi, riuscendo a invadere il circolo ematico.
ΘOltre alle puttanate dei soldati ricordatevi che noi studiamo sto virus (che per me si può tranquillamente appendere) perché è
la causa più frequente di gastroenteriti nei bambini. (Se vi faranno domande all’orale sarà specialmente su questa cosa)

Diagnosi e trattamento
I campioni prelevati solitamente sono secrezioni respiratorie e feci.
Si può fare un’identificazione rapida e diretta del virus tramite saggi immunologici come
reazioni immunoenzimatiche o l’impiego di Ig fluorescenti. In alternativa si effettua la PCR.

Infine il virus può essere isolato in linee cellulari epiteliali. Qui è possibile trovare al microscopio i
caratteristici densi corpi inclusi in posizione centrale non accompagnati da citomegalia.
Non è disponibile una terapia, per cui si utilizzano solo farmaci per alleviare i sintomi.
Esistono vaccini a virus vivo attenuato contro i ceppi 4 e 7, raccomandati alle reclute militari.

Adenovirus a scopo terapeutico


Gli adenovirus vengono ampiamente utilizzati nelle terapie geniche. Queste consistono
nell’inserzione di geni sani in cellule col gene difettante attraverso vettori specifici (in questo caso
il virus), un processo chiamato trasfezione. (-> phage therapy)
L’adenovirus viene mutato sul gene E1 e altri geni virali in modo da non essere più patogeno. I
geni deleti vengono sostituiti con geni correttivi destinati alle cellule difettose. Il virus viene fatto
moltiplicare in cellule renali embrionali modificate che esprimono i geni mancanti del virus
necessari per la replicazione di quest’ultimo. Raggiunta una carica virale elevata (più di 1000 virus
per ml) si somministra la soluzione al paziente.
I bersagli del vettore virale, oltre che cellule difettose, possono essere cellule tumorali che
mancano di p53. La replicazione selettiva in queste cellule può essere ottenuta rimuovendo il
gene E1B. In questo modo il virus esplica il suo ciclo litico esclusivamente nelle cellule tumorali e
funge da farmaco oncolitico (perchè il ciclo mitico le uccide).
In ultima analisi gli adenovirus possono fungere da vettori virali per antigeni di altri virus più letali
(come ebola e HIV) e agire perciò come vaccino a virus attenuato.
HERPESVIRUS
Struttura e replicazione
-Virus dotati di pericapside, dalle dimensioni di 150nm di diametro
-Solitamente ill genoma è costutito da DNA a doppio filamento lineare di 150kb ( con circa
80 geni, contiene sequenze ripetute UL US permettendo ricombinazione) racchiuso nel
nucleocapside icosadeltaedrico costituito da 162 capsomeri. Lo spazio compreso fra capside e
pericapside prende il nome di tegumento e presenta enzimi virali che favoriscono l’inizio della
replicazione.
-Causano infezioni latenti in neuroni o linfociti che durano tutta la vita.
La famiglia herpesviriadae viene suddivisa, in base a caratteristiche biochimiche e
patologie associate, in 3 importanti sottofamiglie:
-α herpesvirus: che comprende i due tipi di virus herpes simplex e il virus della varicella-zoster.
-β herpesvirus: a cui si associano il genere citomegalovirux e le specie herpesvirus umano 6 e 7
-γ herpesvirus: con la specie Epstein-Barr e l’herpesvirus umano 8
La replicazione inizia con l’interazione dell’herpesvirus con specifiche glicoproteine presenti sulla
membrana della cellula bersaglio. Il virus fonde il suo pericapside sul plasmalemma e rilascia il
nucleocapside nel citosol. Quest’ultimo raggiunge il nucleo e rilascia il genoma virale al suo
interno.
Il DNA virale comprende geni precocissimi che codificano per 5 proteine alfa, geni precoci per
25 proteine beta e geni tardivi per 45 proteine gamma. Nel nucleo il genoma parentale viene
trascritto a livello dei geni precocissimi da una RNA polimerasi DNA-dipendente della cellula
ospite. Le proteine alfa sono fattori regolatrici di trascrizione che attivano la trascrizione dei geni
precoci. Questi codificano per proteine essenziali alla replicazione come la DNA polimerasi
virale e la timidina chinasi (quest’ultimo solo negli α herpesvirus) . A questo punto il DNA
assume una forma concatamerica testa-coda e comincia a replicarsi con un meccanismo a
rolling circle analogo a quello visto nei plasmidi. Il DNA della progenie trascrive i geni tardivi che
codificano le proteine gamma strutturali. I nucleocapsidi contenenti il DNA acquisiscono il
pericapside nell’apparato del Golgi o sul plasmalemma. I virioni così formati vengono rilasciati
tramite esocitosi o lisi della cellula. Nelle cellule che promuovono l’infezione latente vengono
soppressi i geni necessari alla replicazione.
HERPES SIMPLEX (HSV)
Patogenesi e immunità
Vengono distinti due tipi in base alla regione che infettano e alla sede ove entrano in latenza. Le
proteine strutturali comprendono 11 glicoproteine necessarie all’attacco (GB/C/D/H), alla fusione
(gB) e all’elusione dal sistema immunitario (gC/E/I).
ΘIn particolare gE e gI legano le porzioni Fc di Ig, mentre gC lega C3b e funge da “proteina H”.
Di solito HSV-1 infetta la parte superiore del copro, mentre HSV-2 infetta quella inferiore. L’attacco
iniziale avviene sulle cellule epiteliali e sui fibroblasti ove istaura un’infezione litica. L’interazione è
mediata dalle glicoproteine di attacco che si legano alla nectina 1 (un membro della famiglia delle
Ig chiamato anche “ mediatore C di ingresso degli HSV” - HevC) o anche alla HevA della famiglia
dei recettori di TNF che viene espressa sui neuroni e sui linfociti (ove da latenza). Con l’inizio del
ciclo litico il virus si replica e il sistema immunitario si attiva a causa della lisi cellulare. Diversi
meccanismi contribuiscono all’elusione dal sistema immunitario. In primis il virus è capace di
bloccare l’inibizione della sintesi proteica indotta dall’interferone. Inoltre blocca il trasportatore TAP
che trasloca i peptidi nell’ER. In questo modo viene impedita la presentazione degli antigeni ai
linfociti T CD8 da parte di MHC I. Infine può sfuggire alla neutralizzazione o osponizzazione
anticorpale diffondendo da cellula a cellula senza entrare nella ECM.
Durante l’infezione il virus invade le terminazioni assoniche dell’area infetta e risale fino al
pirenoforo, solitamente situato nel ganglio trigeminale se si tratta di HSV-1 o nei gangli dei nervi
sacrali se si tratta di HSV-2. Qui entra in una fase di latenza, associata alla trascrizione di una
regione del genoma virale detta LAT che codifica per microRNA che inibiscono la trascrizione
dei geni precocissimi e, di conseguenza, la replicazione.
La risoluzione dell’infezione richiede l’attivazione dell’immunità cellulo-mediata. Quella umorale
può solo impedire la diffusione distruggendo i virus extracellulari.
A infezione risolta il virus, quindi, permane nei neuroni e può ritornare all’area di origine e
scatenare nuovamente un’infezione litica. Questo avviene a seguito di alcuni fattori scatenanti
quali radiazioni ultraviolette (ad esempio l’abbronzatura a mare), febbri e immunosoppresioni
dovute allo stress (transitorie) o al contagio da HIV. La riattivazione avviene in un lasso di
tempo che va dalle 6 settimane ai 3 anni. Le ricadute sono meno serie delle esposizioni
primarie grazie alla risposta della memoria immunitaria.
ΘRicordatevi dunque che provoca infezioni LITICHE nelle cellule epiteliali e infezioni LATENTI nei neuroni.
ΘDi Nocera dice: “la replicazione è autonoma dalla cellula che lo ospita”

Epidemiologia
L’HSV è trasmesso attraverso i liquidi delle vescicole, la saliva e le secrezioni vaginali durante
l’infezione litica. Generalmente HSV-1 si trasmette attraverso contatti diretti (bacio) o indiretti
(utilizzo di strumenti contaminati come spazzolini) e può anche infettare gli occhi per
autoinoculazione. L’HSV-2 si trasmette per via sessuale e può essere trasferito al nascituro
durante il passaggio attraverso il canale del parto. Nei neonati, tuttavia, causa gravi malattie
neurologiche e sistemiche.
ΘHSV1- tenera età / HSV2 - età avanzata

Sindromi cliniche
-herpes orale causato da entrambi i tipi e caratterizzato dalla comparsa di vescicole chiare
che ulcerano su bocca, mucosa orale e lingua.
-faringite erpetica caratterizzata da ulcerazioni a livello della gola
-cheratite erpetica contratta per autoinoculazione, può causare cicatrici permanenti e talvolta
portare a cecità
-patereccio erpetico o herpes del gladiatore quando le infezioni riguardano rispettivamente le
dita e il corpo. Spesso diffuse fra i lottatori che si provocano lesioni sulle mani e sul torace,
nonché nei neonati che si succhiano il dito.
-eczema erpetico (dermatite non contagiosa)
-herpes genitale causato nel 90% dei casi da HSV-2
-Encefalite, meningite e malattie sistemiche (spesso a carico di fegato e polmoni) nelle
infezioni contratte durante la nascita, per quanto riguarda l’encefalite nell’adulto HSV1, piuttosto
che limitarsi al ganglio va al lobo temporale.
ΘDi Nocera ha più volte chiesto le varie sindromi cliniche dell’herpes simplex, più ne dite e meglio è, dunque consiglio di
ripetervele molto.
Diagnosi e trattamento
Si può fare un’analisi diretta su campioni bioptici, strisci di Tzank (raschiamenti alla base della
vescicola), o strisci di Papanicolau. Si evidenziano così sincizi e caratteristici corpi inclusi di
Cowdry di tipo A.
Si possono inoltre effettuare test sierologici come ELISA o saggiare il DNA tramite PCR.
Per il trattamento si utilizza l’aciclovir, un analogo nucleotidico che viene fosforilato dalla timidina
chinasi virale e blocca l’elongazione del DNA mancando del 3’-OH.

