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Appunti di Xam3
FARMACOLOGIA
1. FARMACOLOGIA GENERALE pag.4

2. FARMACOLOGIA CELLULARE E MOLECOLARE pag.27
2.1 RECETTORI pag.27
RECETTORI CANALE pag.28
MODULAZIONE DELLE RISPOSTE RECETTORIALI pag.29
TRASPORTO IONICO pag.31
2.2 SISTEMA CATECOLAMINERGICO pag.33
SIMPATICOMIMETICI pag.34
SISTEMA COLINERGICO pag.36
INIBITORI DELLE COLINESTERASI pag.37
SEROTONINA pag.42
GABA pag.44
GLUTAMMATO pag.46
SISTEMA OPPIOIDE pag.49
TRASMISSIONE PURINERGICA pag.55
SISTEMA ISTAMINERGICO pag58
FUNZIONI DELL'NO pag60

3. SISTEMA NERVOSO pag63
3.1 ANTIPSICOTICI pag.63
3.2 ANSIA pag.67
3.3 DEPRESSIONE MAGGIORE pag.72
DISTURBO BIPOLARE pag.76
3.4 EPILESSIE pag.77
3.5 PARKINSON pag.87
3.6 ALZHEIMER pag.90
3.7 ANTIDOLORIFICI pag.91
3.8 ANESTETICI pag.97
3.9 EMICRANIA pag.109
ANTIEMETICI pag.112

4. FARMACI DEL SISTEMA CARDIOVASCOLARE, DEL SANGUE E DEL RENE pag.115
4.1 IPERTENSIONE pag.118
4.2 CARDIOPATIA ISCHEMICA pag.139
4.3 SCOMPENSO CARDIACO pag.146
4.4 ARITMIE pag.150
4.5 VASCULOPATIE pag.157
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Appunti di Xam3
4.6 SHOCK pag.159
4.7 DISFUNZIONE ERETTILE pag.162
4.8 SANGUE, COMPONENTI E SOSTITUTI ARTIFICIALI pag.163
4.9 FARMACI DELL'EMOSTASI pag.168

5. FARMACI DELL'APPARATO RESPIRATORIO pag.180
5.1 APPARATO RESPIRATORIO pag.180
5.2 ASMA BRONCHIALE pag.186
5.3 TOSSE pag.198

6. FARMACI DELL'APPARATO DIGERENTE pag.204
6.1 FARMACI INIBITORI DELLA SECREZIONE ACIDA E ANTI‐ULCERA pag.204
6.2 FARMACI EMETICI E ANTIEMETICI pag.214
6.3 PROCINETICI pag.219
6.4 LASSATIVI E PURGANTI pag.225
6.5 ANTIDIARROICI E ANTISPASTICI pag.232

7. ANTIINFIAMMATORI pag.240

8. ANTIBIOTICI pag.265
8.1 INTRODUZIONE E PENICILLINE pag.265
8.2 MACROLIDI pag.272
8.3 AMINOGLUCOSIDI pag.279
8.4 FLUOROCHINOLONI pag.283
FLUOROCHINOLONI NUOVA CLASSIFICAZIONE pag.286
8.5 GLICOPEPTIDI pag.287
8.6 AMFENICOLI pag.290
8.7 TETRACICLINE pag.293
8.8 RIFAMICINE pag.295
8.9 SULFAMIDICI pag.301
8.10 ANTITUBERCOLARI pag.307
8.11 TERAPIA PSEUDOMONAS pag.321
8.12 ANTIFUNGINI pag.321
8.13 ANTIPROTOZOARI pag.328
8.14 ANTIVIRALI pag.334
8.15 NUOVI ANTIBATTERICI pag.345

9. ANTINEOPLASTICI pag.347

10. METABOLISMO pag.378
10.1 TERAPIA DELL'OBESITà pag.378
10.2 ANTIDIABETICI pag.380
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10.3 FARMACI DEL METABOLISMO LIPOPROTEICO pag.388
10.4 ANTIIPERURICEMICI pag.393

11. CONTRACCEZIONE ORMONALE NELLA DONNA pag.397

12. FARMACI ANTIGLAUCOMA pag.399

13. ANTIDOTISMO E TERAPIA FARMACOLOGICA pag.405

14. TOSSICODIPENDENZE E SOSTANZE D'ABUSO pag.408

15. DOPING pag.429

16. SVILUPPO E USO DEI FARMACI pag.439
16.1 CLASSIFICAZIONE ATC E FAMACI INNOVATIVI, ME TOO E ORFANI pag.439
16.2 LA RICETTA MEDICA pag.441

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1. FARMACOLOGIA GENERALE

Farmaco: qualsiasi sostanza o prodotto usato o che si intenda usare per modificare o esplorare sistemi
fisiologici o patologici
RAPPORTI TRA DOSE E AZIONE FARMACOLOGICA
Andamento a S italica
Andamento parabolico
Andamento rettilineo
Zona maneggevole: serie di dosi che si estende dalla dose minima a quella massima,che può essere
impiegata a scopo utile medicamentoso o di altra natura (diagnostico o terapeutico) senza arrecare alcun
danno all’organismo vivente.
INDICE TERAPEUTICO (IT): rapporto fra dose media letale (DL 50) e dose media efficace (DE50) oppure tra
dose minima tossica e dose massima medicamentosa.
DE50: dose in grado di far apparire l’effetto nel 50% dei trattati in una popolazione omogenea più meno
vasta oppure quella che è capace di far variare del 50% l’attività funzionale in esame.
DL50: dose capace di uccidere il 50% degli animali trattati
L’IT sarà tanto più basso e quindi il farmaco potenzialmente più tossico quanto più la DL50 sarà simile alla
DE50.
FARMACOCINETICA
Scienza che studia il movimento di un farmaco all’interno di un organismo vivente.
Assorbimento,distribuzione,metabolismo ed escrezione.
Fornisce le basi per stabilire quali possano essere le modalità di somministrazione e la posologia.
MECCANISMI DI ATTRAVERSAMENTO DELLE MEMBRANE BIOLOGICHE
Diffusione passiva (solo farmaci liposolubili)
 Grado di lipo/idrosolubilità (coefficiente di ripartizione lipidi/acqua)
 Gradiente di concentrazione
Trasporto facilitato:
 Mediato da carrier
 Secondo gradiente di concentrazione
 Non richiede consumo energetico
Trasporto attivo:
 Mediato da carrier
 Contro gradiente di concentrazione
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 Richiede consumo energetico
Filtrazione:
 Attraverso pori o giunzioni intercellulari (molecola piccola < 4A)
Pinocitosi‐Fagocitosi:
 Inglobamento con movimenti ameboiformi
Farmaci liposolubili
sono in grado di attraversare il doppio strato fosfolipidico della membrana.
Presentano un elevato coefficiente di ripartizione lipidi/acqua
La maggior parte dei farmaci liposolubili sono elettroliti deboli che si trovano in equilibrio tra una forma
dissociata (ionizzata) e una forma indissociata (non ionizzata) in proporzioni diverse a seconda della
costante di dissociazione in acqua del farmaco (pKa) e del valore di pH dell’ambiente
Solo la quota indissociata(non ionizzata) di farmaco è sufficientemente liposolubile da poter attraversare le
membrane biologiche per diffusione passiva.
pKa: corrisponde al valore di pH in corrispondenza del quale il farmaco di trova ad essere per il 50% in
forma dissociata e per l’altro 50% in forma indissociata.
Acido debole (es.ac.acetilsalicilico): passaggio attraverso le membrane facilitato in ambiente a pH acido
(minore dissociazione)
Base debole (es.fluorochinolone): passaggio attraverso le membrane facilitato in ambiente a pH
basico (minore dissociazione)
ASSORBIMENTO
Fase che caratterizza il passaggio del farmaco dalla sede di somministrazione al torrente circolatorio
sistemico.
VIE DI SOMMINISTRAZIONE
Naturali:
 Orale
 Sublinguale
 Rettale
 Cutanea
 Inalatoria
Artificiali
 Endovenosa
 Intramuscolare
 Sottocutanea
 Intradermica
 Arteriosa
 Endorachidea

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VIE NATURALI
Orale:
 Acidi debole assorbiti nello stomaco
 Basi deboli  assorbiti nell’intestino tenue
 Sicura,semplice ed economica
 Buona compliance
 Non possono essere somministrati farmaci di natura proteica o mucopolisaccaridica (vengono
degradati prima di essere assorbiti,ex.alcuni ormoni) e farmaci idrofili (non assorbibili,ex
aminoglicosidi)
 Presenta effetto di primo passaggio epatico e anche intestinale
 Interazione con alimenti
Sublinguale:
 Usata in emergenze per la rapidità di insorgenza dell’effetto (ex. Antianginosi)
 Evita il primo passaggio epatico (vena cava superiore)
Rettale:
 Utilizzata per farmaci sintomatici (ex.FANS),specie in ambito pediatrico o in pz con alterazione delle
funzioni GI
 Mucosa assorbente non ottimale e rischio irritazioni
 Le vene emorroidiarie media e inferiore sono tributarie della cava inferiore,mentre la vena
emorroidiaria superiore è tributaria del circolo portale solo una quota del farmaco subisce primo
passaggio epatico la biodisponibilità per questa via è molto variabile.
Polmonare:
 Assorbimento molto rapido (data la superficie assorbente ampia e la ricca vascolarizzazione del
sottile epitelio alveolare)
 Utile in anestesia generale ed emergenze (beta2 agonisti per crisi asmatiche)
 Richiede l’applicazione di un erogatore
 irritante

VIE ARTIFICIALI(utilizzate per farmaci idrosolubili o inattivati da processi digestivi)
Endovena:
 Effetto immediato nelle terapie d’urgenza (soprattutto se somministrazione rapida in bolo)
 Entità dell’effetto continuamente modulabile(se infusione)in rapporto alla velocità del flusso
 Possibilità di somministrare grandi volumi per lunghi periodi
 Dosaggio accurato
 Possibilità di somministrazione di soluzioni irritanti diluite
 Pericolosità per rapida insorgenza dell’effetto farmacologico
 Maggiore gravità reazioni allergiche
 Flebiti in caso di terapie protratte o irritanti
 Non è possibile somministrare soluzioni oleose,colloidali o sospensioni in acqua o solventi di polveri
o lipidirischio embolia
Intramuscolare:
 Rapidità di assorbimento maggiore rispetto a via orale e sottocutanea
 Somministrazione di farmaci idrofili
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 somministrazione di preparati a rilascio controllato
 Volumi piccoli
Sottocutanea:
 rapidità di assorbimento maggiore rispetto a via orale
 somministrazione di preparati a rilascio controllato (es.insulina)
 volumi molto piccoli
Transdermica
 utile per farmaci liposolubili
 assorbimento ritardato
 sensibilizzazione cutanea
Endorachidea
 Somministrazione topica di farmaci idrosolubili ad alto peso molecolare che non sono in grado di
attraversare la barriera emato liquorale e la BEE (es.glicopeptidi,farmaci antineoplastici)
 Maggiore neurotossicità

DISTRIBUZIONE
Fase caratterizzata dal passaggio del farmaco dal torrente circolatorio ai diversi organi e tessuti.
Farmaci idrosolubili (es. molti antibiotici): passano attraverso i capillari fenestrati e diffondono solo negli
spazi interstiziali dei tessuti senza penetrare all’interno delle cellule.
Farmaci liposolubili: diffondono passivamente sia negli spazi interstiziali che all’interno delle cellule (VdD
più ampio)
Legame farmacoproteico
La velocità distributiva di un farmaco sarà tanto più rapida quanto minori sono il suo peso molecolare e
l’entità di legame alle proteine plasmatiche (solo la quota libera è biologicamente attiva)
 Elevato legame FP (>90%): digossina,teicoplanina,FANS,anticoagulanti dicumarolici
 Medio‐alto legame FP(50‐89%): fenobarbital,ceftriaxone
 Basso legame FP (< 50%):cefotaxime,ceftazidime,aminoglucosidi,vancomicina,ampicillina

METABOLISMO
Processi di biotrasformazione in cui obiettivo principale è di trasformare farmaci liposolubili in metaboliti
più idrosolubili che possono quindi essere escreti per via renale.
I farmaci idrosolubili non necessitano metabolismo e vengono escreti immodificati per via renale.
REAZIONI DI FASE I (o non sintetiche)
 Ossidazioni
 Riduzioni
 Idrolisi
 Deaminazione ossidativa
Implicato il sistema microsomiale CYP450 (12 famiglie di isoenzimi)
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CYP3A4 principale isoforma nell’uomo (espressa anche in parte intestinale)
Metabolizzatori lenti(fenotipo PM,poor metabolizer)  scarso corredo dei citocromi (la cui espressione è
sotto controllo genico)
Metabolizzatori rapidi(fenotipo EM,estensive metabolizer)  consistente corredo di citocromi (individui
normali)
Induttori enzimatici: sostanze che agiscono aumentando la capacità metabolica dei citocromi (ex.
rifampicina)  è necessario aumentare la dose del farmaco cosomministrata
Inibitori enzimatici: sostanze che si legano in modo irreversibile ai citocromi impedendone l’attività (ex.
Alcuni macrolidi e fluorochinoloni)  rischio di accumulo di farmaco cosomministrataridurre le dosi
Succo di pompelmo : marcata attività inibitoria su CYP3A4 aumenta concentrazioni di
immunosoppressori,ca antagonisti,antiaritmici ecc.
REAZIONI DI FASE II (o di sintesi)
Coniugazione con:
 Ac.glicuronico
 ac.acetico
 Aminoacidi
 Glutatione
 Zolfo
Il farmaco coniugato con ac glicuronico quando escreto per via biliare nell’intestino può essere riattivato
dall’enzima intestinale beta‐glucuronidasi che scinde il legame e rende il farmaco libero e disponibile ad
essere riassorbito nel circolo enteroepatico prolungata emivita
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ELIMINAZIONE
Via renale
Filtrazione glomerulare: solo quota libera di farmaco viene filtrata
Riassorbimento tubulare: riassorbe per diffusione passiva farmaci liposolubili  verrà riassorbito finchè
non verrà metabolizzato dal fegato a farmaco più idrosolubile.
pH urinario fisiologico (leggeremente acido 5,5‐6,0) favorita l’eliminazione di farmaci debolmente basici
che si troveranno in uno stato di maggiore dissociazione (meno liposolubili e quindi riassorbibili)
Acidificazione delle urine (somministrazione di NH4CL)favorisce eliminazione sostanze basiche
(amfetamine)
Alcalinizzazione delle urine(somministrazione di NaHCO3) favorisce l’eliminazione di sostanze acide (ac
acetilsalicilico,fenobarbital)
Secrezione tubulare attiva: avviene contro gradiente di concentrazione e richiede la presenza di un
trasportatore con consumo di energia.
Due sistemi di trasporto: uno per farmaci acidi e l’altro per basici.
Possibilità di instaurarsi di processi di competizione tra farmaci veicolati dallo stesso trasportatore (ex.
Penicillina con probenecid)
Via biliare
Eliminazione di:
 farmaci liposolubili per diffusione passiva
 farmaci idrosolubili in presenza di trasportatore

Via polmonare
Eliminazione di farmaci allo stato gassoso
Diffusione passiva dal plasma all’aria alveolare attraverso l’epitelio alveolare in base al gradiente di
concentrazione.
I farmaci liposolubili possono diffondere passivamente nel latte.
PARAMETRI FARMACOCINETICI
Processi di primo ordine (dose‐indipendenti) : i parametri farmacocinetici che li caratterizzano sono delle
costanti caratteristiche del farmaco che non variano al variare della dose (ex. Assorbimento intestinale per
diffusione passiva di farmaci liposolubili e escrezione renale per filtrazione glomerulare) la velocità con
cui decorre il processo è direttamente proporzionale alla concentrazione.(Vab = k x C )
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Processi di ordine zero (dose‐dipendenti): i parametri farmacocinetici variano al variare della dose.
(ex.processi che vanno incontro a saturazione come il trasporto mediato da carriers o metabolismo
enzimatico) la velocità con cui decorre il processo è costante e indipendente dalla concentrazione.
(Vab = k )
Processi di ordine misto: ex. quando in fase iniziale la cinetica è di fase 0 saturativa,poiché il substrato si
trova in eccesso rispetto alla capacità di trasporto o di metabolismo,e successivamente riducendosi le
concentrazioni il processo può diventare di prim’ordine.
VOLUME DI DISTRIBUZIONE (Vd)
Unità di misura in litri
Informa sulla capacità di diffusione e penetrazione dei farmaci nei vari organi e tessuti.
3 comporatimenti reali di fluidi nell’organismo (valori per soggetto di 70 kg) :
1. plasma (3 litri)
2. fluidi extracellulari (o interstiziali) (10‐13 litri)
3. fluidi intracellulare (25‐28 litri)
totale 38‐44 litri
farmaci che si accumulano all’interno delle cellule avranno Vd tanto più elevato quanto maggiore sarà la
loro tendenza a legarsi a componenti intracellulari (ex. digossina Vd: 400 l)
ex.
succedanei del plasma : Vd < 3 l
aminoglucosidi (idrosolubili,non penetrano nelle cellule): Vd 10‐13 + 3 l = 13‐16 litri
digossina (diffonde in cellule e vi si accumula,specie a livello muscolare): Vd 400 l
Vd = dose/Cpo
Volume di distribuzione = dose / concentrazione plasmatica al tempo 0(dopo somministrazione ev in bolo
del farmaco)
A parità di dose somministrata il Vd di un farmaco sarà tanto più elevato quanto minore è la sua
concentrazione plasmatica al tempo 0 come conseguenza di una maggiore distribuzione extravascolare del
farmaco nei tessuti.
CLEARENCE PLASMATICA (Cl)
Corrisponde al volume di plasma che viene depurato dal farmaco nell’unità di tempo
Unita di misura (ml/min o l/h)
CLt = CLr + CLnr
Clearence totale = a clearence renale + clearence non renale (epatica)
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Clearence renale : massimo 650 ml/min pari al flusso plasmatico renale,quando il farmaco sia eliminato sia
per filtrazione (130 ml/min) che per secrezione tubulare attiva (520 ml/min).
Se il farmaco ha clearence pari a 0 ml/min significa che è liposolubile e completamente riassorbito.
Clearence epatica : massimo 1500 ml/min pari al flusso plasmatico epatico  se la clearence totale di un
farmaco è >650 ml/min significa che il fegato ha contribuito all’eliminazione
EMIVITA PLASMATICA DI ELIMINAZIONE (t ½)
Indica il tempo necessario finchè la concentrazione plasmatica di un farmaco si dimezzi.
Si considera che dopo singola somministrazione di un farmaco il tempo necessario alla sua completa
eliminazione dall’organismo sia pari a circa 4/5 volte il suo t1/2.
t1/2 = 0,693 x Vd /CL
per un farmaco idrosolubile il t1/2 potrà aumentare in seguito ad un versamento pleurico (>Vd) o
un’insufficienza renale (< Clr)
Per un farmaco liposolubile il t1/2 potrà aumentare a causa di obesità (> Vd) o insufficienza epatica (<Clnr)
STATO STAZIONARIO STEADY STATE (Css)
E’ raggiunto quando la quantità di farmaco eliminata nel tempo che intercorre tra una somministrazione e
l’altra, è uguale alla dose somministrata.
Nel corso di terapia di mantenimento con dosi ripetute le concentrazioni plasmatiche raggiungeranno una
condizione di steady state dopo circe 4‐5 volte il t1/2 del farmaco stesso.
Il raggiungimento dello SS dipende dal t1/2 e non dalla dose.
Si cerca di raggiungere lo SS per stabilire concentrazioni plasmatiche che nonostante le oscillazioni tra una
somministrazione e la seguente ,si mantengano comunque entro il range terapeutico.
Dose di carico (DC): dose iniziale più consistente di farmaco con lo scopo di raggiungere più rapidamente
concentrazioni terapeutiche simili a quelle ottenibili allo stato stazionario.
Utilizzata per i farmaci a lungo t1/2 (>24 ore)  ha lo scopo di saturare i siti di legame (in cinetiche di tipo 0
?) e quindi aumentare rapidamente la Cmax
AREA SOTTO LA CURVA CONCENTRAZIONE PLASMATICA TEMPO (AUC)
Informa circa l’entità dell’esposizione sistemica nel tempo dopo somministrazione di un farmaco.
L’esposizione sistemica al farmaco ,a parità di dose,sarà tanto maggiore quanto minore è la capacità di
clearence totale (Cl t) e viceversa.
Dopo dose singola: AUC 0‐infinito = dose/Cl t
AUC relativa ad una dose somministrata
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Allo stato stazionario: AUC0‐t = dose t /Cl t
AUC relativa ad una dose somministrata nell’intervallo di dosaggio t (poiché si somministrano più dosi nel
tempo)
BIODISPONIBILITA’ (F)
Informa sull’entità dell’esposizione sistemica ottenuta dopo somministrazione per qualsiasi via di
somministrazione rispetto alla somministrazione endovenosa di una stessa dose di farmaco.
Se Fos sarà 100% la dose da somministrare per via orale per ottenere la stessa esposizione sistemica (AUC)
rispetto alla via ev sarà della stessa entità.
Minore sarà la Fos di un farmaco maggiore dovrà essere la dose da somministrare per os al fine di garantire
equivalenza terapeutica rispetto alla via ev.
BIODISPONIBILITA’ RELATIVA: la biodisponibiltà di una formulazione farmaceutica rispetto a quella di una
formulazione di riferimento somministrata alla stessa dose e per la stessa via (ex. compresse e sciroppo per
os)
BIOEQUIVALENZA: sono bioequivalenti quelle formulazioni farmaceutiche che somministrate alla stessa
dose,non differiscono in modo significativo per quanto riguarda l’entità e la velocità di assorbimento.
Non devono differire significativamente per i valori di:
 AUC (area sotto la curva: entità di esposizione sistemica)
 C max (picco di concentrazione plasmatica)
 Tmax (tempo di raggiungimento del picco)
Possono essere interscambiabili.
MONITORAGGIO TERAPEUTICO DEI FARMACI (TDM)
E’ indicato per farmaci con indice terapeutico basso (DL50/DE50 dove la DL50 sia simile alla DE50)
Utilizzato per ragioni tossicologiche e per evitare rischio di sottoesposizione.
Antibiotici (mg/l):
 amikacina
 gentamicina,netilmicina,tobramicina
 teicoplanina
 vancomicina
Antiepilettici (mg/l):
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Appunti di Xam3
 ac valproico
 carbamazepina
 etosuccimide
 fenitoina
 fenobarbital
Immunosoppressori (microg/l):
 ciclosporina
 tacrolimus
Altri farmaci:
 digossina (microg/l)
 metotrexato (microM/l)
 litio (mEq/l)
 teofillina (mg/l)
FATTORI RESPONSABILI DI VARIABILITA’ FARMACOCINETICA
 età
 stati fisiopatologici
 polimorfismo genico
 interazioni farmacocinetiche
influenzano clearence,Vd e Cmax e min
PREPARAZIONI FARMACEUTICHE
Forme farmaceutiche: preparazioni contenenti il farmaco come tale o in aggiunta ad altre sostanze
(eccipienti)
Eccipiente: classe di sostanze utilizzate per facilitare la stabilità, la conservazione, la somministrazione e
l'assorbimento delle preparazioni farmaceutiche.
Sostanza inerte,priva di qualsiasi attività nei confronti dei principi attivi, dei materiali di confezionamento e
dell'organismo.
Poiché la quantità di eccipienti presenti in una forma farmaceutica è notevolmente superiore alla quantità
di principio attivo, non può essere tollerato alcun effetto tossico o indesiderato dovuto all'eccipiente.
Preparazioni:
 Officinali : quelle che il farmacista tiene pronte in farmacia (composizione costante).Rispettano le
indicazioni ,i metodi e le quantità riportate della farmacopea ufficiale.
 Magistrali: non disponibili in farmacia. Preparate dal farmacista su richiesta del medico tramite
ricetta.
 Galeniche: forme farmaceutiche non brevettate secondo la formula riportata nella farmacopea
ufficiale. Preparate liberamente dal farmacista.
 Specialità medicinale: formula farmaceutica coperta da brevetto che può essere prodotta solo ed
esclusivamente dalla ditta farmaceutica proprietaria del brevetto.
FATTORI DI VARIABILITA’ INERENTI ALLA FORMULAZIONE FARMACEUTICA
Vie enterali (orale,rettale)
Le somministrazioni liquide sono assorbite più rapidamente di quelle solide (non necessitano delle fasi
iniziali di disintegrazione e dissoluzione con liberazione del principio attivo)
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Appunti di Xam3
 Soluzioni: farmaci solubili in acqua.Assorbiti nell’intestino tenue. Assorbimento influenzato dal
tempo di svuotamento gastrico.
 Sospensioni: farmaci insolubili in acqua somministrati in sospensioni acquose. Assorbimento
influenzato dalla velocità di dissoluzione.
 Capsule: cheratinizzate e cellulosizzate insolubili nel succo gastrico,a si sciolgono al pH intestinale
più elevato.
 Compresse: assorbimento influenzato da grado di compressione,dimensione delle
particelle,velocità di disintegrazione,tipo di rivestimento.

Vie parenterali iniettive (endovena,mintramuscolo,sottocute)
Velocità di assorbimento influenzato da:
volume,osmolarità,pH e viscosità della soluzione iniettata.
Via inalatoria
Assorbimento influenzato da:
 volume inspiratorio
 dimensioni delle particelle (> 20 micron si depositano in vie aeree superiori; tra 10 e 1 micron si
depositano a livello bronchiale e alveolare; <1 micron vengono rimosse con l’espirazione)

Via cutanea
Applicate localmente sotto forma di olii,creme,unguenti,paste,polveri dispersorie e lozioni
Veicoli lipofili mantengono un alto grado di idratazione dello strato corneo e facilitano il contatto del
farmaco con la cute e l’assorbimento.
SCHEMA TERAPEUTICO
Stabilisce:
 via di somministrazione
 dose
 intervallo di assunzione
 durata del trattamento
TOLLERANZA
Stato di desensibilizzazione farmacologia caratterizzata da perdita progressiva dell’effetto di un farmaco
dopo somministrazioni ripetute di una stessa dose.
Si stabilisce in proporzione alla dose somministrata,al numero di somministrazioni e alla brevità di
intervallo intercorso tra queste. Non si stabilisce verso il farmaco in se.
Occorre usare dosi maggiori di farmaco con progressivo spostamento della curva dose‐effetto verso destra.
Tale fenomeno può portare a riduzione dell’indice terapeutico o in alcuni casi a tolleranza alle reazioni
avverse e quindi aumento dell’indice terapeutico (ex tolleranza agli effetti sedativi del fenobarbital)
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Appunti di Xam3
E’ sempre un fenomeno reversibile.
L’interruzione del farmaco per il quale si è sviluppata abitudine può dare:
 Farmacoabitudine semplice:la sospensione del farmaco non provoca nessun disturbo,ne stimola il
craving
 Farmacoabitudine voluttuaria: la sospensione stimola desiderio più o meno intenso (caffè,fumo di
sigaretta)  compaiono irritabilità,cattivo umore ecc. che possono essere controllate in parte da
un atto di volontà.
 Farmacoabitudine tossicomanigena: la sospensione porta a crisi astinenziale,con disturbi psichici e
fisici e spesso craving per la sostanza.(varie sostanze d’abuso)

Tachifilassi : tolleranza acuta  si manifesta dopo poche dosi o nel corso stesso della somministrazione (ex
tiramina, efenedrina,cocaina,nitriti e nitrati)
Bradifilassi: tolleranza subacuta o cronica  si stabilisce in modo progressivo dopo la ripetizione
ravvicinata e prolungata ad una serie di dosi efficaci (ex ipnotici,lassativi ecc.)
Abitudine crociata: quando è relativa non solo al farmaco che la determina,ma anche ad un altro o altri
farmaci con il quali l’organismo non è mai venuto a contatto in precedenza.
TOLLERANZA CONGENITA
Ridotta sensibilità ad un farmaco determinata geneticamente sin dalla prima volta che il farmaco viene
assunto.
E’ data da:
 polimorfismi dei geni codificanti per enzimi coinvolti nelle varie fasi della farmacocinetica
 variazioni nelle risposte recettoriali
ex‐ tolleranza all’alcool con aumento incidenza di alcolismo per alterazione della sintesi del neuropeptide Y
e presenza di alle TaqIA per il recettori D2.
TOLLERANZA ACQUISITA DI TIPO FARMACOCINETICO
Progressiva riduzione delle concentrazioni attive del farmaco nell’organismo e nei siti d’azione per:
 cambiamenti nella distribuzione
 aumento del metabolismo del farmaco (ex barbiturici autoinducenti)
 sviluppo di resistenze (ex. produzione di glicoproteina P nelle cellule tumorali)
TOLLERANZA ACQUISITA DI TIPO FARMACODINAMICO
Cambiamenti adattativi indotti dal farmaco(di solito agonista) a vari livelli,dopo esposizione prolungata.
 riduzione della densità recettoriale
 perdita per l’affinità per l’agonista
 incapacità di trasdurre il segnale
tolleranza omologa: specifica per il recettore attivato dall’agonista
tolleranza eterologa (crociata): quando interessa anche altri recettori che utilizzano la stessa via di
trasduzione del segnale o gli stessi effettori.
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Appunti di Xam3
Desensibilizzazione dei recettori canale :ex recettore nicotinici la fosforilazione del recettore da parte
della PKA o di PKC su specifici siti del recettore GABAa è in grado di ridurne la capacità a compiere la
trasformazione conformazionale necessaria per aprire il canale,accelerandone il passaggio allo stato
desensibilizzato.
Desensibilizzazione dei recettori accoppiati a G proteins: ex. recettore beta‐adrenergico la fosforilazione
del recettore occupato dall’agonista (desensibilizzazione omologa) da parte di una chinasi specifica,la beta‐
ARK, porta a riduzione della densità recettoriale,perdita dell’affinità per l’agonista e incapacità di trasdurre
il segnale.
Il recettore beta‐adrenergico può anche essere fosforilato da PKA attivata dall’aumento di AMPc, ma in
questo caso la desensibilizzazione sarà eterologa in quanto aspecifica poiché qualunque sistema
recettoriale in grado di stimolare la formazione di AMPc è potenzialmente in grado di indurre
desensibilizzazione del recettore.
Desensibilizzazione dei recettori intracellulare: ex.estrogeni  desensibilizzazione omologa per down
regulation da ridotta trascrizione e aumentata degradazione dell’RNAm codificante per il recettore per gli
estrogeni.
TOLLERANZA APPRESA
Ridotta sensibilità ad un farmaco determinata da meccanismi di compensazione che vengono appresi: ex
tolleranza comportamentale in alcolisti  sviluppo di strategie per conservare la funzionalità motoria con
la consapevolezza del proprio deficit funzionale.
FARMACOACCUMULO
Se l’intervallo di tempo fra le somministrazioni è inferiore a 5 emivite del farmaco(tempo di solito
necessario perché il farmaco venga completamente eliminato dall’organismo), ciascuna dose successiva
andrà a sommarsi a ciò che è rimasto delle precedenti si raggiungerà lo steady state con concentrazione
plasmatica costante  la concentrazione plasmatica totale può peraltro aumentare oltre il range
terapeutico con possibile comparsa di fenomeni tossici per farmacoaccumulo.
Il farmacoaccumulo può essere dato da:
 somministrazioni troppo ravvicinate (il farmaco non ha il tempo di essere eliminato almeno in
parte)
 ridotta eliminazione del farmaco per insufficienza renale
 ridotta eliminazione del farmaco per stato patologico che rallenta i processi metabolici epatici ed
extraepatici
 interferenze di tipo farmacocinetico o dinamico tra due farmaci cosomministrata
 farmaci a lunga emivita (ex digossina 7 gg) la cui concentrazione plasmatica decade lentamente
FATTORI RESPONSABILI DI VARIABILITA’ DELLA RISPOSTA AI FARMACI
FATTORI GENETICI
16
Appunti di Xam3
FATTORI DIETETICI
Interazioni farmacocinetiche (più comuni)
 Riduzione biodisponibilità se somministrati in vicinanza del pasto:
furosemide,captopril,tacrina,colecoxib e clodronato,ampicillina,ciprofloxacina e tetracicline.
 Aumento assorbimento in vicinanza del pasto (farmaci lipofili): itraconazolo,ketoconazolo,fenitoina
e CBZ
 Farmaci che assorbiti con alimenti alleviano o prevengono effetti negativi su GI: levodopa e FANS
 Succo di pompelmo: inibisce l’isoforma 3A4 del citP450 compromette l’estrazione epatica di
primo passaggio di farmaci attivi nel trattamento delle dislipidemie (atorvastatina,simvastatina e
lovastatina) minore effetto

Interazioni farmacodinamiche
 Alimenti ricchi di vitamina K  comprometto efficacia di anticoagulanti antagonisti della vit K
(warfarin)
 Sali di potassio  potenziano ipercaliemia da antagonisti dell’aldosterne (spironolattone)
 Pasto altamente protaico saturazione del sistema di trasporto degli aa a catena lunga 
variazioni di distribuzione di levodopa dal circolo ematico al SNC in pz con Parkinson

17
Appunti di Xam3
PESO CORPOREO
Valutare superficie corporea (peso corporeo e altezza) per aggiustamenti posologici
Gli individui di peso corporeo normale richiedono dosi minori di farmaco rispetto a quelli grassi.
I farmaci con elevata lipofilia tendono ad accumularsi nel tessuto adiposo ritardo nella risposta
terapeutica e prolungamento dell’azione dopo interruzione del trattamento.
PAZIENTI PEDIATRICI
 Le vie di eliminazione epatica e renale hanno capacità limitataaccumulo (ex. Sindrome del
bambino grigio da inadeguata glucuronazione del cloramfenicolo; kernittero associato ad uso di
sulfamidici)
 La peristalsi intestinale è irregolare,lo svuotamento gastrico rallentato e il pH elevato nelle prime
settimane e fino a 2 anni:assorbimento di ac nalidissico,paracetamolo o fenitoina ridotto;
assorbimento di penicilline acido labili potenziato.
 Bassa concentrazione di proteine plasmatiche  distribuzione e legame FP ridotto, e sono inoltre
più frequenti i fenomeni di piazzamento.
PAZIENTI GERIATRICI
Alterazioni farmacocinetiche
 Riduzione della massa magra e di acqua corporea  riduzione VdD
 Riduzione della concentrazione plasmatica di albumina  riduzione legame FP
 Incremento tessuto adiposo  aumento emivita e accumulo
 Riduzione clearence renale aumento emivita e accumulo
 Riduzione attività di isoforme P450 aumento emivita e accumulo
Alterazioni della sensibilità dei sistemi recettoriale (variazioni farmacodinamiche)
 Maggiore sensibilità ai farmaci attivi su SNC (barbiturici,antidepressivi triciclici, BDZ,analgesici
oppioidi,litio,antipsicotici)  maggior rischio di reazioni avverse
 Maggiore attività di antistaminici e glucosidi cardioattivi possono indurre confusione e
disorientamento
 Minore sensibilità dei recettori beta a farmaci agonisti e antagonisti
 Maggiore sensibilità a antiipertensivi,diuretici,antidepressivi,antipsicotici aumento rischio
ipotensione ortostatica
 Aumento iperpotassiemia in pz trattati con diuretici risparmiatori di potassio
(spironolattone,amiloride),ACE‐inibitori e FANS per ridotta funzione renale rischio aritmie
aumentato
SESSO
 Attività del CYP 3A4 più elevata nella donna  riduzione effetto di ansiolitici ed ipnotici
 Periodo mestruale,menopausa,trattamento con contraccettivi orali e gravidanza possono
determinare variazioni significative alla risposta ai farmaci..
 Le donne trattate con contraccettivi sono più sensibili alle reazioni avverse derivanti da interazioni
tra farmaci
 Le donne sono più suscettibili alle discrasie ematiche indotte da farmaci.
GRAVIDANZA
 Velocità di eliminazione di antiepilettici quali fenitoina,fenobarbital o CBZ aumentata maggior
incidenza di crisi epilettiche
 Velocità di eliminazione di alcuni beta‐lattamici aumentata  riduzione efficacia antibiotici
18
Appunti di Xam3
Ridotta capacità di legame FP dell’albumina potenziato effetto di FANS,fenitoina e warfarin
Ridotta funzione renale ed epatica  ridotto metabolismo ed eliminazione di ampicillina,composti
cefemici,aminoglucosidi,oxazepam
FARMACI DA NON SOMMINISTRARE IN GRAVIDANZA
 Anticoagulanti orali dicumarolici (warfarin)  in 1 trimestre: sindrome fetale (ipoplasia
nasale,disturbi respiratori neonatali,condrodistrofia calcificante congenita e ipoplasia degli arti con
accorciamento delle dita); in 2 o 3 trimestre : difetti sviluppo SNC
Preferire eparina che non passa barriera placentare.
 Farmaci antitumorali (in primo trimestre)  malformazioni fetali
 Analgesici oppioidi : depressione respiratoria
 BDZ : ritardi nello sviluppo del SNC (ma non molto gravi)
STATI PATOLOGICI
Insufficienza epatica :
 riduzione del metabolismo di primo passaggio epatico (anche dell’attivazione di pro‐farmaci in
metaboliti attivi  diminuita efficacia del farmaco)
 riduzione della clearence epatica accumulo e reazioni avverse
 di verifica compromissione del metabolismo ossidativo dei farmaci,ma non della coniugazione con
ac.glucuronico
Insufficienza renale:
 riduzione della clearence renale  accumulo e reazioni avverse
 ipoalbuminemia da sindrome nefrosica (con minore legame FP e maggiori fenomeni di
spiazzamento) aumento quota libera e reazioni avverse
 variazioni del pH sistemico che influisce sulle pKa dei farmaci  riduzione o aumento dissociazione
ed assorbimento dei farmaci con variazione del VdD
Patologie gastrointestinali
 aumento della velocità di svuotamento gastrico o della motilità intestinale aumento della
velocità di assorbimento
 riduzione secrezioni pancreatiche  rallentamento nell’ assorbimento di formulazioni
farmaceutiche (capsule,compresse)che non vengono disgregate

INTERAZIONI TRA FARMACI
L’interazione tra farmaci è quella combinazione che produce una risposta farmacologia diversa da quella
ottenibile dalla semplice somma degli effetti dei due farmaci associati.
INTERAZIONI IN FASE DI ASSORBIMENTO
Farmaci elevano il pH a livelli più basici modificano il grado di ionizzazione e solubilità dei
farmaci.(ricorda che i farmaci meno ionizzati,quindi indissociati sono più lipofili e assorbiti meglio)
 Antiacidi (sodio bicarbonato,magnesio,idrossido )
 anti H2 (ranitidina,cimetidina,famotidina
 IPP (omeoprazolo,esomeprazolo,pantoprazolo)
Riducono l’assorbimento di farmaci acidi: salicilati,digossina,alcuni antibiotici e alcuni antimicotici
Favoriscono l’assorbimento di farmaci basici: antidiabetici orali
19
Appunti di Xam3
Sostanze che ritardano lo svuotamento gastrico
 Antagonisti muscarinici (atropina)
 farmaci ad attività anticolinergica(antidepressivi triciclici,antipsicotici fenotiazinici,alcuni
antistaminici)
 analgesici oppioidi (morfina,meperidina,buprenorfina,pentazocina)
Riducono l’assorbimento di paracetamolo e dicumarolo.
Facilitano la metabolizzazione gastrica della L‐dopa  quota efficace assorbita ridotta
Aumentano esposizione ad ambiente acido di penicilline e digossina aumento degradazione
Farmaci che accelerano l’assorbimento gastrico.
 Procinetici (metoclopramide,domperidone)
Aumentano velocità di assorbimento e picco delle concentrazioni plasmatiche di:
paracetamolo,diazepam,propranololo e alcool
Farmaci che alterano la mucosa GI
 Anti‐neoplastici
Diminuiscono biodisponibilità di : fenitoina,digossina e verapamil
Farmaci che bloccano i meccanismi di trasporto attivo attraverso la mucosa
 Colchicina
Farmaci che riducono la normale flora batterica intestinale
 Antibiotici a largo spettro
Riducono circolazione enteroepatica (e quindi emivita ed effetto terapeutico) di : anticoncezionali
(etinilestradiolo), lassativi glucosidi antrachinonici.
Riducono metabolizzazione da flora batterica (quindi aumentano Cmax) di: digossina e L‐dopa
INTERAZIONI IN FASE DI DISTRIBUZIONE
Fenomeni di spiazzamento da legame FP:
 I FANS spiazzano anticoagulanti orali(warfarin) e antidiabetici orali (sulfanilurea,biguanidi)
 Agenti spiazzanti vari spiazzano la digossina (ha indice terapeutico bassotossica anche a lievi
incrementi della concentrazione sierica)
INTERAZIONI IN FASE DI BIOTRASFORMAZIONE
INDUZIONE ENZIMATICA
Aumento di una determinata attività enzimatica conseguente alla somministrazione cronica di alcuni
farmaci definiti induttori.Si manifesta dopo tempi relativamente lunghi (2‐3 settimane) poiché necessita
della biosintesi ex novo degli enzimi.
Determina riduzione dell’efficacia degli altri farmaci che vengono più attivamente trasformati dalla via
enzimatica indotta.
20
Appunti di Xam3
Induttori del CYP 2C9
 Fenobarbital (Barbiturici)
 Desametasone (GC)
 Rifampicina (chemioterapico)
 Fluconazolo (antibiotico)
Inducono metabolismo degli anticoagulanti orali (warfarin) e della fenitoina
Induttori di CYP 3A4
 Rifampicina
 Carbamazepina
 Fenobarbital
Inducono metabolismo di simvastatina e fluvastatina (inibitori di HMG‐CoA‐reduttasi), warfarin,
ciclosporina ,contraccettivi orali.
INIBIZIONE ENZIMATICA
Blocco dell’attività dell’enzima o di una via enzimatica.
Si manifesta in tempi brevi.
Determina minore metabolizzazione con conseguente accumulo,tossicità e maggiore durata dell’effetto.
Inibitore di vari CYP
 Cimetidina (antiulcera GI)
Inibisce metabolismo di : warfarin,fenitoina,diazepam,nitrazepam e teofillina
Inibitori di CYP 3A4
 Ketoconazolo e itraconazolo
 Eritromicina e Claritromicina
 Calcioantagonisti
inibiscono metabolismo di terfenadina e astemizolo (antistaminici) e ciclosporina
Pompelmo (contiene naringenina)inibitore CYP 3A4:
inibisce metabolismo di : ca antagonisti,antistaminici,contraccettivi orali
Inibizione di CYP 2E1
 Alcol
Inibisce metabolismo di paracetamolo (epatotossicità)
Inibitori delle proteasi (usati in HIV): inibiscono vari CYP
Inibiscono metabolismo di indinavir e saquinavir
INIBIZIONI ENZIMATICHE FAVOREVOLI
Uso di inibitori della dopa‐A‐decarbossilasi (carbidoba e benserazide) per favorire la biodisponibilità di L‐
dopa nel SNC.
21
Appunti di Xam3
Somministrazione di dosi elevate di PAS in terapia antitubercolare che compete per l’acetilazione epatica
con l’isoniazide (potenziando l’effetto di quest’ultimo)
INTERAZIONI IN FASE DI ESCREZIONE
Aumento dell’eliminazione urinaria
 Diuretici potenti (furosemide,mannitolo)
Competizione sui carriers di secrezione tubulare
 FANS: inibiscono secrezione di metotrexato tossicità da metotrexato
 Probenecid: inibisce escrezione di penicilline e cefalosporine interazione favorevole
Modificazioni del riassorbimento tubulare per modificazione del pH urinario
 Bicarbonato di sodio (rende pH urinario basico)
Facilita eliminazione di acidi deboli quali sulfamidici,barbiturici,salicilati
 Cloruro di ammonio (rende pH urinario acido)
Facilita eliminazione di basi deboli quali amfetamine,trimtoprim,chinidina
Competizione sulla glicoproteina P (carriers su epitelio tubulare renale)
 Chinidina
 amiodarone
 verapamil
Inibiscono secrezione tubulare di: digossina
Inoltre inibiscono anche la clearence biliare di digossina
Competizione nell’escrezione biliare
 Probenecid
Riduce escrezione biliare di :rifampicina e indometacina
Inibizione della circolazione enteroepatica
 Antibiotici ad ampio spettro (inibiscono metabolismo dei batteri intestinali)
 Colestiramina (resina a scambio ionico)
Riducono ricircolazione di estrogeni e lassativi antrachinonici
INTERAZIONI FARMACODINAMICHE
Fenomeni che nascono dalla combinazione dei meccanismi di azione dei farmaci a livello dei loro siti
bersaglio.
Anticolinergici(atropina) + antistaminici o antidepressivi tricicliciaumento effetto anticolinergico
Beta bloccanti(ipertensione) + beta stimolanti(antiasmatici) ridotto effetto broncodilatanti
Adrenalina + istamina antagonismo fisiologico: il broncospasmo indotto da istamina du H1 può essere
antagonizzato da adrenalina su beta2
Antiasmatici beta 2 agonisti + teofillina (inibitore fosfodiesterasi)  aumento livelli di AMPc e quindi effetti
22
Appunti di Xam3
Diuretici + digossina  aumento tossicità digossina per ipopotassiemia da diuretici
Amfotericina B + Digossina  aumento tossicità digossina per ipopotassiemia da amfotericina B
Digossina + Ca antagonisti  riduzione di attività cardiotonica della digossina da blocco dei canali del Ca
Spironolattone + ACE inibitori  pericolosa iperpotassiemia
FANS + anticoagulanti o altri antiaggreganti  aumento rischio emorragie
FANS + ACEinibitori o beta bloccanti  inibizione della sintesi di prostaglandine da parte dei FANS 
riduzione dell’effetto antiipertensivo
FANS + GC  effetto tossico additivo sulla mucosa gastrica
RISPOSTE ABNORMI ALLA SOMMINISTRAZIONE DI FARMACI
REAZIONI IDIOSINCRASICHE
Sono divise in :
1. reazioni idiosincrasiche con comparsa di effetti tossici
 da ridotta sintesi di enzimi
 da reazioni indotte da sintesi di enzimi alterati
 reazioni indotte da proteine trasportatrici alterate

2. reazioni idiosincrasiche con mancata comparsa dell’effetto atteso
 da alterazione della sintesi enzimatica
 da alterazione dei recettori
 da alterazione dell’assorbimento

23
Appunti di Xam3
* La G6PD è un enzima che mantiene costante nelle emazie i livelli di glutatione ridotto (GSH) alcuni
farmaci riducono i livelli di GSH nelle emazie normali causando emolisi nelle cellule deficitarie di G6DP
* La NADH‐metemoglobina reduttasi è in grado di mantenere lo ione ferrico dell’eme in forma ferrosa
ridotta
* Le pseudocolinesterasi plasmatiche degradano la succinilcolina: se alterate hanno ridotta affinità per il
substrato
N‐ACETILTRANSFERASI (NAT 2)
 Acetilatori lenti  maggior rischio di neuropatia periferica da isoniazide e LES da
idralazina,procainamide ed isoniazide
 Acetilatori rapidi  maggior rischio di epatotossicità da isoniazide per maggiore e più rapida
formazione di metaboliti acetilati tossici
24
Appunti di Xam3
Nelle popolazioni europee i due fenotipi sono ugualmente distribuiti
POLIMORFISMO CYP2D6
Metabolizzatori rapidi: soggetti normali
Metabolizzatori lenti: sono omozigoti per un carattere autosomico recessivo e non esprimono l’enzima a
livello epatico. Minore metabolismo(con maggiore tossicità) di:
 Antiaritmici (propafenone,encainide,flecainide)
 Beta bloccanti (timololo,metoprololo,propranololo)
 Ca antagonisti (perexelina
 Antidepressivi (nortriptilina,desipiramina)
 Antipsicotici (perfenazina,tioridazina,aloperidolo,risperidone)
 Ipoglicemizzanti (fenformina)
REAZIONI ALLERGICHE
Farmacoallergia è una reazioni abnorme che si verifica dopo una precedente esposizione ad un farmaco cha
ha indotto sensibilizzazione dell’individuo al farmaco o a una parte della sua struttura.
4 tipi di reazioni allergiche secondo Gell e Coombs
REAZIONI TIPO I (ANAFILATTICHE O IMMEDIATE)
Gli allergeni legano le IgE sulle mast cellule o sui basofili inducendo il rilascio di mediatori
dell’infiammazione (istamina,leucotrieni,prostaglandine) che causano vasodilatazione,edemi e risposte
infiammatorie.
 Orticaria e angioedema
 Allergia alimentare
 Rinite allergica
 Asma bronchiale
 Shock anafilattico

TERAPIA
1. mantenimento della pervietà delle vie aeree (anche intubazione)
2. massaggio cardiaco se vi è arresto
3. somministrazione di adrenalina sottocute
4. antistaminici H1 (ciclizina,difenidramina,idrossizina,prometazina per im,ev o os) o di
corticosteroidi (betametasone,idrocortisone,metilprednisolone per ev)
5. beta2 stimolanti : salbutamolo in caso di broncospasmo ; dopamina in caso di grave
ipotensione
REAZIONI TIPO II (CITOLITICHE O CITOSOSSICHE)
L’anticorpo IgG o IgM si fissano ai determinanti antigenici di molecole e di membrane cellulari,attivando il
complemento e innescando la citolisi.
 Anemie emolitiche (ex da penicilline,alfa‐metil dopa)
 Granulocitopenia (ex da alcuni FANS)
 Porpora trombocitopenica (ex. Da diuretici,sulfamidici)
 Nefropatie interstiziali acute (ex da penicilline,tetracicline,rifampicina,FANS)
25
Appunti di Xam3
TERAPIA
1. glucocorticoidi
2. in caso di anemia,granulocitopenia o piastrinopenia marcate si associano trasfusioni

REAZIONI TIPO III (MEDIATE DA IMMUNOCOMPLESSI)
Immuncomplessi costituiti da antigeni e anticorpi (prevalentemente IgG) fissano il complemento e si
depositano nell’endotelio vascolare provocando una risposta infiammatoria distruttiva.
 Malattia da siero (ex da ormoni polipeptidici,chemioterapici)
 Polmoniti o alveoliti allergiche (ex da antineoplastici,cortisonici)
 Vasculiti (periartrite nodosa,granulomatosi allergica,granulomatosi di Wegener,vasculite da
ipersensibilità)
 LES (ex da anticonvulsivanti,alfa bloccanti,alfa‐metildopa)
TERAPIA
 Glucocorticoidi (azione immunosoppressiva)
 Terapia sintomatica vasodilatatrice per vasculiti
REAZIONI TIPO IV (CELLULO‐MEDIATE O RITARDATE)
Sono mediate da linfociti T sensibilizzati e dai macrofagi. Il contatto delle cellule sensibilizzate con
l’antigene genera una risposta infiammatoria in seguito a produzione di linfochine e al richiamo di neutrofili
e macrofagi.
 Dermatite da contatto (ex vari farmaci,veicolanti,emulsionanti,preservanti e profumi)
 Febbre da farmaci (ex da antibiotici,alfa‐metildopa,antiaritmici)
 Stomatite allergica
REAZIONI PSEUDOALLERGICHE
Incidenza notevole 80‐85% delle reazioni da ipersensibilità
Reazioni abnormi che mimano i sintomi clinici delle forme a patogenesi immunologia di cui spesso hanno
meccanismi patogenetici in comune,ma si verificano per un evento iniziale scatenante che è sempre non
immunologico come:
 azione degranulante diretta su mastociti e basofili
 attivazione della via alternativa del complemento (indotta da liberazione di anafilotossine
C3a,C4a,C5a)
 squilibrio del sistema della sintesi degli eicosanoidi a favore della via delle lipossigenasi con
aumento dei leucotrieni ad azione proinfiammatoria (ex. FANS in pz sensibili)
 presenza di sostanze contenenti istamina o precursori
causate da:
analgesici, FANS,mezzi di contrasto iodati,sulfamidici,anestetici locali e plasma expanders
26
Appunti di Xam3
2. FARMACOLOGIA CELLULARE E MOLECOLARE
2.1 RECETTORI
RECETTORI
1. accoppiati a proteine G
2. canale
3. per i fattori di crescita
4. per l’adesione cellulare
5. per le citochine
6. con attività guanilato‐ciclasica intrinseca

RECETTORI ACCOPPIATI A PROTEINE G
Singola catena polipeptidica (N‐terminale extracellullare ; C‐terminale intracit.)
 Siti di riconoscimento per il ligando: o sulla porzione N‐term o in tasche formate dal
raggruppamento delle porzioni transmembrana
 Sito di legame per le proteine G: 3° ansa citoplasmatica con un dominio della regione C‐terminale
 Siti di fosforilazione per la modulazione della rsp recettoriale: anse citoplasmatiche e C‐terminale

PROTEINE G
Cosi definite perché legano il GTP
Tre subunità alfa,beta,gamma
1. in condizioni di riposo alfa è legata ad una molecola di GDP,non associata ne a un recettore,ne a
molecole effettrici intracellulari
2. l’interazione ligando‐recettore induce una modificazione conformazionale del recettore
stesso,aumentando l’affinità per specifiche proteine G (la specificità è data da differenti sequenze
aminoacidiche nella terza ansa intracellulare e nella porzione C‐term)
3. l’associazione recettore‐proteina G altera la struttura della sub alfa che rilascia GDP e lega il GTP
4. contemporaneamente l’eterotrimero si scinde in sub alfa legata al GTP e sub beta‐gamma
5. il sistema ritorna allo stato di riposo quando la sub alfa,grazie alla sua attività GTPasica
intrinseca,idrolizza il GTP in GDP e permette la sua riassociazione con la sub beta‐gamma
riformando l’eterodimero inattivo

Si conoscono:
circa 20 subunità alfa
5 sub beta
10 sub gamma
27
Appunti di Xam3
La classificazione delle G‐protein si basa sull’attività della sub alfa
 Gs e Gi : controllano rispettivamente attivazione e inibizione dell’adenilato ciclasi(enzima di
membrana) che catalizza la formazione di AMPciclico a partire da ATP L’AMPc è un secondo
messaggero che ha come substrato la PKA(protein‐chinasi cAMP‐dipendente): l’interazione
dell’AMPc con la PKA determina la dissociazione delle subunità regolatorie da quelle catalitiche
della PKA stessa,che libere nel citosol fosforilano substrati o traslocano nel nucleo dove controllano
la trascrizione genica mediante l’attivazione di fattori trascrizionaliIl sistema è poi rapidamente
spento in seguito alla conversione dell’AMPc in 5‐AMP ad opera di specifiche fosfodiesterasi
 Gq: attivano l’enzima fosfolipasi C (PLC) che scinde il fosfolipide di membrana fosfatidil‐inositolo
bifosfato (PIP2) in inositolo trifosfato (IP3) e diacilglicerolo (DAG). L’IP3 libero nel citosol attiva
specifici recettori posti sulla membrana del reticolo endoplasmatico che determinano il rilascio del
Ca2+ dal reticolo stesso il Ca2+ induce l’apertura di altri canali per il calcio sulla membrana cell
rapido aumento della concentrazione citosolica di ioni calcio. Il DAG invece rimane adeso alla
membrana cell dove in presenza di Ca2+ attiva la protein‐chinasi calcio‐fosfolipidi dipendente (PKC)
che a sua volta regola l’attività di chinasi e numerosi altri enzimi. Il sistema viene inattivato quando
l’IP3 viene defosforilato ad inositolo e reinserito in membrana dove viene fosforilato per rigenerare
PIP2.
 Gs :modulano in senso positivo l’attività dei canali per il Ca (attivatrici)
 G0: modulano in senso negativo l’attività dei canali per il Ca (inibitorie); aumentano conduttanza di
membrana per gli ioni potassio  effetto totale iperpolarizzante (riduce la responsività della
cellula)

RECETTORI CANALE
Singole catene polipeptidiche da 2 a 6 domini TRSM
L’apertura del canale,causata dal legame del ligando,produce un rapido e selettivo flusso ionico in entrata o
in uscita questo passaggio di cariche induce una serie di eventi quali la modificazione del potenziale
transmembrana e/o l’attivazione di cascate enzimatiche.
4 classi di recettore canale:
1. CLASSE:
 Recettore nicotinici
 GABAa
 5‐HT3
 GLY‐R della glicina
Eteropentameri (5 subunità diverse) tra alfa,beta,gamma,delta e eta aventi ciascuna 4 domini TRSM (M 1‐4)
Recettore nicotinico: 2 alfa,1beta,1 delta e/o 1 eta (1 gamma in muscolo embrionale)
Recettore GABAa: 2alfa ,2beta, 1 gamma
Subunità alfa: posseggono i siti di legame per il ligando endogeno recettori con 2 sub alfa necessitano di
due molecole di nrt perché siano attivate.
28
Appunti di Xam3
Le varie sub si assemblano a formare un canale ad imbuto con selettività ionica.
Segmenti M2: formano il poro e sono responsabili della selettività ionica
Canali a carica negativa permeabili ai cationi (es.recettore nicotinico)
Canali a carica positiva permeabili agli anioni (es.recettore GABAa)
Le varie isoforme della sub alfa(ve ne sono 9 isoforme) indirizzano la permeabilità verso i diversi ioni.Ad
esempio:
Recettore nicotinico neuronale (sub alfa7) preferenza per il Ca2+
Recettore nicotinico muscolare (sub alfa1) preferenza per il Na+
Anse intracitoplasmatiche tra M3 e M4: siti di fosforilazione da parte di PKA e C modulatori del recettore
2. CLASSE:
 Glutammato NMDA,AMPA,kainato
Omo o eterotetrameri (4 subunità uguali o diverse) aventi ciascuna 4 domini TRSM
3. CLASSE:
 recettori per cAMP e cGMP
eterotetrameri (4 sub diverse) con sub alfa a 6 TRSM
estremità N‐ e C‐ terminali intracellulare
4. CLASSE
 Recettori ionotropi dell’ATP (P2X)
Omotrimeri (3 sub uguali) a 2 segmenti TRSM
7 differenti tipi (PSX1‐7)
MODULAZIONE DELLE RISPOSTE RECETTORIALI
Desensitizzazione: riduzione di sensibilità di un recettore ad un nrt o un ormone
Ipersensibilità: aumento di sensibilità di un recettore ad un nrt o un ormone
29
Appunti di Xam3
Tolleranza: perdita di effetto farmacologico in seguito a trattamento farmacologico con farmaci agonisti
recettoriali
Bradifilassi: tolleranza che si instaura dopo periodi di trattamento prolungati
Tachifilassi: tolleranza che si instaura in maniera molto rapida (minuti o ore)
Desensitizzazione omologa: causata dall’esposizione al suo agonista specifico
Desensitizzazione eterologa: causata da modificazioni della via di trasduzione indotte non dall’agonista del
recettore desensitizzato (di solito sono vie comuni ad altri farmaci)
Desensitizzazione propriamente detta: variazione nell’affinità recettoriale e nell’efficienza della
trasduzione del segnare. Avviene in maniera rapida
Desensitizzazione da up o down regulation: variazione del numero dei recettori attribuibili a fenomeni di
internalizzazione o degradazione . Richiedono tempo maggiore.
RECETTORI ACCOPPIATI A PROTEINE Gs
Regolazione sia omologa che eterologa
Desentizzate per:
 riduzione dell’affinità per l’agonista
 disaccoppiamento recettore proteina G
 internalizzazione del recettore
ex. Recettore beta adrenergico. 3 modalità:
1. interazione ligando‐recettore  aumento AMPc attivazione PKA  fosforilazione della
serina nella 3 ansa citoplasmatica del recettore beta che impedisce il legame con la
proteina G desensitizzazione

2. interazione ligando‐recettore  la chinasi beta‐ARK viene traslocata da citosol a
membrana  interagisce con la sub beta‐gamma delle proteine G favorendone l’attività
enzimatica  la sub beta‐gamma fosforila il recettore beta adren.  il recettore
fosforilato lega la beta‐arrestina che ne riduce affinità per l’agonista, impedisce
stericamente l’interazione recettore‐proteine G e provoca internalizzazione del recettore.
(processo estremamente rapido)
Effetto neurotrofico su recettori beta:
interazione ligando‐recettore  aumento AMPc  attivazione PKA  fosforila fattori di
trascrizione CREB che trascrivono per sequenze CREs  aumento del numero di recettori
RECETTORI ACCOPPIATI A PROTEINE Gq
Solo regolazione omologa (Ex. Auto‐desensitizzazione del recettore muscarinico M2 )
Interazione ligando‐recettore  attivazione PLC con idrolisi di PIP2 in IP3 e DAG  la riduzione dei livelli di
PIP 2 di membrana rimuove l’inibizione della PLC che attiva l’attività GTPasica intrinseca della sub alfa della
proteina Gq  l’idrolisi di GTP in GDP inibisce l’attività della proteina G  blocco dell’attività recettoriale
30
Appunti di Xam3
RECETTORI CANALE
Desensitizzazione del canale per modificazione della conformazione causata da:
 il proprio nrt (transizione isosterica)
 altri neuromodulatori (transizione allosterico)
 fosforilazione di siti specifici intracellulare
RECETTORI PER I FATTORI DI CRESCITA
La PKC fosforila residui di serina o di treonina sul recettore  riduzione di affinità per il fattore di
crescita,inibizione dell’attività tirosin‐chinasica,internalizzazione e degradazione del recettore
RECETTORI INTRACELLULARI
Modulazione dell’attività di fattori di trascrizione che:
 controllano i geni per la trascrizione dei recettori
 controllano l’aumento o la diminuzione della velocità di degradazione del recettore

TRASPORTO IONICO
CANALI IONICI
Complessi multiproteici che formano pori idrofilici
 Canali attivati da ligando(recettori canale)
 canali attivati dal voltaggio
canali sodio,calcio
sub alfa: forma il poro per gli ioni; singolo polipeptide formato da 4 domini (I,II,III,IV) assemblati in modo da
formare un tetrametro. Ciascun dominio contiene 6 segmenti transmembrana (S1‐S6)
canali potassio
4 proteine con 2 o 6 domini transmembrana assemblati in modo da formare un tetrametro
congiunzione tra i segmenti S5 e S6: zona di selettività ionica e struttura del poro
segmenti S4: sensori del voltaggio: regolano l’apertura del canale in base al voltaggio di membrana
La positivizzazione delle cariche intracellulari,indotta dalla depolarizzazione,determina uno sganciamento
del segmento S4 dall’interno della membrana,con scivolamento e rotazione verso l’esternoalterazione
conformazionale della struttura canale con apertura del poro
Ansa tra III e IV: cancello di inattivazione: struttura che ostruisce il poro durante il processo di in attivazione
CANALI AL SODIO
Rapido e massiccio ingresso di ioni Na+ responsabile dell’inizio del potenziale d’azione
Si trovano in:
 cono d’emergenza dell’assone e a livello dei nodi di Ranvier
31
Appunti di Xam3
 sistema di conduzione cardiaco
farmaci che provocano chiusura canali per il sodio (interagiscono con un sito interno situato nel segmento
S6 del 4° dominio della sub alfa del canale.
 anticonvulsivanti: fenitoina,CBZ
 anestetici locali
 antiaritimici classe I : chinidina,procainamide,lidocaina
CANALI AL CALCIO
Rapido aumento della concentrazioni intracellulare di calcio in seguito ad apertura
Struttura simile ai canali per il sodio
Due classi:
1. canali T(transienti) a basso voltaggio (si aprono in seguito a piccole depolarizzazioni); cinetica di
attivazione e inattivazione rapida
2. canali L;N;P;Q;R ad alto voltaggio(si aprono in seguito ad ampie depolarizzazioni);cinetica di
inattivazione lenta
 canali T: neuroni centrali e sensoriali
 canali L: corpi cellule della muscolatura cardiaca e liscia; neuroni; cell. Endocrine
bloccati da calcio‐antagonisti (attività antiipertensiva,antianginosi,antiaritmici)
o diidropiridinici(nimodipina; nifedipina)
o fenilalchilamine (verapamil)
o benzotiazepine (diltiazem)

 canali N: terminali presinaptici (controllano il rilascio di neurotrasmettitore)
 bloccati dalla w‐conotossina
 canali P: cellule del Purkinje cerebellari (controlla rilascio di neurotr)
 canali Q: cellule granulari del cervelletto (controllano rilascio di neurotr)
 canali R: neuronali
CANALI AL POTASSIO
4 proteine con 2 o 6 domini transmembrana assemblati in modo da formare un tetrametro
La loro apertura determina fuoriuscita di potassio dalla cellulaStabilizzano il potenziale di riposo della
membrana determinando riduzione della durata del potenziale d’azione e delimitando gli intervalli tra i vari
periodi di attività elettrica.
Cinque sottotipi:
1. canali rettificati ritardati (delayed rectifier): (cuore)attivati in seguito ad depolarizzazione della
membrana (voltaggio dipendenti)
bloccati da antiaritmici di gruppo III (bretilio,sotalolo,ibutilide,dofetilide) prolungano la durata del
potenziale d’azione cardiaco ed il periodo refrattario
2. canali A (transient outward)(neurone) si aprono in modo transiente quando una cellula si
depolarizza dopo un periodo di iperpolarizzazione stabilizzano il potenziale di riposo delle cellule
nervose (voltaggio dipendenti)
3. canali al potassio calcio‐dipendenti: (neurone)attivati dal legame a ioni Ca2+
32
Appunti di Xam3
4. canali rettificanti anomali (inward rectifiers): (cuore,neurone,gh.endocrine) aperti in condizioni di
iperpolarizzazione della membrana e si chiudono quando questa si depolarizza (voltaggio
dipendenti)
a. canali del potassio attivati da proteine G (G protein inward rectifier K GIRK) accoppiati a
proteine Gi  iperpolarizzazione con blocco dell’attività elettrica in SNC,cuore e ghiandole
endocrine
5. canali al potassio ATP‐dipendenti: (neurone,gh.endocrine,miocellule) attivo in assenza di ATP
 riduzione della frequenza di depolarizzazione neuronale quando le riserve
energetiche sono ridotte (riduzione del danno neuronale in corso di ischemia)
 cellule pancreatiche: si chiude in presenza di ATP(iperglicemia) favorisce
depolarizzazione cellula si aprono i canali al calcio voltaggio dipendenti tipo
L viene rilasciata insulina
agiscono su questi canali le sufaniluree(ipoglicemizzanti orali per diabete tipo II)
CANALI AL CLORO
apertura determina ingresso dello ione Cl‐ che induce iperpolarizzazione o ripolarizzazione della membrana
in seguito a depolarizzazione
Mantenimento del potenziale di riposo in cellule muscolari scheletriche e regolazione volume cellulare in
cell epiteliali
Due famiglie:
 CIC : 12 domini transmembrana (cell.muscolari scheletriche)
 CFTR: (detti anche della fibrosi cistica) a livello degli epiteli secretori

2.2 NEUROTRASMISSIONI
SISTEMA CATECOLAMINERGICO
BIOSINTESI
Tirosina tirosina idrosillasi (TH) DOPA (tappa limitante)
DOPA  DOPA decabossilasi  Dopamina trasporto nelle vescicole
Dopamina  dopamina beta‐idrossilasi (nelle vescicole)  Noradrenalina
Noradrenalina  feniletanolamina N‐metiltransferasi (in citoplasma neurone)  Adrenalina
RICAPTAZIONE
Meccanismo attivo,saturabile , sodio‐dipendente, operato da trasportatore specifico
Antidepressivi e cocaina  inibizione del trasportatore
CATABOLISMO
 MAO (monoaminoossidasi): MAO A(ubiquitarie) , MAO B (neuronali)
Selegilina : inibitore selettivo per MAO B (utilizzata in Parkinson)
33
Appunti di Xam3
 COMT (catecol‐O‐metiltransferasi)
RECETTORI
Tutti 7TRMS accoppiati a G protein
RECETTORI ADRENERGICI
ALFA 1 (sottotipi A,B,C) (Gq)
Post sinaptici
 Contrazione muscolo radiale dell’iride (midriasi)
 Contrazione muscolatura liscia dei vasi
 Contrazione muscolatura liscia degli organi (sfinteri)
 Glicogenolisi e gluconeogenesi
 Stato di veglia
ALFA 2 (sottotipi A,B,C) (Gi)
Pre e post sinaptici
 Riducono il rilascio di NA e ACh (presinaptici)
 Stimolazione nucleo tratto solitario(da tachicardia)Inibizione centri vasomotoririduzione tono
simpatico periferico prevalenza tono vagale parasimpatico riduzione reistenze
periferiche,bradicardia,riduzione gittata e contrattilità cardiaca
 Riduzione secrezione di insulina
 Inibizione lipasi
 Aumento aggregazione piastrinica
BETA 1 (Gs)
 Effetto inotropo,cronotropo,batmotropo,dromotropo positivo
 Rilascio di renina
BETA 2 (Gs)
 Rilassano muscolatura liscia vasale
 Rilassano muscolatura liscia bronchiale,tratto genito urinario e GI
 Glicogenolisi e gluconeogenesi
BETA 3
 Attiva lipasi
SIMPATICOMIMETICI
AGONISTI ALFA1
Indicazioni: shock cardiogeno
Effetto: stimolano la muscolatura liscia vasale,aumentano le resistenze periferiche con conseguente
innalzamento della pressione arteriosa
 Fenilefrina
 Mefentermina
 Imidazoline (decongestionanti nasali)
AGONISTI ALFA 2
34
Appunti di Xam3
indicazioni: ipertensione arteriosa
Effetti: stimolano nucleo del tratto solitario che inibisce attività delle fibre simpatiche efferenti; attivano i
recettori presinaptici alfa2 che inibiscono il rilascio di NA dai terminali nervosi del sistema simpatico
 clonidina
 guanfacina
 guanabenz
 metildopa

AGONISTI BETA
ASPECIFICI (beta 1 e beta 2 )
Indicazioni: arresto cardiaco
Effetti: cardiostimolante e broncodilatatore
 isoprenalina
AGONISTI BETA 2
Indicazioni: asma bronchiale
Effetto: broncodilatazione (senza causare le reazioni avverse sul cuore e vasi di beta1 e alfa)
 Terbutalina
 Metaproterenolo
 Salbutamolo
SIMPATICO MIMETICI INDIRETTI
Indicazioni: sostanze dopanti;trattamento incontinenza;trattamento narcolessia e DDIA
Effetti:penetrano nella terminazione nervosa simpatica utilizzando il trasportatore della NA e spiazza la NA
delle vescicole di deposito promuovendo quindi una rapida e breve liberazione di NA dal terminale.
 Amfetamina
 Metamfetamina
 Metilfenidato
 Efenedrina

ANTAGONISTI ALFA 1
Indicazioni: antiipertensivi
Effetti : vasodilatazione e riduzione della pressione arteriosa (senza tachicardia riflessa)
 Prazosina
 Terazosina,doxazosina e trimazosina
 Indoramina
 Labetalolo
 Urapidil
35
Appunti di Xam3
ANTAGONISTI ALFA 2
Indicazioni: impotenza psicogena
Effetto: blocca l’inibizione presinaptica determinando aumento scarica NA e quindi aumento della
pressione e frequenza cardiaca
 Yohimbina
ANTAGONISTI BETA ASPECIFICI
Indicazioni: ipertensione,cardiopatica ischemica,alcune aritmie,prevenzione secondaria infarto miocardio.
Attenzione: i beta non selettivi bloccano i recettori beta2 nella muscolatura liscia bronchiale e possono
determinare broncocostrizione letale in soggetti asmatici o con pneumopatia cronica.
Effetti: riduzione del consumo di O2 del cuore per diminuzione degli effetti
(inotropismo,dromotropismo,batmotropismo e cronotropismo) ; blocco della liberazione di renina
Propanololo (ISA‐)
Nadololo
Timololo
Pindololo (ISA+)
Labetalolo (ISA+)
ANTAGONISTI BETA 1
Non hanno effetto broncocostrittivo su beta 2
Metoprololo (ISA ‐)
Atenololo (ISA‐)
Acebutololo (ISA+)
SISTEMA COLINERGICO
Colina + acetil‐Co A  acetilcolina
Reazione catalizzata da: colino‐acetiltransferasi (ChAt)
Vesamicolo: inibitore del trasportatore vescicolare VAChT  blocco della trasmissione colinergica
Tossina botulinica e beta‐bungarotossina: bloccano il rilascio di Ach
Due tipi di colinesterasi:
 AChE (acetilcolinesterasi): SN centrale e periferico su membrane pre e post‐sinaptiche
 BuChE (butilcolinesterasi): plasma,glia e neuroni e tessuti non nervosi
ACh + colisterasi  colina(riutilizzata) + acetato + colisterasi acetilati
36
Appunti di Xam3
L’idrolisi spontanea rimuove in pochi microsecondi il gr.acetilico ripristinando l’attività enzimatica
INIBITORI DELLE COLINESTERASI (ChEI) (o colinomimetici indiretti)
Aumentano la trasmissione colinergica inibendo
 Reversibili
 Irreversibili
REVERSIBILI
Aumentano la trasmissione colinergica riducendo la degradazione di ACh nella sinapsi
 Fisostigmina (o eserina)
 Neostigmina
 Piridostigmina
Sono esteri del metilcarbamato.
Legano le colinesterasi in maniera analoga all’ACh, tuttavia l’idrolisi dell’enzima carbamilato richiede
secondi  inibizione prolungata,ma reversibile
Non selettivi,ma hanno maggiore affinità per la butilcolinesterasi
FISOSTIGMINA (o ESERINA)
Penetra BEE
Utilizzata in:
 colliri come miotico per terapia del glaucoma
 antidoto nelle intossicazioni acute da anticolinergici (atropina,antidepressivi triciclici)
NEOSTIGMINA E PIRIDOSTIGMINA
 Trattamento sintomatico miastenia grave
 Trattamento dell’ileo paralitico e dell’atonia vescicale post operatori
Reazioni avverse (da attivazione muscarinica):
 Bradicardia
 Nausea,vomito e diarrea
EDROFONIO
Azione periferica
Usato in somministrazione ev per diagnosticare la miastenia grave  in pz con miastenia induce un
transitorio aumento della forza muscolare
DONEPEZIL, RIVASTIGMINA E GALANTAMINA
Passano BEE ed hanno limitati effetti periferici
Trattamento sintomatico della malattia di Alzheimer (in cui abbiamo degenerazione dei neuroni colinergici
del nucleo del Maynert)  ritardano l’evoluzione del deficit cognitivo (non efficaci in fase avanzata quando
l’ACh è troppo bassa)
IRREVERSIBILI
37
Appunti di Xam3
Composti del fosforo pentavalente
Legano le colinesterasi in maniera analoga all’ACh, tuttavia l’idrolisi dell’enzima fosforilato è irreversibile 
la ripresa dell’attività enzimatica dipende dalla formazione di nuovo enzima,cosa che richiede settimane
Non hanno impieghi terapeutici
PRALIDOSSIMA
Riattiva la colinesterasi,staccando il gruppo fosfato
MALATHION E PARATHION
Insetticidi
SARIN E TABUN
Gas nervini
INTOSSICAZIONE DA INIBITORI IRREVERSIBILI (ChEI)
Attivazione colinergica intensa:
 Aumento di tutte le secrezioni
 Diarrea
 Bradicardia
 Miosi
 Scosse muscolari seguite da paralisi muscolare (per protratta depolarizzazione)
 Eccitazione seguita da depressione
 convulsioni
 Perdita della coscienza
 Morte per paralisi respiratoria

TERAPIA
Atropina a forti dosi + pralidossima
PREVENZIONE INTOSSICAZIONE
Piridostigmina (impedisce il formarsi del legame irreversibile)
RECETTORI
 Nicotinici
 Muscarinici

NICOTINICI
Recettori canale. Aperto dal legame con 2 molecole di ACh su 2 siti posti su sub alfa
3 tipi:
38
Appunti di Xam3
 Muscolari
 Gangliari
 Neuronale
Eteropentameri.Hanno diversa associazione di subunità alfa (9 sottotipi),beta (4 sottotipi), gamma,delta e
eta (ognuna un solo sottotipo)
MUSCOLARI
(Alfa 1)2 beta1 delta eta
postsinaptico su giunzione neuro muscolare
aumentano la permeabilità ai cationi (Na+,K+) contrazione muscolare
GANGLIARI
(alfa 4)2 (beta 4)3
Postsinaptico su gangli autonomi
Stimolano il sistema autonomo
Liberazione di adrenalina da surrenali
NEURONALI
(Alfa 4)2 (beta 2) 3
Pre e post sinaptici in neuroni SNC
Aumentano l’attenzione
(alfa7)5
pre e post sinaptici in neuroni SNC
liberazione dei neurotrasmettitori neuronali
AGONISTI NICOTINICI
Non hanno interesse terapeutico
 Nicotina
 Epibatidina (da pelle di un anfibio)
 Carbacolo (attivo sia su muscarinici che nicotinici)

ANTAGONISTI NICOTINICI
 Bloccanti neuromuscolare o miorilassanti o curari
 Bloccanti gangliari o ganglioplegici

39
Appunti di Xam3
BLOCCANTI MUSCOLARI o MIORILASSANTI o CURARI
Utilizzati in anestesia generale per facilitare intubazione e interventi chirurgici
Non passano la BEE, effetti solo periferici
Bloccano muscoli respiratori  il pz deve avere respirazione assistita
Aminoglucosidi e Ca‐antagonisti riducono la liberazione di ACh dalle terminazioni per competizione con il
Ca2+  potenziano l’azione dei bloccanti muscolari
Non depolarizzanti o competitivi: antagonisti dei recettori nicotinici della giunzione neuromuscolare
Durata blocco: in media 1‐2 ore
 Tubocurarina
 Atracurio
 Mivacurio
 Vecuronio
 Pancuronio
La paralisi può essere interrotta dalla neostigmina (utilizzata per ripristinare il tono muscolare e la
respirazione spontanea alla fine dell’intervento chirurgico)
Depolarizzanti : agonisti che inducono una paralisi muscolare per depolarizzazione prolungata dei
recettori (mimano l’azione dell’ACh,ma non sono rimossi rapidamente dal recettore)
 Succinilcolina
Reazioni avverse: bradicardia,scialorrea  trattare con atropina
BLOCCANTI GANGLIARI o GANGLIOPLEGICI
Riducono l’attività del sistema autonomo simpatico e parasimpatico
 Trimetofano camsilato
Unico utilizzato
Usato per:
 Indurre ipotensione controllata per ridurre flusso ematico e quindi le emorragie in interventi
chirurgici di particolare gravità
 Gravi crisi ipertensive acute
 Iper‐riflessia del SNA in pz con traumi spinali

INIBITORI COLINESTERASI (COLINOMIMETICI INDIRETTI)
REVERSIBILI
Effetti: potenziano la trasmissione colinergica inibendo le colinesterasi
40
Appunti di Xam3
Indicazioni:
 Fisostigmina (eserina):miotico nella terapia del glaucoma; antidoto nelle intossicazioni acute da
anticolinergici (atropina o antidepressivi triciclici);
 Edrofonio,neostigmina,piridostigmina: trattamento sintomatico miastenia grave; atonia post‐
operatoria della vescica;ileo paralitico postoperatorio
 donepezil,rivastigmina e galantamina: (attraversano la barriera EE) : trattamento sintomatico della
malattia di Alzheimer

IRREVERSIBILI
Effetti: iperfunzione del vago(diarrea,bradicardia,aumento di tutte le secrezioni) e paralisi muscolare con
morte per paralisi respiratoria
Indicazioni: nessuna terapeutica
 Malathion e parathion : insetticida
 Esteri organici del fosforo (sarin,tabun): gas nervini

Trattamento intossicazione da inibitori irreversibili: atropina a forti dosi e pralidossima
AGONISTI NICOTINICI
Non hanno interesse terapeutico
 Nicotina
 Epibatidina
 Carbacolo (attivo anche su muscarinici)

ANTAGONISTI NICOTINICI
Effetti: bloccanti neuromuscolari o miorilassanti o curari; bloccanti gangliari o ganglioplegici
Indicazioni: coadiuvanti in anestesia generale (inducono rilasciamento muscolare)
BLOCCANTI NEUROMUSCOLARI
Non depolarizzanti o competitivi: agiscono come antagonisti bloccando i recettori nicotinici della giunzione
neuromuscolare
 Tubocurarina
 Atracurio,vecuronio,pancuronio (più usati)
La paralisi indotta con tali farmaci può essere interrotta con: neostigmina
Bloccanti depolarizzanti: agonisti che inducono una paralisi muscolare da prolungata depolarizzazione dei
recettori poiché mimano l’azione dell’Ach,ma a differenza di questa non sono rapidamente rimossi
 Succinilcolina (usata per interventi di curarizzazione di breve durata)

BLOCCANTI GANGLIARI
41
Appunti di Xam3
Effetto: riducono l’attività di SNA simpatico e parasimpatico vasodilatazione,ipotensione,tachicardia
riflessa,riduzione tono e motilità gastrointestinale,blocco secrezione,ritenzione urinaria,midriasi e
cicloplegia.
Trimetofano camsilato(unico usato): riduce flusso ematico e quindi emorragie
AGONISTI MUSCARINICI (COLINOMIMETICI DIRETTI)
Indicazioni : poche
 Muscarina (avvelenamento)  somministra atropina
 Pilocarpina : trattamento secchezza oculare e orale in Sjogren; miotico in glaucoma
 Carbacolo: miotico in glaucoma
 Betanecolo: trattamento ritenzione urinaria e ileo paralitico
 Metacolina: test di stimolazione bronchiale

ANTAGONISTI MUSCARINICI
Effetti: parasimpaticolitici (vagolitici)
 Atropina: inibisce in maniera dose dipendente tutte le funzioni del sistema parasimpatico: midriasi
e cicloplegia prolungata; trattamento iperidrosi; intossicazione da colinesterasici; controllo delle
bradicardie sinusali e prevenzione dell’arresto cardiaco da iperriflessia del seno carotideo;
riduzione secrezioni e sollievo in rinite acuta
 Pirenzepina: (agonista selettivo M1): antispastico per coliche addominali e biliari;trattamento
ulcera gastrica e duodenale
 Scopolamina,benztropina,orfenadrina: agisce sul SNC come profilassi delle cinetosi (nel Parkinson e
Parkinsonismo)
 Tolderodin,oxibutinina: tratto genito‐urinario: antispastici in coliche renali,dismenorrea
spastica,controllo dell’incontinenza urinaria
 Atropina e scopolamina : prevenzione riflessi vagali in anestesia

SEROTONINA
Serotonina o 5‐idrossitriptamina (5HT)
Sintetizzato da triptofano in neuroni e cellule enterocromaffini
Degradate dalle MAO‐A
Nucleo del rafe
Effetti generali di tipo inibitorio su:
 Attività sessuale
 Sensibilità al dolore
 Appetito
 Migliora umore
 Facilita il sonno

42
Appunti di Xam3
EFFETTI
Progressione della peristalsi
Processo emostatico e vasocostrizione locale mediata da piastrine
Stimolazione del rilascio di renina(5HT2)
Ipotensione per:inibizione rilascio NA e attivazione produzione NO
Aumentano la concentrazione plasmatica di ACHT e cortisolo
Spiccata azione vasocostrittrice
RECETTORI
7TMS accoppiati a proteine G o eteropentameri accoppiati a canali ionici(solo 5HT3)
14 diversi sottotipi divisi in sette sottofamiglie (5HT1‐7)
5HT 1
comprende 5HT1 A,B,D,E,F
Gi con riduzione AMPc
 5HT 1 A
autorecettori somato dentritici inibitori nel nucleo del rafe
riduzione di frequenza di scarica e depressione dei sistemi serotoninergici
agonisti: ansiolitici come buspirone
 5HT 1 B
in terminali nervosi fibre sensitive del trigemino associate a vasi meningei
diminuiscono la secrezione di sostanze vasodilatanti
agonisti: contro emicrania come sumatriptan
5HT 2
comprende 5HT 2 A,B,C
accoppiato a proteine Gq
pre e postsinaptico
agonista parziale non selettivo: LSD (potente allucinogeno)
 5HT 2 A
in nuclei vasomotori dei centri bulbari (effetto antiipertensivo)
antagonisti : in terapia dell’ipertensione Ketanserina e Ritanserina
43
Appunti di Xam3
Su 5HT 2 A e C agisce anche la clozapina e risperidone(antagonista dopaminergico)causano effetti
collaterali
5HT 3
canale ionico non selettivo (Na+,K+ e Ca2+)
controllo del riflesso del vomito nel nucleo del tratto solitario e nell’area postrema(la sua attivazione
scatena vomito)
antagonisti : controllo dell’emesi da chemioterapici antineoplastici come Ondansetron e Granisetron
5HT 4‐5‐6‐7
proteine Gs
mediano la peristalsi intestinale
GABA
Trasmissione inibitoria
Da acido L‐glutammico
Substantia nigra
RECETTORI GABAa
Mediano azione inibitoria veloce
Recettore canale permeabile al Cl‐ (iperpolarizzanti)
Attivati da due molecole di GABA
 Presinaptici: interneuroni GABAergici in midollo spinale su terminazioni eccitatorie che modulano
attività dei motoneuroni
 Postsinaptici: inibizione della cellula postsinaptica