VARICELLA-ZOSTER (VZV)
Patogenesi e immunità
Il ciclo replicativo di Zoster è più lento di quello di HSV.
Il virus si acquisisce tramite inalazione aerea e provoca infezione litica nelle cellule epiteliali,
nei fibroblasti e nei linfociti T attivati. Anche in questo caso l’infezione latente si istaura nei
neuroni che innervano il sito infetto.
L’infezione primaria avviene a livello della mucosa del tratto respiratorio ove i virioni vengono
drenati dai linfonodi regionali (spesso le tonsille). In queste sedi il virus si replica e da una prima
viremia dopo 4-6 giorni grazie alla quale si diffonde al sistema reticolo-endoteliale del fegato. Qui
continua la sua replicazione e all’11°-13° giorno dal contagio determina una viremia secondaria
associata ai sintomi, quali febbre e varicella (per diffusione a livello cutaneo). Attraverso la rottura
delle vescicole cutanee il virus può contagiare altri individui per mezzo delle gocce di Flugge.
La risoluzione dell’infezione necessita l’attivazione dell’immunità cellulo-mediata. A risoluzione
avvenuta il virus resta latente nei neuroni dei gangli paravertebrali, attaccati dal virus in modo
analogo a HSV.
La riattivazione segue uno stato di immunosoppressione e avviene spesso negli anziani ove cala
il numero di linfociti T e di cellule NK. Si manifesta con il quadro clinico chiamato herpes zoster o
fuoco di Sant’Antonio, caratterizzato da un esantema (rash) a livello del dermatomero innervato
dal ganglio ove è avvenuta la riattivazione.
Epidemiologia
La trasmissione avviene per via aerea. Si stima che il 90% della popolazione occidentale presenti
Ig anti VZV (ha contratto la malattia). L’herpes zoster ha maggiore incidenza nella popolazione
anziana e si manifesta nel 10-20% delle persone che hanno contratto la varicella. Anche le
vescicole da zoster sono infettive.
Sindromi cliniche
-Varicella: è la manifestazione dell’infezione primaria che compare dopo circa 2 settimane dal
contagio (associata alla seconda viremia). La diffusione cutanea del virus determina la formazione
di vesicole a base eritematosa su tutto il corpo, il tutto accompagnato da febbre. La varicella è uno
dei 5 classici esantemi dell’infanzia insieme a morbillo, rosolia, 5° e 6° malattia.
-Herpes zoster (fucarone e Sant’Antuono, focacelle e provolon affumicat): eritema limitato al
dermatomero (è la regione cutanea innervata da una singola radice spinale posteriore -radice
sensitiva- di un nervo spinale) ove si è riattivato il virus. Nel 30% delle persone anziane che
sviluppano questa malattia si ha una nevralgia post-erpetica (dolore non nocicettivo causato
dal nervo e non dal territorio innervato)
ΘNegli adulti può portare polmonite interstiziale nel 20% dei casi
Diagnosi e trattamento
Analizzando al microscopio un campione prelevato alla base delle vescicole si possono
osservare i caratteristici sincizi e corpi di Cowdry di tipo A similmente ad HSV.

Per una diagnosi accurata si effettuano test ELISA e PCR su campioni di biopsie.
La terapia prevede l’utilizzo dell’aciclovir (ACV). Talvolta, data la lenta replicazione del virus e l’alta
dose di farmaco richiesta, si utilizzano valaciclovir (derivato dell’ACV) e famciclovir (derivato del
penciclovir, altro analogo della guanosina che agisce in modo simile ad ACV) che presentano una
migliore farmacodinamica.
È disponibile un vaccino con virus attenutato detto ceppo Oka

EPSTEIN-BARR (EBV)
Patogenesi e immunità
Il virus EBV è l’agente eziologico della mononucleosi. Si lega, tramite gp350/220, al recettore
per la componente C3d del complemento (detto anche CR2 o CD21) espresso sulle cellule
epiteliali e sui linfociti B. Il sito di contagio è l’orofaringe, insieme alle tonsille. Qui il virus da
un’infezione litica nelle cellule epiteliali e talvolta anche nei linfociti B, ove più comunemente
determina l’immortalizzazione della cellula.
L’INFEZIONE LITICA nelle cellule permissive è caratterizzata dall’espressione del gene che
codifica per la proteina ZEBRA, che attiva la trascrizione di geni precocissimi e precoci nonché dei
geni per le proteine strutturali come gp350/220 e gli antigeni MA (di membrana) e VCA (del
capside). Con la lisi della cellula il virus viene rilasciato nella saliva, attraverso la quale può
contagiare altri individui. In alternativa può contagiare altre cellule dell’ospite. Attraverso il circolo
sanguigno può raggiungere cellule B presenti su altri tessuti linfatici.
NELLE CELLULE B il virus innesca la proliferazione e immortalizza l’ospite esprimendo un
ristretto gruppo di proteine precocissime:
-Antigeni nucleari di Epstein-Barr (EBNA) di 6 tipi diversi. In particolare EBNA 1 mantiene il
DNA virale associato alle cellule (fa in modo che si trasmetta anche alle cellule figlie) e EBNA
promuove la trascrizione di geni cellulari che stimolano la proliferazione e del gene virale LMP.
-Tre proteine di membrana LMP che stimolano la proliferazione e l’immortalizzazione della
cellula bersaglio (attività simil-oncogena). In particolare LMP-1 blocca l’apoptosi attivando
l’oncogene blc2.
-EBER 1 e 2: due piccole molecole di RNA con funzione ignota (probabilmente
anch’essi presentano un’azione simil-oncogena).
Le cellule B infette vengono perciò stimolate a proliferare nei centri germinativi. La proliferazione
inoltre indotta dalla produzione di una proteina virale che mima l’interleuchina 10, stimolando il
differenziamento e sopprimendo la risposta antivirale T CD4 TH-1.
Le cellule B infette vengono inoltre indotte a produrre degli anticorpi eterofili di classe M contro
l’antigene di Paul-Bunnell (un antigene utilizzato in diagnostica).
La risoluzione dell’infezione è anche la causa della malattia. La risposta T viene
stimolata dalla presentazione degli antigeni EBV su entrambi gli MHC. L’attivazione dei
linfociti T porta questi ultimi a differenziarsi in linfociti T atipici (chiamati cellule di Downey)
che possono arrivare a rappresentare l’80% del numero totale dei leucociti. Questa guerra fra
linfociti B infetti e linfociti T consuma notevolmente le riserve energetiche, causando la tipica
stanchezza associata alla malattia. I bambini possiedono una risposta immunitaria meno
attiva, per questo sviluppano una malattia molto più moderata.
A malattia risolta il VIRUS RESTA LATENTE NELLE CELLULE B DELLA MEMORIA
(LONGLASTING) (ove esprime solo EBNA1) e può riattivarsi in caso di
immunosoppressione.
Durante l’infezione vengono prodotti diversi anticorpi utilizzabili in diagnostica:
-anti VCA e MA: sono i primi anticorpi a formarsi. Appaiono transitoriamente in forma IgM per poi
persistere in forma IgG a risoluzione avvenuta. VCA è un antigene del capside virale mentre MA è
una glicoproteina dell’involucro. Entrambe vengono rilevate durante il ciclo litico iniziale che
colpisce le cellule epiteliali.
-anti EBNA: vengono prodotti a infezione risolta, dopo che le cellule infette sono state distrutte
(con conseguente esposizione degli antigeni nucleari).

Epidemiologia
Il virus si trasmette tramite la saliva (per questo la mononucleosi è anche detta “malattia del
bacio”). Circa il 20% della popolazione è infetta.

Sindromi cliniche
-Mononucleosi infettiva: il termine deriva dalla prevalenza di un solo tipo cellulare leucocitario.
La malattia classicamente presenta tre sintomi: linfoadenopatia, splenomegalia e faringite. Può
essere accompagnata da febbre e spesso crea una forte sensazione di affaticamento. I sintomi
compaiono fino a due mesi dopo il contagio (in genere il periodo di incubazione è di 30-40 giorni).
Spesso, soprattutto nei bambini, la malattia è asintomatica. In altri casi può determinare
complicazioni neurologiche come meningoencefalite e sindrome di Guillan-Barré (polinevrite
associata a paraisi).
-Associazione al linfoma endemico di Burkitt (AfBL): Il linfoma si sviluppa a seguito di una
condizione di immunosoppressione che impedisce il controllo della proliferazione delle cellule B da
parte delle cellule T.
-Associazione a carcinoma nasofaringeo: nelle cellule tumorali di origine epiteliale si
trovano sequenze di DNA di EBV.
Diagnosi e trattamento
Si possono ricercare i linfociti atipici e gli anticorpi eterofili (agglutinano eritrociti di altre specie
come il bovino - test di Paul Bennel) caratteristici dell’infezione da HBV.
Tramite test ELISA diretto possono essere ricercati gli antigeni virali, tramite il test indiretto si
ricercano gli anticorpi. La presenza di IgM anti VCA e l’assenza di anticorpi contro EBNA
indicano infezione in corso.
Non codificando per una timidina chinasi virale, l’aciclovir non può essere utilizzato per il
trattamento. Di fatto è possibile solo eseguire una profilassi esponendo il bambino al virus, dato
che nell'infanzia la malattia è asintomatica o lieve.
ΘNon c’è cura e non c’è vaccino.
ΘNON si usa ACICLOVIR perché il virus non ha la timidina chinasi.
ΘEsiste un altro virus erpetico importante che è HV6 (herpe virus umano 6) quello della ROSOLIA.
CITOMEGALOVIRUS (CMV)
Patogenesi e epidemiologia
È un patogeno opportunista che colonizza il 60-90% della popolazione. Presenta il genoma più
grande di tutti gli herpesvirus e, oltre alla molecola di DNA, contiene anche mRNA preformati che
facilitano l’infezione della cellula. Tende a dare un’infezione latente in diversi tipi cellulari
(soprattutto della linea linfocitaria), limitando quelle produttive ai macrofagi e fibroblasti.
Il citomegalovirus presenta degli efficientissimi meccanismi di elusione del sistema immunitario:
-interferisce con l’espressione di entrambi le classi di MHC impedendo la risposta T CD8 e CD4
-la mancata espressione di MHC, di norma, attiva le cellule NK. Questa attivazione viene
impedita dalla produzione di proteine virali (ICP47 lega e blocca TAP e US6 analogo all’ATP lega
TAP e lo blocca ulteriormente) che interferiscono con i recettori attivatori delle NK.
-Produce un analogo della IL-10 con funzioni simili a quelle viste con EBV.
Infettando molti tipi cellulari, il virus durante un infezione latente può ritrovarsi in quasi tutte le
secrezioni (saliva, urine, latte, feci, sperma ecc..) e presenta quindi diverse vie di trasmissione.
Generalmente nei neonati si ha una trasmissione transplacentare, perinatale e postnatale,
mentre negli adulti le principali vie di trasmissione sono quella sessuale e il trapianto d’organi,
nonché la trasfusione di sangue.
ΘLe infezioni possono essere permissive (fibroblasti,macrofagi,cellule epiteliali) o latenti (linfociti,cellule stromali midollari) -> Il
virus dunque si replica SOLO in fibroblasti,macrofagi e cellule epiteliali, la replicazione è molto lenta può infatti stabilirsi
un’infezione latente su diversi tipi cellulari (ma sopratutto della linea linfocitaria come monociti, linfociti e cellule stromali
midollari)

Sindromi cliniche
-Infezione congenita: avviene quando la madre viene esposta per la prima volta al
citomegalovirus, infettando così il feto per via transplacentare o anche durante il passaggio
attraverso il canale del parto. Le sindromi cliniche sono basso peso alla nascita, problemi
di sviluppo del SNC, epatosplenomegalia e rash. La malattia nel suo complesso prende il
nome di malattia da inclusione citomegalica. Il citomegalovirus è presente nel 15% dei
bambini nati morti. Se il neonato viene infetto a causa di una infezione secondaria, ad
esempio la riattivazione del virus a livello della cervice, non dovrebbe presentare sindromi
cliniche rilevanti essendo protetto dalle IgG della madre (dopo la nascita intervengono le
IgA assunte attraverso il latte materno).
-Infezione in adulti sani: può causare una sindrome mononucleosica negativa ad anticorpi
eterofili con sintomi più lievi di quelli della mononucleosi causata da EBV.
-Infezione negli immunocompromessi: genera sintomi sistemici a carico di vari organi come
polmonite interstiziale, encefalite, colite, epatite. Molti trapianti di rene, inoltre, falliscono a causa
della riattivazione di CMV dopo l’operazione.
Diagnosi e trattamento
L’effetto citopatico caratteristico (CPE) è la presenza di cellule citomegaliche con un corpo
incluso basofilo ad occhio di civetta. Il virus si isola in linee cellulari di fibroblasti. Si possono
effettuare test di immunofluorescenza, ELISA o PCR. Per il trattamento si utilizzano:
-ganciclovir: analogo della guanosina, sostituisce l’ACV in quanto il CMV non codifica per
una timidina chinasi, ma per una protein-chinasi che fosforila GCV
-Valganciclovir: valil estere del GCV con migliori proprieta farmacocinetiche
-Cidofovir: analogo della citidina con lo zucchero già fosforilato e pronto ad essere utilizzato.
-Foscarnet: inibisce la polimerasi virale mimando il gruppo pirofosfato
ΘNON si usa ACICLOVIR perché il virus non ha la timidina chinasi.
ΘLa riattivazione dei virus erpetici latenti è dovuto ad un calo delle difese immunitarie
PICORNAVIRUS - ENTEROVIRUS
La famiglia dei picornaviridae è costituita da virus con capside nudo, piccoli (25-30 nm) e a RNA
a singolo filamento positivo (monocistronico). La famiglia comprende 9 generi, fra i quali gli
enterovirus e gli hepatovirus.
Si distinguono diverse specie di enterovirus patogeni per l’uomo. Fra questi ricordiamo i
poliovirus, divisi in tre sierotipi (1-3). Altri sono i virus coxsackie A e B (già citati negli adenovirus
in quanto attaccano lo stesso recettore CAR), gli echovirus e i rhinovirus, gli agenti eziologici del
comune raffreddore nonché gli unici ad avere un capside labile al pH acido e al calore, il che
rende le infezioni da parte di questi virus limitate alle vie respiratorie superiori.
Struttura e replicazione
Il capside che circonda l’RNA a filamento positivo è formato da 12 vertici pentamerici, ognuno
composto da 5 protomeri assemblati a partire da 4 subunità proteiche (da VP1 a VP4).
Il genoma RNA che varia fra 7 e 8kb presenta una sequenza poli A al 3’ (aumenta l’infettività
dell’RNA) e una proteina VPg al 5’ (permette la sintesi del genoma). L’acido nucleico codifica
per una poliproteina che viene poi tagliata per generare le proteine strutturali ed enzimi come
proteasi e RNA polimerasi RNA-dipendente.
La replicazione ha inizio con l’attacco virale sulla cellula bersaglio. I picorna virus di norma
possiedono un recettore a canyon sulla proteina VP1 posta al vertice del pentone che
riconoscono svariati ligandi sulla cellula bersaglio. In particolare poliovirus si lega alla molecola
PVR/CD155 che è simile alla nectina 1 che lega HSV. Il recettore del poliovirus è espresso su
molte cellule, non tutte permissive. Con il legame al recettore viene rilasciata la proteina VP4 e il
genoma viene immesso nel citosol della cellula bersaglio. Nonostante la mancanza di una
struttura “cap” sul 5’ (necessaria al riconoscimento da parte dei ribosomi) l’RNA viene tradotto
grazie a una sequenza IRES ripiegata a forcina che lega i ribosomi. Entro 15 minuti viene
codificata una poliproteina contenente tutte le strutture proteiche del virus più una proteasi. Sarà
quest’ultima a separare ciascuna proteina dalla struttura di partenza. Viene prodotta così l’RNA
polimerasi virale che produce uno stampo ad RNA negativo dal quale può essere sintetizzato il
nuovo genoma a polarità positiva.
Le prime proteine strutturali comprendono VP1, VP3 e VP0 che iniziano a formare
procaspidi vuoti. Con l’acquisizione del genoma VPO viene scisso in VP2 e VP4 e il capside
si completa.

ENTEROVIRUS
Patogenesi e epidemiologia
A dispetto del nome gli enterovirus non danno malattie enteriche, ma utilizzano l’apparato
digerente per replicarsi. Per questo motivo si trasmettono per via oro-fecale.
Entrato nell’orofaringe, il virus attacca le tonsille. Scendendo nell’intestino (grazie alla resistenza al
pH acido dello stomaco e ai sali biliari rilasciati nel duodeno) si replica anche negli enterociti e
cellule M e nei linfociti delle placche di Peyer. Alla prima replicazione segue una viremia che
trasporta i virioni verso i tessuti bersaglio, ove si avrà un secondo ciclo replicativo. A questo segue
una seconda viremia associata ai sintomi sistemici.
La replicazione della maggior parte degli enterovirus è citolitica e causa danni diretti ai tessuti
bersaglio, infatti essa è poco accurata e porta molta variabilità.
Il poliovirus infetta il muscolo scheletrico e raggiunge il SNC viaggiando attraverso i nervi
afferenti. Si replica nei motoneuroni delle corna anteriori e del tronco encefalico, determinando
paralisi delle rispettive aree innervate.
Di primaria importanza per la risoluzione della malattia è l’immunità umorale: le IgA
possono impedire la replicazione nella mucosa dell’orofaringe e dell’intestino, mentre le Ig
sieriche impediscono la diffusione del virus distruggendo i virioni presenti nel sangue.
Gli enterovirus sono patogeni esclusivamente per l’uomo. Si trasmettono per via oro-fecale e
l’eliminazione del virus può avvenire per più di un mese anche con la scomparsa dei sintomi.
Il poliovirus è endemico in Afghanistan, Pakistan e Nigeria (qui c’è stata un’epidemia nel 2007
causata dal vaccino), mentre dal mondo occidentale è stato completamente eradicato con la
comparsa del vaccino. In questi paesi alcuni casi di polio sono stati segnalati solo per
retromutazione di quest’ultimo.
Sindromi cliniche del poliovirus
Nelle persone non vaccinate può dare quattro esiti:
-Malattia asintomatica: avviene nel 90% dei casi e vede l’infezione virale limitata all’orofaringe
o all’intestino
-poliomielite abortiva: detta malattia minore, si verifica nel 5% degli infetti ed è caratterizzata da
febbre, mal di gola e vomito. I sintomi compaioni 3-4 giorni dopo l’esposizione
-poliomielite non paralitica o meningite asettica: si verifica nell’1-2% dei pazienti ed è
caratterizzata dal coinvolgimento del SNC con comparsa di dolori alla schiena (infezione
alle meningi) e dolori muscolari, oltre che ai sintomi della malattia minore
-poliomielite paralitica: detta malattia maggiore, si verifica nello 0,1-0,2% dei casi. Compare
dopo 3-4 giorni dalla scomparsa della malattia minore. È caratterizzata da paralisi asimmetrica
causata dalla distruzione dei motoneuroni. La mortalità è del 75% e dipende dalla degenerazione
dei neuroni inspiratori nel tronco encefalico. (detta PARALISI FLACCIDA)
Θ Sindrome POST-POLIOMIELITICA: deterioramento dei muscoli colpiti dal virus

Diagnosi , trattamento e vaccino


Il poliovirus si può prelevare dai tamponi faringei o dalle feci e si può far crescere in linee cellulari
di rene di scimmia. Più in generale si effettuano test sierologici diretti contro antigeni e anticorpi
per poter discriminare i vari enterovirus.
Il trattamento prevede la somministrazione di pleconaril che lega il canyon di VP1 impedendo
così l’attacco del virus.
Contro il poliovirus esistono due tipi di vaccino:
-A virus inattivato (IPV) di Salk: costituito dal virus ucciso dopo trattamento chimico e termico. I
vari antigeni possono essere iniettati per via intramuscolo e attraverso la stimolazione della
risposta infiammatoria si svilupperanno le Ig necessarie alla protezione. Necessita diversi richiami.
-A virus attenuato (OPV) di Sabin: realizzato con 3 ceppi (uno per ciascun sierotipo) mutati. Le
mutazioni si ottengono facendo crescere il virus in diverse linee cellulari di scimmia, in modo che si
adatti a questo primato e non sviluppi più patologia nell’uomo. L’OPV induce un’immunizzazione
attiva a vita simulando una vera e propria infezione virale, tuttavia retromutazioni del ceppo 3
possono rendere il virus nuovamente patogeno, si assume per via orale.
Con l’eradicazione della polio, in Italia dal 2003 è obbligatorio solo il più sicuro vaccino di Salk.
ΘIl vaccino presenta mutazioni puntiformi nella regione IRES determinando la perdita del potere replicativo. (in sostanza sono
attenutati a livello della regione 5’ non codificante - tenere a mente per lo scritto)
ORTHOMYXOVIRUS
Famiglia che comprende i virus dell’influenza A, B e C. Solo i tipi A e B sono patogeni per l’uomo.

Struttura e replicazione
-I virioni sono pleomorfi, sferici o tubulari di diametro fra 80 e 120nm.
-Sono dotati di pericapside. Questo contiene due glicoproteine: l’emoagglutinina (HA) e la
neuraminidasi (NA). Esistono 15-16 varianti di HA e 9 varianti di NA. Dalle combinazioni possibili
si distinguono così diversi sottotipi del virus dell’influenza. Nel pericapside sono inoltre presenti la
proteina di membrana M2 e la proteina della matrice M1, specifiche per ciascun tipo di virus
dell’influenza (permettono la distinzione fra virus A,B e C).
-Il genoma è costituito da 8 molecole di RNA a polarità negativa di 900-2500 basi ciascuno.
Ogni molecola è strutturata insieme ad un nucleocapside elicoidale costituito dalla
nucleoproteina NP e dalle componenti PB1, PB2 e PA della RNA polimerasi.
ΘGli orthomyxovirus codificano per polimerasi mutageniche.
ΘL’emoagglutinina HA: promuove la fusione del pericapside con la membrana plasmatica, stimola la produzione di anticorpi,
agglutina gli eritrociti umani, è la proteina di attacco del virus.
ΘNeuraminidasi NA: ha attività enzimatica, taglia l’acido sialico delle glicoproteine prevenendo l’aggregazione del virione e
facilitandone la diffusione nelle cellule infettate.
ΘProteina M1: promuove l’assemblaggio del virione.
ΘProteina M2: forma un canale protonico di membrana che promuove lo scapsidamento e il rilascio del virus.
La replicazione ha inizio con il legame del trimero HA su glicoproteine leganti acido sialico
presenti sul plasmalemma delle cellule epiteliali (soprattutto della mucosa respiratoria). Le diverse
HA si legano a strutture specifiche di acido sialico. Con l’attacco sul plasmalemma viene
promossa l’endocitosi del virus. All’interno dell’endosoma l’acidificazione cambia la conformazione
di HA che, a questo livello, esprime una regione idrofobica. Questa regione è responsabile della
fusione del pericapside sulla membrana dell’endosoma.
Durante il processo il canale di membrana M2 consente l’acidificazione del tegumento. In questo
modo viene meno l’interazione fra la proteina M1 e la nucleoproteina NP. Di conseguenza, a
fusione avvenuta il materiale genomico viene rilasciato nel citosol.
Diversamente da molti altri virus a RNA, il genoma del virus dell’influenza viene trascritto nel
nucleo. Qui la trascrittasi virale utilizza come primer l’mRNA della cellula ospite, in modo da
sottrarre a quest’ultimo il cap sul 5’. Tutti i trascritti a filamento positivo sono dotati di cap al 5’ e
poli-A al 3’. Vengono trasportati nel citosol ove vengono tradotti in una proteina ciascuno, a
eccezione delle proteine M1, M2 e NP che provengono da un unico trascritto sottoposto a splicing
differenziale.
Le glicoproteina HA e NA prodotte vengono processate nel Golgi e trasportate al plasmalemma
apicale. Vengono prodotti altri mRNA che fungono da stampo per la replicazione del genoma, che
avviene nel nucleo. I segmenti genomici si associano alla polimerasi e a NP formando il
nucleocapside. Una proteina virale non strutturale (NS2) facilita il trasporto dei nucleocapsidi nel
citosol. Qui si associano con i tratti della membrana citoplasmatica rivestiti dalle glicoproteine e
dalle proteine M. Il virus viene così rilasciato per gemmazione.
Patogenesi e immunità
Il virus in un primo momento infetta le vie respiratorie superiori. La sua diffusione è facilitata
dall’attività enzimatica di NA che taglia i residui di acido sialico del muco. Il virus si replica
nella mucosa respiratoria, danneggiandola, e questo può favorire l’adesione di diverse specie
batteriche. La desquamazione delle cellule ciliate e delle cellule secernenti muco, insieme
all’attivazione del sistema immunitario, determinano il quadro clinico dell’influenza.
Più raramente il virus infetta le vie aeree inferiori causando polmoniti. Da questa sede può
provocare una viremia e diffondersi in altre sedi come muscolo e SNC.