STRUTTURA
Eteropentamero (5 subunità)
Subunità proteiche alfa(6 isoforme),beta,gamma,delta e eta
Ogni subunità 4 domini transmembrana ad alfa elica TM1‐TM4
I domini transmembrana TM2 di ciascuna unità formano la parete interna del canale
Più frequente: combinazione di subunità alfa e beta con una o più subunità gamma,delta e eta
L’affinità e l’effetto dei diversi farmaci è legato al tipo di subunità alfa (1‐6)
SITI DI LEGAME (6 siti)
44
Appunti di Xam3
1. sito per il GABA: 2 siti tra sub alfa e beta
lega anche: agonisti (muscimolo) e antagonisti (bicucullina)
2. sito per le BDZ: tra alfa e gamma
aumenta la frequenza di apertura del canale (facilitano la trasmissione inibitoria)
agiscono solo in presenza di GABA (modulatori allosterici positivi)
ansiolitiche,sedative,ipnotiche,anticonvulsivanti e miorilassanti
lega anche altre BDZ‐mimetiche(effetti ansiolitici e anticonvulsivanti):
 beta‐carboline (agonisti inversi) ansiolitiche (abecarnil) e ansiogene
 imidazopiridine (l’ipnotico zolpidem)
 pirazolopirimidine (l’ipnotico zaleplon)
 ciclopirroloni (l’ipnotico/ansiolitico zopiclone)
Flumazenil: agonista sito BDZ:previene e abolisce gli effetti di tutti gli agonisti(BDZ) e antagonisti
3. sito per i barbiturici: il sito d’azione si trova all’interno del canale,il sito di legame non è stato
ancora identificato
aumentano il flusso di ioni Cl‐ anche in assenza di GABA attraverso un aumento del tempo di
apertura del canale
Usati in anestesia e controllo delle epilessie
4. sito per la picrotossina e derivati organofosforici (TBPS):all’interno del canale
diminuiscono il tempo medio di apertura del canale (sostanze convulsivanti)
5. anestetici generali ed etanolo: siti non identificati
modulano positivamente il recettore GABAa (azione sinergica con barbiturici e BDZ)
6. siti per steroidi nervosi: all’interno del canale
modulatori positivi con effetti simili ai barbiturici
lega steroidi endogeni come il pregnenolone solfato prodotto da cell.gliali
RECETTORI GABAb
Mediano componente inibitoria tardiva e più lenta (meccanismo aggiuntivo di trasduzione del segnale
inibitorio oltre quello mediato da GABAa)
Recettori metabotropici accoppiati a proteine Gi / G0 (diminuzione AMPc,aumento permeabilità K+ e
diminuzione Ca2+) effetto iperpolarizzante
 Presinaptico: su terminali GABAergici (autorecettore)
 Postsinaptico: su dentriti e corpi cellulari non GABAergici
STRUTTURA
Eterodimero formato dalle subunità GABAbR1 e GABAbR2 (entrambi a 7 alfa‐eliche transmembrana)
che interagiscono mediante i rispettivi domini carbossi terminale (struttura coiled‐coil)
Il GABA e gli agonisti si legano alla regione amino terminale della subunità GABAbR1,mentre la subunità
GABAbR2 interagisce con una proteina Gi/G0
45
Appunti di Xam3
Agonista : baclofen
 Miorilassante
 Antinocicettivo (trattamento emicrania,dolore muscolare,dolore da nevralgia del trigemino)
 Riduzione del crawing e l’assunzione di cocaina,eroina,alcol e nicotina
 Effetto antitosse,rilassamento bronchiolare
 Rilassamento vescica urinaria
 Aumento motilità gastrointestinale
Antagonisti: poco studiati
 Antiepilettici nelle assenza
 Miglioramento performance cognitive
 Protezione contro la neurotossicità da aminoacidi eccitatori

GLUTAMMATO
Neurotrasmettitore eccitatorio più diffuso in SNC
Trasmissione implicata in: apprendimento,memoria,percezione sensoriale,dolorifica,controllo funzione
motoria)
Alterazione trasmissione: convulsioni,morte neuronale ischemica o ipoglicemica,malattie
degenerative,invecchiamento cerebrale.psicosi,schizofrenia
Sia in cell.gliali che neuronali
Non attraversa la barriera emato‐liquorale (sintetizzato nel tessuto nervoso) da glucosio nel ciclo di Krebs o
da glutammica
Trasportatori vescicolari
molto selettivi; il glutammato è bloccato nelle vescicole per gradiente di potenziale e di pH con l’ambiente
citoplasmatico le vescicole perdono la propria capacità di trattenere GLUT in caso di stress metabolico
(ipossia,ipoglicemia) diffusione extra‐cellulare del GLUT con eccitossicità
Trasportatori di membrana
EAAT (excitatory amino acir transporter)1‐5
Cotrasporto di 2 Na+ e controtrasporto 1 K+ (a differenza di altri carriers non si utilizza cloro!)
Il sistema è quindi elettrogenico e determina modificazione del pH della cellula
Assorbono e concentrano attivamente il GLUT all’interno della cellula(meccanismo di ricaptazione)
Alterazioni funzionali degli EAAT sono alla base della patogenesi delle lesioni eccitotossiche delle malattie
cerebrovascolari e neurodegenerative.
Eccitossicità:La stimolazione eccessiva dei recettori per gli aminoacidi eccitatori determina incremento
patologico della concetrazione di Ca2+ intracellulare induzione delle vie del nitrossido,della fosfolipasi A2
e della xantina ossidasi  danno cellulare
46
Appunti di Xam3
RECETTORI PER IL GLUTAMMATO
RECETTORI IONOTROPI
AMPA,KAINATO,NMDA
Tetramerico :4‐5 subunità
N‐terminale extracellulare; C‐terminale intracellulare
3 segmenti transmembrana (M1‐M2‐M3)
M2 lume del canale
Sito di legame (SIS2): tra M2 e M3
Recettore AMPA
4 subunità (almeno due tra iGluR1‐2‐3‐4)
permeabili al Na+
cinetiche di att/inatt e desensitizzazione rapide
postsinaptici: responsabili della risposta eccitatoria rapida(EPSP) delle sinapsi a GLUT
agonisti selettivi: GLUT,AMPA e analoghi
antagonisti compertitivi: derivati chinoxalinici e alcuni barbiturici
modulatori allosterici negativi : 2,3 benzodiazepine (agiscono su sito differente da AMPA)
modulatori allosterici positivi: ciclotiazide: sopprime la desensitizzazione dei recettori e potenzia le risposte
Recettore Kainato
5 subunità (tra iGluR5‐6‐7 che si combinano con KA1 e KA2)
permeabili al Na+
evoca corrente ionica maggiore di AMPA
postsinaptici: EPSP (come AMPA) ma a distribuzione più limitata
presinaptici: inibizione presinaptica liberazione nrt
agonisti selettivi: GLUT,Kainato,quisqualato
antagonisti competitivi: CNQX e DNQX
Recettori NMDA
Due tipi di subunità NR1 e NR2 (con varie isoforme e varianti)
Permeabili al Na+ ,alta permeabilità al Ca2+
47
Appunti di Xam3
Postsinaptici: EPSP lento, plasticità sinaptica,eccitotossicità,sensibilità dolorifica
Cinetiche di att/inatt lente
Vari siti di legame:
1. sito per NMDA e glutammato
2. Sito di legame al Mg2+:all’interno del canale.
Il Mg2+ si lega al suo sito solo quando il neurone è già parzialmente eccitato (voltaggio‐
dipendente)determina il completamento della depolarizzazione
3. sito coattivatore per la glicina (modulatore allosterico positivo),anche D‐serina
4. sito per la fenciclidina(PCP): all’interno del canale(funzionano solo se il recettore è attivato)lega
anche antagonisti NMDA non competitivi ed anestetici dissociativi (ketamina)
5. legame per lo Zn2+: blocco del canale voltaggio dipendente
6. sito per le poliamine(composti endogeni e l’ifenprodil): lega i composti endogeni con attività
neuroprotettive
7. sito di legame per i protoni H+ : provoca blocco allosterico del recettore
L’attivazione del recettore NMDA avviene solo se sia glicina che glutammato interagiscono sul recettore.
RECETTORI METABOTROPICI (mGlu)
Accoppiati a proteine G
Recettori 7 DTM
8 sottotipi recettoriali divisi in 3 gruppi:
 gruppo I: (postsinaptici) mGlut 1 e mGlut5(gliale)
 gruppo II: (presinaptici) mGlut 2 e 3(gliale)
 gruppo III: (presinaptici)mGlut 4‐6‐7‐8
Regione N‐terminale con struttura globulare bilobata : sito di legame per agonisti o antagonisti competitivi
tra i due lobi
Gruppo I:Eccitatori associati a Gq(fosfolipasiIP3 e diacilgliceroloaumento Ca2 intracellulare)
Vengono reclutati solo in condizioni di intensa attività sinaptica.Ruolo nella long term potentiation e
plasticità sinaptica
Gruppo II e III: inibitori associati a proteine Gi/G0 (diminuzione Ca2+,aumento K+ intracellulare)
Collocati in zone preterminali dell’assone presinaptico e periferiche della sinapsi e vengono raggiunte dal
glutammato solo in condizioni di “spillover”,cioè solo quando le concentrazioni di neurotrasmettitore sono
tali da diffondere fuori dal terminale sinaptico durante i processi di ipereccitabilità neuronale.(non
intervengono in condizioni di trasmissione sinaptica normale)
mGlu7 è l’unico collocato al centro del terminale presinaptico: funge da autorecettore che regola il rilascio
di glutammato in condizioni fisiologiche.
Desensitizzazione recettore: desensitizzazione omologa dopo prolungata esposizione all’agonista,mediante
processo di fosforilazione indotto dalla PKC che fosforila siti in C‐terminale provocando il disaccoppiamento
del recettore con la proteina G.(la calmodulina può prevenirla legandosi al sito di fosforilazione della PKC)
48
Appunti di Xam3
SISTEMA OPPIOIDE
OPPIACEI : Alcaloidi derivati dal Papaverum somniferum .
OPPIOIDI : Composti esogeni ad azione analgesica antagonizzati da NALOXONE .
PEPTIDI OPPIOIDI : Sostanze normalmente presenti nell’ organismo con azione simile alla morfina.
- Peptidi oppioidi :
3 Famiglie :
1) ENDORFINE
2) ENCEFALINE
3) DINORFINE
4) Altre : CASOMORFINA, KITORFINA, DERMORFINA (esorfine)
3 Proormoni :
1) PROOPPIOMELANOCORTINA (POMC)
 Endorfine:   ( dalla -lipotropina)
 ACTH
 MSH e
 CLIP (corticotropin like intermediate lobe prot.)
2) PROENCEFALINA A
 6 Met-encefalina
 1 Leu-encefalina
3) PRODINORFINA (proencefalina B)
 Dinorfine A e dinorfina B (rimorfina)
 e neodinorfina (o neoendorfina)
2 Enzimi che scindono i proormoni :
1) ENDOPEPTIDASI (tripsinosimile)
2) CARBOSSIPEPTIDASI
I peptidi oppioidi una volta sintetizzati vengono deposti in vescicole dalle quali vengono rilasciati in seguito
allo stimolo neuronale .
Inibitori della sintesi :
- CICLOESIMIDE
- PUROMICINA
- CORTISONICI
- STRESS (provoca la diminuzione delle encefaline nell’ ipotalamo)
LITIO E ANTIPSCOTICI : provocano aumento delle encefaline nel SNC (tranne ipotalamo)
K+ , Ca2+ e VERATRADINA stimolano il rilascio dei mediatori.
Metabolizzazione :
E’ rapida.
Ad opera di un sistema postsinaptico extraneuronale o della glia .

49
Appunti di Xam3
4 enzimi che metabolizzano :
 AMINOPEPTIDASI
 PEPTIDIL-AMINOPEPTIDASI
 PEPTIDIL-DIPEPTIDE-IDROLASI
 PEPTIDIL-CARBOSSILASI (Encefalinasi)
Inibitori degli enzimi :
 TIORFANO
 ACETORFANO
 CHELATORFANO
 BESTATINA
 PUROMICINA
 BACITRACINA
1) Endorfine :
 Ipofisi [anteriore e intermedia, nelle cellule corticotrope (ACTH + -lipotropina)]

 Ipotalamo medio basale
 Corteccia olfattoria
 Amigdala e ippocampo
 N. arcuato e N.T.S.
 Sostanza grigia periacqueduttale
2) Encefaline :
 Ubiquitarie SNC
- Mediatori di sinapsi asso-assoniche (interneuroni)
- Sistema : striato – pallido (dolore)
 Altrove :
- Ipofisi posteriore
- Gangli viscerali (soprattutto celiaco e viscerale)
- Cuore e vasi
- Ghiandole salivari
- Surrene (midollare)
(Si trovano in genere nelle aree ricche di neuroni noradrenergici e serotoninergici di cui modulano la
funzione)
3) Dinorfine :
 Post-ipofisi (assenti nell’ intermedia)
 SNC :
- Ipotalamo (sp. n. magnocellulare, coesistono con vasopressina)
- Striato e via nigrostriatale
- Mesencefalo
- Ippocampo
- Midollo spinale etc. etc.
 Tessuti periferici:
- Gastroenterico
- Pancreas
- Polmoni
50
Appunti di Xam3
- Cuore
- Muscolatura
- Fegato e reni etc. etc.
Recettori post-sinaptici :
1.1.1.1 TIPO AGONISTA PROTOTIPO 1.1.1.2 AZIONE

(vedi anche altro schema)
Analgesia sopraspinale (s. gelatinosa

periacqueduttale, locus coeruleus)
Release PRL

1.1.1.2.1 OPPIOIDI
Ipotermia
Turnover Ach
Depressione respiratoria
Release GH (?)
MORFINA
Inibizione motilità intestinale
Turnover DA
Effetti cardiovascolari
Analgesia spinale
ENCEFALINE
Release GH (?)
Turnover DA
Analgesia spinale
DINORFINA Release AVP
KETOCICLAZOLINA Sedazione
BREMAZOCINA Inibizione motilità intestinale
Disforia
-ENDORFINA
Effetti psicosomimetici
Legato ai recettori NMDA (del

1.1.1.2.2 N-ALLILNORMETAZOCINA glutammico)
1.1.1.2.3 FENCICLIDINA
Secondo alcuni autori da non considerarsi
più recettore oppioide perché il
51
Appunti di Xam3
benzomorfano antagonizzato dal

Naloxone non è l’ agonista specifico del
recettore bensì il suo enantiomero
Katzung : controverso , forse collegato

agli effetti disforici allucinogeni e
cardiaci .
1.1.1.2.4
1.1.1.2.5
Tali recettori sono pressoché ubiquitari nel SNC. In particolare essi sono collocati lungo l’ intera via paleo-
spino-talamica del dolore.
Quelli presinaptici sono stati finora solo ipotizzati ma mai isolati e studiati.
ZONE ED EFFETTI :
1. Amigdala , corpo striato, ipotalamo (sis. Limbico)

2. Corteccia frontale comportamento emotivo
dell’ esperienza dolorosa .
3. Talamo mediale(dolore profondo, non localizzato) e laterale (d. localizzato e somatotropico)
4. Sost. gelatinosa di Rolando nel corno dorsale del midollo spinale (vie dolore )
5. Sost. gelatinosa nucleo trigeminale caudale (vie del dolore faccia e arti)
6. Nucleo del Tratto Solitario : afferenze dolorose dal vago e dal glossofaringeo (gli oppioidi qui
deprimono tosse e secrezione gastrica e favoriscono ipotensione ortostatica ).
7. Area postrema : vomito mediato da oppioidi (da apomorfina ad es. )
8. Centri bulbari del respiro : depressione respiratoria
9. S. grigia periacqueduttale : contrazione della diuresi (per azione sull’ AVP)
10. N. Edinger-Westphal : inibizione del tono inibitorio e quindi stimolo (miosi)
11. Gastroenterico :
- Plesso mienterico
52
Appunti di Xam3
- Ghiandole
- Stomaco (antro) (riduzione secrezione cloridrica e motilità)
- Duodeno e colon (aumento tono m. longitudinale e rallentamento transito)
- Pancreas
- Vie biliari e colecisti (aumento motilità e spasmo sfintere di Oddi)
Meccanismo recettoriale :
L’ attivazione recettoriale consiste in una riduzione del flusso depolarizzante del Na+ attraverso la
membrana: il mediatore si lega al recettore facendo aumentare la conduttanza del Na+ attraverso la
membrana depolarizzandola parzialmente. In tal modo uno stimolo depolarizzante che raggiungesse la
cellula in questo stato genererebbe una depolarizzazione ridotta .
Tale azione è probabilmente mediata dalla inibizione dell’ adenilciclasi da un proteina Ni GTP-asica.
Il meccanismo d azione sarebbe anche indiretto tramite inibizione del release di altri mediatori (Ach, L-
Glu ).
Gli effetti eccitatori (euforia, miosi) si spiegano col fatto che essi derivano dall’ inibizione di un tono
inibitorio e in tal senso devono essere considerati una disinibizione piuttosto che un eccitazione.
I recettori e mediano anche l’ aumento della conduttanza di efflusso del K+ e ciò provoca una
riduzione della durata del potenziale d’ azione .
I recettori , invece, riducono la conduttanza del Ca2+ dei canali voltaggio dipendenti di determinati
neuroni con diminuzione del pot. d' azione.
ANALGESIA
Meccanismo del dolore : la nocicezione è un meccanismo attraverso il quale uno stimolo doloroso
(proveniente dai recettori del dolore cutanei o muscolari) viene trasmesso dalla periferia al SNC. Il dolore è
un esperienza soggettiva associata alla nocicezione .Nocicettori PoliModali (PMN) sono localizzati negli
organi di senso e rispondono agli stimoli dolorosi, sono in massima parte fibre amieliniche che rispondo a
stimoli termici, meccanici e chimici ( bradichinina, serotonina, prostaglandine stimolano i PMN) .Le fibre
nocicettive giungono fino alle corna dorsali del midollo spinale formando sinapsi che arrivano fino al talamo
(via paleo-spino-talamica del dolore ). I neurotrasmettitori dei neuroni PMN includono : glutammato , forse
ATP e vari peptidi (cGRP).
L’ analgesia generata dai recettori per gli oppioidi ha le seguenti caratteristiche :
- Sopraspinale (talamo, ipotalamo etc.) con :

 Euforia
 Dipendenza fisica
 Depressione respiratoria
 
- Spinale e sopraspinale in parte (sistema limbico) con:

 Disforia
53
Appunti di Xam3
 Allucinazioni
 Stimolazione respiratoria
 Stim. vasomotoria
- Spinale con:
 Miosi
 Sedazione
 Depressione respiratoria
Forse e cooperano nell’ analgesia :
Leu-enk facilita il legame di morfina a rec. pur agendo sul recettore 
Met-enk inibisce .
2 EFFETTI CARDIOVASCOLARI
Sono molto complessi :
e :
 BRADICARDIA + VASODILATAZIONE
 IPOTENSIONE
(lo shock circolatorio appare mediato da rec. e quindi è possibile migliorare lo stato del pz. in stato di
shock circolatorio grazie alla somm. di NALOXONE).
Ipotalamo (anteroventrale) e N.T.S. :
 TACHICARDIA
 IPERTENSIONE
Nucleo ambiguo :
 IPOTENSIONE
 DIM. RIFLESSI BARORECETTORIALI
2.1.1 Oppioidi in generale :

Su sup. VENTRALE T. ENCEFALICO e DORSALE BULBO :
 IPOTENSIONE
 BRADICARDIA
 DEPRESSIONE RESPIRATORIA
3 PROBABILI EFFETTI SUL SISTEMA IMMUNITARIO
Diretti :
 Attivazione cell NK
 Chemiotassi leucociti e monociti
 Produzione : -interferone e IL-2
54
Appunti di Xam3
 Liberazione di istamina
Indiretti :
 Modulazione proliferazione (fitoemoagglutinina)

 Produzione anione superossido
 Interazione -endorfina col complemento (complessi terminali)
4 EFFETTI ENDOCRINI
Gli oppioidi agiscono sulla liberazione di ormoni ipofisari :
e :  LH
:  GH
e :  PRL (inibizione della dopamina) e ACTH ,  AVP, TSH , Ossitocina
5 Esorfine
5.1 Peptidi ad attività simile ad alcuni oppioidi

 CASOMORFINE (nel latte di mucca e nel glutine di frumento)
 DERMORFINE (nella pelle di anfibi del Sud America [Phyllomedusa sauvagei] e nel cervello di ratto e
maiale)
TRASMISSIONE PURINERGICA
Adenosina 5‐monofosfato(AMP)  costituente degli acidi nucleici
Adenosina 5‐trifosfato (ATP) fonte più rapida di energia cellulare
RECETTORI
2 classi
P1 agonista principale adenosina
P2 agonista principale ATP e ADP
ADENOSINA E RECETTORI P1
È un neuromodulatore: non considerato neurotrasmettitori poiché non viene immagazzinata o rilasciata da
specifici nervi purinergici.
4 sottotipi:
A1 Gi/0 riduzione AMPc, aumento K+ e riduzione Ca2+
A2a Gs Aumento AMPc
A2b Gs Gq/11 aumento AMPc e fosfolipasi C
55
Appunti di Xam3
A3 Gi Gq riduzione AMPc e aumento fosfolipasi C
Tutti aumentano le MAP‐chinasi: ruolo nei processi di proliferazione,differenziamento e morte cell.
Funzioni:
un aumento della domanda di ossigeno(esercizio fisico,ischemia,ipossia)comporta un calo della concentr. di
ATP intracellulare con conseguente aumento di ADP e AMPuna parte dell’AMP viene idrolizzata in
adenosina che diffonde fuori dalla cellula dove attiva recettori A1 e A2a
 A1 cellule di lavoro (neuroni e cardiomiociti) mediano calo della domanda di O2

 A2a elementi vascolari aumentano l’apporto di O2
L’effetto totale è un aumento di ATP intracellulare
A2b azione nei processi infiammatori causati da reazioni allergiche,specie asma
A3 funzione in ischemia cerebrale e cardiaca,nell’asma,infiammazione e nella cancerogenesi
A1 (pre e post sinaptici)
 Inibizione rilascio di nrt riduce l’attività neuronale e quindi il consumo di O2neuroprotettivo
 Attività ansiolitica,anticonvulsivante
 Effetti antinocicettivi a livello spinale
 Effetti inotropi,cronotropi e dromotropi negativi ritardo della conduzione cardiaca
 Inibizione secrezione di renina,riduzione VdF e vasocostrizione arteriose afferenti  effetti finali
antidiuretici
 Inibizione lipolisi e secrezione insulina
A2a
 Su pareti arterie: aumenta apporto sanguigno alla aree ischemiche,riduce danno ossidativo
 inibisce l’aggregazione piastrinica
 vasodilatazione su muscolatura liscia coronaria (per contrastare ischemia)
 vasodilatazione arterie renali
 stimolazione gluconeogenesi
 effetti antinfiammatori:
 inibizione produzione radicali liberi dell’O2
 monociti e macrofagi:inibizione rilascio TNF‐alfa e citochine infiammatorie
 inibizione proliferazione linfocitaria
 inibizione adesione all’endotelio vascolare
A2b
 stimolazione degranulazione mastociti e eosinofili
 broncocostrizione da mediatori(istamina,prostaglandine,leucotrieni) rilasciati da mastociti
A3
 effetti antinfiammatori come A2a
 effetti sulla degranulazione mastocitaria e broncocostrittivi come A2b
ATP E RECETTORI P2
L’ATP è sottoposto da un rilascio controllato nello spazio extracellulare in seguito all’insulto prodotto da
agenti infiammatoriviene poi degradato da enzimi in ADP,AMD e adenosina che viene poi trasportata
all’interno della cellula
56
Appunti di Xam3
2 gruppi
 P2X (8 sottotipi)
accoppiati a canali ionici permeabili ai cationi(K,Na,Ca)dopo legame con ATP
2 domini transmembrana (omo o eterodimeri)
P2Y (8 sottotipi)
Accoppiati a proteine Gq e stimolazione fosfolipasi C
P2X
Sistema nervoso:
 attivazione canali cationici
 Rilascio di aminoacidi eccitatori
 Trasmissione segnali nocicettivi in neuroni sensitivi gangli delle radici dorsali (P2X3)
 Morte neuronale apoptotica(ad alte dosi) (P2X7)
Apparato cardiovascolare
 Effetti inotropi positivi
 Vasocostrizione
Rene
 Vasocostrizione arteriose afferenti
Sistema immunitario
 Effetti pro‐infiammatori e rilascio mediatori citotossici

P2Y
Sistema nervoso
 Attivazione canali cationici
Apparato cardiovascolare
 Effetti inotropi positivi
 Produzione di NO da cell.endoteliali  vasodilatazione
 Stimola aggregazione piastrinica
Rene
 Vasodilatazione su cell.endoteliali
Apparato respiratorio
 Aumento rilascio di muco e cloro
 Aumento clearence mucociliare

57
Appunti di Xam3
SISTEMA ISTAMINERGICO
Da aminoacido L‐istidina ad opera di istidina decarbossilasi
Catabolismo MAO B
Immagazzinata in granuli secretori di mastociti e basofili circolanti complessata con molecole di eparina
Breve emivita: azione solo in vicinanza del sito di rilascio
Fattori che provocano degranulazione:
 reazioni allergiche IgE mediate
 neuropeptidi e chemochine
 veleni e tossine batteriche
 mezzi di contrasto
 alcuni farmaci
RECETTORI
4 tipi (H1‐2‐3‐4) tutti metabotropi accoppiati a proteine G
H1
Legati a proteine Gq; aumentano fosfolipasi C
 endotelio(di piccoli vasi e venule post‐capillari): triplice risposta di Lewis
1. arrossamento localizzato e circoscritto da vasodilatazione per aumento produzione di NO
2. formazione pomfo edematoso da stravaso plasmatico per aumento permeabilità
3. comparsa eritema più diffuso legato a riflesso assonico locale

 azione su CTZ e apparato vestibolare che stimolano il riflesso del vomito
 controllo dello stato di veglia su ipotalamo
 termoregolazione
 contrazione della muscolatura liscia bronchiale e intestinale
 effetto inotropo negativo

H2
Legati a proteine Gs: aumento AMPc
 cellule parietali gastriche: secrezione acida,di pepsina e fattore intrinseco  favoriscono la
traslocazione della pompa PKA sulla membrana con aumento della secrezione H+ e quindi aumento
acidità gastrica
 effetto inotropo e cronotropo positivo sul cuore
 controllo emozioni e processi cognitivi su ipotalamo
 regolazione apporto di cibo e peso corporeo
 aumento contrazioni utero

58
Appunti di Xam3
H3
Legati a proteine Gi/0: riduzione AMPcriduzione influsso ioni Ca2+ attraverso canali tipo N
 SNC (presinaptici): inibizione rilascio di nrt compreso la stessa istamina
 Diminuzione secrezione acida

H4
Legati a proteine Gi/0 : riduzione AMPc
 Cell sistema immunitario: stimolazione della chemiotassi

AGONISTI ISTAMINERGICI  NON USATI
ANTAGONISTI H1
Uso in terapia:
 allergie varie(rinite allergica e orticaria)
 antiemetici da antiblastici (solo anti‐H1 prima generazione)
Prima generazione
 Difenidramina,prometazina
Non mostrano selettività assoluta per H1
Antagonizzano anche
 recettori muscarinici reazioni avverse atropino‐simili (secchezza delle fauci e ritenzione urinaria)
 recettori per la serotonina disturbi GI tipo nausea,vomito e diarrea
molto lipofili; penetrano BEE sedazione e sonnolenza (maggiore reazione avversa); ma possono essere
sfruttati come blandi induttori del sonno o ansiolitici
possono causare anche affaticabilità ,tremori e disturbi della visione
Seconda generazione
 terfenadina
maggiore selettività per H1 e minore penetrabilità nel SNC (meno reazioni avverse)
ritirata dal commercio per aritmie ventricolari a dosi terapeutiche in pz con fattori predisponesti
rallenta il metabolismo epatico
 loratadina e cetirizina
non associati a tossicità cardiaca
Terza generazione
Isomeri specifici di molecole disponibili
 Fexofenadina,levocetirizina e desloratadina
59
Appunti di Xam3
Elevata affinità recettoriale
Long acting (unica somministrazione)
ANTAGONISTI H2
 Ranitidina
Prevengono la secrezione acida (antiacido)
Prima scelta: ulcera peptica (comprese le secondarie da stress o FANS)
Seconda scelta: eradicazione Helicobacter pilori,sindrome di Zollinger‐Ellison, RGE
ANTAGONISTI H3 e H4
In fase di studio
SISTEMA NO
Deriva dalla metabolizzazione della L‐arginina da parte delle NOS
nNOS (neuronale)
Stimolo glutammatergico su NMDA o altroAumento della concentrazione citosolica di Ca2+  il Ca2+
attiva la calmodulina (CaM) che interagisce con la nNOS traslocazione di nNOS dalla membrana
plasmatica(dove era ancorata ad una proteina) al citoplasma la calcineurina defosforila nNOS attivandolo
 produzione di NO 
La nNOS è inattivata ad opera della fosforilazione da PKA o PKC
Maggiori implicazioni:
 Stimolazione guanilato ciclasi
 long term potentiation
 neurotrasmissione
60
Appunti di Xam3
iNOS (macrofagi)
stimolazione del recettore per IFNgamma da IFNgamma dimerizzazione del recettore che fosforila
proteine STAT che dimerizzano a loro volta traslocazione di STAT nel nucleo dove aumenta espressione
del fattore di trascrizione IRF‐1 IRF‐1 lega DNA promuovendo espressione iNOS (è un enzima solubile che
non richiede aumento della concentrazione di Ca2+ per l’attivazione  produzione NO
 azione anti‐infettiva
 Shock settico
eNOS (endoteliale)
stimolazione recettore per Ach accoppiato a Gq  attivazione della PLC che catalizza la produzione di IP3 e
DAG aumento del Ca2+ indotto da IP3(per liberazione da reticolo sarcoplasmatico) il Ca2+ attiva la
calmodulina (CaM) che interagisce con la eNOS traslocazione di eNOS dalla membrana plasmatica(dove
era ancorata ad una caveolina) al citoplasma
 Inibizione piastrinica
 Vasodilatazione
 Stimolazione guanilato ciclasi
61
Appunti di Xam3

FUNZIONI DELL’NO
eNOS
1. Attivazione della Guanilato Ciclasi con aumento del cGMP attivazione a cascata di enzimi GMPc‐
dipendenti tra cui inibizione delle PLC  diminuzione del metabolismo degli inositoli con
diminuzione concentrazione di Ca2+ vasodilatazione in cellule muscolari.

2. inibizione della citocromo ossidasi C ultimo enzima della respirazione cellulare:compete con l’O2 su
questo enzima quando la concentrazione di O2 è bassa (ipossia,ischemia ecc.) ritardo della
respirazione e diminuzione dell’attività metabolica cellulare.

3. interazione con superossido(O2) per formare nitrato (NO3) importante nei processi di nitrosazione
delle proteine,tra cui il glutatione diminuzione del potere riducente della cellula

4. pressione arteriosa: mantenimento del tono vasodilatante stabile

5. circolo coronarico: in corso di ischemia si ha liberazione di adenosina con aumento della sintesi di
eNOS  vasodilatazione
iNOS
6. formazione di nitrosamine rilasciate dai macrofagi dopo stimolazione con linfochine o
endotossineprovocano deaminazione dei nucleotidi costituenti il DNA e RNA con danni al DNA e
RNA dei batteri e cellule tumorali..

7. aterosclerosi: ostacola l’adesione di monociti circolanti che nel muscolo liscio determinano la
formazione delle foam cells alla base del processo aterosclerotico ; inoltre ha attività
antiaggregante e inibisce proliferazione di cellule muscolari liscie.

62
Appunti di Xam3
8. shock tossico: da massiva liberazione di NO dalle cellule immunocompetenti con iNOS,scatenata da
LPS batterico e altre linfochine vasodilatazione periferica severacaduta della pressione
arteriosasofferenza ipossica di molti organi
nNOS
9. sistema respiratorio: prodotto da nNOS del sistema NANC broncodilatazione ; inoltre prodotto
da eNOS in epitelio delle vie aeree in risposta alla stimolazione da bradichinina (su B2) o Sostanza P
(su NK1)  broncodilatazione durante infiammazione (risposta ridotta in asmatici)

10. SNC: modulatore della trasmissione sul terminale pre‐sinaptico ed attività paracrina su astrociti e
microglia

11. mediatore endogeno delle risposte rapide dei neuroni corticali a stimoli sensoriali

12. vasodilatazione dei vasi subdurali ed epidurali implicato nella genesi dell’emicrania

13. sistema NANC: regolazione dello svuotamento gastrico e progressione della peristalsi; erezione del
pene

14. morte neuronale: da eccesso di livelli di NO. Il rilascio di Glu in ischemia focale stimola NMDA che
aumenta Ca2+ intracellulareattivazione di nNOS e quindi aumento concentrazioni di NO.

15. Prevenzione dell’apoptosi :a basse concentrazioni di NO, durante infiammazione e aterosclerosi.

3. SISTEMA NERVOSO
3.1 ANTIPSICOTICI
ANTIPSICOTICI
Schizofrenia:
sintomi positivi: deliri,allucinazioni
sintomi negativi: demenza,impoverimento o perdita delle risposte emozionali,autoesclusione dal contesto
socio‐ambientale
alterazione neurotrasmissione dopaminergica:
 riduzione dell’attività delle proiezioni dopaminergiche mesocorticali alla corteccia
prefrontale(sintomi negativi)
 diminuzione del controllo inibitorio a feed‐back negativo corticale sul sistema mesolimbico 
iperattività del sistema mesolimbico(sintomi positivi)

63
Appunti di Xam3
Antipsicotici
Tipici: fenotiazine,tioxanteni e butiferroni
Atipici: benzamidi,dibenzodiapepine,difenilbutilpiperazinici
ANTIPSICOTICI TIPICI
Blocco recettoriale D2‐like (D2,3,4) che inibisce la trasmissione dopaminergica con ridotto rilascio di
dopamina nell’amigdala,striato,accumbens e corteccia prefrontale
Affinità anche per recettori H1,istaminico,muscarinici,alfa 1 e 2 adrenergici e serotoninergici.
FENOTIAZINICI :Clorpromazina,tioridazina,perfenazina,flufenazina
TIOXANTENI: clorprotixene, tiotixene,flupentixolo
BUTIFERRONI: aloperidolo,meperidina,moperone
Gli antipsicotici tipici non presentano sostanziali differenze in efficacia
Somministrazioni orali (anche depot) e intramuscolo
Migliorano la gran parte dei disturbi positivi
Indicati in :
 schizofrenia e sindromi schizofreniche
 fase maniacale dei disturbi affettivi bipolari
 psicosi senili
Non migliorano i sintomi negativi e i disturbi cognitivi
Reazioni avverse
Sindromi extrapiramidali acute
 Acatisia
da alterazioni della trasmissione dopaminergica nei gangli della base
può comparire in qualunque momento della terapia
disagio interiore o irrequietezza che spinge a movimenti degli arti e cambi di posizione
 Distonie acute
Da ipertono della trasmissione dopaminergico nei gangli della base
si presentano in concomitanza della riduzione delle concentrazioni del farmaco nei primi giorni di
trattamento
Contrazioni intermittenti o prolungate dei muscoli del tronco,del collo,della mandibola,della lingua e
crisi oculogire
 Parkinsonismo
Da blocco della trasmissione dopaminergica nigro striatale. Comparsa di rigidità e bradicinesia
64
Appunti di Xam3
Sindrome maligna da neurolettici (MNS)
Da alte dosi di antipsicotici tipici ad alta potenza e con rapida riduzione delle dosi
 Ipertermia
 Segni extrapiramidali
 Alterato stato di coscienza
 Disfunzioni del sistema autonomo (fluttuazioni pressorie, aritmie, dispnea, diaforesi,incontinenza)
Discinesie tardive
Movimenti involontari di tipo coreo‐atetosici di muscolatura oro‐facciale,assiale e estremità
Associati a trattamento protratto con neurolettici
Alterazioni della trasmissione dopaminergica nei gangli della base (up‐regulation dei recettori D2) ,
provocate dal protrarsi della condizione di antagonismo recettoriale
Effetti cardiaci
Neurolettici a bassa potenza sono più cardiotossici
 Effetto inotropo negativo
 Alterazioni enzimatiche delle cellule cardiache
 Incremento delle catecolamine circolanti
 Prolungamento dei tempi di conduzione atriale e ventricolare
 Prolungamento dei periodi di refrattarietà
Ipotensione ortostatica da blocco alfa 2 ( va incontro a tolleranza nel corso del trattamento)
Effetti endocrini
Il blocco D2 incrementa i livelli di prolattina
Donne: turgore mammario,galattorrea,irregolarità mestruali e del ciclo
Uomini: ginecomastia,perdita libido e impotenza (per soppressione del rilascio di testosterone)
Effetti sessuali
Da blocco recettori alfa 1
Disfunzione erettile nell’uomo e anorgasmia e riduzione della libido nelle donne
Effetto diabetogeno fino al quadro conclamato di diabete
Effetti anti‐colinergici periferici (muscarinici)
 Secchezza delle fauci
 visione indistinta,midriasi,aumento della pressione endo oculare
 stipsi,ritenzione urinaria,ipetrofia prostatica
Inoltre alterazioni della crasi ematica
ANTIPSICOTICI ATIPICI Farmaci di scelta nel trattamento della schizofrenia,della depressione con tratti
psicotici,dei disturbi schizofrenici e della maniacalità.
65
Appunti di Xam3
Meno reazioni avverse
Minore e transitorio rialzo della PRL
Maggiore efficacia nei confronti dei sintomi negativi e disturbi cognitivi
Efficaci nelle psicosi refrattarie ai tipici
Clozapina Quetiapina Olanzapina Risperidone
Meccanismi di azione:
 blocco selettivo D1
 Occupazione recettoriale D2 minore(50%) che antipsicotici tipici (70%) blocco D2 minoremeno
reazioni avverse extrapiramidali
 Blocco del recettore serotoninico tipo 5HT2a corticale disinibizione dal blocco serotoninergici su
neuroni dopaminergici incremento del rilascio di DA in corteccia prefrontale
 Incremento del rilascio di Glut in corteccia prefrontale  miglioramento disturbi negativi e deficit
cognitivi
 Antagonismo sulla riduzione dell’espressione di neurotrofina (BDNF)
CLOZAPINA
Non è farmaco di prima scelta a causa di rischio agranulocitosi (un’alterazione metabolica potrebbe
condurre alla produzione di metaboliti tossici per i granulocitieffettuare controllo ematochimico)
Indicata in pz che non risponde a neurolettici tipici e almeno uno degli atipici
 provoca ipotensione ortostatica a causa di effetto alfa adrenolitico
 scialorrea
 abbassamento soglia alle convulsioni  rischio crisi epilettiche
RISPERIDONE
Effetti extrapiramidali e prolattinemia dose‐dipendente utilizzare sempre a più basse dosi efficaci
L’iperprolatinemia è identica che in antipsicotici classici
OLANZAPINA
Prima scelta nel trattamento di tutte le forme cliniche di psicosi
Monosomministrazione quotidiana
Aumenta tratto QT all’ECG
QUETIAPINA
meno effetti extrapiramidali degli altri  indicata specie in anziani
REAZIONI AVVERSE
Effetti extrapiramidali:
la discinesia e la distonia tardiva sono migliorati dall’uso di clozapina
66
Appunti di Xam3
gli altri sono privi di effetti extrapiramidali a dosi terapeutiche
effetti metabolici :
clozapina e olanzapina incrementano la leptina circolante influenza sul rilascio di insulina dalle beta‐
cellule pancreatiche e resistenza periferica all’insulina rischio insorgenza di diabete
tutti gli antipsicotici:
 frequenti disturbi sessuali
 proprietà sedative