La risposta anticorpale protegge nei confronti di una seconda infezione, grazie all’azione degli
anticorpi anti-HA e anti-NA, ma risulta specifica per il singolo ceppo. La risposta T è più
generica, attaccando tutti i sottotipi di uno stesso tipo (A o B).
Epidemiologia
La diffusione avviene per via aerea.
Il virus dell’influenza A causa periodicamente epidemie e pandemie a causa di due fenomeni
di deriva antigenica:
-Drift antigenico: i sottotipi HA e NA di un ceppo virale subiscono mutazioni, un processo che si
verifica ogni 2-3 anni provocando epidemie locali. La perdita di alcuni epitopi degli antigeni dei
ceppi originali fa sì che la risposta immunitaria secondaria sia addirittura meno efficiente di quella
primaria (peccato originale antigenico) in quanto impedisce l’attivazione di linfociti vergini (quindi
non si sviluppa una sensibilizzazione pienamente specifica ai nuovi epitopi) e allo stesso tempo
non contrasta con piena efficacia l’infezione.
-Shift antigenico: è spesso responsabile della comparsa di pandemie. Deriva dal riassortimento
casuale dei geni durante una coinfezione di due ceppi virali diversi. Questo determina lo sviluppo
di un nuovo sottotipo virale con un riassortimento diverso di HA e NA. Lo shift antigenico è
favorito dalla possibilità del virus dell’influenza A di infettare diverse specie animali.
Sulla base di queste proprietà i ceppi del virus dell’influenza si classificano in base al tipo (A o B),
al luogo dell’isolamento, all’anno dell’isolamento e all’antigene (HA e NA). Quest’ultima
classificazione riguarda solo il tipo A, dato che il tipo B non subisce shift antigenico infettando solo
l’uomo.
Θ Detto in altri termini: il virus dell’influenza ha un genoma “spezzato” o meglio “segmentato”, costituito da 8
filamenti di DNA - . Ogni pezzo codifica per una o due proteine. Questa segmentazione del genoma può favorire
la nascita di eventi di riassortimento genomico quando si verificano delle co-infezioni da parte di ceppi diversi.
Quando questo avviene si può portare alla formazione di virioni ibridi, cioè virioni che portano i geni di entrambi i
ceppi virali. Questo può causare pandemie.

Casi storici di pandemie di influenza A:


-Influenza spagnola (H1N1): esplose nel 1918 e terminò nel 1919. L’influenza fu portata dalle
truppe statunitensi verso la fine della prima guerra mondiale. Prende il nome di “spagnola” poiché
solo la Spagna riportava pubblicamente i casi clinici, mentre gli altri paesi europei censuravano la
notizia. Causò decine di milioni di morti (si stima fra 20 e 60 milioni) e infettò un miliardo di
persone. La maggior parte delle morti venivano causate da infezioni batteriche secondarie e
riguardavano soprattutto i giovani, provocando in questi ultimi una risposta immunitaria eccessiva
(tempesta citochinica- causata da superantigeni?).
-Influenza aviaria (H5, N1): una prima pandemia ha avuto origine nel sud-est asiatico nel 1997.
Una seconda, cominciata nel 2003, è tutt’ora in atto e coinvolge molti volatili. L’influenza
difficilmente si trasmette all’uomo in quanto i ceppi influenzali contro i volatili attaccano recettori
diversi da quelli umani. Questa regola può essere sovvertita dalla mutazione di HA e persone a
stretto contatto con i volatili possono essere direttamente contagiati.
Θ Negli uccelli colpisce l’intestino, negli uomini l’apparato respiratorio.
-Influenza suina (H1N1): il virus è un triplo-triplo riassortante di diversi virus dell’influenza
umana, aviaria e suina. La pandemia ha avuto origine in Messico e il ceppo è stato isolato per la
prima volta in California nel 2009. Ha causato 25000 morti nel mondo, soprattutto in
immunodepressi. Gli anziani insolitamente erano meno a rischio presentando anticorpi cross-
reattivi acquisiti da altre influenze di tipo H1N1. La pandemia si è dichiarata conclusa nell’Agosto
del 2010.

Sindromi cliniche
L’influenza può essere asintomatica. In alternativa genera un’infezione acuta - causata da batteri -
(dopo un periodo di incubazione di 4 giorni massimo) caratterizzata da febbre, malessere, mialgia,
mal di testa e mal di gola. Nei bambini la febbre di solito è più alta e si possono avere disturbi
gastrointestinali.

Diagnosi e trattamento
Il virus può essere ottenuto dalle secrezioni respiratorie e può essere isolato in colture cellulari
primarie di rene di scimmia o di cane. Aggiungendo al preparato eritrociti cavia si possono mettere
in evidenza l’emoadsorbimento (adesione dei globuli rosse alle cellule infettate che esprimono
HA) e l’emoagglutinazione. Saggi immunologici e test sugli acidi nucleici possono essere utilizzati
per la distinzione dei diversi tipi e sottotipi e il riconoscimento dei diversi antigeni.
Il trattamento è basato su:
-Amantadina o analogo rimantadina: attaccano la proteina M2 impedendo lo scapsidamento del
virione. Inibiscono la replicazione solo del tipo A
-Zanamivir e oseltamivir: utilizzati per i tipi sia A che B, agisce come inibitore della
neuroaminidasi. Un altro importante ruolo di NA è quello di tagliare i residui di acido sialico sulle
glicoproteine virali assemblate sul plasmalemma, in modo che non si agglutinino fra di loro.
L’inibizione di NA genera un aggregato di virioni incapace di gemmare fuori dalla cellula.
-Ribavirina: determina elongazioni difettose dell’mRNA virale (inibisce pB2).
Ogni anno viene prodotto un vaccino costituito dalle proteine HA e NA purificate da i due tipi A e il
tipo B più endemici in quel determinato periodo.
L’isolamento del virus per la purificazione delle proteine si fa in cellule MDCK, ovvero cellule
canine capaci di replicarsi velocemente e con scarse richieste nutrizionali.
ΘIl vaccino contro l’influenza è un virus INATTIVATO e si somministra INTRAMUSCOLO (tenere a mente per lo scritto).
RETROVIRUS - HIV
La famiglia dei retrovirus presenta tre sottofamiglie:
-Oncovirus: in grado di immortalizzare o trasformare le cellule bersaglio. Associate perciò a tumori
-Lentivuirus: virus a lenta replicazione. A questo gruppo appartiene l’HIV.
-Spumavirus: i primi ad essere stati isolati. Provocano effetti citologici caratteristici ma non
sono associati ad alcuna malattia.

Struttura e replicazione
-Forma sferica, dotati di pericapside con diametro da 80 a 120nm
-Il genoma è costituito da due molecole di RNA a singolo filamento a polarità positiva (9kb
in HIV). Presenta cap al 5’ e poli-A al 3’ e sebbene sia morfologicamente simile a un mRNA da
solo non è infettivo in quanto incapace di codificare una RNA polimerasi RNA-dipendente.
ΘHa un genoma diploide, dato che i due RNA sono identici.
ΘHIV codifica per polimerasi mutageniche
-Contiene dalle 10 alle 50 copie dell’enzima trascrittasi inversa (RT). Inoltre presenta due
tRNA che fungono da primer per la RT.
ΘRT= DNA polimerasi RNA dipendente che manca di proofreading, ha il primer che sono 2 tRNA che si associano a ciascuna
copia dell’mRNA genomico.
-La morfologia del core è diversa in ciascun retrovirus. In HIV ha la forma di un tronco di cono.
-Sul pericapside sono presenti due glicoproteine: gp120 che media l’adesione legandosi a
specifici recettori e gp41 che promuove la fusione del pericapside con il plasmalemma. Le due
glicoproteine sono associate in un'unica struttura costituita da un trimero di gp120 legato alla
membrana tramite le proteine gp41 (simile a un lecca-lecca con bastoncino)
La maggior parte delle proteine viene tradotta a partire da 3 geni principali (presenti in tutti i
retrovirus) che codificano per poliproteine:
-Gag: produce l’l’antigene gruppo-specifico e proteine del capside [P24 e P21] e della matrice.
[CORE DEL VIRIONE]
-Pol: codifica proteasi, integrasi e retrotrascrittasi
-Env (Envelope): codifica le glicoproteine del pericapside. [GP120 e GP41]
Su entrambe le estremità sono presenti regioni LTR (long terminal repeat - U3 R U5)
contenenti sequenze promotrici e regolatrici della trascrizione, senza LTR non si forma il virus.

La replicazione in HIV ha inizio con il legame di gp120 con il recettore CD4 assieme a un co-
recettore per le chemochine a 7TM associato alla proteina G. Il co-recettore iniziale è CCR5
espresso su macrofagi, cellule dendritiche e linfociti T helper. I virioni che utilizzano questi
recettori sono detti M-tropici e rappresentano la forma infettante del virus, capace di diffondersi
fra i vari ospiti. Durante l’infezione acuta HIV cambia tropismo esprimendo gp120 che lega il co-
recettore CXCR4 espresso esclusivamente sui linfociti T CD4 (T-tropici).
A seguito del legame gp41 media la fusione delle due membrane e il genoma viene rilasciato nel
citoplasma. Qui la RT codificata dal gene pol utilizza i tRNA come primer per produrre un cDNA a
doppio filamento a polarità negativa. Il cDNA (che prende il nome di provirus) migra nel nucleo
e si integra a un cromosoma della cellula attraverso l’attività enzimatica dell’integrasi virale.
A questo punto l’RNA polimerasi della cellula ospite trascrive il virus producendo mRNA a
piena lunghezza. Alcuni di questi vengono processati per produrre le proteine virali mentre altri
costituiscono l’RNA genomico.
La trascrizione virale è regolata da due proteine (Rev e Tat) ed è favorita dai prodotti di 4 geni
accessori (gli altri elencati di seguito):
-Tat: è un transattivatore della trascrizione che aumenta l’affinità della polimerasi verso il genoma
virale. Si lega a una specifica regione secondaria presente su LTR definita TAR. A seguito del
legame viene reclutata la ciclina T che a sua volta lega CdkS. Quest’ultima fosforila la RNA
polimerasi (che si lega alla regione TATA adiacente) e ne potenzia l’attività. In assenza di tat,
come nelle prime fasi dell’invasione virale, la polimerasi crea degli RNA abortivi. Tuttavia il gene
tat essendo presente nelle prime basi trascritte riesce a codificare per questa proteina anche dagli
mRNA abortivi e innescare perciò una replicazione efficace.
ΘTAT si occupa anche di elongazione del trascritto e attivazione dei linfociti quiescenti, inoltre attiva NfkB così da far confluire
linfociti e poterli infettare.
-Rev: promuove il trasporto dell’mRNA nel citoplasma e blocca lo splicing di alcuni di questi
che costituiranno il genoma dei nuovi virioni.
-Vpr: trasporta il cDNA nel nucleo e arresta il ciclo cellulare del bersaglio in fase G2, il
più favorevole alla replicazione del virus.
-Vif: promuove l’assemblaggio dei virioni e lega una proteina antivirale APOBEC-3G inibendo la
sua funzione (citidina deaminasi che ipermuta il cDNA)
ΘAPOBEC: “da fastidio" alla trascrittasi inversa, perché entra nella testa del virus e può dare problemi nelle future infezioni
-Vpu: aumenta la sopravvivenza dei virioni inibendo Teterin (un’ubiquitina ligasi che li distrugge)
ΘTeterin: inibisce il rilascio del retrovirus dalla cellula infettata
-Nef: protegge il virus dalla risposta immunitaria diminuendo l’espressione di MHC di classe I e
alterando i segnali intracellulari dei linfociti T.
ΘNEF non è indispensabile, causa down regolazione dei CD4+.
Gli RNA migrano verso una porzione del plasmalemma ove vengono inserite le poliproteine
codificate da gag. Non appena queste ultime interagiscono con due segmenti genomici associati
ai tRNA promoter, il virus gemma. Il virione completa la sua maturazione una volta gemmato
tagliando le poliproteine e formando, così, le proteine strutturali del capside. Finché non avviene
la maturazione il virus non è infettante.
ΘL’incapsidamento è regolato da PSI
ΘLe sequenze ENHANCER che controllano la trascrizione dei retrovirus sono localizzate nella regione U3.

Patogenesi e immunità
L’infezione è divisa in 4 fasi:
-Nella fase iniziale attraverso diverse vie di accesso (sangue, retto, vagina ecc..) il virus attacca
le mucose e accede alle cellule della linea mieloide (M-tropico o R5) provocando, non sempre,
sintomi simili all’influenza. Dopo circa due settimane una parte dei virus cambia fenotipo e attacca
le cellule TCD4 (T-tropico o X4).
Il numero di T helper diminuisce sia a causa della replicazione del virus (il virus può uccidere
la cellula attivando programmi apoptotici o aumentando la permeabilità della membrana) che
dell’attivazione del sistema immunitario. L’attivazione di quest’ultimo, tuttavia, determina una
proliferazione dei linfociti T (che aumentano nuovamente di numero) e la produzione di Ig
specifiche contro gp120 (sieroconversione).
-Alla sieroconversione segue una fase di latenza clinica che dura in media 10 anni. In questa
fase il numero dei linfociti T CD4 diminuisce molto lievemente, restando pressoché costante.
Questo perché da una parte si assiste all’eliminazione delle cellule infette e dall’altra allo sviluppo
di nuovi linfociti. La viremia, costituita da una commistione di virus X4 e R5, risulta molto bassa e
la precisa quantità di virus dipende dalla risposta immunitaria del soggetto. Nei long term
nonprogressors la viremia è mantenuta a livelli infinitesimi e questi soggetti mantengono un
sistema immunitario efficiente senza mai sviluppare AIDS.
-Nella fase acuta tutti i virus cambiano tropismo verso i linfociti T. Il numero di CD4 scende al di
sotto di quello richiesto per un corretto funzionamento del sistema immunitario. Alla caduta dei
CD4 segue una caduta dei CD8 (che vengono attivati dai primi) e questo facilita la diffusione del
virus e l’infezione di altre cellule. Si assiste, infatti, all’aumento della viremia. Compaiono sintomi
simil-mononucleosici e linfoadenopatia.
-Con la progressiva diminuzione dei linfociti si sviluppa L’AIDS conclamato. La pesante
immunosopressione spesso determina la riattivazione di altre infezioni latenti, come quelle degli
herpesvirus, oltre che una elevata sensibilità verso ogni tipo di patogeno. Nessun individuo che
sviluppa AIDS sopravvive a lungo. La viremia non aumenta a causa della perdita di cellule ospiti.

Per il controllo della progressione della malattia ruolo primario è assunto dai linfociti T CD8
citotossici. Questi ultimi eliminano le cellule infette e sopprimono la replicazione virale
producendo determinate chemochine che, inoltre, bloccano il legame del virus al suo recettore. Il
virus nel sangue viene opsonizzato o eliminato dalle Ig dopo sieroconversione. Tuttavia il virus
effettua drift antigenico sulla proteina gp120 e non viene mai completamente eliminato. Individui
con determinati allotipi di MHC resistono alla progressione verso l’AIDS presentando
ottimamente gli antigeni virali ai T CD8. Esistono inoltre ceppi privi di Nef incapaci di mascherarsi
dal sistema immunitario (la viremia, quindi, si mantiene bassa).
Altri individui, nonostante vengono esposti continuamente all’HIV, non vengono contagiati. In
questi manca il co-recettore CCR5 e quindi i virus M-tropici (responsabili del contagio) non
riescono ad invadere le cellule bersaglio. Individui intrinsecamente resistenti sono presenti
soprattutto nelle regioni endemiche per l’AIDS, dove la mancanza di CCR5, che causa una lieve
immunodeficienza, rappresenta un vantaggio conferendo resistenza alla malattia. Ciò è accaduto
nei caucasici. In Africa (che attualmente presenta l’incidenza maggiore) non c’è stata ancora
pressione selettiva dato che la comparsa dell’HIV in questo territorio è recente.
Epidemiologia
L’HIV si pensa derivi da un virus dello scimpanzé.
Negli infetti è presente nel liquido seminale e nelle secrezioni vaginali. La trasmissione avviene
prevalentemente per via sessuale. Altre modalita di trasmissione derivano dall’esposizione a
sangue ed emoderivati (ad esempio utilizzando un ago non sterilizzato precedentemente inserito
nella vena di un sieropositivo).
Si distinguono due tipi di HIV. L’HIV-1 è diffuso in occidente, mentre in Africa prevale HIV-2. Nei
paesi occidentali la diffusione avviene soprattutto fra maschi omosessuali, mentre nel continente
nero (paraponziponzipo) soprattutto tramite rapporti eterosessuali e maschi e femmine sono
contagiati in egual numero.
Si contano circa 33 milioni di infetti da HIV, con un aumento di circa 2,5 milioni all’anno. Fra questi,
22,5 milioni soltanto in Africa.
Secondo Di Nocera: in Europa ci sono 300.000 infetti, 20.000 nuovi casi e 12.000 morti all’anno.
Secondo il resto del mondo: in Europa gli infetti sono 800.000.
ΘL’infettività nel liquido seminale è aumentata da PAP (fosfatasi acida prostatica) ricopre i virioni rendendoli 5 volte più potenti
(sbob).
Sindromi cliniche
L’AIDS si sviluppa quando il numero di linfociti T CD4 scende al di sotto di 200 unità per µl e
viremia maggiore di 75.000 unità del virione per millilitro di sangue. Sembra inoltre che l’HIV
abbia un ruolo oncogeno in quanto presenta un gene V-onc. Questo è un esempio di virus
oncogene a trasformazione lenta: il gene V-onc si integra vicino un gene cellulare protoncogene
causandone la sovraespressione. Nei virus a trasformazione acuta, invece, il gene può agire da
solo come oncogene codificando una proteina trasformante.
ΘHIV può introdurre mutazioni nel genoma dell’ospite e può indurre mutazioni oncogene.
ΘCuriosità: il 20% delle persone affette da AIDS sviluppano un tumore chiamato KAPOSI’s sarcoma causato dall’herpes virus
di tipo 8, origina dalle cellule che ricoprono l’interno dei vasi sanguini o linfatici (cell. endoteliali), con la proliferazione
incontrollata di queste cellule endoteliali si possono formare noduli.

Diagnosi e trattamento
Possono effettuarsi analisi come ELISA o W-blot per identificare anticorpi contro p24, p31
(proteine del capside) e gp 120. In clinica si è soliti effettuare il combo-test: identificazione di
p24 e conta dei leucociti (si osserva un rapporto alterato fra TCD4 e TCD8).
Si utilizzano cocktail di farmaci (detto HART) in quanto il virus, avendo un elevato tasso di
mutazione, acquisisce facilmente resistenza. I farmaci sono inibitori dell’attacco e della fusione
virale alla cellula bersaglio, delle proteasi e delle integrasi virali e dei recettori CCR5. In questo
modo la carica virale resta bassa e non si sviluppa l’AIDS. Ciononostante il virus non potrà mai
essere completamente eliminato.
ΘInibitori delle protesi si usano principalmente per HIV e Epatite C (tenere a mente per lo scritto)

Meccanismo della retrotrascrizione (stampare questa pagina a colori per l’immagine non fa male eh)
ΘHo preferito modificare COMPLETAMENTE questa parte che ho preso dal gonorra, dato che qui non era molto chiara.
VIRUS DELL’EPATITE
EPATITE A (HAV - INFETTIVA)
È un picornavirus (enterovirus 72) con capside nudo di 27 nm. Possiede un genoma a RNA a
singolo filamento a polarità positiva (presenta Vpg al 5’ e poli-A al 3’).
Esiste un unico sierotipo.
Dopo la replicazione viene rilasciato dalla cellula bersaglio mediante esocitosi
Patogenesi e immunità
Dopo l’ingestione il virus interagisce con il recettore cellulare glicoproteico 1 dell’HAV (HAVCR-1
noto anche come TIM-1) presente sulle cellule epatiche, sui linfociti T e cellule di Kupffer.
Il ciclo replicativo avviene negli epatociti e gran parte dei virioni vengono rilasciati nella bile. Di
fatto il virus compare nelle feci fino a 10 giorni prima dalla comparsa dei sintomi e può contagiare
altri individui.
La replicazione è lenta ed è ostacolata dall’interferone. Le Ig possono contribuire a limitare la
diffusione del virus, che può risolversi solo con l’intervento dei linfociti T citotossici. Il danno alle
cellule epatiche causato da questi ultimi è il fattore determinante la comparsa di ittero (elevati
livelli di bilirubina nel sangue). Il periodo di incubazione complessivo prima della comparsa dei
sintomi è solitamente di 15 giorni.
L’HAV non è in grado di cronicizzare.
Epidemiologia
La trasmissione avviene per via oro-fecale. Può resistere per mesi in acqua sia dolce che salata,
contaminando le specie marine. Di fatto i molluschi rappresentano i vettori principali per la
trasmissione della malattia.
ΘTrasmissione con FECI.
HAV è responsabile del 40% dei casi di epatite acuta. Inoltre il 90% dei bambini e il 25-50%
degli adulti presenta una infezione asintomatica che facilita la diffusione del virus.
Sindromi cliniche
I sintomi compaiono improvvisamente e costituiscono il quadro clinico dell’epatite acuta: febbre,
astenia, nausea, anoressia, dolore addominale e ittero (80% negli adulti, 10% nei bambini).