3.2 ANSIA
ANSIA
Risposta adattativi di intensità ingiustificata o non associata con un rischio reale
Alterazione dei livelli sinaptici di GABA
BENZODIAZEPINE (tranquillanti minori)
Farmacodinamica
Modulazione positiva recettore GABAa (nrt a carattere inibitorio) nel locus coeruleus
La modulazione avviene solo in presenza di GABA (aumento conduttanza ionica)
Scarse differenze in efficacia e potenza
Differenze maggiori in farmacocinetica
Farmacocinetica
Assorbimento:
 orale, ben assorbite in tratto GI
Assorbite più rapidamente (picco 1‐2 ore): diazepam e midazolam
Assorbite più lentamente (picco 3 ore o più): prazepam,oxaxepam e alazepam
 intramuscolo (solo per emergenze,stato di male epilettico e anestesiologia)
Distribuzione:
legame a proteine plasmatiche elevato
alta liposolubilità (attraversano le membrane biologiche,distribuzione rapida nei tessuti)
immediata diffusione nei tessuti ad alta perfusione (cervello)
Metabolismo
CYP2C19 e CYP3A4
67
Appunti di Xam3
Fase I: modificazione e rimozione di vari gruppi funzionali della molecola
Fase II: coniugazione con ac.glucuronico
Tenere conto della metabolizzazione a metaboliti attivi (diazepamnordiazepam) che prolungano l’emivita
del farmaco
Eliminazione
Per via renale
 Emivita breve (< 8 ore) e senza metabolici attivi: triazolam e midazolam
Indicate come ipnoinducenti in insonnie da addormentamento e come premeditazione nelle procedure
terapeutiche e diagnostiche (estrazioni dentarie,gastroscopia)
 Emivita intermedia (8‐24 ore): lorazepam,bromazepam e alprazolam
Indicate come ipnoinducenti per risvegli mattutini precoci e trattamento ansia
 Emivita lunga (> 24 ore,fino a 60 ore)o con metabolici attivi: diazepam e quazepam
Terapia degli stati ansiosi,trattamento spasticità,epilessie,ipnotici
Accumulo: Quando le BDZ vengono somministrate cronicamente attenzione agli effetti causati
dall’accumulo specie in BDZ a lunga emivita
USO CLINICO
6 gruppi
pronodiazepam simili :danno origine a metabolici che possiedono attività metabolica simile a quella della
sostanza madre; emivita lunga
 diazepam(Valium) (più ampio spettro d’azione: stati ansiosi,ipnotico, sedativo, anticonvulsivante,
miorilassante,emergenze in stati convulsivi)
 clordesmetildiazepam (stati ansiosi)
 flurazepam (ipnotico long acting:insonnie ti qualsiasi tipo)
 clobazam (anticonvulsivante per distrurbi epilettici)
 bromazepam (ansiolitico in distrurbi ossessivi compulsivi)
 quazepam (ipnotico)

oxazepam simili: direttamente coniugati con ac.glucuronico(non hanno fase I),emivita inferiore alle 24
ore,non si accumulano e non danno origine a metaboliti attivi (indicati in anziani ed epatopatici)
 oxaxepam (Serpax) (ansia nell’anziano)
 lorazepam (Tavor) (farmaco di scelta in disturbi d’ansia anziano e epatopatico)

nitrobenzodiazepine : destino metabolico diverso dalle altre BDZ (dealchilazione,riduzione del nitrogruppo
e acetilazione) (emivita tra 20 e 40 ore)
 nitrazepam (ipnoinducente,anticomiziale in spasmi infantili)
 flunitrazepam (ipnoinducente e usato in anestesiologia)
 clonazepam (agonista parziale; terapia dell’epilessia specie assenze e mioclono infantile)
68
Appunti di Xam3
triazolobenzodiazepine : emivita breve (2‐16 ore)
 alprazolam (Xanax) (disturbi d’ansia associati a depressione e disturbi da attacchi di panico)
 triazolam (brevissima emivita 2‐5 ore)(potenze azione ipnotica:insonnie da addormentamento)

imidazobenzodiazepine (emivita 2‐3 ore)
 midazolam (BDZ più utilizzata in anestesiologia,premedicazione,sedazione per procedure
diagnostiche,anestesia locale,terapia intensiva e induzione anestesia generale)
somministrazione e.v.
tienobenzodiazepine
 clotiazepam
FLUMAZENIL
Antagonista competitivo del recettore BDZ sul recettore GABAa (incapacità di attivare il canale allo ione
cloro GABA‐dipendente)
Usato per risveglio dall’anestesia indotta da BDZ e terapia emergenza da intossicazione da BDZ
Reazioni avverse: vomito e agitazione psicomotoria
Via di somministrazione e.v.
INDICAZIONI
ANSIA
A causa della tolleranza non sono più il farmaco di prima scelta per il trattamento a lungo termine dei
disturbi d’ansia dove sono state sostituite dagli antidepressivi.
Utilizzate in trattamenti sub‐cronici (2‐4 settimane)migliorano la sintomatologia ansiosa fin dalla prima
somministrazione.
INSONNIA
Difficoltà ad addormentarsi(BDZ a breve emivita): triazolam
Risvegli mattutini precoci (BDZ a emivita intermedia): nitrazepam e flunitrazepam
Insonnia e ansia diurna (BDZ a emivita lunga): Flurazepam e Quazepam
EPILESSIA E CONVULSIONI
Diazepam: per stato di male epilettico e controllo e prevenzione delle convulsioni di natura febbrile dell’età
pediatrica (via rettale)
Anche impiegate: clonazepam,lorazepam,clobazma,nitrazepam e midazolam
Non utilizzate in trattamento cronico epilessia a causa di tolleranza.
69
Appunti di Xam3
ANESTESIA
Inducono sedazione nel periodo perioperatorio e in corso di procedure diagnostiche a bassa invasitivà
Riducono il disagio ambientale e fisico dei pz in terapia intensiva
Più usato midazolam
ALCOLISMO
Farmaci di scelta nel trattamento della sindrome da astinenza alcolica (non nel mantenimento
dell’astinenza a lungo termine)
BDZ a emivita intermedia (lorazepam,oxazepam) dal momento che di solito gli alcolisti hanno alta
funzionalità epatica (dove quelle a emivita breve non avrebbero effetto)
DISTURBI NEUROLOGICI
Controllo dell’ipertonia o della spasticità muscolare
REAZIONI AVVERSE
Scarse. Per lo più sono accentuazioni delle proprietà farmacologiche (sedazione diurna,incordinazione
motoria,confusione,alterazione dello stato di vigilanza)
Non inducono effetti teratogeni,tuttavia non sono consigliati poiché superano la placenta e possono
alterare la sinaptogensi del feto.
DIPENDENZA E TOLLERANZA
Modificazione nell’espressione genica delle subunità recettoriali del GABAa in terapie prolungate.
In alcolisti e tossicodipendenti (che spesso utilizzano le BDZ come sostitutivi) si può sviluppare tolleranza di
tipo farmacocinetico in quanto l’etanolo induce il CYP3A4.
La tolleranza richiede aumento del dosaggio che si traduce in dipendenza fisica e quindi sintomi di
astinenza in seguito a brusca sospensione del farmaco o somministrazione di flumazenil.
Sintomi astinenza:
 ansia
 turbe del sonno
 irritabilità
 tremori
 episodi convulsivi
 sintomi neurovegetativi (aumento ritmo cardiaco e respiratorio,pressione,temperatura e fotofobia)
La comparsa dei sintomi si manifesta quando la concentrazione plasmatici scende al di sotto del 50% della
concentrazione terapeutica.
BDZ a lunga emivita(diazepam): 4‐8 gg dopo la sospensione e durano più di un mese
BDZ a breve emivita: 24‐48 ore dopo sospensione
70
Appunti di Xam3
INTERAZIONI FARMACOLOGICHE
Abbastanza sicuri sotto il profilo delle interazioni
Alcool:
 potenzia la funzione del recettore GABAa (azione sinergica positiva con BDZ) marcata
amplificazione degli effetti deprimenti sul SNC
 l’ingestione acuta di alcool riduce la velocità di assorbimento delle BDZ,ma non l’assorbimento
totale
 inibisce il metabolismo delle BDZ con aumento delle concentrazioni plasmatiche e dell’emivita di
eliminazione
barbiturici (ma anche analgesici oppiacei,neurolettici,antidepressivi):
 aumento effetto deprimente sul SNC
cimetidina (antagonista H2 per trattamento ulcera peptica):
 inibisce il sistema ossidativo del cit P450 aumento livelli plasmatici BDZ
 non interferisce con gli oxazepam simili dato che questi vengono direttamente coniugati con
ac.glucuronico
contraccettivi orali:
 inibiscono i processi di ossidazione delle BDZ aumentandone la concentrazione plasmatici

ANSIOLITICI NON BDZ
Antidepressivi
Elettivi nella terapia a lungo termine (le BDZ vanno incontro a tolleranza) specie per il disturbo d’ansia
generalizzato(GAD) e il disturbo da attacchi di panico(DAP)
Farmaci ad azione serotoninergica
Paroxetina : SSRI (potenzia selettivamente il sistema serotonin.)
Venlafaxina e Mirtazapina: SNRI (potenzia sia il sistema serotonin. che noradren.)
Nei primi giorni di terapia i farmaci antidepressivi possono esacerbare la sintomatologia ansiosa: si consiglia
quindi o un dosaggio ridotto o la sua associazione con una BDZ per una o due settimane.
Buspirone
Agonista parziale 5HT 1A
Utile nel DAP
Non ha interazioni con alcool e altri farmaci deprimenti il SN
Non induce tolleranza,dipendenza e astinenza
Non induce sedazione e deficit cognitivi
71
Appunti di Xam3
IPNOTICI NON BDZ
Maggiore affinità per i recettori GABAa contenenti la sub alfa1
Zopiclone (difficoltà ad addormentarsi)
Zolpiden (tutte le insonnie)
Zaleplon
BARBITURICI: surclassati dalle BDZ;oggi usati come anticonvulsivanti in alcune crisi epilettiche e in anestesia
3.3 SINDROMI AFFETTIVE
DEPRESSIONE MAGGIORE
SINTOMI
 Area emotivo affettiva: sentimenti di colpa
 Area vegetativa : disturbi del sonno
 Attività psicomotoria: eloquio alterato e senso di vuoto mentale
 Sfera cognitiva: alterata memoria e capacità di concentrazione
I sintomi devono osservarsi per più di 2 settimane e impedire al pz di svolgere le normali funzioni sociali e
occupazionali
Ridotto funzionamento della neurotrasmissione delle monoamine:
 serotoninergica(nucleo del rafe)
 noradrenergica (locus coeruleus)
 dopaminergica
Ridotta espressione di BDNF (brain derived neurotrophic factor) a livello ippocampale
Neuroni ippocampali atrofizzati
Inoltre la noradrenalina inibisce il rilascio di serotonina tramite recettori alfa 2si mira quindi con il
trattamento alla down regulation dei recettori alfa 2 per aumentare rilascio serotonina
ANTIDEPRESSIVI
Inducono modificazioni recettoriali nella terapia cronica (non in quella acuta!)
Vi è quindi dissociazione temporale tra l’inizio del trattamento e la comparsa dell’effetto (2‐3 sett)
CLASSIFICAZIONE ANTIDEPRESSIVI
1. Inibitori MAO
2. RIMA
3. antidepressivi triciclici
4. SSRI
5. SNRI
6. NRI
7. NASSA
8. farmaci serotoninergici
72
Appunti di Xam3
9. farmaci dopaminergici
INIBITORI DELLE MONOAMINOSSIDASI (IMAO E RIMA)
Inibiscono le MAO aumentando la concentrazione di monoamine nello spazio sinaptico
Uso limitato poiché interagiscono sia con le amine cerebrali che con quelle periferiche
Inibitori irreversibili (IMAO)
 Iproniazide
 Fenelzina
 Tranilcipromina
 Pargilina
 deprenil
Reazioni avverse:
 epatotossicità
 aumento pressione arteriosa.
Interazioni farmacologiche
 Inibiscono anche P450 prolungata emivita di barbiturici,oppioidi, aspirina, cocaina,atropina
 Non si possono consumare formaggi stagionati e salumi ricchi di tiramina (amina della dieta),
poiché questa non viene deaminata e quindi va ad aumentare il pool di nrt disponibile per il rilascio
crisi ipertensiva
Inibitori reversibili (RIMA)
 Moclobemide
Reazioni avverse
Nausea,stipsi,impotenza,cefalee e insonnia
 Non richiede restrizioni dietetiche come IMAO e non produce crisi ipertensive data la bassa affinità
per MAO A
 Prolunga emivita di L‐DOPA,morfina,cocaina,alcool,barbiturici,ipoglicemizzanti orali,insulina,
antiepilettici, antidepressivi triciclici e SSRI
ANTIDEPRESSIVI TRICICLICI
Inibiscono la ricaptazione di serotonina e noradrenalina aumentandone la concentrazione nello spazio
sinaptico
 Imipramina
 Desipramina
 Amitriptilina
 Nortriptilina
 Clomipramina
Simile efficacia terapeutica e reazioni avverse
Farmacocinetica
 Via orale‐Buon assorbimento GI
73
Appunti di Xam3
 Effetto di primo passaggio ( i loro metaboliti possono presentare diversa selettività della molecola
iniziale)
 90% legame proteine plasmatiche
 eliminazione renale
 producono metaboliti attivi (prolungamento dell’emivita)
 inibiscono diverse isoforme del P450
Reazioni avverse
Blocco di:
 recettori muscarinici: secchezza fauci,stipsi,ritenzione urinaria,visione offuscata
 recettori istaminergici H1: sedazione,sudorazione,aumento peso
 recettori adrenergici alfa 1: ipotensione posturale,vertigini,tachicardia riflessa
Perciò non utilizzati per anziani
Controindicazioni:
 glaucoma
 malattie cardiovascolari (cardiotossici per blocco muscarinico)
 diabete
 epilessia
 ipertensione arteriosa
 ipertrofia prostatica
INIBITORI SELETTIVI DELLA RICAPTAZIONE DELLA SEROTONINA (SSRI)
Inibizione selettiva del reuptake di serotonina
 Fluoxetina
 Fluvoxamina
 Paroxetina
 Setralina
 Citalopram
Farmacocinetica
Orale
Metabolismo epatico: controindicati: pz epatopatici
Eliminazione renale
Emivita 15‐48 ore (tranne fluoxetina che da luogo a metabolita attivo norfluoxetina)
Interazioni
Inibisce isoenzimi cit P450
 Antiaritmici
 Antidepressivi
 Antipsicotici
 Beta‐bloccanti
 Oppioidi
 Barbiturici
 Calcio antagonisti
74
Appunti di Xam3
Reazioni avverse
Sono più selettivi dei triciclici quindi mancano delle loro reazioni avverse
Gastrointestinali (nausea,diarrea)
Disturbi sessuali,ansia,tremore,insonnia
Sindrome serotoninergica (se associati ad IMAO irreversibili): tremore,rigidità,cambiamenti
repentini dello stato mentale
FARMACI CHE INTERAGISOCNO CON LA TRASMISSIONE SEROTONINERGICA E NORADRENERGICA (SNRI)
Inibizione selettiva del reuptake della serotonina e noradrenalina
 Venlafaxina
Orale
Elevato metabolismo di primo passaggio‐eliminazione renale
Basso legame con proteine plasmatiche  poche interazioni con altri farmaci
Non interagiscono con altri recettori
Reazioni avverse da stimolazione sistema serotoninergico (nausea,cefalea,disturbi del sonno,disturbi sfera
sessuale e irritabilità)
ANTIDEPRESSIVI SEROTONINERGICI SPECIFICI E NORADRENERGICI (NASSA)
Blocco di:
 autorecettori alfa2 presinaptici noradrenergici aumenta disponibilità di noradrenalina
 eterorecettori alfa2 su terminazioni serotoninergicheaumenta serotonina
 5HT2(ipertensione) e 5HT3(nausea)postsinaptici evita reazioni avverse mediare da questi
L’unica trasmissione serotoninergica permessa e quella mediata da 5HT1(regolazione secrezione serotonina
e quindi non da reazioni avverse da iperstimolazione serotoninergica)
 mirtazapina
Reazioni avverse: da blocco recettori H1: sedazione,secchezza fauci,aumento ponderale
Effetto di primo passaggio
Emivita: 40 ore
Elevato legame a proteine plasmatiche (interazione con BDZ)
INIBITORI SELETTIVI DELLA RICAPTAZIONE DI NORADRENALINA (NARI)
Inibizione selettiva del reuptake della noradrenalina
 reboxetina
non interagisce con altri recettori  scarse reazioni avverse
metabolizzata da CYP3A4 : antifungini (ketoconazolo ne aumenta i livelli inibendo questo enzima)
controindicata in pz. che assumono inibitori MAOsindrome serotoninergica
75
Appunti di Xam3
ANTIDEPRESSIVI CHE INTERAGISCONO CON LA TRASMISSIONE SEROTONINERGICA
Blocco del reuptake di serotonina(potenzia la trasmissione)e del recettore 5HT2A(non dà ipertensione)
 Nefazodone
 Trazodone
Inibisce CYP3A4 : interazione con BDZ,aloperidolo,alcool
ANTIDEPRESSIVI CHE INTERAGISCONO CON LA TRASMISSIONE DOPAMINERGICA
Blocco dei recettori dopaminergici D2 presinaptici (a basse dosi)
Ad alte dosi bloccano anche i recettori dopa post sinaptici con comparsa di effetti extrapiramidali e
iperprolattinemia
 Amisulpride

DISTURBO BIPOLARE
Oscillazioni di episodi ciclici di depressione (fase depressivo) o mania (fase maniacale) che possono durare
da alcune settimane ad alcuni mesi.
Umore predominante in mania: irritabilità,belligeranza,impazienza,euforia,estrema iperattività,aumentata
attività sessuale.
LITIO
Terapia d’elezione
In forma di litio carbonato
 Altera il trasporto delle ione sodio e interferisce con i meccanismi dello scambio ionico e di
conduzione dell’impulso nervoso
 Aumenta la ricaptazione di serotonina e noradrenalina,mentre riduce il rilascio di NA dalle vescicole
sinaptiche e inibisce la produzione di AMPc
 Regola il ciclo dei fosfatidilinositolo (secondo messaggero)
 Aumenta l’espressione di neurotrofina BDNF (protezione da eccitotossicità da glut)
Produce l’effetto dopo somministrazione ripetuta nel tempo
Assorbimento buono GI
Emivita 24 ore (50 in anziani)
Escrezione renale
Reazioni avverse
 Disturbi GI (nausea,vomito,diarrea,sete,secchezza fauci)
 Vertigini e stato di intontimento
 Disturbi neurologici (debolezza muscolare,atassia,tremore)
 Aritmi e ipotensione
 Albuminuria e glicosuria

76
Appunti di Xam3
STABILIZZANTI DEL TONO DELL’UMORE
CARBAMAZEPINA
Prolunga la fase di attivazione dei canali per il sodio voltaggio dipendente
Indicato in
 pz non responsivi alla terapia con il litio
 rapidi ciclatori (che passano rapidamente da strato depresso a maniacale)

reazioni avverse: sedazione,atassia,nausea,tremori,aumento di peso
Assorbita da GI. Emivita 30 ore
Potente induttore enzimatico (anche del proprio metabolismo) e numerose interazioni
Preferibile Oxcarbazepina per minori interazioni e profilo tollerabilità superiore
ACIDO VALPROICO
Aumenta attività nrt inibitorio GABA e inibisce i canali del Na,K+ e Ca2+
Utilizzato in pz con componente organica della mania (tipo trauma cranico)
Effetto di primo passaggio epatico
Reazioni avverse trascurabili: disturbi GI,sedazione,tremore alle mani,perdita di capelli
Teratogeno in gravidanza
LAMOTRIGINA
Inibizione canali del Na+ e Ca+ presinaptici con conseguente stabilizzazione di membrana
Indicato in terapia di mantenimento in pz adulti
Reazioni avverse: mal di testa,nausea e insonnia

3.4 EPILESSIE
EPILESSIE
Anomala scarica parossistica di neuroni situati prevalentemente a livello della corteccia
Deficit inibizione GABA mediata
Iper eccitabilità Glutammato mediata
 Crisi parziale(o focale) e secondariamente generalizzate
77
Appunti di Xam3
 Crisi generalizzate primarie
Alterazione dei meccanismi regolatori ed eccitatori che modulano lo stato di polarizzazione della
membrana neuronale
FARMACODINAMICA
Tre principali modalità d’azione dei farmaci antiepilettici:
blocco dei canali del Na+ voltaggio dipendente:
 CBZ
 Felbamato
 Fenitoina
 Lamotrigina
 Oxcarbazepina
 Topiramato
 Zonisamide
Blocco dei canali Ca2+ voltaggio dipendente
 Ac.Valproico (T)
 CBZ (L)
 Etosuccimide (T)
 Gabapentin
 Lamotrigina (L,N,P)
 Levitiracetam (N)
 Oxcarbazepina (N,P)
 Pregabalin
 Topiramato (L)
 Zonisamide (T)
Potenziamento dei sistemi inibitori GABA‐mediati (aumento della conduttanza al cloro)
 Ac.valproico
 BDZ
 Felbamato
 Fenobarbital
 Gabapentin
 Primidone
 Tiagabina
 Topiramato
 Vigabatrin
Antagonismo dei recettori di aminoacidi eccitatori
 Felbamato
 Topiramato
VECCHIA GENERAZIONE:etosuccimide,BDZ,fenobarbital,fenitoina,valproato,CBZ
NUOVA GENERAZIONE: vigabatrin,lamotrigina,gabapentin,felbamato
CARBAMAZEPINA
Farmaco di scelta in crisi parziali (con o senza generalizzazione secondaria) e crisi generalizzate tonico‐
cloniche
78
Appunti di Xam3
Blocco dei canali del sodio voltaggio‐dipendenti inibizione della trasmissione dell’impulso nervoso con
conseguente blocco della liberazione di trasmettitori eccitatori quali glutammato
L’entità del blocco è direttamente proporzionale alla frequenza di scarica del neurone:pertanto la normale
trasmissione nervosa non è limitata,mentre vengono prevenute le scariche parossistiche.
Farmacocinetica
Assorbimento GI variabile  biodisponibilità 80%
Legame proteine alto
Emivita 20‐25 ore  autoinduzione enzimatica  riduce a 5‐25 ore (2‐4 dosi al giorno)
Metabolizzata da CYP3A4
I bambini la metabolizzano più rapidamente (necessari dosaggi più alti in rapporto al peso)
Utilizzata anche in : nevralgia trigemino,glossofaringeo e trattamento profilattico del disturbo
bipolare(stabilizzatore dell’umore)
Reazioni avverse
 SN: Vertigini,atassia,affaticamento,diplopia,cefalea,sonnolenza e disturbi coordinazione
Insorgono in maniera transitoria all’inizio del trattamento o presentano un andamento intermittente in
base alle fluttuazioni plasmatiche del farmaco  ridurre o suddividere le dosi o usare formulazioni a
rilascio protratto.
 Sintomi GI
 Iponatriemia
 Iposessualità e irregolarità mestruali
 Ridotto assorbimento vit D
 Disturbi conduzione cardiaca
Effetti allergici o idiosincrasici
Esantema cutaneo
Reazioni gravi (sindrome di Stevens‐Johnson,di Lyell,epatotossicità,discrasie ematiche)
Monitorare esame emocromocitometrico e funzionalità epatica
Gravidanza: può dare difetti del tubo neurale ed emorragie neonatali
Interazione con altri farmaci
Riducono concentrazioni plasmatiche CBZ (induttori metabolici CYP450):
 fenobarbital,primidone e fenitoina
aumentano concentrazioni plasmatiche CBZ (inibitori metabolici):
 antibiotici macrolidi (eritromicina), antidepressivi, verapamil, cimetidina, propossifene
La CBZ è un potente induttore enzimatico: riduce le concetrazioni plasmatiche di:
 antiepilettici: ac.valproico, etosuccimide,lamotrigina,topiramato,tiagabina,felbamato
79
Appunti di Xam3
 clonazepam
 antidepressivi triciclici
 antipsicotici
 contraccettivi orali steroidei
 glucocorticoidi
 anticoagulanti orali
 chemioterapici (ciclosporina,teofillina)
 farmaci cardiovascolari
Controindicazioni
 Può aggravare le assenze,le crisi atoniche e le crisi miocloniche in pz con epilessie generalizzate
 Pz. con porfiria acuta ed intermittente
 Pz con difetti di conduzione cardiaca
 Pz che abbiano presentato reazioni idiosincrasiche ad altri anticonvulsivanti a struttura aromatica
(rischio di sensibilizzazione crociata)
ANALOGHI CBZ
Oxcarbazepina
Profarmaco : metabolita attivo monoidrossiderivato (MHD)
Alternativa alla CBZ
Minore potenziale allergenico e interazione con altri farmaci
Effetto antidiuretico maggiore
FENITOINA
Simile a CBZ per profilo di azione e induzione enzimatica
Indicata in crisi parziali e crisi generalizzate tonico‐cloniche
Per e.v trattamento dello stato di male epilettico
Blocco dei canali del sodio voltaggio dipendenti (come CBZ)
Via orale
Legame plasmatico 90% (l’ac.valproico spiazza la fenitoinaaumento quota libera)
Metabolizzata da CYP2C9 e 2C19
Emivita 18‐22 ore. I bambini la metabolizzano ad una velocità maggiore  aumento dosi
Reazioni avverse
 Vertigini,atassia,affaticamento,diplopia,cefalea,sonnolenza e disturbi cognitivi,torpore
 Irsutismo
 Iperplasia gengivale
 Malformazioni fetali e emorragie neonatali
Interazioni
Ne diminuiscono i livelli (induttori enzimatici):
80
Appunti di Xam3
 antiacidi,antineoplastici,vigabatrin
Ne aumentano i livelli (inibitori enzimatici)
 Isoniazide,cloramfenicolo,sulfamidici,miconazolo,fluconazolo,cimetidina,anticoagulanti
Induttore enzimatico
Riduce concentrazioni di: (vedi CBZ)
Aumenta concentrazioni di fenobarbital; al contrario il fenobarbital riduce le concentrazioni di fenitoina
AC.VALPROICO
Farmaco di scelta in epilessie generalizzate
 Aumento inibizione GABA mediata (aumento conduttanza al cloro)
 Inibizione del rilascio di gamma‐idrossibutirrato
 Facilitazione del reuptake del glutammato a livello gliale
 Modulazione conduttanza calcio e potassio
Farmacocinetica
Assorbimento GI
Formulazioni a rilascio protratto  riducono le fluttuazioni dei livelli plasmatici nell’intervallo tra le dosi
Alto legame proteine plasma
Emivita 15 ore
Efficace anche in : trattamentoprofilattico disturbo bipolare e emicrania
Reazioni avverse
 Nausea,vomito,dispepsia,sintomi neurologici (tremore,affaticamento,sedazione,vertigini)
 Perdita capelli
 Aumento peso
 Epatotossicità
 Malformazioni fetali in gravide (spina bifida)
Interazioni
Riducono concentrazioni plasmatiche di ac.valproico (induttori enzimatici):
 CBZ,fenitoina e barbiturici
Aumentano le concentrazioni plasmatiche:
 felbamato e isoniazide
potente inibitore metabolico
aumenta le concentrazioni di :
 fenobarbitale,lamotrigina,CBZ
 diazepam,lorazepam
 nimodipina
 zidovudina
controindicato: donne gravide e bambini sotto i 2 anni (epatotossico)
81
Appunti di Xam3
FENOBARBITAL
Potenzia inibizione GABAergica (aumento conduttanza al cloro)
Seconda scelta in epilessie parziali e generalizzate (tranne le assenze)
Legame proteine 50%
Ottima biodisponibilità ed emivita lunghissima (72‐120 ore)
Eliminazione: metà immodificata,metà metabolizzata
Reazioni avverse (già a range terapeutico)
 Sedazione molto marcata
 Interferenza con funzioni cognitive
 Malformazioni fetali

Interazioni
Aumento dei livelli plasmatici di fenobarbital (inibitori enzimatici)
 Fenitoina,valproato,felbamato e propossifene

Potente induttore enzimatico su: (come CBZ)
 antiepilettici: ac.valproico, etosuccimide,lamotrigina,topiramato,tiagabina,felbamato
 clonazepam
 antipsicotici
 contraccettivi orali steroidei
 glucocorticoidi
 anticoagulanti orali
 chemioterapici (ciclosporina,teofillina)
 farmaci cardiovascolari
Controindicazioni:
Porfiria acuta intermittente
Reazioni idiosincrasiche gravi ad anticonvulsivanti aromatici (reazioni crociate)
Analoghi fenobarbital
Primidone
Metilfenobarbitale
Entrambi hanno come metabolita attivo il fenobarbital
Non vi sono evidenze che siano più vantaggio del fenobarbital
82
Appunti di Xam3
ETOSUCCIMIDE
Prima scelta nel trattamento delle epilessie tipo assenza (prevalenti in età pediatrica)
Inibisce i canali del calcio T a livello talamico
Biodisponibilità orale completa
Legame proteine trascurabile
Metabolizzato da CYP3A4
Emivita molto lunga: 60 ore adulti ; 40 bambini
Reazioni avverse
Solite sul SN degli antiepilettici
Discrasie ematiche
Rash cutanei
Sindome di Stevens Johnson e reazioni autoimmunitarie
Interazioni
Ne aumenta i livelli : ac valproico
Ne riduce i livelli : fenitoina,fenobarbital,primidone e CBZ
LAMOTRIGINA
Terapia aggiuntiva in pz che non abbiano risposto ai farmaci di prima scelta
Blocca i canali del sodio voltaggio‐dipendenti
Blocca i canali del calcio (L,N,P)
Legame proteine 55%
Emivita 25 ore. Clearence aumentata nel bambino e in pz trattati con induttori enzimatici ; prolungata a 50
ore in pz trattati con ac.valproico
Utile anche per : recidive di depressione bipolare
Reazioni avverse
Esantema cutanei
Solite degli antiepilettici
Malformazioni fetali
Interazioni Ne riducono i livelli:
83
Appunti di Xam3
 farmaci antiepilettici ad azione inducente (CBZ,fenitoina,fenobarbital)
 contraccettivi orali
Ne aumenta i livelli :
 Ac. Valproico
TOPIRAMATO
Terapia aggiuntiva delle epilessie sia parziali che generalizzate resistenti ai farmaci di prima scelta
 Blocco dei canali Na+
 Blocco dei canali Ca2+
 Potenziamento inibizione GABAergica su GABAa
 Blocco recettori ionotropi AMPA/Kainato
Legame proteine plasmatiche trascurabile
Emivita 24 ore (diminuita in bambini e pz trattati con antiepilettici induttori)
Reazioni avverse: solite degli antiepilettici
Interazioni
Induttori enzimatici ne diminuiscono i livelli
Non modifica le concentrazioni plasmatiche degli altri antiepilettici
LEVETIRACETAM
Terapia aggiuntiva delle crisi parziali resistenti a farmaci prima scelta
Meccanismo d’azione non chiaro
Non legato a proteine plasmatiche
Emivita breve (6‐7 ore)
Reazioni avverse solite
Interazioni con altri farmaci non significative
GABAPENTIN
Utilizzato nel trattamento del dolore neuropatico
In epilessie parziali come trattamento di seconda scelta in pz resistenti ai tradizionali antiepilettici
Analogo del GABA,ma non agisce da agonista sui recettori GABA
 Interazione con 3 enzimi citosolici coninvolti nel metabolismo del GABA aumento concentrazioni
GABA in compartimenti neuronali e gliali
 Modulazione dei canali Ca2+ neuronali
Farmacocinetica Assorbito in GI in modo incompleto attraverso meccanismo di trasporto attivo saturabile a
dosi terapeutiche  l’incremento del livello plasmatico è quindi proporzionalmente inferiore all’aumento
posologico
84
Appunti di Xam3
 Non legato a proteine plasmatiche
 Non metabolizzato
 Eliminazione renale con emivita breve (5‐7 ore)
Reazioni avverse: solite degli antiepilettici
Interazioni: non riportate
Analoghi del gabapentin:
Pregalin
Migliore biodisponibilità orale
Relazione lineare tra dose somministrata e concentrazione plasmatica
Per il resto simile al gabapentin
TIAGABINA
Terapia aggiuntiva in pz affetti da epilessia parziale farmacoresistente
Inibisce in maniera reversibile il trasportatore GABA tipo 1 (GAT‐1) localizzato in prevalenza a livello gliale
 aumento concentrazioni di GABA disponibile
Alto legame proteico
Emivita breve (4‐13 ore) ridotta in pz trattati con induttori enzimatici
Reazioni avverse solite
Interazioni con farmaci induttori enzimatici (diminuiscono i livelli)
La tiagabina non ha effetto sui livelli plasmatici dei farmaci ad essa associati
BENZODIAZEPINE
Agiscono su un sito di riconoscimento specifico di GABAa potenziando il flusso di Cl‐ e quindi la trasmissione
GABAergica
Non usate in trattamento cronico epilessie (a causa di tolleranza e manifestazioni di astinenza)
Trattamento di scelta in stato di male epilettico lorazepam(o diazepam,clonazepam) e.v. 20‐30mg
Prevenzione dello stato di male  clonazepam via orale
Profilassi delle recidive delle convulsioni febbrili diazepam per via rettale
Reazioni avverse
 Sonnolenza,disturbi cognitivi,astenia,atassia,disturbi visivi,disartria
 Ipersecrezione salivare e bronchiale (specie clonazepam e nitrazepam)
 Riduzione libido
 Depressione
 Depressione respiratoria dopo somministrazione parenterale (attenzione ad arresto respiro!)
85
Appunti di Xam3
Interazioni
Riduzione livelli plasmatici da antiepilettici ad azione inducente
Potenziamento farmacodinamico da alcool e altri psicofarmaci effetti depressivi sul SNC
Controindicazioni
 Insufficienza respiratoria
 Abuso di altri farmaci e droghe
Utilizzare FLUNAZEMIL per intossicazione da BDZ
ALTRI FARMACI ANTIEPILETTICI
VIGABATRIN
Spasmi infantili (sindrome di West)
Inibitore irreversibile GABA‐transaminasi (principale enzima responsabile della degradazione del
GABA)potenziamento trasmissione GABAergica
Reazioni avverse: alterazioni irreversibili del campo visivo (ne limitano l’uso)
FELBAMATO
Sindrome di Lennox‐Gastaut resistente ad altri farmaci
Diverse azioni:
 blocco canali Na+
 blocco canali Ca2+
 potenziamento GABAa
 inibizione NMDA per modulazione su sito glicina
 antagonismo recettori ionotropi AMPA/Kainato del glutammato
Reazioni avverse: rischio elevato di anemia aplastica ed epatotossicità
Effettua il trattamento sotto stretto controllo ematochimico!
Numerose interazioni e reazioni avverse
STATO DI MALE EPILETTICO (terapia)
1.Misure generali di supporto
2.Trattamento cause sottostanti e condizioni facilitanti (es. ipoglicemia o carenza di tiramina)
3.Lorazepam e.v. 20‐30 mg (0,05 mg/kg)
4.Se le crisi persistono dopo 30 minuti: fenitoina in infusione continua sotto monitoraggio
elettrocardiografico e pressione arteriosa
5. Se non risponde: ricorso ad anestesia generale sotto monitoraggio continuo
INDUTTORI ENZIMATICI
Carbamazepina
Fenitoina
Fenobarbital
86
Appunti di Xam3
INIBITORE ENZIMATICO
Ac. Valproico
3.5 PARKINSON
PARKINSON
Almeno 2 dei seguenti sintomi
 Bradicinesia
 Tremore a riposo
 Rigidità
 Perdita dei riflessi posturali
Perdita del numero e dell’attività dei neuroni dopaminergici nella substantia nigra(pars compacta) della via
nigrostriatale  riduzione del segnale dopaminergico striatale mancata attivazione della via diretta(D1)
e mancata riduzione dell’attività della via indiretta(D2) riduzione della trasmissione eccitatoria talamo‐
corticali perdita dell’attivazione delle aree corticali coinvolte in programmazione e regolazione del
movimentodifficoltà motoria
Via diretta(riduce gli input eccitatori talamo‐corticali): sost.nigrastriatoglobo pallido internotalamo
corteccia
Via indiretta(aumenta gli input eccitatori talamo‐corticali): sost.nigrastriatoglobo pallido
esternoglobo pallido internotalamocortex
LEVODOPA
Farmaco cardine della terapia del Parkinson
Precursore fisiologico della dopamina convertita dalle decarbossilasi presenti nelle terminazioni
presinaptiche dei neuroni dopaminergici dello striato.
La dopamina non può essere somministrata come tale poiché non passa la barriera emato‐encefalica e
provoca solo reazioni avverse a livello periferico
Farmacocinetica
 Rapidamente assorbita nel tratto GI(piccolo intestino) attraverso un sistema attivo di trasporto
degli aminoacidi aromatici; l’assorbimento dipende dalla velocità di svuotamento gastrico e dal pH
del contenuto gastrico.
 Emivita breve: 1‐3 ore
 Somministrata in associazione con inibitore periferico della L‐aminoacido‐decarbossilasi (carbidopa
e benserazide) per evitare che venga metabolizzata a livello periferico(intestino, fegato,reni) : se
cosi non fosse solo l’1% del farmaco raggiungerebbe il SNC.
Questa associazione permette inoltre di ridurre il dosaggio di levodopa con conseguente
riduzione delle reazioni avverse periferiche.
 Escrezione urinaria e fecale

87
Appunti di Xam3
L’effetto terapeutico si riduce negli anni e le reazioni avverse iniziano a comparire a dosi prima tollerate
iniziare la terapia a basse dosi e poi aumentare gradualmente (minima dose capace di controllare la
mobilità in assenza di reazioni avverse)
Dose iniziale:25mg di carbidopa e 100 mg di levodopa o.s.
Reazioni avverse
 Periferiche(per produzione periferica di dopamina): nausea,vomito,aritmie cardiache e ipotensione
ortostatica
 In terapia a lungo termine:
 fluttuazioni motorie
 discinesie
 disturbi psichiatrici(mania,depressione,allucinazione,agitazione,psicosi)
correlate ad attivazione dei recettori dopaminergici non striatali
 apparato GI : nausea,vomito e anoressia
AGONISTI DOPAMINERGICI
 Agiscono sui recettori dopaminergici postsinaptici striatali
 Non richiedono conversione enzimaticanon necessitano della capacità funzionante dei neuroni
nigro‐striatali,molto ridotta nelle fasi avanzate della malattia
 Sono selettivi per alcuni sottotipi recettoriali minori reazioni avverse di levodopa
Bromocriptina e Pergolide
Derivati semisintetici della segale cornuta
Bromocriptina: agonista D2 e antagonista parziale D1
 Assorbito a livello GI
 Picco plasmatici in 1 ora
 Metabolismo epatico
 Emivita breve: 6‐8 ore
 Raggiungimento graduale della dose terapeutica
Pergolide: agonista D2 e D1
 Assorbito a livello GI
 Metabolismo di primo passaggio ampio
 Elevato legame con proteine plasma
Reazioni avverse ( di entrambi)
 Ipotensione ortostatica (a inizio terapia)
 Nausea
 Cefalea e discinesie
 Illusioni e allucinazioni
Pramipexolo e Ropinirolo
Pramipexolo: agonista selettivo dei D2‐like con affinità specifica per D3
Orale
Lega poco proteine plasmatiche
In monoterapia indicato in stadio iniziale Parkinson
88
Appunti di Xam3
Reazioni avverse: improvvisi attacchi di sonno
Ropinirolo: agonista delettivo dei D2‐like con affinità specifica per D2
Ampio metabolismo epatico CYP1A2
Indicazione terapeutica e reazioni avverse come pramipexolo
INIBITORI DELLA CATECOL‐O‐METIL‐TRANSFERASI (COMT)
Bloccano la COMT riducendo la trasformazione di levodopa in 3‐O‐metildopa (via alternativa al
metabolismo della levodopa,quando la via della decarbossilazione è inibita da inibitori periferici della L‐
aminoacido‐decarbossilasi quale carbidopa e benserazide)
Di conseguenza aumentano l’emivita e la biodisponibilità di levodopa in grado di raggiungere il SN
Tolcapone e Entacapone
Somministrati in associazione con levodopa/carbidopa
Aumentano di circa due volte la biodisponibilità di levodopa
Tolcapone ritirato dal commercio perché causava insufficienza epatica acuta
Reazioni avverse: simili a quelle osservate alla sola somministrazione di levodopa/carbidopa
INIBITORI MONOAMINOSSIDASI
MAO A : presenti in periferia
MAO B : presenti in periferia e anche nello striato
Contribuiscono al metabolismo ossidativo della dopamina
Selegilina
 A basse dosi: inibitore MAO‐B
 Ad alte dosi: perde selettività e inibisce anche MAO‐A
Somministrata in associazione con levodopa/carbidopa negli stadi avanzati ed in pz.con fluttuazioni
motorie.
Metabolizzata dal fegato a: amfetamina e metamfetaminapuò dare ansia e disturbi del sonno
ANTICOLINERGICI
Antagonisti dei recettori muscarinici dell’acetilcolina
Benzotropina
Orfenedrina
Prociclidina
Biperidene
89
Appunti di Xam3
Utilizzati negli stati iniziali della malattia,quando il tremore è il sintomo predominante
Migliorano la scialorrea
Numerose reazioni avverse: sedazione,confusione,allucinazioni,deliri,disturbi dell’umore,stipsi, ritenzione
urinaria,nausea,vomito,tachicardia.
AMANTADINA
antivirale
Attività antimuscarinica
Modifica il rilascio e la ricaptazione della dopamina
Antagonista non competitivo dei recettori NMDA del glutammato
3.6 ALZHEIMER
ALZHEIMER
Origine sconosciuta
Caratterizzata da:
 perdita neuronale per fenomeni apoptotici: più colpite sono cortecci frontale,rostrale,temporale e
parietale, ippocampo(ridotto a circa la metà del suo normale spessore),nucleo basale del Meynert,
locus coeruleus.
 Placche neuritiche: ampie lesioni extracellulari formate da deposizione di aggregati di beta‐
amiloide,un peptide altamente fibrillogenico e neurotossico
 Agglomerati neurofibrillari: depositi intracellulari di proteina tau (proteina del citoscheletro,ma
abnormemente fosforilata)
 Amiloidosi nei vasi : depositi di beta amiloide in vasi meningei
 Alterazione sinaptica: predita di sinapsi accentuta
 Infiammazione con attivazione gliale: la glia produce in loco le proteine della fase acuta
Esordio subdolo dopo i 65 anni
Decorso 8‐15 anni in progressione inesorabile
Declino delle capacità cognitive e della memoria
TERAPIA
Un target terapeuti importante per rallentare la progressione della demenza è la regolazione del tono
colinergico (particolarmente compromesso in Alzheimer)
INIBITORI DELLE COLINESTERASI
Migliorano le performance cognitive,il comportamento e la qualità della vita
Tacrina: Attualmente non più utilizzato  epatotossico
 Donepezil
90
Appunti di Xam3
 rivastigmina
 galantamina
Inibitori reversibili
Metabolizzati da P450
Farmacodinamica variabile (specie emivita e biodisponibilità orale)
Reazioni avverse:da aumento del tono colinergico centrale e periferico: nausea,diarrea, vomito, insonnia,
fatica e anoressia
Mostrare particolare attenzione all’uso di colinomimetici in:
 Pz.sotto anestesia:l’associazione con succinilcolino‐simili porta ad accentuazione marcata del
rilassamento muscolare
 pz con alterazioni del ritmo e di conduzione Effetto vagotonico (induce bradicardia)
 pz. in terapia con farmaci ulcerogeni (FANS) e con ulcera gastrica Aumentano la secrezione acida
e possono aggravare il quadro
 Pz.a rischio epilessia Potenziali induttori di episodi di tipo epilettico
 Pz. asmatici o con sindromi polmonari ostruttive  possono aggravare
Interazioni
Ketoconazolo e chinidina : inibiscono cit P450  aumento dei livelli di anticolinesterasico
Fenitoina,CBZ,desametasone,rifampicina e fenobarbital (induttori enzimatici)  diminuiscono i livelli
plasmatici di anticolinesterasico
ANTAGONISTI DEI RECETTORI DELL’ACIDO GLUTAMMICO
Memantina
Blocco dell’attività patologica dei recettori NMDA,mantenendo intatta la normale funzionalità del recettore
in seguito a stimolazione fisiologica.
Associabile a donepezil
Migliora significativamente le performances cognitive
Sconsigliato in pz nefropatici
3.7 ANTIDOLORIFICI
ANTIDOLORIFICI
Dolore
Acuto
 Post operatorio
 Trauma
 Viscerale (colica)
 Muscolare
 Parto
91
Appunti di Xam3
 Manovra diagnostica o terapeutica
Cronico
 Da neoplasia
 Benigno:
 Articolare (di origine infiammatoria)
 Neuropatico (post‐erpetico,ischemico,diabetico,traumatico)
 Centrale
 Emicranico
Via paleospinotalamica
Media il dolore sordo,non discriminato,sia superficiale che viscerale, e le reazioni neurovegetative ed
emotive al dolore
Fibre C di piccolo diametro amieliniche,a bassa velocità di conduzione
Rispondono a stimoli termici,meccanici e chimici
Via polisinaptica: nocicettorigangli delle radici dorsali(corpo 1° neurone)neuroni lamina
Vformazione reticolare ascendente e grigio periacqueduttale(modulazione del dolore)nuclei
intralaminari talamiciipotalamo,strutture limbiche,striato e corteccia prefrontale
Via neospinotalamica (o spino‐talamo‐corticale diretta)
Media il dolore definito,discriminato
Fibre A‐delta mieliniche ad alta velocità
Rispondono a meccanocettori a soglia elevata
Via decussata somatotopica: Nocicettorigangli delle radici dorsali(1° neurone) lamina Icordone
antero‐laterale controlateralenucleo ventro‐postero‐laterale controlaterale del talamo corteccia
somato‐sensitiva parietale
DOLORE PATOLOGICO
Caratterizzato da:
1. sensitizzazione neuronale
2. attivazione gliale (gliosi reattiva)
3. riorganizzazione fibre C e A‐delta
4. morte cellulare spinale
FARMACI PER IL TRATTAMENTO DEL DOLORE
 antipiretici analgesici non oppiacei(FANS inibitori COX1 e COX2)dolore infiammatorio
 analgesici oppioidi
 FAS
 inibitori del reuptake delle monoamine (antidepressivi)
 sodio bloccanti (anestetici locali e antiepilettici) per dolore neuropatico
 GABA agonisti
 Cannabinoidi