Diagnosi e trattamento
Si dosano le Ig-anti HAV presenti nel siero tramite ELISA. Il dosaggio delle IgG è inutile dal
momento che la malattia non cronicizza. Si possono inoltre rilevare alti livelli di transaminasi
(può essere valutato l’ittero) nel siero, un enzima degli epatociti.
Il trattamento è costituito da una profilassi di Ig durante il periodo di incubazione. È disponibile un
vaccino costituito dall’HAV inattivato.
ΘPer Di Nocera la profilassi di Ig durante il periodo di incubazione è una boiata quindi a lui non ditelo
ΘPer sparasi la posa: La bilirubina alta è un indicatore di Epatite A, tra l’altro si può avere anche per un deficit di glucurinil-
birilubina-transferasi che provoca ittero nei neonati (per questo vengono incubati con lampade UV) mentre negli adulti la
Sindrome di Gilbert.
EPATITE B (HBV – DA SIERO)
Struttura e replicazione
L’HBV è un membro degli hepadnavirus. Tali virus hanno un tropismo tissutale verso il fegato e
in minor misura reni e pancreas. Presentano uno spettro d’ospite molto limitato, infettando solo
uomo e scimpanzé.
-Provvisto di pericapside
-Il genoma è a DNA circolare parzialmente a doppio filamento (lungo completo -, corto
incompleto +) di 3.200 basi. Codifica una trascrittasi inversa e si replica mediante un
intermedio a RNA
-Il virione viene detto particella di Dane ed è estremamente stabile pur dotato di pericapside.
Resiste a etere, sostanza con basso pH e al congelamento.

Espone tre tipi di antigeni:


-Antigene del core (HBcAg): costituisce il capside.
ΘPenso che HBcAg non si ritrovi nel sangue perché fa parte del core, mentre HBeAG e HBsAG si riscontrano nel sangue
-Antigene proteico (HBeAG): condivide gran parte della sequenza amminoacidica di HBcAg,
ma non si assembla e si localizza nel nucleo.
ΘCompletamente inutile, serve come parametro diagnostico per misurare il grado di replicazione del virus
-Antigene di superficie (HBsAG): (detto antigene australia o envelope) comprende 3
glicoproteine situate sul pericapside. Le tre glicoproteine (L, M ed S) vengono codificate dallo
stesso gene e tradotte dallo stesso trascritto, ma a partire da diversi codoni AUG di inizio. Il virus
rilascia continuamente delle particelle sferiche o filamentose (più piccole dei virioni) contenenti
HBsAG che vengono ritrovate nel siero in sovrannumero rispetto ai virioni stessi. In queste
particelle predomina la glicoproteina S che rappresenta, inoltre, l’unica glicoproteina delle
particelle sferiche. La replicazione ha inizio con l’adesione di HBV agli epatociti tramite HBsAg.
Sono stati ipotizzati diversi recettori, tra i quali quelli per la transferrina, per l’asialoglicoproteina
e l’annessina V epatica. Inoltre HBV si lega all’albumina umana e tramite la captazione di
quest’ultima può internalizzarsi negli epatociti senza legare alcun recettore.
Dopo la penetrazione il DNA parzialmente a doppio filamento viene completato nel citosol. Il
genoma completo entra così nel nucleo.
ΘNelle sbob c’è scritto che il DNA si completa invece nel nucleo, fate un po’ come cazzo di pare
Il genoma viene trascritto (dalla RNA polimerasi della cellula) da punti diversi della molecola di
DNA, l’estremità terminale 3’ della trascrizione resta tuttavia invariata. Si producono in questo
modo due classi minori e 3 classi maggiori di genoma.
-Le classe minore comprende due RNA a 900 basi che codificano per la proteina X,
una transattivatrice della trascrizione (promuove la replicazione)
-La classe maggiore codifica tre RNA rispettivamente di 2100, 2400 e 3500 basi.
Quest’ultimo rappresenta il pregenoma e codifica gli antigeni proteico (HBeAg) e del core
(HBcAg), la DNA polimerasi RNA-dipendente (proteina P) e un primer per la replicazione del
DNA.
L’RNA di 3500 basi contiene una zona ε1 che lega la proteina P e una zona ε2 che funge da
segnale per l’incapsidamento. Nel citosol traduce le proteine e viene impacchettato nel
nucleocapside insieme alla proteina P. In questo “core” la trascrittasi inversa genera il filamento
negativo del DNA e degrada l’RNA grazie ad una attività ribonucleasica. Il filamento positivo di
DNA viene sintetizzato a partire dal negativo. Tuttavia la sintesi viene interrotta dal rivestimento di
pericapside e dal rilascio del virione fuori la cellula. L’RNA viene completamente degradato a
virione ultimato, mentre il DNA rimane incompleto.
ΘRicapitolando tutti gli mRNA vanno nel citosol per la traduzione in particolare l’mRNA di 3500 basi viene impacchettato nel
nucleocapside con la DNA polimerasi RNA-dip. (proteina P o trascrittasi inversa), questo mRNA diventa lo stampo per il nuovo
genoma grazie alla TI, infatti è definito PRE-GENOMA e contiene 2 zone importanti ε1 (segnale di legame per la TI) e ε2
(segnale per l’incapsidamentro). Prima che la sua sintesi sia completata questo genoma viene avvolto nella membrana. [Gli
altri mRNA probabilmente avranno sintetizzato gli altri componenti del virione].

Patogenesi e immunità
Il virus comincia a replicarsi nel fegato entro 3 giorni dall’infezione e i sintomi possono risultare
inosservati anche per più di 45 giorni a seconda di vari fattori. Durante questo periodo di
replicazione asintomatica copie del genoma dell’HBV possono integrarsi nella cellula ospite e
rimanere latenti. A lungo andare la replicazione del virus con l’accumulo di materiale virale
danneggia l’epatocita.
La risposta T è essenziale per la risoluzione dell’infezione. L’efficienza del sistema
immunitario determina lo sviluppo della patologia.
Gli anticorpi vengono prodotti contro i tre tipi di antigeni. Tuttavia il virus produce le particelle
ricche di sAg e rilascia continuamente nel siero eAg e cAg. In questo modo gli anticorpi
vengono sequestrati e non attaccano il virus.
Epidemiologia
La maggior fonte di virioni infettanti è il sangue. Altre secrezioni come liquido seminale, secrezioni
vaginali, latte e saliva possono essere contagiate. La trasmissione è quindi parenterale (contatti
diretti, ingestione ecc..), perinatale e in minor misura sessuale.
La sieroprevalenza è elevata in Italia, Grecia e Africa del Nord. In Sud-Est asiatico e Africa del
Sud oltre il 50% della popolazione è sieropositivo.
Sindromi cliniche
La malattia è sintomatica nel 25% dei casi. La sintomatologia è caratterizzata da un epatite
acuta che nel 90% dei casi viene risolta, nell’1% dei casi è fulminante mentre nel 9% dei casi può
cronicizzare.
L’epatite cronica può essere asintomatica (30%), attiva (30%) o persistente (40%). Nella forma
attiva si sviluppano patologie epatiche dovute al danno diretto da parte del virus, come cirrosi e
talvolta carcinoma epato-cellulare. La forma persistente è caratterizzata da patologie
extraintestinali come artrite e glomerulonefrite causate dalla deposizione di immunocomplessi.
Il carcinoma epato-cellulare primario (PHC) è causata nell’80% dei casi da HBV. È una
neoplasia dovuta al continuo danno epatico o dall’integrazione del genoma di HBV con quello della
cellula ospite (l’integrazione potrebbe essere causata da un integrasi virale).
Cirrosi Epatica sostituzione della normale struttura del tessuto epatico con altro tessuto, fibroso e
non vitale, con distruzione delle cellule del fegato, gli epatociti.
ΘNon è un virus oncogeno vero e proprio perché non ha geni oncogeni, ma genera tumore per l’eccessiva proliferazione
epatica (meccanismo danno->riparo).

Diagnosi e trattamento
Possono essere discriminati gli antigeni di HBV presenti nel siero (quelli proteici sono i primi a
comparire). La quantità di virus nel sangue può essere determinata con la PCR (e sto cazzo come
lo quantifichi?).
Per prevenire la malattia si possono somministrare Ig entro la prima settimana dall’esposizione.
Come farmaci si utilizzano la lamivudina, un inibitore della RT, e analoghi nucleosidici
(adefovir, dipivoxil e famciclovir).
È disponibile un vaccino costituito da particelle simil-virali contenenti l’antigene di superficie.
ΘIl vaccino è obbligatorio
ΘSe HBsAg è presente dopo 6 mesi dall’infezione, allora l’infezione è cronica.
ΘAnticorpi Anti-HBsAg, anti-HBcAg, anti-HB-eAg e assenza di HBsAg e HBeAg indicano un’infezione pregressa e guarita.
ΘHBeAg se presente nel sangue definisce l’attività replicativa virale (infezione in atto)
ΘL’Epatite B si trasmette con secrezioni, attraverso il sangue e per via perinatale.

EPATITE C (HCV – POST TRASFUSIONALE NON A E NON B)


Struttura , replicazione e patogenesi
È un membro della famiglia dei Flaviviridae ed è provvisto di pericapside.
Il genoma è a RNA positivo di 9000 basi e codifica per 10 proteine, fra cui due glicoproteine E1
ed E2 (Evelope 1 e 2). Tutto il genoma viene inizialmente tradotto in un’unica poliproteina,
successivamente scissa da una proteasi (NS3). Codifica una RNA polimerasi RNA-dipendente
incline ad errore, il che contribuisce alla variabilità antigenica delle glicoproteine.
L’HCV infetta solo uomini e scimpanzé legandosi ai recettori CD81 (tetraspanina) espressi
su epatociti e linfociti B. Può inoltre entrare a far parte delle VLDL e delle LDL ed essere
internalizzato negli epatociti tramite questi ultimi. Il virione si assembla e gemma nell’ER.
Il virione rimane associato alla cellula e ne impedisce l’apoptosi, provocando così
un’infezione persistente. La risoluzione dell’infezione è a carico dei linfociti T CD8 che
sono anche la causa del danno epatico. Rimanendo all’interno degli epatociti (sopravvive
inibendo PKR - molecole di sensore di infezioni virali -), il virus non è sensibile ad
anticorpi (perchè muta in continuazione, inoltre inibiscono INFalfa)
ΘL’epatite C è l’epatite più grave, tende a cronicizzare, è ipermutabile, può provare seri danni tra cui carcinoma e cirrosi.