92
Appunti di Xam3
DOLORE NEUROPATICO
SODIO‐BLOCCANTI (ANTIEPILETTICI/ANTIARITMICI)
Utili soprattutto in profilassi per evitare sensitizzazione neuronale a stimolo doloroso
Lidocaina e.v.(più usata)  attività anti‐allodinica e anti‐iperalgesica
Altri farmaci per o.s.:
 CBZ
 Fenitoina
 Lamotrigina
 Valproato di sodio (legano anche canali Ca2+)
 Gabapentina (legano anche canali Ca2+)
Azione a 2 livelli:
1. fibre nervose periferiche danneggiate: riduzione della genesi degli impulsi nocicettivi
ectopici per blocco dei canali per il sodio evita la sensitizzazione neuronale centrale
2. sistema nervoso centrale:il blocco dei canali per il Na modula negativamente il relase di
glutammato sia a livello spinale che sovraspinale (azione antineuropatica)
ANTIDEPRESSIVI TRICICLICI
Indicati in dolore neuropatico di tipo continuo,sordo o lancinante
Efficaci solo quelli di vecchia generazione (blocco anche su altri recettori)
Amitriptilina,nortriptilina e imipramina
 Blocco della ricaptazione di noradrenalina e serotoninapotenziamento della trasmissione
 Modulazione negativa del tono glutammatergico su recettori NMDA
ANALGESICI NON OPPIACEI
Antinfiammatori non steroidei (FANS)
4 attività principali:
 Antinfiammatoria
 Antipiretica
 Analgesica
 Anti‐aggregante piastrinica
I FANS sono farmaci di prima scelta nel dolore lieve o moderato di diversa origine (infiammatorio, post
chirurgico, cefalico) (non nel neuropatico!)
 Dolore lieve o moderato(più usati) ac.acetilsalicilico e diflunisal
 Dolore infiammatorio di lieve o media intensità  ibuprofene
 Dolori acuti muscolo‐scheletrici,artrite e osteoartrite diclofenac
 Dolori acuti muscolo‐scheletrici  ac.mefenamico
 Poliartrite,anche da metastasi  meloxicam,tenoxicam e piroxicam
 Analgesici‐antipiretici non antinfiammatori (maggiore selettività per le COX1 e COX2
cerebrali)riducono solo il dolore,non l’infiammazione
paracetamolo,noramidopirina,ketarolac,nimesulide

93
Appunti di Xam3
Associazione oppioidi e FANS
Codeina + paracetamolo (emivite di entrambi: 2 ore)
Tramadolo + paracetamolo
Aumentano potenza analgesica degli oppiacei (incremento sintesi 12‐HPETE)
Riducono dosi ed effetti collaterali (nausea e vomito; epatotossicità da paracetamolo)
Gli aspetti farmacocinetici di farmaci associati devono essere simili,mentre il meccanismo d’azione diverso.
Farmacodinamica (vari meccanismi)
1. Inibizione delle ciclossigenasi e quindi della biosintesi endogena di prostaglandine,trombossani e
prostaciclina.
Le prostaglandine sono implicate nella genesi di allodinia e iperalgesia: la stimolazione dei
recettori delle prostaglandine e della prostaciclina induce attivazione di alcune kinasi che
fosforilano canali per il sodio,calcio e potassio causando aumento a lungo termine della
eccitabilità (sensitizzazione) neuronale
2. potenziamento delle vie antinocicettive endogene (grigio periacqueduttale PAG)
La stimolazione dei recettori mu/delta degli oppiacei sugli interneuroni GABAergici presenti a livello
dell’area PAG determina attivazione della fosfolipasi A2 (PLA2) con incremento della sintesi di derivati
dell’ac.arachidonico (PGH2 e PGG2) questi sono a loro volta substrato di 3 diversi sistemi
enzimatici(ciclossigenasi,le 5‐lipossigenasi e le 12‐lipossigenasi) tra i derivati della 12‐lipossigenasi vi
è 12HPETE che attiva alcuni canali per il potassio sui neuroni GABAergici determinando
iperpolarizzazione (inibizione) di tali neuroniriduzione del rilascio di GABA a livello della
PAGdisinibizione dei neuroni output dal PAG con potenziamento della risposta antinocicettiva
I FANS,mediante il blocco delle COX,spostano verso le 12‐lipossigenasi una quota maggiore di
precursori prostanoidiincremento sintesi 12HPETE
3. il blocco delle COX rende disponibile una più elevata quantità di ac.arachidonico per alcuni enzimi
preposti alla sintesi di due endocannabinoidi (anandamide e 2‐arachidoniliglicerolo o 2‐AG)
ANALGESICI OPPIOIDI
 oppio e derivati naturali (codeina,morfina,tebaina)
 oppiati : derivati semisintetici (buprenorfina e diacetilmorfina)
 oppioidi propriamente detti: farmaci di sintesi (metadone e petidina)

attivano specifici recettori metabotropi accoppiati a proteine G0/Gi
sono recettori:
 mu (OP3): mu1 in PAG e sost gelatinosa Rolando maggiormente coinvolti in modulazione del
dolore; mu2 coinvolti in depressione respiratoria e bradicardia
 recettori delta (OP1)
 recettori kappa (OP2)
OPPIOIDI DEBOLI O DEL DOLORE MODERATO
Potenza simile tra loro (10 volte inferiore a quella della morfina)
94
Appunti di Xam3
Reazioni avverse di grado minore rispetto a morfina
Spesso associati a paracetamolo
Metabolismo epatico di primo passaggio
Somministrazione per via orale a parenterale
 Codeina: Profarmaco della morfina
 Destropropossifene:Derivato del metadone; Azione su recettori mu e modesta azione antagonista
su recettori NMDA del glut
 Tramadolo: Attività oppioidi su recettori mu e inibitore reuptake di serotonina e noradrenalina
(effetto antidepressivo triciclico)
OPPIOIDI FORTI O DEL DOLORE MOLTO INTENSO
 A breve emivita(3 ore): morfina e derivati, fentanil e congeri,buprenorfina e meperidina
 A lunga emivita: metadone e levorfanolo

MORFINAFarmaco ad azione analgesica centrale (corticale e sottocorticale) di prima scelta nel dolore molto
intenso.( si ricorre agli altri se non vi è disponibilità immediata di morfina o in caso di tolleranza nei suoi
confronti:ipereccitabilità,deliri,allucinazioni,confusione,mioclono)
Stimolazione selettiva dei recettori per gli oppioidi presenti a tutti i livelli del nevrasse
 Riduce dolore somatico associato a componente affettiva
 Attenua reazioni riflesse innescate da dolore somatico
Farmacocinetica
 Poco lipofila (passa lentamente la barriera emato‐encefalica)
 Assorbimento via orale massimo in 2‐3 ore
 Emivita 3 ore
 Azione analgesica massima in 1 ora dalla somministrazione
 Importante metabolizzazione epatica (biodisponibilità bassa intorno al 25%)
 Il suo metabolita morfina‐6‐glucuronide risulta più attiva della morfina
 Escreta per via renale (attenzione a pz con insufficienza renale)
Reazioni avverse: sedazione,costipazione,prurito(liberazione di istamina),nausea e vomito,depressione
respiratoria e coma
Derivati della morfina:
 idromorfone
 ossimorfone
più liposolubili  minore latenza e maggiore potere analgesico
EROINA
Diacetilmorfina
Non si lega a recettori oppioidi a causa della doppia acetilazione (ingombro sterico notevole)
Passa rapidamente la barriera EEC e viene deacetilata a morfina nel SNC dove esplica la sua azione
95
Appunti di Xam3
Non utilizzata nella terapia del dolore a causa della sua rapidità e intensità d’azione
FENTANIL e congeneri
Derivato sintetico della meperidina
Agonista preferenziale di mu (OP3) come morfina,ma 100 volte più potente
Emivita 20‐30 min
Utilizzo:
 per via sistemica durante interventi chirurgici (neuroleptoanalgesia/anestesia)
 analgesia controllata dal pz
 via transdermica (cerotto nel dolore da cancro): lento assorbimento,latenza media 12 ore
reazioni avverse tipiche degli altri oppioidi (sedazione,costipazione,prurito(liberazione di istamina),nausea e
vomito,depressione respiratoria e coma)
BUPRENORFINA
Alternativa alla morfina per via sublinguale
a bassi dosaggi mostra attività agonista parziale oppiode
ad alti dosaggi si comporta come un antagonista dal momento che,avendo scarsa
potenza,impedisce agli agonisti pieni(sia naturali che di sintesi) di legarsi ai recettori oppioidi
METADONE
Oppioidi con lunga emivita (16‐20 ore)
Indicato in pz in cui il trattamento con morfina sia inadeguato o con reazioni avverse
 Stimola recettori oppioidi mu (OP3)
 Antagonista non competitivo dei recettori NMDA (efficace in sindromi dolorose di natura
neuropatica in cui gli oppioidi di solito risultano inefficaci)
 Bloccante del reuptake della serotonina (effetto antidepressivo)
Per via orale mostra metà della potenza analgesica che intramuscolare
Rapido e buon assorbimento
Ampio volume apparente di distribuzione (1% solo resta nel plasma) ,elevato legame a proteine
plasmatiche (90%) ed tendenza all’accumulo nei tessuti in seguito a somministrazioni ripetute lunga
emivita,potenziamento graduale dell’attività antidolorifica,migliore compliance
Privo di reazioni avverse significative
OPPIOIDI E DOLORE NEOPLASTICO
Terapia preventiva del dolore neoplastico (che è un dolore cronico)
Varie componenti (neuroimmunitaria,infiammatoria,neuropatica)
Oppioidi in combinazione con altri farmaci (cortisonici,FANS,antidepressivi, sodio‐bloccanti, GABA
mimetici,miorilassanti)
96
Appunti di Xam3
La dose appropriata di oppioide e quella in grado di alleviare per almeno 4 ore la sofferenza senza indurre
reazioni avverse inaccetabili.
REAZIONI AVVERSE DA OPPIOIDI
Stipsi: da incremento del tono degli sfinteri e della muscolatura gastroenterica,riduzione della motilità e
ridotta secrezione di HCL‐ a livello gastrico
Va incontro a tolleranza
Stipsi leggera: dieta con fibre e blandi lassativi
Stipsi severa: glucagone o lassativi più potenti (lattulosio o sorbitolo)
Nausea e vomito: in seguito alle prime somministrazioni
Da attivazione dei recettori oppioidi a livello GI e in area postrema e apparato vestibolare
Sedazione: si presenta in modo transitorio con l’incremento dei dosaggi
Negli anziani si può giungere a stato confusionale
Va incontro a tolleranza
Ridurre le dosi
Depressione respiratoria
Azione antitussigena: più utilizzata è la codeina
Utile anche per migliorare la compliace durante manovre chirurgiche (tubo endotracheale)
Effetti endocrini: aumento produzione ormone antidiuretico (attenzione a pz con insuff.renale)

3.8 ANESTETICI
ANESTETICI GENERALI
Stato reversibile di incoscienza prodotta dagli agenti anestetici
Componenti fondamentali:
 Incoscienza (aspetto fondamentale)
 Amnesia (assenza di memoria della fase intraoperatoria)
 Analgesia (abolizione percezione dolore)
 Acinesia,areflessia e atonia

Anestesia bilanciata: prodotta da più farmaci ognuno dei quali è in grado di garantire una singola
componente dell’anestesia stessa
97
Appunti di Xam3
STADI
Azione cranio‐caudale: corteccia saltano i centri bulbari(controllo respiratorio e cardiaco)midollo
Questi stadi non si vedono poiché l’anestesia è rapida (nell’ordine di secondi)
1. analgesia (inibizione corteccia)
2. eccitazione (inibizione sottocorticale)
3. anestesia chirurgica (depressione del sistema reticolare attivante)(respirazione regolare)
4. paralisi bulbare fino a collasso cardio‐circolatorio (da dosi tossiche o reazione idiosincrasia)
NARCOSI
 Prenarcosi (farmaci che preparano il pz)
 Induzione dell’anestesia
 Inizio e mantenimento del rilassamento muscolare
 Mantenimento dell’anestesia
 Analgesia
 Risveglio
PREANESTESIA
 Analgesici (derivati morfino sintetici,fentanil,miperidone)
 BDZ per potenziamento GABA (diazepam,lorazepam,midazolam)
 Anticolinergico(antimuscarinici per inibire riflesso colinergico vagale) (atropina,scopolamina)
 Neurolettico (in alternativa a BDZ) (agisce su dopaminergico)
(aloperidolo,clorpromazina,deidropenzoperidolo)
CLASSIFICAZIONE
Inalatori
Liquidi volatili(vaporizzati)
 Gas (protossido di azoto N2O) unico inalatore inorganico utilizzato
Parenterali
 Intramuscolo (solo ketamina)
 Endovena
ANESTETICI INALATORI
Inorganico: unico utilizzato è N2O
Organici : eteri alogenati (alotano,isofluorano,sevofluorano,desfluorano)
Meccanismi di azione
 Inserimento delle molecole di anestetico nella matrice lipidica in maniera non specifica inducendo
modificazione della fluidità del doppio strato fosfolipidico che altera la funzionalità delle proteine
transmembrana (canali ionici,pompe ioniche e recettori)
 Potenziamento della funzione recettoriale per neurotrasmettitori inibitori come GABAa e glicina
 Inibizione della funzione dei recettori per nrt eccitatori come nicotinici,serotoninergici,
AMPA,NMDA e Kainato
Solubilità
Tutti i gas sono solubili nei liquidi: tale solubilità dipende da:
98
Appunti di Xam3
 Natura del gas e del liquido
 Temperatura
 Pressione
Coefficiente di ripartizione (CDR):
Rapporto tra concentrazione gas nella fase liquida / concentrazione gas nella fase gassosa
CDR sangue/gas: rapporto tra le concentrazioni dell’anestetico nel sangue e quella negli alveoli ad equilibrio
raggiunto(sarà tanto + elevato quanto maggiore è la solubilità dell’anestetico nel sangue)
Parametro correlato con la durata della fase di induzione e di risveglio:
tanto più elevato è CDR sangue/gas  tanto maggiore è la quantità di anestetico che si scioglie nel
sanguetanto più è prolungata la fase di induzione e risveglio
tre fasi anestesia inalatoria
1. induzione: anestetico dai polmoni ai tessuti fino a raggiungimento di equilibrio tra concentrazione
gas inspirato e la sua concentrazione nel sangue e nei tessuti
2. mantenimento: equilibrio tra la quantità di gas che raggiunge e lascia i tessuti
3. risveglio: interruzione somministrazione anestetico ed esso abbandona i tessuti per raggiungere gli
alveoli dove è meno concentrato
Il tempo di induzione è più lungo per l’anestetico con solubilità elevata che per uno con solubilità bassa.(dal
momento che il sangue deve essere saturato prima che l’anestetico possa passare ai tessuti) Allo stesso
modo agenti poco solubili determinano un risveglio più rapido ed un più rapido alleggerimento
dell’anestesia.
La gittata cardiaca se aumentata determina ritardo nel raggiungimento dell’equilibrio fra le due pressioni
parziali (poiché determina maggiore spostamento del gas anestetico dall’alveolo al sangue)e quindi ritardo
nell’induzione.
Man mano che la saturazione tissutale di completa si assiste all’aumento della concentrazione ematica
venosa fino a che questa eguaglia quella arteriosa e la fase di diffusione dell’anestetico cessa. La
concentrazione di anestetico tissutale tende ad avvicinarsi a quella alveolare e la velocità con cui lo fa è
data dalla solubilità dell’anestetico per quel particolare tessuto e dalla perfusione ematica del tessuto.
Perfusione tissutale
 Alta: cervello,rene,fegato,cuore e ghiandole endocrine 10‐15 min
 Media: apparato muscolare e distretto cutaneo ore
 Bassa: tessuto adiposo giorni
 Scarsa: cartilagini,ossa e legamenti
La clearence polmonare di un anestetico volatile (rapporto fra la quantità di anestetico eliminata nell’unità
di tempo e la sua concentrazione nel sangue venoso misto polmonare) è molto più elevata per gli agenti
poco solubili. Ne consegue che aumentando la ventilazione polmonare durante la fase di risveglio si otterrà
un incremento dell’eliminazione e più rapido risveglio dall’anestesia con agenti poco solubili.
MAC (minimum alveolar concentration): indice della potenza anestetica: è la concentrazione alveolare
minima di anestetico in grado di abolire la risposta motoria ad uno stimolo dolorifico(incisione cute) nel
50% dei pz.DI solito 15 min sono sufficienti per tutti li anestetici a produrre equilibrio della pressione
parziale fra alveoli ed encefalo.
99
Appunti di Xam3
Fattori che condizionano il MAC:
 Più elevato nel bambino
 Ridotto nell’adulto e ulteriormente nell’anziano
 Ridotto da ipotensione,ipotermia e gravidanza
 Ridotto dagli analgesici maggiori(morfina e derivati),ketamina,BDZ,barbiturici,depletori di amine
piogene (resurpina) e gli a2 agonisti centrali (clonidina e alfa‐metildopa)
La combinazione di due anestetici inalatori produce effetto additivo consentendo di ridurre la
concentrazione inspirata di entrambi (associazione più usata: anestetici alogenati e N2O)

Effetti sul SNC
Anestetici alogenati:
deprimono il metabolismo cerebrale(CMR) in modo dose‐dipendente fino all’abolizione dell’attività
elettrica cerebrale (EEG isoelettrico)
hanno azione vasodilatatrice diretta sui vasi cerebrali che contrastano la riduzione del flusso ematico
cerebrale(CBF) concomitante alla depressione del metabolismo(CMR) aumento pressione intracranica
(PIC) sconsigliati in pz,specie in neurochirurgia con PIC già elevata
sevofluorano e desfluorano più efficaci nel ridurre metabolismo cerebrale di alotano.
Protossido di azoto
Aumenta CMR,CBF e PIC
L’entità di queste alterazioni viene ridotta dall’associazione con farmaci iniettabili come
barbiturici,BDZ,oppioidi e propofol.
Effetti sul cardiocircolatorio
Anestetici alogenati:
 Effetto calcio antagonista su miocellule cardiache e cell.muscolari lisce vasali diminuzione
inotropismo cardiaco e vasodilatazione
 Effetto depressivo sulla risposta dei barorecettori del seno carotideo (tranne desfluorano che dà
tachicardia riflessa in risposta ad ipotensione)
 Aritmogeni per sensibilizzazione del miocardio a catecolamine endogene (specie alotano)
Protossido di azoto
Deprime contrattilità cardiaca (ma l’effetto è annullato da ipertono simpatico prodotto dallo stesso N2O)
si utilizza insieme ad alotano per ridurre le MAC di entrambi e la soglia aritmogena
Effetti sul respiratorio
Anestetici alogenati
Depressione dei centri bulbo‐pontini
Depressione dei chemiocettori (non vi è iperpnea compensatoria da ipossia)
100
Appunti di Xam3
Dal momento che il pz viene ventilato artificialmente gli effetti depressivi sulla ventilazione rivestono scarsa
importanza nel periodo intraoperatorio.
Ciò diventa invece rilevante quando il pz viene estubato.
Riducono il tono della muscolatura liscia bronchiale (anche nei casi patologici) indicati per l’anestesia di
pz con BPCO e asma,ma anche trattamento delle crisi di male asmatico che non rispondano ai trattamenti
tradizionali.
Sono irritanti sulle vie aeree (specie isofluorano): meno irritante sevofluorano
N2O non deprime la respirazione,ma solo i chemiocettori
 Riduzione del MAC degli alogenati prodotta da contemporanea somministrazione di analgesici
maggiori (fontanile,ketamina,BDZ,barbiturici) e alfa2 agonisti centrali (clonidina)
 Migliore rilasciamento muscolare se associati a farmaci ad azione miorilassante (curarici) dal
momento che gli alogenati diminuiscono la sensibilità delle membrane postgiungionali (nella placca
neuromuscolare) alla depolarizzazione.
 Effetti additivi ( e rischiosi) con farmaci antiipertensivi e isotropi negativi come i beta‐bloccanti e i
calcio antagonisti utilizzati per la cura di patologie pregresse.
LIQUIDI VOLATILI:
ALOTANO (importante)
E’ un potente anestetico generale.
Meriti:
 non infiammabile (ma è irritante)
 induzione rapida
 rapido risveglio
Demeriti:
 scarsa analgesia
 scarso miorilassamento (non va bene per gli interventi addominali)
 ipotensione (inibisce il sistema simpatico)
 aritmogeno (sensibilizza il miocardio alle catecolamine)
 depressione respiratoria (va controllata col respiratore)
 necrosi epatica (reazione di ipersensibilità causata da due metaboliti dell’alotano che si accumulano
negli epatociti: a seconda della press parziale dellO2 nel fegato, la degradazione dell’alotano segue
due vie metaboliche: se la pO2 è sufficiente si attiva la via ossidativa che porta alla formazione di
due intermedi che fungono da apteni; se la pO2 è insufficiente, si attiva la via riduttiva che porta
alla formazione di radicali liberi.)
 contrazione della diuresi (riduce filtrazione glomerulare ed escrezione di acqua)
 rilasciamento utero
Eff. Indesiderati: (sono manifestazioni post‐anestetiche)
 brividi (per ritorno all’attività fisiologica dei centri termoregolatori)
 cefalea (modificazioni dell’emodinamica cerebrale)
 ipertermia maligna (rara, si usa DANTROLENE; è dovuta all’interferenza con il calcio muscolari nei
sogg predisposti)
101
Appunti di Xam3
Indicazioni:
La concentrazione alveolare eguaglia velocemente la concentrazione inspirata: rapida induzione e rapido
risveglio. E’ indicato
 negli interventi di chirurgia pediatrica (rapido risveglio e rari nausea e vomito)
 interventi in cui è richiesta ipotensione controllata.
 Interventi brevi (rapido risveglio)
 Nei sogg diabetici (non causa iperglicemia)
 Sogg con disturbi respiratori
Controindicazioni:
 Allergici
 Insuff cardiaca
 Epatopatie
 In ostetricia
 Interventi di lunga durata
ENFLURANO (importante)
 non infiammabile
 poco liposolubile
 buon miorilassante
Farmacodinamica:
 ipotensione arteriosa
 deprime contrattilità cardiaca (inibisce la captazione del Ca da parte del RE), NON è aritmogeno
 depress respiratoria (ma causa broncodilatazione e aumento secrezioni)
 NON E’ EPATOTOSSICO
 ritenzione urinaria
 NON RILASCIA UTERO
Indicazioni:
stesse dell’alotano
Reaz avverse:
 vomito
 brividi
 cefalea
Controindicazioni:
 epilessia
 diabete

METOSSIFLURANO
E’ il + potente anestetico volatiche che si conosca, ma presenta numerose reazioni avverse:
 depress respiratoria
 aritmogeno
 epatotossico
 nefrotossico
102
Appunti di Xam3
CICLOPROPANO
 deriva dal propano
 infiammabile
 con aria od O2 forma miscele esplosive
 rapida induzione e risveglio
Azioni:
 depress respiratoria (con broncocostrizione)
 aritmogeno
 rilascia utero
ISOFLUORANO
 isomero dell’enflurano
 induzione e risveglio + rapido dell’enflurano
 deprime metabolismo, consumo di O2 e flusso ematico a livello cerebrale
 ipotensione arteriosa
 deprime risposta ventilatoria all’ipossia e all’ipercapnia
 NON epatotossico
 Ritenzione urinaria
 Rilasciamento uterino
 Va somministrato con vaporizzatori speciali e può essere associato a O2, N2O, narcotici,, analgesici
o miorilassanti
GASSOSI:
PROTOSSIDO DI AZOTO: (gas esilarante) (importante)
 Usato in tutti i tipi di anestesia
 Si trova in cilindri blu in forma liquida (quelli bianchi sono per l’O2)
 Va sempre usato miscelato all’O2 perché determina IPOSSIA (nega L’O2 all’Hb)
 Si usa per l’induzione e mantenimento dell’anestesia
 Alto potere analgesico e minor effetto anestetico (non determina grossa atonia, areflessia,
acinesia, si usa + che altro come adiuvante degli altri anestetic)i
 Non infiammabile e non irritante
 Rapido risveglio
 Ideale per procedure dentali e primo stadio del parto
 Scarse reazioni post‐operatorie (nausea‐vomito)
Demeriti:
 Ipossia
 Non buon miorilassante
 Riduce filtrazione glomerulare
 Costo elevato
 Necessita di particolari apparecchiature per la somministrazione
ETERE ETILICO: (non più usato)
 In disuso
 Infiammabile ed esplosivo
 Irritante
 Non è tossico per il cuore
 Buon miorilassante
103
Appunti di Xam3
ETERE DIVINLICO: (non più usato)
 Ottimo anestetico
 PICCOLO MARGINE DI SICUREZZA
 Rapida induzione e risveglio
 Epatotossico e nefrotossico
CLORURO DI ETILE. (non più usato)
 Infiammabile
 Anestetico molto potente
 Molto tossico, se usato oltre un certo tempo, deprime il miocardio.
CLOROFORMIO: (importante)
 Derivato alogenato del metano
 Non infiammabile
 Velenoso
 Grande potere anestetico
 Scarso margine di sicurezza
 In disuso perché NEFROTOSSICO, CARDIOTOSSICO , EPATOTOSSICO.
ETILENE: (non più usato)
 In disuso
 Anestetico discretamente potente
ACETILENE (non più usato)
 Simile all’etilene (solubile nel sangue e nei grassi)
 Induzione e risveglio rapidi
 Scarso miorilassamento
TRICLOROETILENE: (non più usato)
 Non infiammabile
 Induzione e risveglio lenti
 Non determina rilassamento muscolare
 Aritmogeno
 Depress respiratoria
 Non è nefrotossico né epatotossico
 Deprime motilità uterina
 Si usa in associazione con O2 e N2O e anestetici endovenosi

ANESTETICI ENDOVENA
L’anestesia per via extra‐polmonare si effettua prettamente per via parenterale con molto farmaci che
condividono proprietà chimico‐fisiche: sono molto lipofili attraversano bene la BEE ed il filtro placentare.
Hanno caratteristiche farmacocinetiche che rendono la loro somministrazione meno “regolabile”, si usano
quindi per interventi brevi, nell’induzione o nella pre‐narcosi. Tranne poche eccezioni, il recupero è lento
dopo la narcosi.
La loro attività narcotica dipende dalla quantità di anestetico che si concentra nel SNC, il loro assorbimento
è completo ma la loro distribuzione dipende dal flusso ematico regionale. Il loro passaggio dal sangue ai
104
Appunti di Xam3
tessuti e viceversa è condizionato dalla loro pressione parziale, ed il loro legame alle proteine plasmatiche è
irreversibile.In genere sono somministrati tramite bolo, ma l’infusione continua garantisce una cinetica di
assorbimento di tipo esponenziale (mentre la quantità di narcotico somministrabile per via polmonare è
condizionata dalla ventilazione alveolare, con la per fusione non esiste limite alla quantità di anestetico
assorbito dall’organismo in un determinato tempo).Ad eccezione della PROPANINIDE (degradata dalle
esterasi), la metabolizzazione epatica forma prodotti catabolici non attivi come anestetici (ad eccezione del
metabolita1 della KETAMINA)
La Ketamina è l’unico che può essere somministrato anche per via intramuscolare
BARBITURICI: (importanti)
 Prodotti di sintesi derivati dalla malonilurea
 Si dividono in tre classi:
 Derivati dell’acido barbiturico:
 Monotiobarbiturici
 Ditiobarbiturici
 tritiobarbiturici
 Derivati dell’acido tiobarbiturico (sono gli anestetici)
 Derivati dell’acido imminobarbiturico

 Possono essere classificati anche in base alla durata d’azione:
 Azione lunga (6‐12 ore):
 Barbital
 Fenobarbital
 Azione media (8 ore)
 Amobarbital
 Pentobarbital
 Azione breve 2‐3 ore
 Secobarbital
 Ciclobarbital
 Azione ultra‐breve
 Tiopentone
 Esobarbital
Farmacodinamica.
 Azione sedativa ed ipnotica a piccole dosi
 Azione narcotica a dosi maggiori
 Da assuefazione solo con la somministrazione di composti ad azione lunga
 Innalzano la soglia di eccitabilità neuronale
 A livello pre‐sinaptico, riducono il rilascio di neuromediatori eccitatori
 A livello post‐sinaptico, agiscono sui R‐ GABAa aumentando la conduttanza al Cl e iperpolarizzando
la membrana
 A livello cellulare interferiscono con gli enzimi della catena respiratoria riducendo, per dosi
tossiche, il consumo di O2 (usati nell’edema cerebrale, infarto cerebrale ed ischemia cerebrale)
Farmacocinetica:
 Molto liposolubili (accumulo a livello cerebrale) (determina,insieme al flusso ematico,sia la rapida
induzione poiché la concentrazione plasmatica del farmaco di equilibra rapidamente con quella del
SNC,sia il rapido risveglio perché si ridistribuisce in maniera rapida agli altri organi e tessuti
portando a rapido declino della concentrazione ematica)
105
Appunti di Xam3
 L’infusione rapida può causare shock, apnea e laringospasmo (aumenta lentamente)
 Assorbimento buono
 Fattori che influenzano la distribuzione: liposolubilità, legame farmaco‐proteico, ionizzazione
 I più liposolubili hanno minor latenza d’azione e durata d’azione
 L’aspirina spiazza i barbiturici dal legame con le proteine e ne potenza l’azione
 In caso di meningiti anche i meno liposolubili passano la barriera ematoencefalica
 L’alcalinizzazione del plasma riduce la frazione non ionizzata provocando la fuoriuscita del farmaco
dai tessuti verso il plasma con riduzione dell’effetto ipnotico
 Gli ossibarbiturici sono metabolizzati dal fegato
 I tiobarbiturici sono degradati nel rene e nel tessuto cerebrale
 Non sono epatotossici
 Sono etero ed auto induttori (aumentano citocromo P450, enzima acido delta‐amminolevulinico
sintetasi mitocondriale e aldeide deidrogenasi ciroplasmatica)
 Sono tutti eliminati con le urine, solo il barbital è eliminato in maniera immodificata
 La tolleranza si stabilisce per autoinduzione enzimatica ( meccanismo farmacocinetico) e per
adattamento del sistema nervoso (meccanismo farmacodinamico)
Indicazioni:
Sedativi e ipnotici (azioni brevi o intermedie)
Epilessia ( azione lunga)
Anestesia (azione ultrabreve)
Barbital, fenobarbital, amobarbital si usano contro l’insonnia
Azione rapida senza disturbi respiratori cardiovascolari e sensazioni spiacevoli al risveglio
Prenarcosi: barbiturici ad azione breve o lunga per via intramuscolare rettale o endovenosa
Induzione della narcosi : barbiturici ad azione breve o ultrabreve (pentotal) per via endovenosa
induce rapida perdita di coscienza per 15 min periodo, in cui si pratica anestesia generale per
inalazione
 Narcotici di base : barbiturici ad azione lunga : probarbital, amobarbital, pentobarbital
Reazioni avverse
 Ostruzione delle vie aeree: caduta della mandibola, della lingua, laringospasmo
 Danneggiamento centri respiratori
 Alterazioni cardiovascolari
 Reazioni allergiche
Controindicazioni
 Epatopatie, affezioni infiammatorie dell’apparato respiratorio
Intossicazione
 Compare dopo 20 – 60 min. con bisogno di dormire che si trasforma in coma
 Si documentano ipo‐areflessia, ipotermia, respiro irregolare, febbre, dopo 24 h. paralisi bulbare
Tiopentotal (farmotal)
 Rapida induzione della perdita di coscienza
 Tende ad accumularsi al livello cerebrale (liposolubile)
 Riduce pressione intracranica
 Può determinare laringospasmo
 Non irrita le vie respiratorie
 Non sensibilizza il miocardio alle catecolamine
Effetto di breve durata

NARCOTICI ENDOVENOSI STEROIDEI: IDROSSIDIONE SUCCINATO E ALFATESINA
106
Appunti di Xam3

Attività anestetica generale rapida

Azione sul GABAa e aumento dell’affinità della zona di riconoscimento per le BDZ

Azione ipnotica potente ma manca attività analgesica

Risveglio rapido

Alfatesina .:
o Riduce pressione endocranica
o Tachicardia
o Vasodilatazione periferica e vasocostrizione nel circolo polmonare
o Depress respiratoria
o Miorilassamento
o Usato come agente unico in anestesie brevi, induttore anestesia e agente di
mantenimento. La narcosi si completa associando N2O, analgesici e miorilassanti
PROPANINIDE:
 narcosi intensa ma breve
 risveglio rapido e completo
 determina:
o tachicardia
o depressione contrattilità miocardia
o vasodilatazione periferica
o alterazioni respiratorie
o effetto vagotonico (in preanestesia va associata ad un antimuscarinico)
 metabolizzata da colinesterasi plasmatiche ed epatiche
 metaboliti inattivi eliminato con feci ed urine
 indicata in:
o interventi brevi
o mantenimento
o induzione anestesia
ETOMIDATO:
 Azione GABAmimetica
 Rapida induzione e risveglio
 Effetti deprimenti cardiovascolari e respiratori
 Proprietà ipnotiche ma non analgesiche
 Riduce il consumo di ossigeno e il flusso ematico al livello cerebrale
 Aumenta il tono uterino
 Ha proprietà antiepilettiche
 Si lega all’albumina
 E’degradato dall’esterasi epatiche e plasmatiche con formazione di metaboliti inattivi
 Induce nausea e vomito
KETAMINA (importante)
 Oggi poco usata
 Sia in e.v.. che i.m.
 Buona analgesia
 Buona amnesia
 Induce anestesia dissociativa (abbiamo sensazione che il paziente sia sveglio) perché alcune
formazioni nervose (talamocorticale) vengono depresse altre (bulbo e sistema libico) vengono
eccitati. A livello reticolare vi e’ stimolazione delle funzioni attivatici e attenuazione di quelle
inibitorie

107
Appunti di Xam3
 Il risveglio e’ accompagnato da allucinazioni visive (controindicato in pazienti psichiatrici o
epilettici), tali effetti sono ridotti dalla premeditazioni con benzodiazepine
 Agisce come modulatore allosterico e come antagonista non competitivo dei recettori NMDA (solo
quando questi sono attivati)
 Metabolizzato a livello epatico
 Induce tachicardia e ipertensione periferica e endocranica
 Induce ipertonia extrapiramidale
 Aumenta il tono dell’utero gravido
INDICAZIONI
 E’ usato dopo premedicazione con atropina +deidrobenzoperidolo o benzodiazepine via i.m.
per ottenere un’anestesia di 15 min. la narcosi viene mantenuta con l’infusione continua del
farmaco
 Indicata in preanestesia pediatrica
 Procedure di breve durata
 Ipersensibilità di altri anestetici
CONTROINDICAZIONI
 Ipertensione arteriosa ed endocranica
 Epilessia
 Disturbi psichiatrici
PROPOFOLO (importante)
Proprietà sedativo‐ipnotiche
 Azione attivatoria su GABAa
 Azione inibitoria su NMDA
 Potente ipnotico
 No attività anestetica
 Usato per via e:v. nell’induzione nel mantenimento e nei brevi interventi (altamente liposolubile)
 Deve essere associato ad un analgesico narcotico e al N2O
 Risveglio rapido
 Causa nausea vomito cefalea ipotensione nervosa bradicardia laringospasmi
ANALGESICI OPPIOIDI
Sono utilizzati allo scopo di :
 Ridurre dolore e ansia preoperatoria
 Attenuare le risposte somatiche e autonomiche conseguenti alla manipolazione delle vie aeree
(intubazione e procedure laringoscopiche)
 Migliorare e mantenere la stabilità emodinamica (frequenza cardiaca,pressione
sanguigna,pressione di occlusione polmonare)
 Ridurre la dose di altri anestetici generali,come ipnotici e anestetici inalatori
 Produrre analgesia nell’immediato post‐operatorio
Trovano impiego in:
Sedazione e analgesia :
 impiegati in procedure diagnostiche,terapeutiche e di piccola chirurgia che non richiedono
l’anestesia generale
 impiegati come adiuvante nell’anestesia regionale e locale indotte da anestetici locali
2 protocolli anestesiologici:
108
Appunti di Xam3
 sedazione cosciente : attenuazione del dolore e dell’ansia, alterato stato di coscienza,ma con
mantenimento della capacità respiratoria e di rispondere a ordini semplici
 sedazione profonda: stato controllato di anestesia,ridotta coscienza con difficile risveglio
Neuroleptoanalgesia
Associazione di:
oppioide + antipsicotico (butirrofenone droperidolo) + N2O
Determina
 analgesia
 Assenza di attività motoria
 Soppressione dei riflessi autonomici
 Mantenimento della stabilità cardiovascolare
 Amnesia

Anestesia bilanciata
Procedura che prevede il bilanciamento di varie tecniche anestesiologiche e l’impiego di vari agenti
farmacologici per produrre le diverse componenti dell’anestesia
Metodologia di somministrazione:
devono essere iniettati prima dell’inizio dell’intervento in un intervallo di :
 4‐6 min per fentalin e sufentalin
 1‐2 min per alfentanil e remifantanil
Il mancato rispetto di questi intervalli causa attivazione dell’asse ipofisi surrene ed il rilascio di
catecolamine con riduzione dell’efficacia degli oppioidi a mantenere la stabilità emodinamica e nel
minimizzare le risposte fisiologiche.
MORFINA
Non utilizzata in anestesia data la sua bassa liposolubilità e la lenta penetrazione nel SNC
FENTANIL
Potenti agonisti dei recettori mu
Unici oppioidi usati in anestesiologia (rapida penetrazione SNC e rapida induzione anestesia)
Utili specie in cardiochirurgia (data la notevole stabilità cardio‐circolatoria)

3.9 EMICRANIA E ANTIEMETICI
EMICRANIA
disturbo su base neuromuscolare
109
Appunti di Xam3
predisposizione genetica
decorso parossistico con frequenza di attacchi da 2‐4/anno a 4/mese fino a stato di male emicranico
un attacco in genere dura da 12 a 72 ore
sintomatologia
 dolore (spesso unilaterale e pulsante)
 nausea,vomito
 foto e fotofobia
 intolleranza al movimento
 poliuria,diarrea
 alterazioni dello stato dell’umore
 sbadigli
nelle forme con aura la sintomatologia algica è preceduta da disturbi neurologici vari
Ipotesi patogenetiche emicrania
Dilatazione vasi intracranici
Attivazione delle terminazioni sensoriali perivascolari del trigemino
Sistemi implicati
Nuclei del V (trigemino) specie parte caudale
Locus coeruleus
Nucleo dorsale del rafe
Azioni della serotonina
Recettori 5HT2b e 5HT7a a livello vascolareaumento livello NOvasodilatazione
Recettori 5HT1d riduzione relase di neuropeptidi,neurochinina,Sostanza P e CGRPvasocostrizione
arterie durali
Fattori scatenanti
Alimentari (cioccolato,vino e superalcolici,formaggio,frutta secca,cibi grassi,fritti e insaccati)
Farmaci (vasodilatatori tipo nitrati,estroprogestinici orali)
Ambientali (variazioni meteorologiche,rumori,freddo e caldo,odori intensi,luce abbagliante)
Psicologici (emozioni,stress,rilassamento post‐stress,ansia,depressione)
Altri fattori (variazioni ormonali,modificazioni del ritmo sonno‐veglia,affaticamento fisico)
TRATTAMENTO EMICRANIA
PROFILASSI
Indicata quando vi sono 2/3 attacchi al mese o con durata maggiore di 48 ore o molto gravi
110
Appunti di Xam3
 beta‐bloccanti: propranololo
 antidepressivi: amitriptilina
 bloccanti canali del calcio: flunarizina
 agonisti dopaminergico: lisuride
 anticonvulsivanti: ac.valproico
 Sali di litio (in cefalea a grappolo)
 Ergot derivati
ERGOT
Sono ligandi serotoninergici (agonisti parziali)
Costrizione dei vasi mediante attività dopaminergica e 5HT1
Agiscono anche su 5HT2  vasocostrizione periferica
Molte reazioni avverse
Stimolano la connettivizzazione
Oggi scarso utilizzo
 Metisergide
 Lisuride
 Ciproeptadina
 Ergonovina
ATTACCO ACUTO
Più usati:
 FANS (nimesulide) non specifico 31%
 Analgesici (novalgina) non specifico 29%
 Triptani specifici,ma costosi 6,4%

TRIPTANI
Farmaci di prima scelta per attacco emicranico con e senz’aura e della cefalea a grappolo
Non utili in trattamento preventivo
Agonisti selettivi dei recettori 5HT1‐like (1B‐1D‐1F)
Recettori 5HT1(in terminali nervosi fibre sensitive del trigemino associate a vasi meningei) riduzione
relase di neuropeptidi,neurochinina,Sostanza P e CGRP ad azione vasodilatante vasocostrizione arterie
durali
Meccanismo d’azione:
 azione vasocostrittiva sulle anastomosi artero‐venose del distretto cranico e sulle arterie piali
 inibizione delle fibre C e deltadiminuzione infiammazione neurogenica
 attenuazione diretta dell’eccitabilità delle cell.del nucleo trigeminale
Meno potenti rispetto agli ERGOT,ma con meno effetti collaterali
111
Appunti di Xam3
Rispetto agli ERGOT sono più cranio selettivi (gli ERGOT agiscono anche su 5HT2 dando vasocostrizione
periferica)
Efficaci fino a 4‐5 ore
 sumatriptan (emivita 2 ore)
 rizatriptan
 zolmitriptan
 almotriptan (emivita 4 ore)

La biodisponibilità varia in base alle vie di somministrazione e in base al composto
Via orale Sumatriptan 15% almotriptan 80%
Via iniezione sottocute Sumatriptan 97%
Reazioni avverse
Hanno buona tollerabilità
 Rare,ma gravi ADR: vasospasmo delle coronarie,aritmie,ischemia e infarto (di solito in pz che
presentano fattori di rischio per coronaropatia)controindicate in tali pazienti
 ADR comuni (10% soggetti): parestesie,sensazione di caldo o freddo,sensazione di oppressione
toracica,sonnolenza e astenia,vertigini,secchezza delle fauci.
L’abuso di triplani per oltre 3 somministrazioni al mese può portare a cefalea da abuso di triptani con
aumento della frequenza dell’emicrania  intraprendere terapia preventiva
Interazioni
 Altri triptani e ergotaminici
 Inibitori del reuptake di serotonina (SSRI)
 Litio
 Inibitori delle MAO
Causano sindrome serotoninergica (attenzione soprattutto al vasospasmo)
Evitare l’assunzione contemporanea con i triptani
Evitare l’assunzione in gravidanza e allattamento (nel latte sono 8 volte più concentrati)
SINDROME SEROTONINERGICA
 disturbi comportamentali (stati confusionali, ipomania, agitazione)
 disfunzioni del sistema nervoso autonomo (diarrea, brividi, febbre, sudorazione, alterazioni della
pressione arteriosa, nausea, vomito)
 alterazioni delle funzioni neuromuscolari (mioclono, iperriflessia, tremore, difficoltà nella
coordinazione dei movimenti)

ANTIEMETICI
Centro del vomito nella formazione reticolare laterale del midollo allungato, Riceve fibre da
corteccia,cervelletto,da fibre sensitive viscerali del glossofaringeo e vago. Efferenze dirette a nuclei
112
Appunti di Xam3
deputati ad attività respiratoria,salivare,vasomotoria e di coordinazione della muscolatura liscia e
scheletrica coinvolta nell’atto del vomito.
Chemoreceptor trigger zone (CTZ)
chemocettori posti nell’area postrema nel pavimento del IV ventricolo in vicinanza del centro del vomito
risponde a sostanze tossiche presenti nel sangue poiché si trova fuori dalla barriera emato‐encefalica
presenta recettori D2,5HT3,istaminici,oppiacei e muscarinici.
Vomito
Riflesso protettivo finalizzato all’eliminazione dallo stomaco di sostanze dannose
Sintomo di varie condizioni come la chinetosi,l’ipermesi in gravidanza,la chemioterapia antitumorale o
l’aumento della PIC (in quest’ultimo caso,ma preceduto da nausea)
Vomito protratto squilibri elettrolitici (alcalosi ipocloremica)
ANTAGONISTI DOPAMINERGICI
 Metoclopramide
 Domperidone
Effetti:
 Antagonismo dei recettori D2 coinvolti nella trasmissione dell’impulso dal CTZ al centro del
vomito
 Blocco dei recettori D2 periferici nel sistema GI determinando facilitazione della motilità da
disinibizione dei neuroni postgangliari colinergico.
Indicati per:
vomito da: chemioterapici,antitumorali e terapia radiante,chientosi,emicrania
Reazioni avverse
Sonnolenza e stanchezza
Metoclopramide: passa la BEE disturbi extrapiramidali e iperprolattinemia
Domperidone: non passa la BEEno disturbi extrapiramidali
Interazioni
 Farmaci anticolinergici ne antagonizzano l’effetto antidispeptico sulla motilità intestinale
 Antiacidi e antisecretori ne riducono la biodisponibilità
 Anti MAO e neurolettici aumentano il rischio di sintomi extrapiramidali in metoclopramide
 Sedativi,ipnotici e tranquillanti hanno azione sinergica sul SNC
 Per il loro effetto procinetico possono diminuire l’assorbimento di diossina e teofillina e accelerare
quello di alcool,aspirina,paracetamolo,tetracicline e levo‐dopa
Controindicazioni: ipersensibilità al principio attivo
ALTRI ANTAGONISTI DOPAMINERGICI
113
Appunti di Xam3
Fenotiazine (antipsicotici)
Uso limitato dalle reazioni avverse nel SNC
ANTAGONISTI SEROTONINERGICI 5HT3
Vomito da chemioterapici e radioterapia (inducono liberazione di serotonina dal sistema GI provocando
attivazione dei recettori 5HT3 e inizio del riflesso del vomito)
Antagonismo 5HT3 nell’area postrema
 Ondansetron (T1/2 3 ore) orale
 Tropisetron (8 ore) orale
 Granisetron (9 ore) e.v.
Più l’emivita è lunga,meno dosi giornaliere sono sufficienti per mantenere effetto antiemetico
Reazioni avverse: cefalea
Controindicazioni: ipersensibilità
ANTISTAMINICI H1
Bloccano sia recettori H1 che recettori colinergico muscarinici a livello dell’area postrema e del nucleo
vestibolare
Indicati in profilassi e terapia della chinetosi o sindrome da movimento
 Meclozina
 Prometazina
 Ciclizina
CANNABINOIDI
Stimolano il recettore cannabinoide CB1 in centro del vomito
Terapia del vomito indotto da chemioterapici (non in Italia)
 Dronabinolo
 Nabilone
Reazioni avverse
Euforia,sedazione e sonnolenza (aumentano con dose e tempo di utilizzazione)
Sindrome di astinenza in caso di brusca sospensione (irritabilità,insonnia,irrequietezza)
114
Appunti di Xam3
4. FARMACI DEL SISTEMA CARDIOVASCOLARE, DEL
SANGUE E DEL RENE
4.1 IPERTENSIONE
IPERTENSIONE
Classificazione etiologica
1. Primaria o essenziale (95% dei casi)
2. Secondarie
 A patologia renale
 A endocrinopatie (malattia di Cushing,feocromocitoma, iperaldosteronismo primario,
acromegalia)
 Vasculopatie (coartazione aortica)
 Da farmaci (cortisonici,contraccettivi ormonali, antidepressivi (I‐MAO) , simpaticomimetici,
corticosteroidi
 Malattia ipertensiva della gravidanza
 Emergenze ipertensive
Classificazione dei livelli di pressione arteriosa (società europea cardiologia e ipertensione)
Sistolica diastolica
Ottimale <120 <80
Normale 120‐129 80‐84
Preipertesione 120‐139 80‐89
Ipertensione grado 1(lieve) 140‐159 90‐99
Ipertensione grado 2 (moderata) 160‐179 100‐109
Ipertensione grado 3 (grave) >180 >110
Ipertensione sistolica isolata >140 <90
L’ipertensione è un’importante fattore di rischio per:
 Coronaropatia
 Stroke
REGOLAZIONE DELLA PRESSIONE ARTERIOSA
Principali fattori:
 Tono vascolare
 Gittata cardiaca
 Resistenze vascolari
 Volume sanguigno
NO Aumenta i livelli di AMPc intracellulari effetto vaso dilatante
115
Appunti di Xam3
Deriva da L‐argininaL‐citrullina (si valuta per sapere come funziona la via dell’NO
NOS: forma NO da arginina
1. nNOS : tessuto nervoso
2. iNOS : cell.infiammazione (inducibile)
3. eNOS : endotelio
Funzioni dell’NO
 vasodilatazione
 Riduzione dell’aggregazione piastrinica
 Modulazione dell’infiammazione
 Regolazione del tono bronchiale
Superossido dismutasi  stimola liberazione NO
Emoglobina e anione superossido  inibiscono liberazione NO
ENDOTELINE
Vasocostrittori a struttura peptidica (più potente di noradrenalina)
Tre tipi: ET1‐ET2‐ET3 (in ordine di potenza)
Attivazione indiretta dei canali Ca2+ voltaggio dipendenti (VOC) e mobilizzazione del calcio intracellulare.
Recettori
ET‐A lega endotelina 2 solo su muscolatura liscia vasalevasocostrizione
ET‐B lega endotelina 1‐3 su muscolatura liscia vasale(vasocostrizione) e endotelio (controlla
liberazione di EDRF e prostaciclinaeffetto rilassante)
Liberazione endoteline
 Stimolata da sostanze vasoattive (trombina,arginia‐vasopressina,angiotensina II,ormone
somatotropo, citochine) stimoli fisici, Ca2+,ionofori e esteri del forbolo
 Inibita da NO,nitrovasodilatatori e prostaciclina(PGI2)
ANTAGONISTI ENDOTELINE
BOSENTAN: non selettivo. Approvato per ipertensione polmonare
ATRASENTAN: selettivo per ET‐A. In sperimentazione.
ALTRI SISTEMI DI REGOLAZIONE DEL TONO VASCOLARE
Fattori ipertensivanti
 Sistema renina angiotensina (angiotensina 2)
 Mineralcorticoidi (ritenzione di H2O e Na+)
 Vasopressina (ADH)ritenzione di H2O
 Endotelina
Fattori ipotensivanti
 Bradichinina
116
Appunti di Xam3
 NO
 PGE – PGI2
 Peptidi natriuretici cardiaci (PNC)
Peptidi natriuretici cardiaci (PNC)
ANP(atrial natriuretic peptide),BNP (brain n.p.)e correlati
Diminuiscono la pressione arteriosa mediante:
 Aumentano diuresi
 Inibiscono secrezione e/o azione di aldosterone,angiotensina II,endoteline,renina e vasopressina
Bradichinina (BK)
Dilata i vasi sanguigni periferici e aumenta la permeabilità capillare
Potente stimolatore produzione NO e PGE
Deriva dal chininogeno epatico per azione della callicreina(enzima sintetizzato dal rene)
Recettori
 B1: contrazione muscolature lisce di bronchi e venule,aumento sintesi del collagene e stimolazione
della proliferazione cellulare
 B2 : vasodilatazione,stimolazione del rilascio di NO e PGE e istamina, effetti sul dolore
CONTROLLO NERVOSO
Sistemi principali : adrenergico(recettori alfa e beta;simpatico) e colinergico (recettori
muscarinici;parasimpatico)
Sistemi secondari: serotonina,glutammato,purine e dopamina
Nucleo sub‐retrofaciale (parte rostale del bulbo ventrolaterale)
Ruolo cruciale nel controllo del simpatico
Riceve imput eccitatori e inibitori da baro e chemiorecettori e da aree del SNC
Nucleo del tratto solitario
Controlla il riflesso barorecettoriale di seno‐carotideo e aortico
Inibisce il sub retrofaciale in caso di rialzi pressori  riduzione pressione arteriosa
Nucleo ambiguo e dorsale del vago
Controllo dei neuroni parasimpatici in conseguenza di input da barocettori
Regolazione soprattutto a livello cardiaco
Area postrema
Priva di barriera emato‐encefalica
Raggiunta e stimolata da angiotensina II e vasopressina e altri ormoni peptidici
117
Appunti di Xam3
Collegata al nucleo del tratto solitario e al nucleo sub retrofaciale
TERAPIA ANTIIPERTENSIVA
Preipertensione: modificare lo stile di vita controllando i fattori di rischio reversibili (fumo di sigaretta,
dislipidemia, diabete, stress, consumo di alcool, obesità)
FARMACI DI PRIMA SCELTA
Basse dosi di uno qualsiasi dei seguenti farmaci (monoterapia)
 Diuretici
 Beta bloccanti
 Ace‐inibitori
 Antagonisti recettoriale dell’angiotensina II
Se non si raggiungono valori pressori desiderati si può decidere se:
1. cambiare farmaco,sempre a bassi dosaggi
2. aumentare la dose del primo farmaco scelto
3. passare ad una terapia combinata
TERAPIA DI II SCELTA
Associazioni di farmaci
 diuretici e beta bloccanti
 diuretici e ace‐inibitori o antagonisti angiotensina
 calcio antagonisti (solo diidropiridine) e beta bloccanti
 calcio antagonisti e ace‐inibitori o antagonisti angiotensina
 calcio antagonisti e diuretici
Possono essere utilizzate anche combinazioni di 3‐4 farmaci
MAI associare beta bloccanti con calcio antagonisti (le uniche utilizzabili sono le diidropiridine che hanno
efFetto periferico)  azione sinergica su depressione miocardica
DIURETICI
In base alla percentuale di sodio escreta:
 ad alta intensità di azione(Na+ escreto >10%) furosemide,torasemide,piretanide,etozolina
 a media intensità d’azione(Na+ escreto tra 5‐10%): idroclorotiazide,butizide, indapamide,
clortalidone,metolazone
 a debole intensità d’azione(Na+ escreto <5%):
 antagonisti dell’aldosterone:canrenone,canreonato di potassio,spironolattone
 inibitori dei canali del sodio: amiloride e triamterene

Diuretici tiazidici (idroclorotiazide,butizide, indapamide, clortalidone,metolazone)
Media intensità d’azione
Inibiscono i cotrasportatore Na+/Cl‐ a livello del tubulo contorto distale  aumento delle perdite di sodio e
acqua e concomitante aumento dell’escrezione di potassio
118
Appunti di Xam3
Vanno incontro a controregolazione per aumento dell’attività del sistema renina‐angiotensina‐aldosterone
 utile l’associazione con ace inibitore
Acne attività diuretica dopo 3‐4 ore
Reazioni avverse:
 iponatriemia
 ipopotassiemia  rischio di aritmie
 iperglicemia (insulino resistenza da ridotta secrezione pancreatica) e iperlipidemia(effetti dose
dipendenti,non rilevanti a dosaggi bassi)
 impotenza sessuale
 increzione reninica (associare ace‐inibitore)
 ipotensione posturale da ipovolemia
 iperuricemia (aumento del riassorbimento di urati) controindicati in gotta
 ipercalcemia (aumento del riassorbimento di calcio)
Indicati in :Ipertensione lieve o moderata (in monosomministrazione/die)
ulteriori indicazioni
 sindromi edemigene associate a patologie cardiache (insufficienza cardiaca congestizia)
 patologie epatiche (cirrosi epatica)
 patologie renali (sindrome nefrosica,insufficienza renale cronica e glomerulonefrite acuta)
 nefrolitiasi calcica recidivante
 diabete insipido
Controindicati in
 gotta
 ipopotassiemia o iponatriemia refrattarie
 compromissione epatica grave e insufficienza renale
 gravidanza
Diuretici dell’ansa (Furosemide,torasemide,piretanide ed etozolina)
Inibitori del cotrasporto Na+/K+/2Cl‐ a livello della porzione ascendente dell’ansa di Henle  aumento
delle perdite di sodio,acqua,potassio e idrogeno e anche calcio (differenza con tiazinici)
Alta intensità di azione: Diuresi molto rapida e drastica  possono causare squilibri idroelettrolitici
Hanno breve durata d’azione (da 30 min a 2 ore): non utili in terapia ipertensione poiché non forniscono
una riduzione stabile del volume di fluidi.
Indicati in emergenze ipertensive
Ulteriori indicazioni:
 insufficienza renale cronica
 e.v in emergenze (edema polmonare acuto)
 insufficienza renale acuta oliguria

reazioni avverse
 ipokaliemia,ipomagnesemia e ipocalcemia (rischio aritmie)
119
Appunti di Xam3
 ototossicità (ronzii e lieve perdita udito)
 ipotensione ortostatica da ipovolemia
 scarsi effetti metabolici
Diuretici risparmiatori di potassio
 Antagonisti dell’aldosterone (canrenone,canreonato di potassio e spironolattone)
Inibiscono gli effetti dell’aldosterone a livello dei tubuli collettori corticali e l’ultima porzione del
tubulo distale.
Spironolattone : trasformato in canrenone (derivato farmacologicamente attivo)
Canreonato di potassio : per somministrazione e.v.
 Inibitori dei canali del sodio (amiloride e triamterene)
Inibizione diretta del trasporto di Na+ a livello del tubulo distale aumentano escrezione di Na+
e riducono quella di K+ e idrogeno
Effetto diuretico dopo 48‐72 ore da somministrazione
Indicati in ipertensione lieve o moderata
Ulteriori indicazioni:
 stati di edema
 esaltata sintesi di aldosterone primitiva (morbo di Conn o iperplasia surrenalica) e secondaria
(ipertensione renovascolare, deplezione del volume intravascolare)
Reazioni avverse:
 iperkaliemia (associare con diuretici tiazinici che provocano escrezione di K+ e bilanciano)
evitare in pz con insufficienza renale e in associazione con ace‐inibitori (rischio aritmie)
 spironolattone da ginecomastia in uomini e tensione mammaria nelle donne
Tutti i diuretici hanno
 Assorbimento GI rapido
 Forte legame a proteine plasmatiche
 Lunga durata d’azione dalle 12 alle 72 ore (tranne i diuretici dell’ansa)
 Eliminazione renale(alcuni via biliare)emivita prolungata in insufficienza epatica e renale
 Basso volume di distribuzione (li confina ad un’attività limitata allo spazio extracellulare)
INDICAZIONI
Emergenze ipertensive  diuretici dell’ansa a breve durata d’azione
Ipertensione lieve o moderatatutti gli altri a lunga durata d’azione (in monosomministrazione/die)
ASSOCIAZIONI
Diuretici tiazinici o diuretici dell’ansa con diuretici risparmiatori di potassio attenuano l’effetto kaliuretico
e danno risultati con dosi ridotte di ciascuno dei due farmaci (effetto sinergico)
INTERAZIONI FARMACOLOGICHE
L’effetto antiipertensivo dei diuretici è ridotto da FANS (colecoxib,rofecoxib)
120
Appunti di Xam3
Tiazidici
 Con beta bloccanti : iperglicemia,iperlipidemia e iperuricemia
 Con digossina: aumento della tossicità da digossina
 Con steroidi : ipokaliemia
 Con CBZ : iponatriemia
Provocano una eccessiva alcalinizzazione delle urine che può favorire il riassorbimento(e T1/2) di:
 chinidina
 amfetamina
 riduce inoltre gli effetti degli antibatterici nelle vie urinarie
Diuretici dell’ansa
 Con aminoglucosidi : ototossicità e nefrotossicità
 Con Sulfaniluree : iperglicemia
Risparmiatori di K+
 Con ace inibitori: iperkaliemia (rischio aritimie)

DIURETICI OSMOTICI
Liberamente filtrati dai glomeruli,ma scarsamente riassorbiti dai tubuli  esercitano una pressione
osmotica intratubulare richiamando acqua dall’interno delle cellule aumento del volume del fluido
intratubulare,diluizione degli ioni sodio e diuresi acquosa
Indicati in
 edema cerebrale
 riduzione della pressione endoculare del glaucoma

Mannitolo (più usato),Sorbitolo,Glicerolo,Urea
Via endovenosa (tranne l’urea per o.s): escrezione urinaria rapida in 30‐90 minuti
Distribuzione al liquido extracellulare
Reazioni avverse: Disidratazione e iponatriemia a dosi eccessive
Controindicati in : anuria , insufficienza cardiaca e sindromi edemigene croniche
INIBITORI DELL’ANIDRASI CARBONICA
Acetazolamide (più usato)
Regolatore dell’equilibrio acido‐base
Inibiscono l’attività dell’enzima andrasi carbonica(ruolo importante nel trasporto di H+)
In particolare a livello del tubulo contorno prossimale determinano incremento dell’eliminazione di ioni
bicarbonato,sodio,acqua e potassio  l’eliminazione di bicarbonato di sodio determina acidosi metabolica
121
Appunti di Xam3
Indicati in:
 alcalosi metabolica
 glaucoma (soprattutto) riducono il trasporto di bicarbonato a livello dei corpi ciliari e di
conseguenza la velocità di produzione dell’umor acqueo
 non usati come diuretici e in terapia dell’edema
devono essere impiegati per brevi periodi (3‐5 giorni massimo)sotto monitoraggio emogasanalitico per
evitare perdita efficacia e reazioni avverse
reazioni avverse:
 parestesie
 anoressia
 sonnolenza e confusione
 acidosi (da correggere con somministrazione di bicarbonato di sodio)
controindicata in
 glaucoma cronico non congestizio ad angolo chiuso
 ipopotassiemia e iponatriemia
 acidosi ipercloremiche
 insufficienza epatica e renale conclamate

SISTEMA RENINA ANGIOTENSINA
Renina : glicoproteina prodotta dalle cellule mioepiteliali dell’apparato juxtaglomerulare
Converte l’angiotensinogeno (origine epatica) in angiotensina I
Regolazione della liberazione di renina (sono tutti localizzati vicino ad app.juxta glomerulare):
 Barocettori pareti vasali (renali ed extrarenali): ipotensione  liberazione di renina
 Chemocettori lungo il tubulo distale: aumento concentrazione Na+ in preurina liberazione renina
 Recettori beta adrenergici: agonisti betaliberano renina antagonisti(beta‐
block)inibiscono renina
 Recettori alfa adrenergici: agonisti diminuiscono liberazione renina
Angiotensina I viene trasformata in angiotensina II da ACE abbondante in polmone
Angiotensina II lega recettori specifici (AT)
 Effetto vasocostrittore diretto su fibrocellule muscolari delle arteriole
 Stimola increzione di aldosterone da surrenali  ritenzione idrosalina e aumento volemia
 Agisce su recettore adrenergico presinaptico(come antagonista?) aumenta i livelli circolanti di
catecolamine
 Stimola rilascio di renina
 Stimola il rilascio di endotelina potenziamento attività vasocostrittrice
 Stimolazione inotropismo cardiaco
4 recettori (AT 1‐4)
AT1
ubiquitario
122
Appunti di Xam3
Gq: Attivazione PLC  aumento IP3 e DAG aumento Ca2+
 Vasocostrizione
 Contrazione miometrio (utero)
 Produzione e liberazione aldosterone da surrene
 Rilascio catecolamine
 Stimola crescita delle cell.muscolari lisce vascolari,cardiomiociti e fibroblasti cardiaci
AT2
ubiquitario
Gi/0: Diminuzione AMPc e Ca2+
 Inibizione crescita cellulare
 Vasodilatazione diretta e produzione di NO riduzione della pressione
AT3
Neuronale
Gs: aumento AMPc
 Produzione NO
 Sviluppo neuronale
AT4
Meccanismo di trasduzione non conosciuto
 Regolazione flusso ematico
 Inibizione riassorbimento di sodio
 Processi di memorizzazione
 Vasodilatazione
Angiotensina II è degradata ad angiotensina III (più debole,ma con stesse azioni)
Angiotensina II e III inattivate da angiotensinasi
Farmaci utili nel sistema renina angiotensina
 Agonisti Alfa2 adrenergici e beta‐bloccanti inibiscono liberazione di renina
 Inibitori ACE
 Bloccanti del recettore AT1
ACE INIBITORI
Farmaci di elezione per:
 ipertensione arteriosa lieve e moderata
 scompenso cardiaco (rispetto ai vasodilatatori diretti non presentano tolleranza)
 utili anche in cardiopatia ischemia e disturbi post‐infartuali (antagonizzano la proliferazione e
migrazione delle cell.muscolari lisce prevenendo la cardiomiopatia ipertrofica ; riducono l’accumulo
ed attivazione di cell infiammatorie nella parete vasale mediato dall’angiotensina II prevenendo il
danno endoteliale e la formazione della placca aterosclerotica)
 rallentano progressione della insuff.renale cronica verso emodialisi (azione vasodilatante renale
con aumento della filtrazione,aumento permeabilità selettiva,riduzione proliferazione mesangiale e
di produzione di matrice extracellulare)
123
Appunti di Xam3
 rallentano o prevengono la nefropatia e le altre complicanze microvascolari nel diabete

Classificazione:
gr.sulfidrilico : alacepril, captopril
gr.carbossilico: benazepril,enalapril,lisinopril,quinapril,ramipril,moexopril
gr.fosfinico: fosinopril
legandosi allo Zn+ contenuto nell’ ACE lo inibiscono
Effetti degli Ace inibitori (e degli antagonisti recettoriale dell’angiotensina II)
riduzione resistenze vascolari sistemiche e polmonari (azione vasodilatante non associata a
tachicardia riflessa) e ritenzione idrosalina (per inibizione dei riflessi adrenergici)
 riduzione della pressione arteriosa in grande e piccolo circolo
 effetto venodilatatore (utile in scompenso cardiaco)
 riduzione rilascio di aldosterone favorita la diuresi e natriuresi; ritenzione di potassio
 inibizione della chinasi II(identica a ACE) accumulo di bradichinina (vasodilatatore endogeno e
stimolatore della secrezione di prostaglandine)
FARMACOCINETICA
CAPTOPRIL
Orale assorbimento GI (unico rallentato da cibo)
Azione dopo 2‐4 ore da somministrazione
Biodisponibilità 60%
Si distribuisce a tutti i tessuti dell’organismo (anche placenta e latte materno) escluso il SNC
Emivita 2 ore metabolizzazione epatica eliminazione renale
Presenta metaboliti attivi (si accumulano in pz con insufficienza renale aumento emivita)
ENALAPRIL
Deriva dal captopril
Profarmaco : idrolizzato nel fegato ad enalaprilato: gli enzimi non sembrano saturabili quindi la
concentrazione plasmatica di enalaprilato aumenta linearmente con l’aumento delle dosi di enalapril
Il cibo non influenza l’assorbimento
Steady state raggiunto in 3‐4 giorni di trattamento
Emivita enalapril 2‐3 ore emivita enalaprilato 30‐35 ore
Eliminazione renale (insuff renale aumenta emivita)
L’insuff. epatica ritarda la conversione di enalapril in enalaprilato
124
Appunti di Xam3
LISINOPRIL
Struttura simile ad enalapril
Non è un profarmaco  non richiede metabolismo epatico
Escrezione urinaria come farmaco immodificato
Tende ad accumularsi in pz con insuff.renale
Non lega proteine plasmatiche l’emodialisi rimuove il farmaco dal plasma
QUINAPRIL
Metabolita attivo quinaprilato  concentrazioni ridotte in pz epatopatici
Emivita 1 ora (aumentata in insuff.renale)
Alto legame proteico  non eliminato dalla dialisi
RAMIPRIL
Idrolizzato dalle esterasi epatiche nel metabolita attivo ramiprilato
La biodisponibilità dopo metabolizzazione epatica è del 20%
Emivita Ramipril 1 ora ramiprilato 13‐17 ore
MOEXIPRIL
Profarmaco: metabolizzato in moexiprilato (responsabile dell’intero effetto antiipertensivo)
Assorbimento GI ridotto dal cibo (diminuisce la biodisponibilità)
Effetto dura: 24 ore
Eliminato per il 50% con la bile e 50% con urine (utile in pz con insuff. renale)
ASSOCIAZIONI
Con diuretici: sinergismo positivo in quanto annullano l’attivazione del sistema renina angiotensina
secondaria a trattamento diuretico  migliore efficacia del trattamento antiipertensivo
Con diuretico e digitale  migliorano sopravvivenza in pz con scompenso cardiaco
MOTIVI PER PREFERIRE ACE INIBITORI
 Effetti cardioprotettivi (migliorano il bilancio tra richiesta e apporto di ossigeno ; riduzione del pre e
post carico; riduzione ipertrofia ventricolare e rimodellamento cardiaco; riduzione stimolazione
simpatica)
 Effetti vasoprotettivi (effetto antiaterosclerotico diretto e stabilizzatore di placca;effetto
antitrombotico e antipiastrinico; effetto antiproliferativo e antimigratorio su cell. muscolari lisce e
mediatori dell’infiammazione.
 Aumento della perfusione negli organi vitali (rene,cuore,encefalo)
 Assenza di reazioni avverse quali affaticamento,impotenza o vertigini
125
Appunti di Xam3
Reazioni avverse: ben tollerati
 Tosse (più frequente) : da accumulo polmonare di bradichinina,sost.P e prostaglandine la
bradichinina sensibilizza le fibre C e i RARs (rapid adapting receptors: fibre A‐delta) di tipo tussigeno
all’azione di stimoli come l’ac.citrico o la capsaicina
Trattabile con riduzioni della dose o FANS
 Iperpotassiemia in pz cotrattati con diuretici risparmiatori di potassio (rischio aritmie)
 Grave fetopatia in gravidanza (controindicati in 2° e 3° trimestre)

INTERAZIONI
Assorbimento ridotto da cibo per alcuni ACE inibitori  somministrare lontano dai pasti
Elevato legame farmacoproteico  spiazzano (es.anticoagulanti)
ANTAGONISTI DELL’ANGIOTENSINA II (SARTANI)
Sartani:Antagonisti recettore AT1
 Losartan
 Analoghi losartan: candesartan,eprosartan,irbesartan,telmisartan,valsartan)
Efficacia antiipertensiva comparabile agli altri farmaci antiipertensivanti
Oltre all’antagonismo sul recettore AT1 inducono ipotensione:
 Inibendo il tono simpatico a livello del SNC (sono molto lipofili)
 Occupando i recettori AT1 in modo che l’angiotensina II circolante,trovando questi occupati, vada a
legarsi ai AT2 (ad azione vasodilatante e antiproliferativa)
Attività antiproliferativa sia su vascolare che cardiaco
Farmacocinetica
Biodisponibilità bassa (33% per losartan)
Assorbimento non influenzato dal cibo
Monosomministrazione giornaliera
Losartan emivita di 2 ore metabolita attivo EXP3174 emivita di 6‐9 ore
ElEvato legame farmaco proteico
INDICAZIONI
 Ipertensione arteriosa
 Insufficienza cardiaca (più efficaci di ace inibitori)
 Ipertrofia e iperplasia cardiaca e vascolare
 Nefropatia diabetica
 Cardiopatia ischemia specie nel post‐infarto

Reazioni avverse (di minore intensità rispetto ad ACE inibitori)
126
Appunti di Xam3
 Ipotensione sintomatica (se cosomministrati con diuretico ad alto dosaggio)
 Angioedema e tosse
 Cefalea,vertigini,dolori lombari
 Disturbi gastrointestinali
 Controindicati in gravidanza ed allattamento
 Iperpotassiemia in pz anziano e insufficienza renale  ridurre i dosaggi

INIBITORI VASOPEPTIDASI
Inibiscono sia l’endopeptidasi neutra che l’ACE
Endopeptidasi neutra: degrada il peptide natriuretico atriale e cerebrale e la bradichinina
Aumentano la disponibilità di peptidi natriuretici ad attività vasodilatatoria
 Omapatrilat, sampatrilat
Efficacia,indicazioni e reazioni avverse(tosse e ipotensione) comparabili agli ACE inibitori
BLOCCANTI DEL NEURONE ADRENERGICO
Abbandonati nel trattamento dell’ipertensione per scarsa tollerabilità e disponibilità di farmaci più sicuri
Guanetadina,betanidina,guanadrel,debrisochina e bretillio
Inibizione del rilascio di noradrenalina dalle terminazioni nervose periferiche senza interferenza sui neuroni
adrenergici del SNC (non penetrano la BEE)
Per la loro somiglianza strutturale con la noradrenalina vengono captati dal neurone attraverso il sistema di
trasporto specifico ad alte concentrazioni intracellulari bloccano i canali del sodio inibendo l’attività
elettrica del neurone (effetto anestetico locale) e si sostituiscono alla nora nelle vescicole presinaptiche
fungendo da falsi trasmettitori.
L’abbassamento pressorio è dato diminuzione della frequenza cardiaca e delle resistenze vascolari
periferiche
Reazioni avverse: da blocco simpatico periferico (ipotensione posturale e da sforzo,inibizione
dell’eiaculazione e diarrea da prevalenza parasimpatica)
RESERPINA
Obsoleta nel trattamento dell’ipertensione arteriosa
Blocca in maniera irreversibile il sistema di trasporto della amine (nora,sero e dopa) all’interno delle
vescicole presinaptiche queste sono esposte alla degradazione delle MAO intracitoplasmatiche
Reazioni avverse:
 da azione antiadrenergica centrale (sedazione e depressione psichica,disturbi extrapiramidali
parkinsoniani,galattorrea) controindicata in pz con sindromi depressive
 da azione antiadrenergica a livello del GI: (diarrea e ipersecrezione acida) controindicata in
ulcera peptica
127
Appunti di Xam3
AGONISTI ALFA 2 ADRENERGICI
(AGONISTI ALFA CENTRALI)
clonidina,guanabenz,guanfacina e rilmenidina e alfa‐metildopa
indicati in:
 controllo dell’ipertensione lieve e moderata (in associazione con diuretici tiazinici poiché causano
ritenzione idrosalina e espansione volume plasmatico)
 trattamento delle emergenze ipertensive (infusione endovenosa lenta) escluso il feocromocitoma
 crisi da astinenza da oppioidi,alcool e nicotina (e detossicazione): ripristina attività di neuroni
noradrenergici danneggiati dall’assunzione cronica della sostanza stupefacente e riduce la
sintomatologia da stimolazione del SNA
 vampate di calore in menopausa
Clonidina
 Agonizza recettori alfa 2 adrenergici post sinaptici del nucleo del tratto solitarioinibizione del
centro vasomotorio  riduzione del tono simpatico periferico  prevalenza del tono vagale
parasimpatico  riduzione resistenze periferiche, bradicardia ,riduzione gittata e contrattilità
cardiaca(inotropo negativo)
 Agonizza recettori alfa 2 adrenergici pre‐sinaptici  ridotta liberazione di Noradrenalina dai
neuroni simpatici  riduzione del tono simpatico periferico
 Riducono il rilascio di renina (agonisti su alfa‐adrenergici a livello renale) vaso e venodilatazione
 Riducono il rilascio di ormone antidiuretico aumento diuresi
Farmacocinetica
Emivita 6‐5 ore ,ma effetto ipotensivo 7‐10 ore
Buona biodisponibilità
Via orale , endovenosa (effetto in 10 min) e transdermica
Metabolismo epatico (metaboliti inattivi)
Escrezione urinaria e fecale
Interazioni: effetto ipotensivo annullato da cosomministrazione di antidepressivi triciclici o di alfa 2
adrenolitici(antagonisti) centrali (yohimbina)
Reazioni avverse:
 sedazione ,sonnolenza,astenia
 secchezza delle fauci e degli occhi
 costipazione
 vertigini
Sindrome da sospensione improvvisa o da astinenza da clonidina:
Da up‐regulation dei recettori alfa adrenergici (sensibilizzazione periferica)
 Ipertensione di rimbalzo
 Sudorazione
 Palpitazione e tachicardia
128
Appunti di Xam3
 Cefalea
 Agitazione e insonnia
Sospendere gradualmente in 4‐6 giorni
Alfa‐metildopa
 Riduce la sintesi di catecolamine inibendo l’enzima dopa‐decarbossilasi (trasforma la dopa in
dopamina)
 Viene anche convertita in alfa‐metilnoradrenalina che funge da falso nrt interferendo in senso
negativo con la trasmissione catecolaminergica a livello centrale
L’alfa metilnoradrenalina agisce in maniera analoga alla clonidina:
 Agonizza recettori alfa 2 adrenergici post sinaptici del nucleo del tratto solitarioinibizione del
centro vasomotorio  riduzione del tono simpatico periferico  prevalenza del tono vagale
parasimpatico  riduzione resistenze periferiche (al contrario della clonidina non modifica gittata
cardiaca,frequenza e contrattilità)
 Agonizza recettori alfa 2 adrenergici pre‐sinaptici  ridotta liberazione di Noradrenalina dai
neuroni simpatici  riduzione del tono simpatico periferico
 Riducono il rilascio di renina (agonisti su alfa‐adrenergici a livello renale) vaso e venodilatazione
Farmacocinetica
Via orale assorbimento completo
Emivita 2 ore effetto ipotensivo dopo 5 ore durata d’azione fino a 24 ore
Metabolismo epatico ed eliminazione renale
Reazioni avverse (molte!)
 Sonnolenza e sedazione
 Affaticamento fisico e mentale
 Difficoltà concentrazione e memoria
 Depressione
 Riduzione libido
 Iperprolattinemia (fino a galattorrea e ginecomastia)
 Segni parkinsoniani
 Reazioni idiosincrasiche e allergiche
 Ritenzione di sodio
 Reazione simil‐shock settico (vomito,diarrea,leucocitosi,ipotensione)
 Varie epatopatie anche gravi(valutare le transaminasi prima e dopo 2‐4 sett l’inizio della terapia)
Indicazioni:
 Tutti i tipi di ipertensione (associata a diuretici)
 In pz ipertesi con insufficienza renale in quanto non modifica flusso renale e filtrazione glomerulare
 Anestesia in quanto non blocca completamente l’attività riflessa barorecettoriale
 In gravidanza : sicura per madre e feto
ANTAGONISTI ALFA 1 ADRENERGICI (ALFA‐BLOCCANTI)
Inibitori non selettivi
Inibitori selettivi
129
Appunti di Xam3
INIBITORI NON SELETTIVI
Non in uso a causa delle reazioni avverse
Unico impiego possibile : diagnosi e trattamento del feocromocitoma
Fenossibenzamina (irreversibile) dibenamina,fentolamina,tolazolina e derivati della segale cornuta
Reazioni avverse:
il calo pressorio indotto dagli antagonisti induce aumento della stimolazione del sistema nervoso simpatico
ad opera dei barorecettori il blocco sia di alfa1 che alfa2 non permette retroinibizione del rilascio di
catecolamine (blocco degli autorecettori alfa2 presinaptici)  l’aumento delle catecolamine rilasciate non
ha conseguenze sui valori pressori ( a causa del blocc alfa1),ma produce effetti cardiaci (per stimolazione
dei beta 1 adrenergici: aumento gittata,tachicardia,aritmia ed eventi ischemici, e inoltre aumenta il rilascio
di renina.
INIBITORI SELETTIVI
Inibiscono in maniera competitiva e reversibile il recettore alfa 1
La retroinibizione da stimolazione del recettore alfa2 presinaptico non è inibita Minori effetti cardiaci
indesiderati e non modificano i livelli di renina circolante
 Derivati chinazolinici (prazosina,doxazosina,terazosina)
 Derivati della 4‐amidopiridina (indoramina)
 Derivati dell’uracile (uropidil)
DERIVATI CHINAZOLINICI
Prazosina (gli altri sono simili)
Inibisce alfa 1,ma anche fosfodiesterasi e flussi di calcio
Vasodilatazione sia di arterie che di vene (diminuzione del precarico cardiaco)
Indicata in tutte le forme di ipertensione (associata a diuretici e beta block)
Effetti metabolici positivi: Riduce i trigliceridi ,colesterolo e LDL aumentando le HDL  indicata in ipertesi
diabetici,iperlipidemici o con gotta.
Farmacocinetica
Legame proteico alto
Metabolismo di primo passaggio epatico escrezione renale
Emivita di 3‐4 ore durata d’azione 10 ore
Effetto di prima somministrazione: sincope da ipotensione  iniziare con dosi basse per evitarla
DERIVATI DELLA 4 AMIDOPIRIDINA
Indoramina
130
Appunti di Xam3
Inibisce alfa 1,ma anche H1 e 5HT e ha azione vasodilatatrice diretta ed anestetiche locali
Riduce pressione arteriosa senza dare tachicardia riflessa
Indicata in ipertensione lieve e moderata
Farmacocinetica:
Biodisponibilità variabile (30%)
Emivita 5 ore metaboliti attivi 18 ore
Metabolizzazione epatica ed escrezione renale
Reazioni avverse:
ipotensione ortostatica da prima dose
astenia,sonnolenza,sedazione
congestione nasale
aumento peso
riduzione eiaculazione
DERIVATI DELL’URACILE
Urapidil
 Antagonista recettori alfa 1
 Agonista parziale alfa 2 e 5HT1A centrali
 Debole antagonismo beta1
Riduzione resistenze periferiche con abbassamento pressione e senza tachicardia riflessa
Indicato in ipertensione in mono e pluriterapia
Endovena per crisi ipertensive anche in gravidanza (preeclampsia ed eclampsia)
Farmacocinetica:
Biodisponibilità 70%
Alto legame proteico
Metabolismo di primo passaggio ed escrezione renale
Emivita 3 ore
Reazioni avverse:
vertigini,cefalee,nausea e spossatezza
131
Appunti di Xam3
ANTAGONISTI DEI RECETTORI BETA ADRENERGICI (BETA BLOCK)
Azioni fisiologiche recettori beta
Beta 1
 Effetti inotropi,cronotropi,batmotropi e dromotropi positivi su miocardio
 Liberazione di renina
 Secrezione umor acqueo
Beta 2
 Dilatazione arterie muscolari
 Rilasciamento muscolo liscio bronchiale
 Rilasciamento muscolo liscio uterino
 Secrezione di insulina
 Stimolazione glicogenolisi muscolare
 Stimolazione neoglicogenesi e glicogenolisi epatica
Beta 3
 Stimolazione lipolisi

PROPRIETA’ DEI BETA BLOCCANTI
Propranololo : prototipo beta bloccanti ; aspecifico
Cardioselettività
Maggiore affinità per i recettori beta 1 rispetto a beta 2
Atenololo,metoprololo,bisoprololo
La selettività è dose dipendente (a dosi elevate i beta 1 selettivi possono inibire anche beta 2)
Agonismo parziale o ISA (attività simpatico mimetica intrinseca)
Gli effetti sono dipendenti dal tono simpatico al momento della somministrazione
 Attività simpatica bassa(riposo,notte): inducono effetti minori cardio‐deprimenti
 Attività simpatica alta (stress,esercizio fisico): attività beta block predominante
Pindololo :prototipo beta block non selettivo con ISA
Mepindololo e oxprenololo: non selettivi con ISA (meno potenti che pindololo)
Acebutololo : beta 1 selettivo con ISA
Proprietà vasodilatanti accessorie
I bloccanti classici non selettivi (propranololo) inducono aumento delle resistenze vascolari periferiche 
sfavorevoli in trattamento ipertensivo
Labetalolo e Carvedilolo: beta block non selettivo con ISA e attività alfa bloccante (media vasodilatazione)
Celiprololo : beta 1 block selettivo e attività beta 2 agonista (media vasodilatazione)
132
Appunti di Xam3
Nebivololo: beta 1 block selettivo e azione vasodilatante endotelio dipendente
Azioni a livello delle membrane eccitabili
Capacità di interferire con le correnti ioniche
Sotalolo: beta block non selettivo ed aumento della durata del potenziale d’azione cardiaco(periodo
refrattario) E’ usato come antiaritmico
CLASSIFICAZIONE (in generazioni)
5 generazioni
1. beta antagonisti non selettivi : propranololo
2. beta 1 antagonisti cardio selettivi : atenololo,metoprololo
3. beta bloccanti con ISA: pindololo,celiprololo
4. beta e alfa bloccanti (attività vasodilatante da blocco alfa): labetalolo,carvedilolo
5. beta block con attività vasodilatante non alfa‐block correlata:nebivololo (dilata grazie a NO)
PROPRIETA’ FARMACOLOGICHE DEI BETA BLOCK
A livello cardiaco
 Antagonisti: Riducono frequenza cardiaca e rallentano conduzione A‐V per azione deprimente sulla
depolarizzazione calcio‐dipendente; inoltre riducono contrattilità ventricolare e di conseguenza la
gittata cardiaca.
Gli effetti sulla funzione cardiaca sono minimi in condizioni di riposo quando la frequenza è
dipendente prevalentemente dall’attività parasimpatica del vago.
Nelle condizioni fisiologiche o patologiche di attivazione del sist. Simpatico,i beta block
antagonizzano nettamente tale risposta.
 Agonisti parziali (ISA): gittata e frequenza cardiaca a riposo sono ridotte in misura minore; sotto
sforzo inibisce come un antagonista completo.