Epidemiologia
Si trasmette principalmente attraverso il sangue infetto e per via sessuale. La diffusione è
facilitata dal carattere spesso asintomatico della malattia. Il 90% degli infetti da HIV con
passato di tossicodipendenza presenta HCV.
Sindromi cliniche
L’epatite acuta è la stessa degli altri virus dell’epatite ma con sintomatologia più lieve. Può
presentare tre diversi decorsi:
-Guarigione nel 15% dei casi
-Infezione cronica nel 70% dei casi. Questa può risultare asintomatica (40%). Se patologica nel
20% dei casi determina cirrosi, nel 6% insufficienza epatica e nel 4% PHC (carcinoma epatico)
-Rapida insorgenza di cirrosi nel 15% dei casi
Diagnosi e trattamento
Si dosano il livelli di transaminasi, si ricercano anticorpi anti-HCV mediante ELISA (i risultati
vengono confermati con W-blot) e si ricerca il genoma con RT-PCR.
Si somministrano interferone alfa (antivirale prodotto anche dai linfociti) insieme a ribavirina
(analogo guanosina) e ad un inibitore della proteasi NS3. La proteasi N3 taglia le poliproteine
virali e (da non dire a Di Nocera) inibisce la proteina mitocondriale Cardiff/Visa bloccando in questo
modo la funzione antivirale dell’apparato rig-elicasi (recettori coinvolti nel rilascio di citochine
infiammatorie e interferone 1)
Θ Questo trattamento prende il nome di DAA
Nota bene: sia per HIV che per HCV si utilizzano inibitori delle proteasi
EPATITE D (HDV)
Struttura e replicazione
Possiede un genoma a RNA a singolo filamento circolare di 1700 nucleotidi circa. Un lungo
tratto di basi appaiate provoca una forma a bastoncello. Questo RNA è circondato da un capside
contenente l’antigene δ (si chiama HdAg), l’unica proteina prodotta dal virus.
Necessita della presenza di HBV in quanto utilizza come rivestimento pericapsidico l’HBsAg
prodotto da quest’ultimo.
Il virione attacca gli epatociti e si fa internalizzare in modo simile a HBV. È l’unico virus a RNA a
non possedere una polimerasi propria. Per questo motivo si fa internalizzare nel nucleo dove
utilizza la RNA polimerasi cellulare. Questa riesce a legarsi sull’RNA virale grazie alle regioni
appaiate di quest’ultimo che simulano un DNA a doppio filamento.
In seguito il genoma forma una struttura chiamata ribozima che taglia l’RNA circolare per formare
l’mRNA per l’antigene δ piccolo. Questo sarà processato dall’adenosina deaminasi cellulare per
formare l’antigene δ grande. La produzione di questo antigene determina la formazione del
capside e limita la replicazione virale. I virioni si rivestono del pericapside di HBsAg (dell’epatite B)
e vengono così rilasciati dalla cellula.
Epidemiologia
Il virus infetta bambini e adulti con infezione persistente da HBV. Le modalità di trasmissione si
basano su scambi di secrezioni, ove il virus può presentarsi. La gravità del quadro clinico varia a
seconda che il paziente venga coinfettato da HBV e HDV o sovrainfettato da HDV presentando
già HBV. In quest’ultimo caso la malattia è più grave (forse perché sono già presenti le componenti
necessarie alla crescita di HDV).
Si contano in tutto il pianeta 15 milioni di infetti da HDV.
ΘSi trasmette tramite sangue infetto

Sindromi cliniche
Aumenta la gravità dell’epatite B e l’insorgenza dell’epatite fulminante.
ΘSe fai il vaccino della B ti eviti di prendere la D (chiaramente)

EPATITE E (HEV) (Aggiungo quattro cazzate su questa epatite che prima non veniva trattata)
Informazioni random
È un calicivirus, ha un genoma a RNA, capside nudo.
È detta epatite enterica, si trasmette per via ORO-FECALE, non ha personalità infatti è
praticamente uguale all’epatite A, ha sintomi molto simili (ma ha un’incidenza maggiore nelle
donne in gravidanza, mentre HAV interessa più i bambini o chi mangia di merda), da
maggiormente sindromi acute, nel 20% dei casi porta alla morte.
È diffuso in Asia e Africa.

TOXOPLASMA GONDI
Struttura e ciclo replicativo
E’ un protozoo endocellulare che può parassitare in un’ampia varietà di animali a sangue caldo.
In particolare i felini rappresentano il serbatoio naturale, ove può effettuare un ciclo riproduttivo
sessuato, mentre gli uomini e gli altri mammiferi rappresentano l’ospite intermedio.
Il ciclo riproduttivo comincia quando un gatto ingerisce una cisti o un’oocisti. Nell’apparato
digerente del gatto le diverse forme del toxoplasma possono dare una riproduzione sessuata con
produzione di due gameti. Questi si fondono generando un’oocisti contenente quattro trofozoiti o
sporozoiti (una delle forme del toxoplasma) che sarà poi eliminata con le feci.
In alternativa attraverso riproduzione asessuata si formano dei tachizoiti capaci di attraversare
l’epitelio intestinale. Nella mucosa i parassiti vengono internalizzati nei macrofagi e trasportati da
questi ultimi in tutti i tessuti. Qui i tachizoiti possono infettare diversi tipi cellulari e replicarsi per
scissione binaria. La replicazione porta a lisi cellulare e ad attivazione del sistema immunitario. Gli
anticorpi prodotti contro il parassita determinano il differenziamento di quest’ultimo in bradizoita,
una forma non replicativa che rimane immagazzinata in cisti latenti presenti soprattutto nel tessuto
muscolare.
L’uomo (ospite intermedio) viene contagiato soprattutto ingerendo carni contaminate da queste
cisti. I bradizoiti rilasciati dalla cisti nell’intestino si differenziano in tachizoiti che nell’ospite
intermedio possono replicarsi solo per maniera asessuata e infettare i diversi tessuti con le
modalità trattate in precedenza. Anche le oocisti presenti nelle feci di gatto sono una fonte di
contagio. Nell’intestino animale rilasciano gli sporozoiti che rapidamente si differenziano in
tachizoiti.

Sindromi cliniche
La maggior parte delle infezioni è benigna e asintomatica in quanto viene rapidamente
contrastata dal sistema immunitario, anche se nelle fase acuta può dare sintomi simili alla
mononucleosi. Bisogna tenere presente che l’infezione può persistere in stato di latenza
con lo sviluppo di cisti di bradizoiti. Il parassita può tuttavia provocare seri danni nei
pazienti immunodepressi e al feto nelle infezioni congenite.
Negli immunodepressi (es: affetti di AIDS) il parassita determina il quadro clinico
definito Toxoplasmosi, caratterizzato soprattutto da encefalite, talvolta
accompagnata da polmonite, endocardite o altre infiammazioni. In questi casi la
malattia dipende frequentemente dalla riattivazione di infezioni pregresse. Può
essere fatale.
Nelle infezioni congenite il feto sviluppa seri problemi neurologici (idrocefalia,
microcefalia, epilessia, perdita dell’udito) e può subire danni a carico del sistema
reticoloendoteliale. Si rischia l’aborto o la nascita prematura.
Diagnosi
Si è soliti effettuare il Toxotest (TSP), ovvero un esame del titolo anticorpale. Il test è
estremamente importante per le donne in gravidanza. In generale IgM contro il
toxoplasma si sviluppano nella fase acuta della malattia e scompaiono dopo 3-4
mesi, venendo progressivamente sostituite da IgG che indicano un’infezione
pregressa e conseguente maturazione della immunità adattativa. Il risultato viene
letto nei seguenti modi:
1. IgM- e IgG- indica che il paziente è privo di anticorpi e non ha mai contratto la
malattia. La donna in gravidanza dovrà ripetere il test ogni 30-40 giorni
1. IgM+ e IgG- indica l’insorgenza della fase acuta della malattia. Il feto è a rischio
1. IgM+ e IgG+ indica la presenza della malattia in fase di risoluzione (contratta
massimo 3-4 mesi prima). Anche in questo caso il feto è a rischio
1. IgM- e IgG+ indica infezione pregressa completamente risolta. Il feto è protetto
dalle IgG (capaci di attraversare la barriera placentare e di immunizzarlo)
Trattamento
I pazienti affetti da infezioni disseminate vengono trattati con la combinazione
pirimetanina-sulfadiazina che interferiscono con il metabolismo dei folati del parassita.
Provocano spesso effetti indesiderati data la loro tossicità. Nelle donne in gravidanza si
utilizza la spiramicina (macrolide- attacca la subunità 50S dei ribosomi impedendo la
sintesi proteica) che è meno potente ma è incapace di attraversare la placenta,
prevenendo danni al feto.

N.B. qualora allo scritto uscisse “qual è la percentuale di infetti da toxoplasma?” sembra
che la risposta sia 20%

TRYPANOSOMA
(Per quanto mi guarda potete appenderlo sapendo quattro strozzate sulle sindromi)

E’ un protozoo emoflagellato distinto generalmente nelle specie Brucei (gambiense e


rhodesiense) e Cruzi che differiscono per la modalità di trasmissione, l’epidemiologia e i sintomi
clinici.

BRUCEI
Ciclo riproduttivo
Il Try. Brucei viene veicolato dalla mosca tse-tse, nella quale risiede sottoforma di epimastigote
(proliferativo e flagellato) nelle ghiandole salivarie. Quando la mosca punge un essere umano,
rilascia nel sangue una forma proliferativa di tripomastigote detta slender. Gli slender proliferano e
talvolta si differenziano in una forma non replicativa e quiescente detta stumpy. Quest’ultima viene
ingerita dalla mosca durante il pasto ematico differenziandosi in una forma prociclica che prolifera
nell’intestino. Viene successivamente assorbita e portata alle ghiandole salivarie dove risiede
come epimastigote terminando il ciclo.
Glicoproteina Vsg
Sulla membrana del parassita è presente un rivestimento di glicoproteine Vsg che interferisce
con l’attacco del sistema immunitario proteggendo il plasmalemma del parassita. Inolre VSG
presenta un’enorme variazione antigenica.
Nel genoma di Brucei sono presenti circa 1000 geni e pseudogeni Vsg che codificano per diverse
glicoproteine Vsg (450 aa- fra le diverse glicoproteine varia la regione N-term mentre la C-term è
costante).
I geni Vsg vengono espressi solo se posizionati in siti chiamati ES (expression sites), localizzati
su diversi cromosomi in prossimità dei telomeri. Ciascun protozoo presenta circa 20 di questi
loci di cui solo 1 è attivo e codifica la propria Vsg.
La variazione antigenica di Vsg è generalmente il risultato di due diversi meccanismi. Il primo è
basato sullo scambio trascrizionale, ovvero sullo spegnimento dell’ES attivo e l’attivazione di un
diverso ES precedentemente silente. Il secondo dipende da un meccanismo di ricombinazione
omologa attraverso il quale si ha lo switching del gene Vsg fra due ES differenti, di cui uno è
attivo o semplicemente viene trasferito un nuovo gene Vsg dal pool di geni inattivi nell’ES attivo.
Le regioni ES già utilizzate vengono marcate con una base modificata chiamata J (beta-glucosil-
idrossimetiluracile).
N.B: le glicoproteine Vsg sono espresse solo dai tripomastigoti presenti nel sangue dell’uomo.
Nello stadio prociclico della mosca le glicoproteine Vsg vengono sostituite dalle glicoproteine
PARP (domanda dello scritto).
Epidemiologia
-Gambiense: infetta solo gli esseri umani ed è diffuso in prossimità dei fiumi dell’Africa
occidentale e centrale, ove la mosca tsetse normalmente risiede.
-Rhodesiense: ha come serbatoio anche diverse specie animali, per cui è maggiormente
diffuso nelle aree rurali dell’Africa orientale