Apparato respiratorio Beta block non selettivi: reazione broncocostrittiva in soggetti con asma o BPCO (non
in normali)
A livello renale
 Antagonisti: inibiscono il rilascio di renina beta 1 mediata
 ISA: minore blocco del rilascio di renina

Resistenze periferiche totali
 Antagonisti: aumentano le resistenze del 20‐30% per effetto del blocco delle influenze vasodilatanti
beta 2 mediate e aumento del tono adrenergico riflesso evocato da diminuzione della gittata
cardiaca  dopo vari giorni di trattamento le resistenze periferiche tendono a tornare a livelli di
partenza
 ISA o vasodilatanti accessorie: riduzione delle resistenze periferiche

Coronarie
133
Appunti di Xam3
Azioni indirette attribuibili a variazioni di frequenza e contrattilità miocardica aumento del tempo di
diastole e quindi del tempo di perfusione coronarica diastolica
Omeostasi glucidica
I beta block bloccano la glicogenolisi beta2 mediata,ritardando il ritorno della normoglicemia (e quindi
prolungando la fase ipoglicemica) in pz trattati con insulina.
Inibiscono anche la risposta tachicardica all’ipoglicemia,mascherando cosi uno dei più importanti sintomi
d’allarme.
Metabolismo delle lipoproteine
Inibiscono la lipolisi negli adipociti (blocco beta3)
 Non selettivi: aumento dei livelli di VLDL e riduzione HDL
 Selettivi e ISA: minori effetti a livello dei lipidi plasmatici  preferirle in pz dislipidemici
Influenza su esercizio fisico
Diminuzione tolleranza allo sforzo e prestazione fisica (a causa di riduzione della gittata cardiaca e del flusso
ematico muscolare da blocco beta 2.
Sistema nervoso centrale
Beta block lipofili: riducono o aboliscono i tremori da attivazione simpatica
Reazioni avverse sul SNC: sogni vividi e spiacevoli,insonnia,allucinazioni e depressione
BETA BLOCK COME ANTIIPERTENSIVI
Farmaci di primo impiego in ipertensione
Regressione dell’ipertrofia ventricolare
Diminuzione della gittata cardiaca
Aumento delle resistenze periferiche (contrastano l’effetto antiipertensivo l’effetto ipotensivo si
manifesta dopo alcuni giorni quando le resistenze tornano a valori di partenza
 Inibizione liberazione di renina
 Liberazione sostanze vasodilatanti (prostaciclina e altre)
 Azioni deprimenti sui centri regolatori cardio‐vascolari in SNC (solo lipofili)
FARMACOCINETICA
Beta bloccanti lipofili (propranololo)
 Assorbiti completamente e rapidamente in sist. GI
 Metabolismo epatico (accumulo in pz con insufficienza epatica o cardiaca)
 Intenso metabolismo di primo passaggio
 Variazioni inter individuali nel raggiungimento dei livelli plasmatici ottimali
 Emivita breve 2‐3 somministrazioni/die
 Bassa biodisponibilità (10‐50%)
 Alto legame farmaco proteico
 Passaggio nel SNC reazioni avverse: sogni vividi,insonnia,allucinazioni e depressione

134
Appunti di Xam3
Beta bloccanti idrofili (atenololo)
 Assorbiti in maniera incompleta in GI
 Scarso metabolismo epatico  preferiti in pz con disfunzione epatica
 Eliminazione prevalentemente renale emivita prolungata in insuff.renale e anziani
 Emivita più prolungata  monosomministrazione/die
 Minore variazione inte‐individuale nel raggiungimento dei livelli plasmatici ottimali
 Basso legame farmaco proteico
INDICAZIONI
 Ipertensione lieve e moderata
 Cardiopatia ischemia (riduzione sintomi e complicanze post‐infartuali)
 Angina cronica stabile (riduzione lavoro e consumo di ossigeno) associati a nitrovasodilatatori e
calcio‐antagonisti diidropiridinici riducono la tachicardia riflessa indotta da questi farmaci.
 Angina instabile : riduce i sintomi e rischio di episodi coronarici acuti.
 Aritmie cardiache: bloccano le influenze pro‐aritmogene esercitate dalla catecolamine sul
ritmo,conduzione ed eccitabilità miocardica utili in aritmie ipercinetiche da alti livelli di
catecolamine circolanti(feocromocitoma,ansia)o da aumentata sensibilità alle catecolamine
(tireotossicosi),e aritmie da prolasso della mitrale,da rientro A‐V nodale,nel controllo della
frequenza ventricolare in flutter e fibrillazione atriale (riducono la conduzione atrio‐ventricolare e
aumentano la refrattarietà del nodo A‐V)
 Cardiomiopatia ipertrofica: migliorano l’emodinamica
 Prevenzione secondaria dell’infarto miocardico
 Scompenso cardiaco
INDICAZIONI EXTRACARDIACHE
 Ipertiroidismo: controllo della tachicardia,delle palpitazioni,del tremore e dell’eccitazione
 Ansia: tremore e tachicardia (agiscono in periferia,non centrali)
 Glaucoma ad angolo aperto:impiego locale:aumenta drenaggio e diminuisce secrezione umor‐
acqueo
 Ipertensione portale: riduce il rischio di emorragie gastrointestinali nei portatori di varici esofagee
 Profilassi emicrania (bloccanti privi di ISA)
REAZIONI AVVERSE
Estensione delle loro proprietà farmacologiche
 Precipitano un blocco della conduzione AV in presenza di preesistenti anomalie della conduzione o
se associati a farmaci deprimenti la conduzione come digossina o verapamil
 Reazione broncocostrittiva in pz asmatici o con BPCO (utilizzare beta 1 selettivi)
 Aggravamento malattie vascolari periferiche per aumento resistenze vascolari e diminuzione del
flusso ematico nei distretti vascolari muscolari
 Prolungamento della risposta ipoglicemica in diabetici
 Alterazione del quadro lipoproteico (aumento VLDL,riduzione HDL)
 Aumento della percezione della fatica e diminuita tolleranza all’esercizio fisico.
Queste reazioni possono essere evitate utilizzando farmaci dotati di selettività o ISA
Sindrome da sottrazione (withdrawal syndrome)
dopo brusca sospensione di beta block senza ISA (sospendere gradualmente)
Iperattivazione simpatica da up‐regulation dei recettori beta adrenergici
Sintomi: tachicardia,sudorazione, ansietà,ipertensione di rimbalzo.
135
Appunti di Xam3
INTERAZIONI
Sinergismo con calcio antagonisti fenilalchilaminici (verapamil) e benzotiazepinici (diltiazem) e digossina 
effetti deprimenti a carico della conduzione AV (evitare l’associazione)
CONTROINDICATI
Controindicazioni assolute:
 Insufficienza cardiaca non trattabile
 Bradicardia
 Blocco AV
 Asma,BPCO
 gangrena
Controindicazioni relative(richiedono la scelta di una molecola appropriata):
 Angina di Prinzmetal: il blocco beta può smascherare un ‘esaltata attività vasocostrittrice di tipo
alfa a livello coronarico
 Insufficienza cardiaca trattabile
 Deficit circolatorio periferico (usa beta block con attività vasodilatante): fenomeno di
Raynaud,estremità fredde,claudicatio
 Diabete trattato con insulina (usa beta block con ISA)
 Disturbi SNC (usa beta block non lipofili)
 Dislipidemia (usa beta block selettivi o con ISA)
 Enfisema e bronchite acuta

CALCIO ANTAGONISTI (CCB)
Prima generazione
 Fenilalchilamine (Verapamil)
 Benzotiazepine (Diltiazem)
 Diidropiridine (nifedipina)
Hanno emivita breve/intermedia (da 2 a 12 ore) ciò richiedeva più somministrazioni giornaliere
Seconda generazione
Formulazioni a lento rilascio dei CCB di prima generazione monosomministrazione giornaliera
Terza generazione
Molecole a lunga durata d’azione ed effetto ad instaurazione più lenta e progressiva (rimangono
concentrate in prossimità del sito d’azione e da qui vengono gradualmente e costantemente rilasciate per
legare i canali del calcio)
Amlodipina,lacidipina e lercanidipina
Interazioni con il canale del calcio
Bloccano la subunità alfa 1c del canale del calcio di tipo L (4 domini;6 transmembrana per domino)
 Verapamil : segmento 6 del IV dominio
136
Appunti di Xam3
 Diltiazem: porzione tra dominio III e IV
 Nifedipina: segmenti 6 dei domini III e IV

Canali voltaggio dipendenti
Potenziale negativo tra ‐90 e ‐60 mV  stato chiuso in riposo
Potenziale positivo (depolarizzazione)  stato aperto,passaggio ioni Ca2+  inattivazione(la membrana è
ancora depolarizzata)
Durata di apertura 100‐200 ms
Tutti i CCB hanno maggiore affinità per canale in stato inattivato una volta legati al canale in stato
inattivo questo si deve prima dissociare dal farmaco e poi ritornare allo stato di riposo rallentamento del
recupero dall’inattivazione diminuzione del numero di canali disponibili ad aprirsi ad ogni potenziale
d’azione
Il verapamil ha anche affinità per il canale aperto  l’azione aumenta in proporzione al numero di aperture
del canale nell’unità di tempo (frequenza dipendente)
Il blocco del canale ha come conseguenza ridotto ingresso di ioni Ca2+ minor rilascio di Ca2+ dal reticolo
sarcoplasmatico ridotta attivazione del complesso actino‐miosinico rilasciamento muscolatura liscia
ed effetto inotropo negativo cardiaco
Nelle cellule cardiache specializzate (NSA e NAV) blocca la corrente di calcio aumento della refrattarietà
allo stimolo rallenta la frequenza delle cellule del NSA e la conduzione AV
FARMACODINAMICA
Tutti i CCB causano vasodilatazione diminuzione della pressione,ma in misura diversa
 Diidropiridine(nifedipina): più efficaci nell’indurre vasodilatazione (maggiore affinità per
cell.muscolari lisce). Non modificano la frequenza spontanea del NSA e la conduzione AV anzi
possono dare tachicardia da attivazione riflessa del sist.simpatico per riduzione pressione arteriosa.
 Fenilalchilamine (Verapamil) e benzotiazepine (diltiazem): Efficacia equivalente nel deprimere la
contrattilità miocardica. Deprimono la frequenza spontanea del NSA e la conduzione AV non
inducono tachicardia (al massimo bradicardia)
Somministrazione orale completamente assorbiti
Biodisponibilità variabile (primo passaggio metabolismo epatico: ossidazione da CYP3A)
Eliminazione renale trascurabile
INDICAZIONI
 Ipertensione
 Emergenze ipertensive (>180/120 mmHg): nicardipina e.v. agisce in 10 min e l’effetto dura 4
ore.Tutte le emergenze tranne pz con scompenso cardiaco acuto e malattie coronariche
 Angina pectoris :angina stabile da sforzo e anche vasospastica o di Prizmetal(in cui invece sono
sconsigliati i beta block): funzionano da antinaginosi,prolungano tolleranza ad esercizio fisico e
diminuiscono necessità di ricorrere a nitroderivati(a breve durata d’azione)
 Aritmie sopraventricolari:verapamil e diltiazem in flutter e fibrillazione atriale e aritmie da rientro
137
Appunti di Xam3
Efficaci e ben tollerati in pz anziani
Utili in gravidanza (preeclampsia ed eclampsia) in quanto non teratogeni
INTERAZIONI
 Verapamil e diltiazem (metabolizzati da CYP3A) rallentano la clearence di :
CBZ,ciclosporina, lovastatina e simvastatina, midazolam e triazolam.
 Verapamil e diltiazem inibiscono il trasporto mediato dalla glicoproteina P a livello intestinale
aumenta assorbimento di ciclosporina (utile poiché è possibile ridurre le dosi di
immunosoppressore in pz in terapia antiipertensiva), ma aumenta anche la concentrazione
plasmatica di digossina (diminuendone il volume di distribuzione) con rischio di blocco AV
 La rifampicina agisce come induttore del metabolismo intestinale (glicoproteina P dipendente)
annullando l’effetto del Verapamil.
 Non somministrare mai verapamil e diltiazem con beta bloccanti  marcati effetti depressivi sul
miocardio fino ad asistolia per sinergismo dei due farmaci!
Unica associazione consentita è con diidropiridine che hanno effetti periferici e non cardiaci.
 Le diidropiridine non interferiscono con la glicoproteina P e pur essendo metabolizzate da CYP3A
non lo inibiscono .
 Inibitori di CYP3A (come gli antifungini ketoconazolo e itraconazolo o aspecifici di CYP‐450 come il
succo di pompelmo) aumentano le concentrazioni plasmatiche delle diidropiridine aumento
effetto calcio antagonista ( cosomministrazione sconsigliata)
REAZIONI AVVERSE
Ben tollerati: reazioni avverse da aumentato effetto farmacologico
 Prima generazione: ipotensione per l’instaurarsi rapido e brusco dell’effetto ipotensivo
 Blocco AV e cadiodepressione da verapamil e diltiazem
 Tutte le generazioni: edema malleolare dose dipendente  controbilanciato da ACE inibitori (o
sartani) che dilatano il letto postcapillare diminuendo la pressione intracapillare.
VASODILATATORI DIRETTI
Idralazina
Non usata in monoterapia dell’ipertensione poiché da tachifilassi e stimolazione riflessa simpatica.
La stimolazione riflessa simpatica porta ad aumento della forza di contrazione e frequenza
cardiaca,aumento dell’attività della renina e ritenzione idricacontrastano con l’azione antiipertensiva
Inibisce i flussi di calcio transmembrana senza interagire con alcun recettore
Biodisponibilità bassa acetilazione in intestino e fegato metaboliti acetilati inattivi
16% negli acetilatori rapidi (necessarie dosi più elevate per produrre effetto)
35% negli acetilatori lenti
emivita 1 ora effetto ipotensivo dopo 30‐120 min durata effetto 12 ore
138
Appunti di Xam3
Indicata alle emergenze in associazione con diuretici e simpaticolitici che ne riducono le reazioni avverse
riflesse.
Reazioni avverse: da ipertono simpatico: tachicardia,palpitazioni,cefalea,nausea,vampate di
calore,vertigini,angina e ischemia miocardica
Interazioni: aumenta le concentrazioni di beta block e digossina  aumento tossicità
Controindicata: in gravidanza (teratogena) e in pz con fattori di rischio cardiovascolare
ALTRI VASODILATATORI DIRETTI
 Attivatori dei canali del potassio (minoxidil e diazossido)
 Sodio nitroprussiato

4.2 CARDIOPATIA ISCHEMICA
CARDIOPATIA ISCHEMICA
Compromissione del miocardio causato da uno squilibrio tra flusso ematico coronario e richieste
miocardiche.E’ prodotto da alterazioni funzionali e/o anatomiche della circolazione coronarica.
Meccanismi fisiopatologici diversi : coronaropatia aterosclerotica,ipertrofica cardiaca,alterazione
microcricolo ecc.
TRATTAMENTO E PROFILASSI DEGLI EPISODI ISCHEMICI
 Nitrati
 Beta‐bloccanti
 Ace inibitori
PREVENZIONE DEGLI EVENTI ISCHEMICI ACUTI
Controllo fattori di rischio coronario:
 Abolizione fumo
 Terapia ipocolesterolemizzante
 Terapia antiipertensiva
 Terapia antidiabetica
 Ace inibitori
 Beta bloccanti
NITRODERIVATI
Utilizzati in trattamento attacco anginoso acuto e nella prevenzione di episodi ischemici
Polialcoli esterificati con gli acidi nitrico e nitroso
Denitrati da glutatione S‐transferasi,rilasciano ossido nitrico (potente vasodilatatore)
GTN, ISND,IS‐5MN,PETN,nitrito di amile,molsidomina
139
Appunti di Xam3
Farmacodinamica
L’ossido nitrico interagisce con l’enzima guanilato ciclasi stimolando la sintesi di GMPc nella muscolatura
liscia vasale il GMPc defosforila la catena leggera della miosina vasodilatazione
Azione sia sulle vene che sulle arterie di medio calibro (coronarie)
 Venodilatazione: riduce il ritorno venoso e quindi il precarico  riduzione della pressione di
riempimento ventricolare e quindi della tensione parietale ventricolare diminuisce consumo
miocardio di O2.
 Dilatazione arteriolare: migliora flusso in stenosi coronariche eccentriche, previene ipertono e
vasocostrizione da agenti stressanti (freddo,esercizio fisico e mentale) e incrementano il flusso
collaterale.
Altre azioni:
 Effetto antiaggregante piastrinico
 Prevenzione della disfunzione endoteliale da riperfusione post‐ischemica
La vasodilatazione e quindi la riduzione della richiesta di O2 (specie ad alte dosi di nitroderivati) viene in
parte annullata da aumento riflesso della frequenza cardiaca e della contrattilità  per ovviare a ciò
possono essere somministrati contemporaneamente beta‐bloccanti
Farmacocinetica
Via orale:Ampiamente denitrato dal fegato che ne riduce la biodisponibilità
Via sublinguale : via di somministrazione di scelta in quanto evita la biotrasformazione epatica. Rapida
azione(1‐3 min): capillari mucosa sublingualevena giugularevena cava superiorecuore
Possibili anche via transdermica e transmucosa
Via endovenosa: utile in sindromi coronariche acute (quali angina instabile,specie se vasospastica)
Eliminazione renale
TACHIFILASSI
Dipendente da dose e durata del trattamento
Dipendente da:
 Attivazione neurormonale controregolatrice (aumento attività catecolamine e sistema renina
angiotensina)
 Variazione del volume plasmatico
 Down regulation del recettore per i nitrati
 Desensibilizzazione dell’enzima guanilato ciclasi
 Deplezione del pool dei tioli necessari per la rimozione del gr.NO dal farmaco precursore
 Produzione radicali liberi (lo stress ossidativo inattiva la guanilato ciclasi)
Per evitarla si attua somministrazione intermittente di nitrati (finestra terapeutica di 6‐12 ore)
Possibilità di fenomeni di rimbalzo dopo sospensione
Reazioni avverse
140
Appunti di Xam3
Azioni secondarie sul sistema cardiovascolare:
 tachicardia riflessa
 cefalea da vasodilatazione
 ipotensione ortostatica(attenzione in anziano)con vertigini,astenia,vasodilatazione cutanea con
arrossamento(flushing)
Controindicazioni
 Stati di shock e collasso cardiocircolatorio con marcata ipotensione
 Cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva
 Pz che hanno assunto sindenafil nelle 24 ore precedenti: il sindenafil inibisce la fosfodiesterasi che
degrada il cGMP il quale media la vasodilatazione da NO  grave ipotensione,infarti miocardici e
morte. In alternativa si possono usare sidnonimine (molsidomina)(rilasciano NO con meccanismo
non enzimatico)
BETA BLOCCANTI
Inibizione competitiva dose‐dipendente del legame delle catecolamine ai beta recettori
Riduzione contrattilità e frequenza miocardio diminuzione lavoro e consumo O2
Preferire i B1‐selettivi a lunga durata d’azione senza ISA: metoprololo,propranololo o atenololo
Indicati in:
 angina cronica stabile (prima scelta)
In pz selezionati e in mancanza di controindicazioni (quali angina da vasospasmo) in:
 angina instabile (riducono lavoro cardiaco e ipertono simpatico)
 infarto miocardio (riduce aritmie,area di necrosi e rischio rottura cuore e reinfarto)
Farmacocinetica
Metabolismo epatico (attenzione in epatopatici e nefropatici)
Sospendere gradualmente  attenzione a reazione ipersimpatica di rimbalzo
Reazioni avverse
 Bradiaritmie gravi in pz con difetti della conduzione atrioventricolare  controindicati in blocco AV
,pz trattati con altri antiaritmici (verapamil),ipotensione e bradicardia
 Fenomeno di Raynaud
 Peggiorano la vasculopatia periferica
 Aumento resistenze vie aeree (specie i non selettivi)  controindicati in asma e BPCO
 Attività sessuale ridotta
 Affaticamento
 Disturbi del sonno e depressione
 Ritardano la ripresa dall’ipoglicemia indotta da insulina (attenzione in diabetici)

CALCIO ANTAGONISTI
Inibizione dei canali ionici per il Ca2+ tipo L (long lasting: lenta cinetica attivazione/intattivazione)
Indicati in angina mista e da sforzo
141
Appunti di Xam3
Controindicati in pz. con funzione miocardica depressa,disturbi della conduzione e formazione dello stimolo
e infarto miocardico acuto
Effetti:
azione miorilassante sulla muscolatura liscia vasale (meno calcio in miocellule) vasodilatazione
La vasodilatazione:
 aumenta l’afflusso e l’apporto di O2 al miocardio
 previene o riduce ipertono e spasmo dei vasi epicardici
 aumenta il flusso collaterale
 riduce post‐carico a livello del circolo arterioso periferico e quindi il lavoro cardiaco
 azione inotropa,cronotropa e dromotropa negativa a livello del miocardio (xò mascherata da
riflessi)

tre classi:
 fenilalchilamine (verapamil) : potente effetto inotropo e dromotropo negativo; vasodilatazione
periferica di grado lieve
 diidropiridine (nifedipina) : importante vasodilatazione periferica con tachicardia riflessa; effetto
inotropo negativo modesto
 benzotiazepine (diltiazem) : caratteristiche intermedie

Farmacocinetica
Via o.s.
Biodisponibilità ridotta da primo passaggio epatico (va incontro a tolleranza in seguito a somministrazioni
ripetute per saturazione del metabolismo epatico)
Effetti dopo 30‐60 min da somministrazione
Legano ampiamente proteine plasmatiche
Emivita 1,5 – 5 ore
Ridurre dosi in insufficienza epatica e renale e in anziani (incremento dell’emivita)
Ridurre inoltre se cosomministrati con altri inotropi negativi (digossina,cimetidina e chinidina)
Reazioni avverse
Da vasodilatazione eccessiva :
 cefalea
 flushing
 ipotensione e bradicardia
 edema periferico
 tosse , dispnea ,edema polmonare
 aggravamento ischemia miocardica da furto coronarico in aree funzionanti del miocardio

142
Appunti di Xam3
aggravamento insufficienza cardiaca,bradicardia e asistolia transitoria in pz trattati con verapamil e.v. che
presentano disturbi della conduzione e blocco AV
ACE INIBITORI
Indicato(quando il beta‐bloccante risulta insufficiente) in angina cronica stabile,specie in iperteso
Iniziare la terapia nelle prime 24 ore
Utile anche in sindromi coronariche acute (previene danno da riperfusione post‐ischemica,protegge
l’endotelio e ha effetto antipiastrinico)
Effetti:
 riduzione pressioni di riempimento ventricolare
 effetto bradichizzante per azione antiadrenergica e parasimpaticomimetica diretta
 riduzione vasocostrizione coronaria mediata dall’angiotensina II
 limitazione del danno e delle aritmie da riperfusione
 riduzione dell’estensione dell’area infartuata
 effetto anti rimodellamento e scompenso
TRATTAMENTO SINDROMI CORONARICHE ACUTE
Tre forme
1. angina instabile
2. infarto miocardico senza sovraslivellamento del tratto ST
3. infarto miocardico con sovraslivellamento persistente del tratto ST (patognomonico di
un’occlusione totale di un vasodiagnosi di IMA)

Trattamento:
 farmaci antiischemici in grado di ridurre il danno ipossico miocardico
 Terapia antitrombotica:Il trombo è formato da fibrina e piastrine utilizzati farmaci che inibiscono
la trombina, antiaggreganti piastrinici o farmaci fibrinolitici

ANTIAGGREGANTI PIASTRINICI
Acido acetilsalicilico (ASA)
Inibiscono irreversibilmente le ciclossigenasi‐I all’interno delle piastrine (in effetti lo inibiscono in tutte le
cellule,ma le piastrine non avendo nucleo non possono riformare l’enzima come nelle altre cellule) 
previene la formazione di trombossano A2 diminuisce l’aggregazione piatrinica promossa da questo
mediatore
Aspirina a basse dosi : tra 160 e 325 mg/die
Somministrazione cronica in pz con angina stabile
Reazioni avverse (dose‐dipendente): sintomi gastrointestinali, allungamento del tempo di sanguinamento
Controindicazioni:
143
Appunti di Xam3
 intolleranza o allergia
 sanguinamento in atto,emofilia, emorragia retinica
 ipertensione severa non trattata
 ulcera peptica attiva,sanguinamenti GI e genitourinari

Ticlopidina
In pz che sono allergici ,non tollerano l’aspirina o nei quali è controindicata
Inibisce l’aggregazione attraverso il blocco irreversibile del recettore piastrinico per l’ADP  blocca
l’attivazione del complesso GPIIb‐IIIa mediata dall’ADP, via finale comune dell’aggregazione piastrinica.
Azione lenta (dopo 48 da somministrazione): non utile quando è richiesta azione rapida
Reazioni avverse (ne limitano l’uso): neutropenia,porpora trombocitopenica e reazioni allergiche cutanee.
Clopidogrel
Analogo della ticlopidina con stesso meccanismo d’azione
Effetto antipiastrinico compare più rapidamente
Meno reazioni allergiche di ticlopidina
FIBRINOLITICI
Favoriscono la conversione di plasminogeno in plasmina che degrada la fibrina in frazioni dissolvendo il
trombo.
Utilizzare entro 6 ore e non oltre 12 ore dall’insorgenza dei sintomi
Associato con eparina e aspirina per prevenire riocclusione
 Streptochinasi: attivatore indiretto del plasminogeno(si lega al pro‐enzima formando un complesso
streptochinasi‐plasminogeno per questo motivo l’effetto non è linearmente proporzionale alla
dose sommnistrata)
 Anistreplasi: complesso plasminogeno‐streptochinasi (effetto proporzionale alla dose
somministrata)
 Urochinasi: attiva direttamente il plasminogeno
 Alteplasi: attivatore tissutale del plasminogeno, t‐PA ; fibrinospecificolisa la fibrina dei trombi e
non il fibrinogeno circolante
 Reteplasi: corrisponde al t‐PA umano,ma con maggiore potenza trombolitica
Tra loro non hanno differenze significative
Attenzione a complicanza maggiore : emorragia intracranica specie in pz anziani,a basso peso corporeo e
ipertesi
Controindicazioni assolute:
 Stroke nei precedenti 6 mesi
 Patologie del SNC (neoplasie,aneurismi,interventi chirurgici)
 Interventi chirurgici maggiori e traumi significativi nelle 3 settimane precedenti
144
Appunti di Xam3
 Diatesi emorragica nota
 Dissezione aortica
 Emorragia gastro intestinale

Inibitori della plasmina (ac.p‐aminometilbenzoico e ac. Tranexamico):interrompe azione dei fibrilolitici
ANTICOAGULANTI
Eparina
Azione antitrombotica: potenzia l’azione inibitoria dell’antitrombina conferendole maggiore affinità per i
fattori II,IX,X,XI e XII
Durata d’azione breve e emivita 60‐90 min
Utilizzata in:
 sindromi coronariche acute
 angina instabile per prevenire progressione del trombo ed occlusione coronaria
 nel corso di infarto acuto con t‐PA e aspirina
schema terapeutico: bolo iniziale seguito da infusione continua per le prime 24‐48 ore
mantenere i valori del tempo di tromboplastina parziale attivata tra 1,5 e 2,5 volte i normali
complicanza: eventi emorragici da piastrinopenia
eparine a basso peso molecolare
fungono da cofattore dell’antitrombina III per la neutralizzazione del fattore X attivato
più efficaci e tollerate rispetto ad eparina
irudina
da saliva sanguisuga
inibitore diretto della trombina potente e specifico
causa più sanguinamenti maggiori
utilizzata in pz con trombocitopenia indotta da eparina
dicumarolici
inibendo la riattivazione della vit K,bloccano la gamma‐carbossilazione di alcuni residui glutammici dei
fattori II,VII,IX,X,proteine C e S  inattivazione della cascata
utilizzati in profilassi tromboembolica in pz con fibrillazione atriale ,protesi valvolari e trombi endocavitari
in sacca aneurismatica
ALTRI FARMACI
Statine
145
Appunti di Xam3
Inibitori dell’HMG‐CoA reduttasi  inibiscono biosintesi e causano riduzione livelli sierici del colesterolo
Riducono inoltre la risposta infiammatoria attraverso la modulazione della produzione di citochine e
molecole di adesione
Inibiscono la proliferazione intimale
4.3 SCOMPENSO CARDIACO
SCOMPENSO CARDIACO
Incapacità del cuore di pompare una quantità di sangue sufficiente al ritorno venoso
Etiologia
 Cardiopatia ischemia
 Ipertensione polmonare
 Cardiomiopatia dilatativa
 Cardiopatia valvolare
Si pongono in atto meccanismi neuroendocrini che tentano di mantenere la pressione arteriosa a valori
compatibili con l’omeostasi cardiovascolare mediante:
 Aumento del tono simpatico
 Aumento attivazione sistema renina angiotensia aldosterone (a causa della ridotta perfusione
renale)
 Aumento liberazione vasopressina
Peraltro questi adattamenti determinano aumento delle resistenze periferiche totali e ulteriore riduzione
della perfusione tissutale.
Nella cronicizzazione del processo i meccanismi ad azione vasodilatante e sodio‐escretrice (prostaglandine
e fattore natriuretico atriale) non sono più sufficienti a compensare l’azione dei sistemi vasocostrittori e
sodio ritentivi.
Conseguenze dello sbilanciamento di questi sistemi sono:
 aumento del precarico con peggioramento della sintomatologia da congestione venosa
(dispnea,ortopnea,edemi)
 aumento del post‐carico con riduzione della gittata sistolica
Bisogna agire quando ancora non si sono instaurati danni irreversibili
Senza danno strutturale si attua:
 Terapia antiipertensiva
 Esercizio fisico
 Cambio abitudini (no fumo,grassi,alcool ecc.)
Staging dell’insufficienza cardiaca NYHA
 Nessuna
 I asintomatico
 II sintomatico per sforzi moderati
 III sintomatico per sforzi lievi
 IV sintomatico a riposo
146
Appunti di Xam3
LINEE GUIDA
NYHA 1:ace‐inibitori + beta bloccanti (se il pz ha avuto infarto)
NYHA 2:ace inibitori + beta bloccanti (se ancora sintomatico)
NYHA 3:ace inibitori + beta bloccanti + spironolattone(diuretico risparmiatore di K) o (digitalici)
NYHA 4:ace inibitori + beta bloccanti + spironolattone o (digitalici)
DIGITALICI
Insufficienza cardiaca III e IV classe NYHA
(per la classe I e II efficaci ace‐inibitori,diuretici e beta block)
Glucosidi digitalici
 Digossina
 Beta‐metildigossina
 Digitossina
Effetti:
 inotropo positivo
 batmotropo positivo
 cronotropo e dromotropo negativo
Effetto inotropo positivo
aumento della contrattilità cardiaca dose‐dipendente  riduzione della durata della sistole e aumento
tensione muscolare  aumento della gittata cardiaca e diminuzione del volume telesistolico associata a
riduzione del volume e pressione telediastolica diminuzione della dilatazione cardiaca,della pressione
venosa e dell’ipertono simpatico riflesso.
L’aumento della gittata cardiaca aumenta la portata plasmatica renale aumento della diuresi
Inibisce la pompa Na/K ATPasi (legame su sub alfa)  aumento del Na+ intracellulare  inversione della
direzione dello scambiatore Na/Ca2+ regolata da gradienti di concentrazione dei due ioni ( in condizioni
fisiologiche scambia Na+ extracellulare con Ca2+ intracellulare) aumento del Ca2+ intracellulare
liberazione del Ca2+ dal reticolo sarcoplasmatico il Ca2+ lega la troponina che favorisce scivolamento su
actina e miosina
Effetto cronotropo e dromotropo negativo
Sensibilizzazione dei barorecettori carotidei e dei chemorecettori  aumento degli impulsi afferenti vagali
sui nuclei centrali del vago e sul ganglio nodoso  effetto vagomimetico su nodo SA e AV: allungamento
del tempo di conduzione seno atriale,rallentamento della velocità di conduzione AV e allungamento del
periodo refrattario del nodo AV diminuzione frequenza cardiaca con miglior riempimento ventricolare
Elettrocardiogramma
147
Appunti di Xam3
 Allungamento intervallo PR
 Accorciamento intervallo QT
Azione sui vasi
Vasodilatazione da miglioramento gittata cardiaca e riduzione del tono simpatico riflesso
Azione sul rene
 Azione diuretica diretta per inibizione pompa Na/K ATPasi (riduzione riassorbimento di Na dal
tubulo)
 Aumento della diuresi per aumento della perfusione renale

FARMACOCINETICA
Digitossina
Assorbimento completo a livello intestinale influenzato da cibo,ritardo nello svuotamento gastrico e
sindromi da malassorbimento (rallentano la velocità di assorbimento,ma non l’entità)
Legame proteico molto alto
Volume di distribuzione alto (si distribuisce lentamente a tutti i tessuti; concentrazioni cardiache 15‐30
volte superiori a quelle del plasma)
Non supera BEE,ma supera placenta
Metabolismo epatico (attenzione ad epatopatici aumento tossicità da digitossina)
Eliminazione biliare il circolo enteroepatico spiega la lunga emivita (circa 7 giorni) lunga durata d’azione
Digossina e beta‐metildigossina
Assorbimento (80%)a livello intestinale influenzato da cibo,ritardo nello svuotamento gastrico e sindromi
da malassorbimento (rallentano la velocità di assorbimento,ma non l’entità)
Legame proteine plasmatiche basso
Si distribuisce rapidamente a tutti i tessuti
Scarsa biotrasformazione epatica (preferita in epatopatici)
Eliminazione renale in forma immodificata (ridurre dose in insuff.renale)
Emivita 1,5 giorni (media durata d’azione)
Il range terapeutico dei digitalici è piuttosto limitato
REAZIONI AVVERSE E INTOSSICAZIONE DIGITALICA
Cuore:
 Aritmie ventricolari e sopraventricolari (per aumento di Ca intracellulare)
 Blocco SA e AV ( da ipertono vagale e ipotono simpatico)
148
Appunti di Xam3
Gastrointestinale: da attivazione della CTZ in area postrema (nausea,vomito,diarrea) : segni precoci di
intossicazione
Sist.Nervoso:
 cefalea,malessere, affaticamento ,sonnolenza
 Dolori nevralgici (tipo nevralgia trigemino e lombare)accompagnati da parestesie
 Sintomi psichici: depressione, disorientamento,afasia,confusione ,allucinazioni

Visione: offuscata,scotomi,visione colorata giallo‐verde
Iperestrogenismo (i digitalici hanno analogie strutturali con estrogeni): ginecomastia e galattorrea
Vascolari: angina addominale (vasocostrizione da Ca2+)
In pz dopo i 65 anni il rischio di intossicazione aumenta :
 la riduzione della massa muscolare,ne aumenta le concentrazioni plasmatiche
 anche la diminuita clearence renale aumenta le concentrazioni plasmatiche di digitale
 L’ipopotassiemia (da alimentazione insufficiente o da uso di lassativi o diuretici)aumenta la
capacità del miocardio di fissare i digitalici

TRATTAMENTO INTOSSICAZIONE DIGITALICA
1. sospendere il trattamento digitalica
2. nel caso sospendere la somministrazione di diuretici depletori di potassio (evitare
ipokaliemia)
3. ripristinare ritmo cardiaco alterato:
 lidocaina per aritmie ventricolari
 Sali di potassio per extrasistoli
 atropina per bradicardia sinusale,arresto SA e blocco AV
In caso di intossicazione grave con pericolo di vita:anticorpi antidigossina (permettono pronta eliminazione
urinaria del farmaco)
INTERAZIONI
Interferisce con molti farmaci
Gli ipertiroidei sono resistenti alla terapia digitalica (forse gli ormoni tiroidei ne aumentano la clearence)
Riducono assorbimento : colestiramina,antiacidi e metoclopramide
Aumentano assorbimento: propantelina e omeoprazolo
Riducono escrezione urinaria: spironolattone,triamterene,tiroxina
Riducono escrezione urinaria e volume di distribuzione: captopril,diltiazem,nifedipina,aceinibitori e
ciclosporina
Aumentano escrezione urinaria: levodopa
149
Appunti di Xam3
Inducono metabolismo: fenobarbital
Aumenta volume di distribuzione : salbutamolo
Spiazza dalle proteine: chinidina
INOTROPI NON DIGITALICI
Farmaci adrenomimetici
DOPAMINA
Agonismo su recettori D1 postsinaptici vasodilatazione in distretti splancnico e renale e natridiuresi e
diuresi
Agonismo su recettori D2 presinapticiinibisce la secrezione di aldosterone e noradrenalina  inotropo
positivo,vasodilatazione sistemica e renale
Utilizzata in shock cardiogeno e nello scompenso cardiaco refrattario
Reazioni avverse:
 ipertensione,tachicardia,aritmie ipercinetiche,angina
 acidosi metabolica,iperglicemia e squilibri elettrolitici
 nausea e vomito da attivazione CTZ

tolleranza al farmaco in terapia prolungata
controindicata in : ipotensione da ipovolemia, aritmie, alterazioni equilibrio acido base e ipertiroidei
DOBUTAMINA
Simpaticomimetico su recettori beta 1 e 2 (nessun effetto su dopaminergici)
 Aumenta contrattilità miocardica,gittata sistolica,portata cardiaca
 Riduce pressioni di riempimento (favorisce la perfusione coronarica)
 Riduce resistenze polmonari e sistemiche (ma minori effetti vasodilatanti di dopamina)
Azione rapida e di breve durata per e.v.
Utilizzata in shock
Gli effetti si riducono dopo alcune ore  necessita continuo incremento della posologia
4.4 ARITMIE
ARITMIE
Potenziale d’azione miocardio comune (5 fasi)
150
Appunti di Xam3
Fase 0: corrente di sodio o INa dall’esterno all’interno della cellula depolarizzazione rapida (1‐2 ms). Il
flusso di Na termina quando il potenziale di membrana raggiunge il potenziale di equilibrio del Na+. Persiste
nonostante una piccola corrente che non si inattiva(window INa) e continua per tutta la fase di
plateau,influenzandone la durata. L’inattivazione dei canali rapidi per il Na si verifica per potenziali meno
negativi di quello di riposo (‐90/‐80 mV). Il recupero dall’inattivazione coincide con la durata del periodo
refrattario e termina con la completa ripolarizzazione.
 Fase 1: apertura canali del Ca2+ tipo L (cinetiche di attivazione/inattivazione lente) con corrente di
Ca2+ in ingresso (funge da stimolo per il rilascio di calcio dal reticolo sarcoplasmatico)
 Fase 2: (plateau): la durata di questa fase dipende dall’equilibrio di piccole correnti in ingresso (ICa e
window INa)ed in uscita (correnti di K+)
 Fase 3: attivazione prima dei canali del K+ delayed rectifier(si aprono in seguito a depolarizzazione)
e poi di quelli inward rectifier(anomali:si aprono in condizioni di
iperpolarizzazione)ripolarizzazione
 Fase 4 : azione della pompa Na+/K+ ATPasi,della Ca2+ ATPasi del reticolo sarcoplasmatico e dello
scambiatore Na+/Ca+ che riconduce a valori basali le varie concentrazioni ioniche (esce Na+ e Ca+
ed entra K+). Nel corso di questa fase il potenziale di membrana è costante intorno a ‐90
mV(perché Na+/K+ ATPasi scambia 3Na+ per 2K+)
Potenziale d’azione cellule NSA e NAV presenta 3 caratteristiche differenti:
1. il potenziale di riposo è meno negativo (‐50/‐60 mV)
2. la fase 0 è più lenta e dovuta principalmente all’ingresso di Ca2+
3. la fase 4 mostra una depolarizzazione diastolica durante la quale il potenziale di membrana ritorna
spontaneamente verso valori meno negativi,fino alla soglia a cui si aprono i canali per il Ca2+
generando un nuovo potenziale d’azione (ritmo spontaneo).E’ la pendenza della fase 4 a stabilire la
frequenza del ritmo spontaneo: questa fase ha la massima velocità in NSA e diventa via via più lenta
in NAV e tessuto di conduzione.
Inoltre il periodo refrattario è più lungo poiché il recupero dall’inattivazione dei canali del Ca2+ è più lento
di quello dei canali del Na+(come nei cardiomiociti) la propagazione dei potenziali d’azione Ca2+
dipendenti è più lenta ciò permette il riempimento ventricolare prima della contrazione.
MECCANISMI ARITMOGENI