Sindromi cliniche
Entrambi i tipi provocano la malattia del sonno africana caratterizzata da diversi sintomi a
seconda della fase di sviluppo:
-Stadio primario: l’infezione è localizzata nella puntura, ove provoca arrossamento e
ulcerazioni
-Stadio sanguigno: il parassita infetta i linfonodi (che si ingrossano) ed entra nel circolo ematico.
Compaiono febbre, mialgia (dolore muscolare) e artralgia (dolore articolare). Caratteristico di
questo stadio è la tumefazione dei linfonodi cervicali (segno di Winterbottom)
-Stadio terminale: viene coinvolto il SNC provocando tremori, ritardo mentale e letargia.
La mortalità è del 10%. La differenza fra le due specie di Brucei sta nel periodo di incubazione,
molto più breve per rhodesiense che, quindi, può sviluppare una malattia fulminante ad esito
fatale
Diagnosi
Nei campioni di sangue e di liquor sono presenti pochi parassiti e questo può rendere
difficoltosa la ricerca al microscopio. A tale scopo si utilizzano tecniche di centrifugazione e
cromatografia a scambio ionico.
Trattamento
Si utilizza la suramina (inibisce alcuni enzimi del parassita necessari alla sintesi dell’ATP) per il
trattamento dell’infezione acuta. Dal momento che questo farmaco non può oltrepassare la
barriera ematoencefalica, per le infezioni terminali si utilizza il melarsoprolo (ossida i gruppi
sulfidrilici degli enzimi parassitari inattivandoli; in particolare disattiva la piruvato chinasi
causando una riduzione della produzione di ATP).

PLASMODIUM
Tutti i plasmodi sono sporozoi dixeni (obbligati a parassitare in due ospiti per completare
il ciclo vitale) che infettano due ospiti: la zanzara Anopheles, dove compiono riproduzione
sessuata, e l’uomo, dove compiono riproduzione asessuata.
Il ciclo biologico comincia nella zanzara che, al momento della puntura, inocula nel sangue
dell’uomo gli sporozoiti. Attraverso il sistema circolatorio questi ultimi raggiungono il fegato e
si replicano negli epatociti per schizogonia (tipo di riproduzione asessuata caratterizzata dal
rapido succedersi di divisioni nucleari seguite da frammentazione del citoplasma). Questa
riproduzione prende il nome di ciclo esoeritrocitario e dura dai 7 ai 25 giorni.
Alcune specie di plasmodium (ovale e vivax) possono differenziarsi, negli epatociti, in ipnozoiti,
una forma cellulare che non si replica e rimane quiescente, determinando uno stato di latenza (la
riattivazione può avvenire a distanza di anni).
Più comunemente la replicazione lisa gli epatociti. Vengono rilasciate, quindi, forme di plasmodi
chiamate merozoiti che si legano agli eritrociti e ivi si riproducono (ciclo endoeritrocitario). In
ciascun eritrocita si formano 24 merozoiti che saranno poi rilasciati con la lisi della cellula. In
alcuni casi i merozoiti possono sviluppare gametociti maschili e femminili (micro e
macrogametocita) che, quando ingeriti dalla zanzara, innescano un ciclo riproduttivo sessuato
che forma gli sporozoiti (fine del ciclo biologico).

P. FALCIPARUM
Fisiologia
Falciparum infetta gli eritrociti a tutti gli stadi della loro esistenza e fino a quattro merozoiti
possono infettare lo stesso eritrocita. In queste cellule falciparum si colloca in periferia a
ridosso della membrana cellulare.
Epidemiologia
È endemico in Asia, Sud est asiatico e sud America (in generale nelle regioni tropicali). Spesso
coinfetta con HIV.
Sindromi cliniche
Ha il periodo di incubazione (periodo che va dalla puntura della zanzara alla comparasa dei
merozoiti negli eritrociti – comparsa dei sintomi) più breve di tutti i plasmodi: varia da 7 a 10
giorni. Falciparum causa inizialmente sintomi giornalieri che comprendono febbre, nausea,
vomito e diarrea. Successivamente gli attacchi febbrili si alternano ciclicamente dando origine
alla terzana. La terzana è caratterizzata da parossismi ogni 36-48 ore, periodo di tempo
corrispondente alla replicazione dei merozoiti negli eritrociti e alla conseguente lisi, seguita dalla
diffusione del parassita nel sangue che determina lo stato febbrile. La terzana di falciparum
viene definita malaria terzana maligna. Questa è la forma di malaria più letale in quanto
Falciparum, infettando tutti i tipi di eritrociti, provoca la più severa forma di anemia. Il parassita
non sempre si replica e lisa l’eritrocita, ma talvolta conferisce a quest’ultimo la capacità di
aderire agli endoteli. Questa caratteristica dipende dall’espressione di un gene knobs del
protozoo che determina la formazione di protuberanze sul plasmalemma dell’eritrocita. Le
protuberanze agiscono come punti di aderenza. Sul plasmalemma inoltre viene espressa una
proteina del protozoo chiamata PFEMP1 che pure favorisce l’adesione sulle cellule endoteliai.
Nei piccoli vasi cerebrali l’adesione degli eritrociti porta alla formazione di aggregati che
compromettono il normale flusso sanguigno determinando ischemia
Un'altra complicazione del falciparum è la febbre dell’acqua nera caratterizzata da danno
renale dovuto a fenomeni di emolisi nei glomeruli.
Diagnosi e trattamento
Viene individuato al microscopio con strisci di sangue (si possono trovare trofozoiti giovani o
gametociti) o tramite un test diagnositco rapido (RDT) per gli antigeni.
Il farmaco d’elezione è la clorochina, ma è necessaria l’anamnesi del paziente perché in alcune
aree geografiche sono presenti ceppi resistenti al farmaco. Per questi ceppi si procede con
un'altra terapia.

P.VIVAX
Fisiologia
Infetta solo gli eritrociti giovani ed immaturi. Il recettore primario degli eritrociti per p.vivax è
l’antigene di gruppo sanguigno Duffy, anche se sono stati riscontrati ceppi in Madagascar infettanti
individui Duffy-negativi.
Gli eritrociti infetti appaiono ipertrofici e presentano nel loro citoplasma granulazioni rosa
dette granulazioni di Schüffner. Spesso gli schizonti (8 merozoiti) all’interno dell’eritrocita
contengono granulazioni bruno-dorate di emozoina (pigmento malarico).
Epidemiologia
È il plasmodio umano più diffuso, distribuito soprattutto nelle regioni tropicali e sub-tropicali.
L’80% dei casi clinici riguarda il Sud America e il Sud-Est asiatico.
Sindromi cliniche
Presenta un periodo di incubazione di 10-17 giorni, dopo i quali compaiono sintomi
pseuoinfluenzali. Con il progredire dell’infezione e la rottura degli eritrociti si sviluppa la malaria
terzana benigna, nome che indica sia il carattere ciclico dei sintomi malarici (parossismi ogni 48
ore) sia la possibilità di riuscire a tollerarli e di sopravvivere per anni senza trattamento.
Tuttavia possono generarsi anche sintomi più severi (epatosplenomegalia, epilessia,
insufficienza renale, shock, delirio) ad esito potenzialmente letale.
Diagnosi e trattamento
Si utilizza lo striscio di sangue sottile (permette l’identificazione della specie) o della goccia
spessa (necessario a rivelare il parassita in caso di bassa parassitemia).
Il trattamento sopressivo vede l’utilizzo della clorochina, seguito dalla somministrazione di
primachina per l’eradicazione completa. La primachina ha un’azione distruttiva specifica per le
forme tardive e latenti (ipnozoiti) del p.vivax.

P.OVALE
Fisiologia
Ha le stesse caratteristiche del vivax. Differisce per la colorazione più scura del pigmento
malarico e per il numero più ridotto di merozoiti negli eritrociti
Epidemiologia
Diffuso, anche più del vivax, in Africa tropicale. Presente anche in Asia e Sud America
Sindromi cliniche
Determina la malaria terzana ovale, con caratteristiche identiche a quella benigna. Tuttavia in
questo caso le infezioni non trattate non durano più di 1 anno.
Diagnosi e trattamento
Esame su strisco di sangue sottile o spesso. Il regime terapeutico è lo stesso di vivax, in
particolare si utilizza la primachina per evitare recidive da forme latenti nel fegato.
P.MALARIE
Fisiologia
Infetta solo eritrociti maturi con una membrana cellulare rigida, per questo motivo non causa
modificazioni della forma dell’eritrocita. In quest’ultimo possono apparire granuli rossicci definiti
granuli di Ziemann.
Lo sporozoita ha un aspetto brunastro a bande e a barre, mentre lo schizonte (stadio evolutivo in
cui il parassita, dopo replicazioni multiple, presenta tanti piccoli nuclei pronti a separarsi per
schizogonia) è composto da 8 merozoiti disposti attorno un granulo pigmentato centrale bruno.
Epidemiologia
Si distribuisce nelle stesse regioni degli altri plasmodi, ma risulta meno diffuso.
Sindromi cliniche
Presenta il periodo di incubazione più lungo fra tutti i plasmodi (dai 18 ai 60 giorni). Provoca la
malaria quartana con parossismi ogni 72 ore. I sintomi possono essere moderati o severi e la
malattia, se non trattata, persiste per anche 20 anni.
Diagnosi e trattamento
Sugli strisci ematici sottili e spessi possono essere identificati i caratteristici schizonti o
trofozoiti.
Si utilizza il solito trattamento basato sulla clorochina, mentre mancando le forme di latenza
non si utilizzano farmaci per prevenire le recidive.

Caratteristiche generali di malaria e clorochina. La malaria è una febbre ciclica terzana o


quartana accompagnata da brividi, mal di testa, dolori alla schiena e gravi forme di anemia. Può
essere accompagnata da danno epatico e insufficienza renale. Si riscontrano 500 milioni di casi
clinici all’anno e la mortalità è dello 0,5%.
La clorochina è uno schizonticida ematico che attacca soprattutto i merozoiti e gli eventuali
gameti. Inibisce l’eme polimerasi del plasmodio, enzima necessario a rendere innocui i prodotti
tossici della digestione parassitaria dell’emoglobina. Non venendo eliminati questi prodotti
uccidono il parassita per membranolisi.

ΘMalaria TERZANA: parossismi (picchi di gravità) ogni 48 ore(tenere a mente per lo scritto)
ΘMalaria QUARTANA: parossismi ogni 72 ore(tenere a mente per lo scritto)