Aritmie da difetti nella genesi dell’impulso senza spostamento della localizzazione del pacemaker:
bradicardia o tachicardia sinusale
 Aritmie con comparsa di pacemaker ectopico
ANOMALIE NELLA GENESI DELL’IMPULSO ELETTRICO
Modificazioni dell’eccitabilità cellulare in foci aritmogeni
Aumentato automatismo
alterazione propria delle strutture pacemaker che presentano fase 4 di depolarizzazione diastolica.
La frequenza intrinseca dipende dalla pendenza della fase 4 quindi fattori che agiscono su questa fase
possono aumentare o diminuire l’automatismo o generare un automatismo anomalo(che sfugge al
controllo del NSA)
Catecolamine (su beta adrenergici),ipokaliemia e stiramento meccanico esaltano automatismo 
tachicardia sinusale e ventricolare
Acetilcolina riduce automatismo  bradicardia
151
Appunti di Xam3
Inoltre possono assumere attività automatica anche cellule che normalmente non la possiedono (a causa di
patologia o post‐ischemiche)
Triggered activity
Attività automatica innescata da un potenziale d’azione
 EAD (early after‐depolarization) : interrompono la ripolarizzazione con una nuova depolarizzazione
prima che questa sia completa.
L’alterazione alla base delle EAD è rappresentata dal prolungamento della durata del PA
dovuto ad aumento delle correnti di Ca2+ in entrata e diminuzione di quelle del K+ in uscita.
 DAD (delayed after depolarization): oscillazione del potenziale di membrana che segue la fase di
ripolarizzazione.
Sono espressione di un sovraccarico di Ca2+
Se queste attività automatiche (che tra l’altro si automantengono nel tempo) sono di ampiezza sufficiente a
raggiungere la soglia di possono avere uno o più battiti triggered.
ANOMALIE DELLA CONDUZIONE DELL’IMPULSO
Blocco unidirezionale (tessuto ischemico con alterata eccitabilità) che permette l’instaurarsi di circuiti di
rieccitazione in via retrograda.Uno stimolo sarà in grado di rieccitare la stessa zona solo in presenza di
condizioni che rallentino la velocità di conduzione o che abbrevino il periodo refrattario
Tachicardie sopraventricolari (fibrillazione e flutter altriale,fibrillazione ventricolare)
CLASSIFICAZIONE VAUGHAN WILLIAMS
1. classe: farmaci deprimenti la fase 0 del potenziale d’azione (blocco canali Na+)rallentano la
velocità di conduzione
2. classe: farmaci simpaticolitici (beta bloccanti)
3. classe: farmaci che rallentano la ripolarizzazione e prolungano la durata del potenziale d’azione
(blocco dei canali del K+) aumento periodo refrattario
4. classe: farmaci che bloccano i canali del Ca2+ bloccano potenziale d’azione del NSA e NAV
(farmaci sopraventricolari)
ANTIARITMICI CLASSE I
Bloccanti i canali del Na+ (effetto simil anestetico locale) riducono l’eccitabilità delle regioni non
pacemaker stabilizzando la membrana e quindi inibiscono la propagazione del potenziale d’azione.
Si distinguono 3 sottoclassi (in base a durata del blocco)
IA
Caratteristiche intermedie tra IB e IC (blocco circa 5 sec)
Blocca canali del Na+ in stato aperto e molti tipi di canali del K+
 Azione in atri,ventricoli e fascio di His: prolungano PdA(potenziale d’azione) e periodo
refrattario(PRE) ; prolungano la ripolarizzazione(blocco K+)  riducono velocità di conduzione e
aumentano durata del PdA
 Azione su NSA e pacemaker ectopici: rallentano l’attività pacemaker,deprimendo la fase 4
152
Appunti di Xam3
Indicati per mantenimento ritmo sinusale in pz con flutter o fibrillazione atriale e per la prevenzione di
recidive di tachicardia e fibrillazione atriale e ventricolare
 Chinidina
 Procainamide: azioni simili a chinidina,ma non ha attività vagolitica e antiadrenergica
 Disopiramide: azioni simili a chinidina,ma notevole azione anticolinergica (effetto inotropo
negativo più marcato fino a scompenso;torsioni di punta; attacco di glaucoma,stipsi,ritenzione
urinaria, secchezza delle fauci)
Chinidina
Attività antiadrenergica su alfa recettori(alfa bloccante): azione vasodilatatrice
Attività vagolitica : aumenta frequenza cardiaca e velocità di conduzione AV
Aumenta attività simpatica riflessa
Allunga PdA e periodo refrattario ,effetto inotropo negativo.
Metabolizzata a livello epatico
Potente inibitore P450 2D6  aumenta concentrazioni plasmatiche propafenone(antiaritmico IC) e
lidocaina(antiaritmico IB)  rischio aritmie
Aumenta concentrazioni plasmatiche digossina
Emivita breve (3 ore) somministrazione ogni 6 ore
Indicazioni:
aritmie ventricolari e sopraventricolari
Reazioni avverse
Non cardiache
 diarrea (frequente)che porta ad ipokaliemia effetto proaritmico chinidina potenziato
 Su base immunologia: trombocitopenia,epatite,depressione midollare,LES
 Cinconismo (cefalea e tintinnio)
Cardiache
 Marcato prolungamento intervallo QT (allungamento sistole ventricolare)e QRS
 Torsioni di punta (inversione e allargamento onda T)
 Ipotensione da inotropismo negativo(effetto anticolinergico indiretto) e vasodilatazione
 tachiaritmie
Interazioni:
Potente inibitore CYP2D6aumento concentrazioni di:
 propafenone (classe C)e lidocaina (classe IB)aritmie
 fenitoina marcata sedazione
 beta block
 isoniazide

153
Appunti di Xam3
Fenobarbital (induttore enzimatico)riduce concentrazioni di chinidina
Procainamide
Anestetico locale derivato dalla cocaina
azioni simili a chinidina,ma non ha attività vagolitica e antiadrenergica
Ha azione concentrazione dipendente: aumenta la durata del PdA,riduce la velocità di conduzione
Ha azione specialmente nelle zone di miocardio post‐infartuali dove c’è pH basso,acidosi e ipossiaqui
funziona meglio perché il potenziale è più lungo.
In condizioni di pH basso la molecola si dissocia di meno (poiché ha pKa elevata) e sono quindi più
lipofilepenetrano nella cellula e ostacolano il canale da dentro prima che il canale vada incontro a
desensitizzazione
emivita 3‐4 ore
formulazioni a lento rilascio: 3‐4 somministrazioni/die
metabolizzazione epatica
principale metabolita: N‐acetil‐procainamide(NAPA) (viene acetilata modificare le dosi a seconda se il pz
sia acetilatore rapido o lento)
 Acetilatore lento: dose bassa 150 mg
 Acetilatore rapido: dose alta 650 mg
Il NAPA non è solo Na+ bloccante (classe 1A),ma anche K+ bloccante (classe 3)
Eliminazione renale immodificata
Reazioni avverse (per alte concentrazioni,specie nei metabolizzatori lentiaccumulo):
 ipotensione e marcata bradicardia (se per ev.)
 allungamento QRS e QT (torsioni di punta)aritmie ipercinetiche ventricolari
 aplasia midollare fatale
 LES (formazioni di Ab anti‐nucleo)
 Artralgie,mialgie,febbre
 Pleuriti,pericarditi

IB
affinità per il canale aperto o refrattario bloccano il canale Na+ in fase 0 del PA e dissociano in tempo
utile per il successivo PA (blocco <0,3 s) in caso di battito cardiaco normale. Un battito prematuro,trovando
il canale bloccato durante tutta la fase 0,verrà abortito
accorciano il PdA – non modificano la velocità di conduzione.
Il recupero dal blocco è molto rapido e ciò spiega perché sono più attivi in tessuti depolarizzanti e
danneggiati(come durante l’ischemia) e/o che presentano alta frequenza di scarica.
154
Appunti di Xam3
Farmaci di scelta per le aritmie ventricolari e del sistema di conduzione ventricolare in seguito ad infarto
miocardico(via e.v. in trattamento acuto)
 Lidocaina
 Mexiletina (analogo della lidocaina,ma per os e ridotto primo passaggio epatico)
 Tocainide (analogo della lidocaina,ma per os e ridotto primo passaggio epatico)

Lidocaina
Somministrazione e.v. (perché orale presenta notevole e variabile primo passaggio epatico)
Metabolizzata velocemente a metaboliti attivi necessaria somministrazione ev continua
Emivita 15‐20 min
Reazioni avverse: dose dipendenti: convulsioni,nistagmo (segno precoce);
tremori,disartria,capogiro,alterazioni nel livello di coscienza
È anche un anestetico tra i più sicuri
IC
Associano e dissociano il canale più lentamente(blocco >30 s) bloccando il canale durante tutto il ciclo
cardiaco. Bloccano anche i canali K+ delayed rectifier.
 Azione in atri,ventricoli e fascio di His: allungano durata PA riducono velocità di conduzione
 NAV: allungano il PRE
 Fibre di Purkinje: accorciano durata PA
Indicati in mantenimento del ritmo sinusale in pz con aritmie sopraventricolari compresa la fibrillazione
atriale.
 Flecainide
 Encainide
 Propafenone (ha anche deboli effetti beta block)
Bloccano i canali del Na+ solo in presenza di eccitazioni ad alta frequenza (come nel caso di un’aritmia)
senza alcun effetto sul cuore che batte a frequenze normali.
ANTIARITMICI CLASSE II
Beta bloccanti su recettori beta 1
Indicati in aritmie sopraventricolari (da esaltato automatismo)per i loro effetti sulla conduzione del NSA e
NAV
Effetto stabilizzante di membrana: deprimono la responsività di membrana in atri,ventricoli e fascio
di His
 Rallentano la conduzione seno‐atriale e atrio‐ventricolare (controllati dal simpatico)
 Rallentano l’automaticità delle cellule pacemaker e quindi la frequenza cardiaca (controllati dal
simpatico)
 Prolungano la durata del PA negli atri più che nei ventricoli
Acebutololo e esmololo : più cardioselettivi,minori effetti collaterali su respiratorio
155
Appunti di Xam3
Alprenololo e pindololo: hanno ISA  minore incidenza scompenso cardiaco
ANTIARITMICI CLASSE III
rallentano la ripolarizzazione e prolungano la durata del potenziale d’azione (blocco dei canali del K+)
aumento periodo refrattario
amiodarone –sotalolo –tosilato di bretilio
bloccano le aritmie da rientro dovute ad alterazione del periodo refrattario,senza alterare la propagazione
dell’impulso
Amiodarone
Analogo strutturale dell’ormone tiroideo
Blocca canali del sodio (cinetica rapida circa 1,6 sec),canali del Ca2+ e K+
Blocco non competitivo dei recettori alfa e beta adrenergici (effetto antiadrenergico)
Prolunga PA e PRE in tutti i tessuti cardiaciBlocca attività automatica anomala
Prolungamento tratto PR,QRS e QT e bradicardia sinusale (ma senza dare effetti proaritmici e torsioni di
punta)
Altamente liposolubile: si concentra in molti tessuti
Metabolismo epatico
Reazioni avverse:
 in fase di carico orale: nausea
 in fase di mantenimento (da accumulo tissutale): fibrosi polmonare,microinclusioni corneali
asintomatiche,disfunzioni epatiche,ipo o ipertiroidismo,debolezza
neuromuscolare,fotosensibilizzazione
Sotalolo
Beta bloccante non selettivo
Prolunga la durata del PA(e quindi PRE) bloccando la corrente Ik di ripolarizzazione
Prolunga l’intervallo QT rischio torsioni di punta specie in ipokaliemia
Tosilato di bretilio: induce svuotamento dei depositi di catecolamine su terminale presinaptico
ANTIARITMICI CLASSE IV
Calcioantagonisti : bloccano i canali del calcio voltaggio dipendenti  accorciano la fase di plateau del PA e
riducono l’inotropismo cardiaco(deprimono contrattilità miocardica)
Il blocco dell’ingresso di Ca2+ all’interno delle cellule sopprime l’insorgenza di battiti prematuri ectopici
Riducono la frequenza cardiaca a meno che l’ipotensione che essi causano non venga compensata da
tachicardia simpatica riflessa
156
Appunti di Xam3
Verapamil – diltiazem
Indicati nelle aritmie da rientro e nel controllo della frequenza ventricolare in pz con fibrillazione o flutter
atriale(in quanto rallentano la conduzione AV)
ALTRI ANTIARITMICI (non appartenenti a classificazione Vaughan Williams)
DIGOSSINA
Effetti antiaritmici cronotropi e dromotropi negativi indiretti:
 Azione vagotonicariduce la corrente di calcio a livello del nodo AV causandone prolungamento
della refrattarietà
 Attivazione correnti K+ iperpolarizzazione e accorciamento della durata del PA atriale 
controllo della frequenza ventricolare in pz con fibrillazione atriale
Farmaci di scelta in flutter e fibrillazione atriale
(appendice)TORSIONI DI PUNTA
sono tachicardie ventricolari che si sviluppano su una bradicardia di grado elevato
effetto collaterale di chinidina e procainamide (a causa del loro effetto deprimente sulla conduzione)
preferire beta bloccanti e digitalici in caso di rischio di torsioni di punta.

4.5 VASCULOPATIE
VASCULOPATIE
Patologia dei vasi indotta da riduzione del flusso ematico per restringimento od occlusione del lume dei vasi
arteriosi e venosi.
Cause:
 patologie organiche: aterosclerosi,diabete,ipertensione
 infiammatorie: arteriti infettive
 funzionali: malattia di Raynaud,acrocianosi

Alle terapie farmacologiche associare un trattamento igienico‐dietetico(abolizione fumo,riduzione dieta
lipidica e assumere sostanze antiossidanti.
TERAPIA VASODILATANTE
ANTAGONISTI ALFA ADRENERGICI
Fenossibenzamina: alfa antagonisti non selettivo non più usata per reazioni avverse (ipotensione
posturale,tachicardia e aritmia riflessa)
Prazosina,doxazosina e terazosina: alfa 1 antagonisti selettivi
157
Appunti di Xam3
Danno cali di pressione in ortostatismo poco maneggevoli in pz che non siano ipertesi
Nicergolina e derivati:Alcaloidi della segale cornuta (ergot derivati)
Antagonisti alfa 1 selettivi e con attività antiaggregante piastrinica
Vasodilatatori periferici e cerebrali
Utili nel trattamento delle vasculopatie cerebrali per combattere la demenza senile.
Reazioni avverse: ipotensione,vertigini,senso di calore,rossore cutaneo,sonnolenza
AGONISTI BETA 2
Si utilizzano beta 2 agonisti selettivi con minori effetti cardiaci beta 1 mediati
Bametano e isossuprina
KETANSERINA
Antagonista dei recettori 5‐HT 2a e alfa 1
Riduce il tono dei vasi di capacitanza e resistenza specie nei circoli collaterali
Riduce aggregazione piastrinica (sempre per antagonismo 5‐HT 2a)
PAPAVERINA
Inibisce le fosfodiesterasi con conseguente aumento di AMPc e riduzione del Ca+ intracellulare azione
vasodilatante
Utilizzata in disfunzione erettile maschile,ma soppiantata da inibitori della 5‐fosfodiesterasi più selettivi.
PENTOSSIFILLINA
Utilizzata in: pz con claudicatio intermittens secondaria ad arteropatie croniche occlusive.
Non ha azione vasodilatante  migliora la flessibilità degli eritrociti e riduce la viscosità ematica per
riduzione della concentrazione di fibrinogenoproduce aumento del flusso ematico negli arti ischemici
riduzione crampi,parestesie e dolore a riposo.
VINCAMINA
Vasodilatazione (per ridotta conduttanza per il Ca+),riduzione della viscosità ematica ,aumento
deformabilità eritrocitaria e riduzione dell’aggregabilità piastrinica.
Utilizzata in : prevenzione e trattamento delle affezioni cerebro‐vascolari in cui si richiede una migliore
perfusione d’organo.
TERAPIA ANTITROMBOTICA
Nelle arteropatie periferiche e cerebrali è utile accompagnare la terapia vasodilatante con terapia
antitrombotica in quando la formazione di trombi può essere causa di ipoperfusione d’organo
(es.aterosclerosi) ed allo stesso modo le arteropatie da vasospasmo rallentano il flusso ematico con
158
Appunti di Xam3
maggior rischio di formazione di trombi per innesco rapido dei processi di coagulazione e aggregazione
piastrinica.
 Aspirina: inibisce in maniera irreversibile la COX piastrinica,riducendo formazione di TXA2
 Picotamide: inibisce la TXA1 sintasi e funge da antagonista per il recettore TXA2/PGH2
 Ticlodipina e clopidogrel: inibiscono il recettore purinergico P2Y2 riducendo l’espressione sulla
membrana del complesso IIb/IIIa (recettore del fibrinogeno),attivazione del recettore della
trombina ed espressione di P‐selectina sulla membrana piastrinica.
 Sulfinpirazone:derivato del fenilbutazone,ma senza attività antinfiammatoria,ma solo
sull’inibizione delle piastrine.
 Prostanoidi (PGE1 e PGI2 naturali e analogo PGI2 Iloprost): interagiscono con il recettore IP
accoppiato a Gs che producono aumento dell’AMPc e quindi riduzione di Ca+ nella muscolatura
liscia e piastrine vasodilatazione e inibizione dell’aggregabilitàaumento del flusso ematico
specie in arteropatie occlusie.
Inoltre aumentano deformabilità globuli rossi e riducono attivazione di cellule bianche con
conseguente riduzione della produzione di radicali ossidrilici (vasocostrittori)
Breve emivita: poco maneggevoli in quanto impongono la somministrazione ev continua.
Reazioni avverse:ipotensione,tachicardia,cefalea,nausea,vomito,crampi addominali.
4.6 SHOCK
SHOCK
Forma acuta di insufficienza circolatoria caratterizzata da inadeguato flusso ematico agli organi vitali
riduzione della perfusione fino al collasso cardiocircolatorio.
Sintomi:
 Debolezza
 Estremo pallore
 Sudore freddo
 Polso piccolo e frequente
 Respiro aritmico e corto
 Sete
 Nausea
 Riduzione escrezione urinaria
 Ipotensione arteriosa
 Ipotermia
 Perdita di coscienza
Fasi iniziali:
ipotensione arteriosa causata sia dalla caduta della gittata cardiaca che dalla vasodilatazione innesco di
meccanismi compensatori(specie catecolaminergici) che ristabiliscono la pressione arteriosa e il flusso
sanguigno agli organi vitali (specie cuore ed encefalo)
Fasi successive:
i meccanismi di compenso non sono più in grado di preservare l’omeostasi emodinamica l’eccessiva e
prolungata riduzione della perfusione tissutale provoca significative alterazioni funzionali delle membrane
159
Appunti di Xam3
cellulari,attivazione del meccanismo anaerobio,aumentata produzione di lattato(acidosi metabolica)  il
protrarsi di tali condizioni determina danno e morte cellulare.
Tipi di shock:
 Ipovolemico (da riduzione del volume plasmatico per emorragie,perdite di plasma o disidratazione)
 Cardiogeno (incapacità di pompa cardiaca a perfondere adeguatamente i tessuti periferici)
 Settico (a causa di gravi infezioni)
 Anafilattico(provocato da reazioni allergiche)
 Neurogeno (dilatazione vasali per lesioni cerebrali o spinali che non controllano più il tono)
SHOCK IPOVOLEMICO
 Non emorragico (ustioni,eccesso di sudorazione,perdite renali tipo diabete insipido e mellito):
cristalloidi (Ringer lattato,soluzione fisiologica,soluzioni glucosate ecc.) + colloidi (fresh frozen plasma FFP,
soluzioni di albumina,amido idrossietilico,polimeri di gelatine,soluzioni di destrano)
vanno infusi in rapporto cristalloidi/colloidi 3:1
I cristalloidi somministrati trasudano in poche ore nell’interstizio con il reinstaurarsi di una grave
ipovolemia ed edema interstiziale la cosomministrazione di sostanze colloidi trattiene acqua nello spazio
intravascolare
 Emorragico (emorragia con perdita di plasma sia interna che esterna,traumi viscerali o ossei):
globuli rossi concentrati + piastrine,plasma fresco congelato o albumina
monitorare la coagulazione
possibile anche l’utilizzo di:
dopamina: amina simpaticomimeticastimola specifici recettori mesenterici e renali producendo modesta
dilatazione vascolare sia per vasodilatazione che per attivazione della PG‐sintetasi con produzione di PGE2
e PGI2 vasodilatanti limita danno da insufficiente perfusione
Si usa solo nell’emergenza quando la risposta catecolaminergica endogena non è sufficiente a mantenere
una perfusione coronarica e cerebrale efficace.
SHOCK CARDIOGENO
Solfato di morfina  per pz che accusano dolore retrosternale intenso
Ossigenoterapia + ventilazione assistita  per riportare la pressione al di sopra di 65 mmHg
Inotropi positivi (dopamina e dobutamina) miglioramento capacità contrattile del miocardio
Vasodilatatori(nitroderivati)  per ridurre il pre e postcarico e dilatare il microcircolo coronarico
Fibrinolotici e calcio antagonisti per limitare l’ischemica e la necrosi miocardica
Riequilibrio elettrolitico di calcio e potassio  per prevenzione aritmie
destrano o soluzione fisiologica in boli ripetuti Riequilibrio volemia
160
Appunti di Xam3
SHOCK SETTICO
LPS e altre tossine determinano attivazione del sistema del complemento con liberazione di citochine
un’eccessiva produzione di citochine in corso di processo infiammatorio scatena una marcata
vasodilatazione periferica fino anche allo shock.
Somministrazione di
 Fluidi
 Ossigeno
 Emotrasfusioni (se Hb < 10 g/dl)
 colloidi e cristalloidi
 Inotropi positivi (dopamina)
Utilizzo precoce di antibiotici a largo spettro in attesa degli esami colturali
Efficace associazione di:
1 antibiotico anti‐Gram positivi,1 anti‐Gram negativi,1 anti batteri anaerobi(clindamicina)
Shock settico da S.Aureus: vancomicina + aminoglucoside (o cefalosporine III,o chinolone o carbapenemico)
Shock settico da Pseudomonas: cefalosporina + aminoglucosidi + vancomicina
utile anche l’uso di:
Corticosteroidi (9‐alfa‐fluodoidrocortisone+idrocortisone)ad alte dosi  diminuiscono resistenze vascolari
sistemiche e polmonari,migliorano la perfusione del microcircolo,stabilizzano le membrane
lisosomiali(prevenendo la liberazione di proteasi),prevengono l’attivazione del
complemento,l’aggregazione piastrinica e la liberazione di radicali liberi dell’ossigeno.
SHOCK ANAFILATTICO
L’esposizione di un soggetto sensibilizzato ad un determinato antigene provoca degranulazione
mastocitaria IgE mediata  liberazione di istamina,PAF(fattore di attivazione delle piastrine) , serotonina,
leucotrieni C4,D4,E4, prostaglandine e la callicreina che a sua volta induce il rilascio delle chinine
vasodilatazione,aumento della permeabilità capillare,edema delle mucose e broncospasmo fino a shock
e asfissia.
La sintomatologia si manifesta entro pochi minuti dall’esposizione.
 Adrenalina im. (immediatamente) produce vasocostrizione,broncodilatazione e inibisce il rilascio
di mediatori dell’infiammazione dalle mast‐cellule e dai basofili.
 Ossigenoterapia con sondino nasale
 Beta 2 agonisti: per via inalatoria come il salbutamolo
 Cristalloidi,colloidi e vasocostrittori (dopamina,dobutamina,noradrenalina) per correzione
dell’ipotensione
 Cortisonici (metilprednisolone,prednisone,idrocortisone) evitano l’insorgenza di reazioni
allergiche ritardate a livello cutaneo e bronchiale
 Antistaminici ev (difenidramina) in presenza di orticaria o altre manifestazioni cutanee

SHOCK NEUROGENO
161
Appunti di Xam3
 Cristalloidi e collodi  per espandere il volume ematico
 Vasocostrittori (dopamina ,noradrenalina)
 Corticosteroidi (9‐alfa‐fluodoidrocortisone+idrocortisone)ad alte dosi  diminuiscono resistenze
vascolari sistemiche e polmonari,migliorano la perfusione del microcircolo,stabilizzano le
membrane lisosomiali(prevenendo la liberazione di proteasi),prevengono l’attivazione del
complemento,l’aggregazione piastrinica e la liberazione di radicali liberi dell’ossigeno.

(appendice) INOTROPI NON DIGITALICI
DOBUTAMINA
Agonista beta 1 e beta 2
Potente inotropo positivo. Non aumenta la frequenza  favorisce perfusione coronarica
Lieve effetto vasodilatatorio (su beta2)
Azione rapida e di breve durata
DOPAMINA
Amina più utilizzata in shock e scompenso refrattario
Effetto inotropo positivo
Vasodilatazione in distretto renale e splancnico

4.7 DISFUNZIONE ERETTILE
DISFUNZIONE ERETTILE
Stato flaccido del pene: causato da stato di semi contrazione del muscolo liscio del corpo cavernoso (CC)
risultante dall’attività di fattori contratturanti locali (endoteline,prostaglandine) e dall’influenza della
neurotrasmissione adrenergica  lo stato di vasocostrizione locale (detumescenza) non permette l’afflusso
ematico.
Risposta erettile del pene: data da liberazione di NO da terminali del sistema NANC e dalle cellule
endoteliali  l’NO agisce tramite il sistema del GMPc inducendo riduzione della concentrazione cellulare di
Ca2+ con conseguente rilasciamento del muscolo liscio del CC e vasodilatazione arteriolare aumento del
flusso ematico con riempimento ed espansione del sistema sinusoidale.
INIBITORI DELLA FOSFODIESTERASI 5
Sindenafil,vardenafil e tadalafil
Le fosfodiesterasi (PDE) sono enzimi intracellulari implicati nell’inattivazione dei nucleotidi ciclici (AMPc e
GMPc)
La PDE 5 è specifica per il GMPc ed è prevalente nel CC
162
Appunti di Xam3
Gli inibitori competitivi della PDE 5 consentono accumulo di GMPc in risposta a stimolazione da NO 
potenziamento dell’effetto rilasciante dell’NO
Non sono in grado di indurre risposta erettile in assenza di adeguati stimoli sessuali
Farmacocinetica
Buon assorbimento orale (ritardato da cibo)
Elevato legame proteico
Metabolismo epatico da CYP3A4
Vardenafil e tadalafil affinità 5 volte maggiore per la PDE5 rispetto a sindenafil (usare dosaggi più bassi)
Breve durata d’azione sindenafil e vardenafil emivita 4 ore
Lunga durata d’azione tadalafil emivita 18 ore
Reazioni avverse: (ben tollerati)
 Cefalea,vampate di calore e congestione nasale (per effetto vasodilatante)
 Disturbi dispeptici
 Disturbi visivi transitori (interferenza con la PDE6 nella retina)
Interazioni
Nitroderivati: potenziano l’azione vasodilatante ipotensione grave (controindicata l’associazione)
Inibitori del CYP3A4 (ketoconazolo,eritromicina ecc.)aumento livelli plasmatici inibitori PDE5
Controindicati in pz in cui è sconsigliata la ripresa dell’attività sessuale a causa di patologie cardiache
(cardiopatia ischemia,scompenso e aritmie)
ALTRI FARMACI
 Alprostadil: forma sintetica della prostaglandine E1 (PGE1) : induce aumento diretto dei livelli di
AMPc nel CC . Iniezione intracavernosa
 Yohimbina: antagonista specifico alfa 2 azione simpaticolitica sui recettori alfa 2 nel CC e
facilitazione liberazione NO
 Apomorfina: agonista centrale dei recettori D1 e D2 attiva neuroni ossitocinergici che provocano
vasodilatazione dopo aver raggiunto l’organo erettile attraverso bulbo e midollo.

4.8 SANGUE, COMPONENTI E SOSTITUTI ARTIFICIALI
SANGUE,SUOI COMPONENTI E SOSTITUTI ARTIFICIALI
Ematocrito: quota percentuale di eritrociti nel volume sanguigno. La viscosità del sangue cresce
proporzionalmente all’incremento dell’ematocrito.
SOSTITUTI ARTIFICIALI DEL PLASMA
163
Appunti di Xam3
Una riduzione della concentrazione di albumina nel plasma porta ad una ritenzione idrica
nell’interstizio(edema interstiziale).Per questo motivo le soluzioni di sostituti del plasma devono avere la
stessa pressione colloidosmotica e cristalloidosmotica del plasma.
Colloidi:
 destrano
 gelatina modificata
 idrossietilamido
Cristalloidi:
 isotonici: Ringer lattato,soluzione salina 0,9%
 ipertonici: soluzioni saline ipertoniche
Utilizzati nel trattamento dell’ipotensione secondaria ad ipovolemia acutanormalizzano la pressione
arteriosa,la volemia e le funzioni cardiovascolari in breve tempo.
Le soluzione ipertoniche hanno il potenziale di produrre una maggiore espansione plasmatica con minor
quantità di volume infuso e con minore accumulo di liquido nei tessuti interstiziali di quando possa
accadere con le soluzioni isotoniche.
Nessuno dei sostituti artificiali del plasma fornisce alcuna attività biologica caratteristica delle proteine
plasmatiche o ha capacità di trasportare ossigeno.
Reazioni avverse:
 reazioni di ipersensibilità occasionali (orticaria,prurito,shock cardiocircolatorio)
 allungamento del tempo di emorragia
 incremento della velocità di sedimentazione (VES)
SOSTITUTI ARTIFICIALI DEGLI ERITROCITI
 perfluorocarbonati
 emoglobina microincapsulata viene microincapsulata usando polimeri sintetici
altrimenti,essendo una molecola molto piccola,verrebbe rapidamente eliminata dalla filtrazione
glomerulare.Inoltre viene aggiunto 2,3.difosfoglicerato per aumentarne gli effetti sul legame di
ossigeno.
Reazioni avverse:
 l’emoglobina lega l’NO con riduzione degli effetti vasodilatatori non usare in pz con trauma ed
ischemia cerebrale.
 Reazioni allergiche e di ipersensibilità per emoglobina bovina.
ALTRI APPROCCI
Utili in malattia di von Willebrand(VWD),emofilia A,disordini della funzione piastrinica,riduzione della
richiesta trasfusionale.
 Desmopressina: analogo sintetico della vasopressina.Causa incremento dei livelli plasmatici del
fattore von Willebrand(VWF),del fattore VII della coagulazione e dell’attivatore tissutale del
plasminogeno (t‐PA)
 Aprotinina: inibitore delle proteasi
 Analoghi della lisina ad attività antifibrinolititca: ac.tranexamico e eta‐aminocaproico
 Fattore VIIa ricombinante

164
Appunti di Xam3
FARMACI ANTIANEMICI
Anemia:riduzione della massa eritrocitaria nel sangue periferico
Si parla di anemia quando i livelli di Hb e dell’ematocrito sono al di sotto dei valori osservati nei soggetti
normali della stessa età e sesso.
Sintomi anemia:
 Pallore
 Astenia
 Tachicardia e Palpitazioni
 Dispnea
 Insufficienza cardiaca congestizia (raro)
 Shock ipovolemico (raro)
Classificazione delle anemia in base al volume dei globuli rossi (MCV)
 Microcitiche: anemia da carenza di ferro,sindromi talassemiche ed emoglobinopatia
 Normocitiche: emolitiche,aplastiche,da emorragie acute e diseritropoietiche
 Macrocitiche: da deficit di ac.folico,vit B12,alcune congenite (ex. Fanconi)
Farmaci antianemici:
 Ferro
 Vit B12
 Ac.folico
 Eritropoietina (EPO)
 Anticorpi monoclonali
 Emazie concentrate
FERRO
Il ferro proviene dalla dieta (specie carne)
Utilizzato per la sintesi dell’Hb e mioglobina
Lega la transferrina
Per os(in preparati salini), ev (in complessi di ferro non ionizzato) ed intramuscolo (in complessi con
destrano o sorbitolo)
Indicazioni:
 anemia sideropenica
 gravidanza a partire dal 4° mese
 neonati prematuri o di basso peso
 bambini allattati al seno oltre il sesto mese
Reazioni avverse:
 colorazione scura delle urine e delle feci
 diarrea,nausea,vomito
Intossicazione acuta da ferro
 Dolori addominali
 Diarrea ematica
165
Appunti di Xam3
 Pallore
 Dispnea
 Acidosi
 Collasso respiratoriocomamorte
1. Somministrare desferroxamina (chelante del ferro) per ev
2. somministrare gastrolusi(soluzione di bicarbonato di sodio all’1%) per indurre vomito
Intossicazione cronica (emocromatosi):
il ferro si deposita in diversi organi danneggiandoli irreversibilmente.(cardiotossicoaritmie)
congenita: da aumento della capacità di assorbimento del ferro geneticamente determinato o da
emocromatosi familiare
acquisita: da periodiche trasfusioni di sangue per anemie emolitiche croniche (ex.talassemie)
in assenza di anemiasalassi di sangue
in presenza di anemiasomministrazione di desferroxamine (chelante del ferro)
VITAMINA B12 (o cianocobalamina)
Necessaria per la sintesi degli ac.nucleici e per l’eritropoiesi
Funziona da coenzima nel metabolismo del trasporto del folato.
Assimilata con la dieta (carne,pesce,latticini e uova)
Sintomi da carenza:
 spesso asintomatica (le riserve impiegano anni per esaurirsi)
 anemia megaloblastica (identica a carenza da ac.folico)
 sindrome neurologica: parestesie,amnesia,perdita equilibrio e depressione
per via parenterale
Indicazioni:
 anemia perniciosa
 sindromi da malassorbimento
 gravidanza
 tireotossicosi
 anemia emolitiche
 emorragie profuse
 nefropatie ,epatopatie e neuropatie
ACIDO FOLICO
Vitamina idrosolubile
Presente in vegetali,lievito,fegato e può essere sintetizzata dalla flora batterica intestinale.
Essenziale per la sintesi di ac.nucleici,aminoacidi,per la mitosi e per l’emopoiesi.
Sintomi da carenza:
 anemia megaloblastica (identica a carenza da B12)
166
Appunti di Xam3
 non causa sindrome neurologica (come B12)
Indicazioni:
 malassorbimento
 gravidanza
 epatopatie
 anemie emolitiche
 neoplasie e uso di antifolici quali il metotrexato.
ERITROPOIETINA (EPO)
proteina monometrica altamente glicosilata (ciò ne prolunga l’emivita)
Lega il suo specifico recettore EPO‐R su precursori eritroidi nel midollo osseo stimola la maturazione dei
globuli rossi e delle piastrine
Prodotta dalle cellule peritubulari della corticale del rene
Ipossia ed anemia ne stimolano la produzione
EPO ricombinante umana per ev o sottocute 3 volte la settimana
Necessaria cosomministrazione di Fe e folati(non ha effetto se vi sono insufficienti depositi di Fe)
Effettuare controllo ematocrito settimanale
Eliminazione epatica
Indicazioni:
 anemie secondarie ad insufficienza renale cronica
 anemia pretermine del neonato
 anemie aplastiche
 a scopo anabolizzante (doping)
Reazioni avverse:
 aumento viscosità del sangue ipertensione,trombosi cerebrale,prurito,convulsioni
Sono reazioni correlate a brusco aumento dell’ematocrito evitabili con somministrazioni incrementali
graduali o per via sottocutanea.
ANTICORPI MONOCLONALI (RITUXIMAB)
Sono anticorpi identici,prodotti da un clone cellulare originato da un singolo linfocita B in grado di
riconoscere uno specifico antigene.
Il rituximab agisce selettivamente contro l’antigene CD20 presente in cell B e pre‐Blisi cellulare da azione
citotossica e da induzione dell’apoptosi.
Indicazioni:
 patologie ematologiche su base autoimmunitaria(anemia emolitica autoimmune)resistenti agli
immunodepressivi convenzionali (steroidi:prednisolone e metilprednisolone)
Reazioni avverse:
 deplezione delle cellule B per 6 mesi dopo il trattamentorischio fenomeni infettivi
167
Appunti di Xam3
EMAZIE CONCENTRATE
Emocomponente ottenuto da sangue intero umano prelevato in citrato‐fosfato‐destrosio(CPD) mediante
centrifugazione e rimozione del plasma.
Possono essere leucodeplete,lavate e irradiate per evitare reazioni immunologiche dopo trasfusione.
Indicazioni:
 pz chirurgico adulto con Hb < 8 g/dl
 pz anemico cronico(ex.talassemico) con Hb < 7 g/dl
Reazioni avverse:
immediate(entro 12 ore):
 emolisi intravascolare autoimmunitaria (da trasfusione di eritrociti AB0‐incompatibili)
 reazioni allergiche (orticaria,prurito ed edema locale)
 sovraccarico circolatorio: (aumento della pressione venosa centrale ed edema polmonare)
ritardate (dopo 24 ore dalla trasfusione):
 emolisi ritardata(si manifesta come mancanza inspiegabile di effetto benefico della terapia)
 emosiderosi: da accumulo di ferro nei tessuti (cardiotossicitàaritmie)
 malattie infettive: epatiti da virus B e C

4.9 FARMACI DELL'EMOSTASI
FARMACI DELL’EMOSTASI
PIASTRINE
In seguito ad attivazione cambiano forma da discoidale a sferica con emissione di pseudopodi (shape
change) che facilitano adesione ed aggregazione.
2 tipi di granuli:
 granuli densi: ADP e calcio
 granuli alfa: varie proteine(platelet factor 4,fattore di Willebrand,trobospondina, P‐selectina,
fibrinogeno) contribuiscono al processo di coagulazione
Recettori di membrana
 Complesso glicoproteico Ib/V/IX : recettore per vWFadesione piastrine alla matrice del
sottoendotelio
 Glicoproteina Ia/IIa : recettore per il collagene adesione piastrine alla matrice del sottoendotelio
 Glicoproteina IIb/IIIa: recettore per il fibrinogeno aggregazione piastrinica

Una corretta omeostasi piastrine‐vaso è controllata dalla produzione e liberazione dall’endotelio vascolare
di prostaciclina (PGI2) e di monossido di azoto (NO) che mantengono le piastrine in stato non attivo tramite
aumento dei livelli intracellulari di cAMP e cGMP. In seguito a danno endoteliale prevale l’attività di fattori
proaggreganti come il platelet activating factor (PAF) e procoagulanti.Inoltre l’esposizione di fibre collagene
dalla matrice dell’endotelio danneggiato provoca adesione piastrinica con attivazione delle stesse.
168
Appunti di Xam3
ANTIAGGREGANTI PIASTRINICI
 Clopidogrel
 Aspirina e nitroaspirine
 Indobufene
 Iloprost
 Antagonisti IIb/IIIa
COMPOSTI TIENOPIRIDINICI
 Ticlodipina
 Clopidogrel (prima scelta)
Inibiscono i recettori P2Y12 (legame selettivo e irreversibile di tipo covalente).Interferisce con:
 attivazione ed espressione sulla membrana del complesso IIb/IIIA(recettore del fibrinogeno)
 attivazione del recettore della trombina (lega il fibrinogeno)
 esposizione di P‐selectina sulla membrana piastrinica
effetto totale: inibizione aggregazione piastrinica
Inibizione massima aggregazione: 40‐50% in 2‐6 ore
La funzione piastrinica viene ripristinata dopo 7 gg dall’interruzione del trattamento
Farmacocinetica
Assorbimento rapido del 50% da GI
Biodisponibilità non influenzata da cibo
Completamente metabolizzato in 2 ore da P450‐1A escrezione renale
Emivita 8 ore
Steady state per os in 8 giorni
Indicazioni
 Arteriopatia periferica
 Angina instabile
 By‐pass
 Malattia cerebrovascolare
 Prevenzione eventi trombotici in pz con stent intravascolari (in associazione con aspirina)
Reazioni avverse:
clopidogrel meglio tollerato di ticlopidina e anche aspirina (meno sanguinamenti GI)
ticlopidina: neutropenia (monitorare quadro ematologico)
Interazioni:
L’associazione aspirina e tienopiridine è sinergica in termini di effetto antiaggregante piastrinico
Ticlopidina: aumenta livelli plasmatici e tossicità di fenitoina,CBZ e teofillina
169
Appunti di Xam3
ASPIRINA E DERIVATI
Blocco irreversibile dell’aggregazione ciclossigenasi dipendente
Inibizione irreversibile della COX1 (acetila un residuo serinico 530 in prossimità del sito catalitico posto
all’interno del canale idrofobico che porta al nucleo dell’enzima.).Meccanismo unico e differente da tutti gli
altri FANS che invece sono inibitori competitivi e reversibili dell’enzima  inibizione della produzione di
prostaglandine e trombossano da ac.arachidonico nelle piastrine attivate inibizione dell’aggregazione da
trombossano (anche se è ancora possibile l’adesione e l’aggregazione da altri stimoli come la trombina)
La COX1 è espressa preferibilmente a livello piastrinico (la COX 2 in cell.infiammatorie)
Effetto antiaggregante: per dosi comprese tra 160 e 325 mg/die (dosi inferiori a quelle impiegate per
ottenere effetto analgesico o antinfiammatorio)
La riduzione del rischio non aumenta con l’aumentare della dose utilizzata.
Farmacocinetica
Rapido assorbimento GI picco plasmatico in 20 min
Deacetilazione a livello epatico,plasmatico e polmonare
Emivita 20 miN,ma effetto duraturo (le piastrine sono anucleate non riproducono COX1)
Indicazioni
 Prevenzione secondaria di eventi cardiovascolari:Riduce del 25% il rischio di morte su base
vascolare,infarto del miocardio e stroke
 Utile nella prevenzione anche in popolazione a rischio (diabetici,arteropatia periferica,stenosi
carotidea,dializzati con danno renale avanzato)
Reazioni avverse:
 dispepsia,pirosi gastrica,stipsi,emorragie GI (sono dose correlatemantenere dosi basse)
 raramente ipersensibilità
Interazioni:
 potenzia effetto anticoagulanti orali  aumento rischio emorragie
 potenzia effetto di insulina e ipoglicemizzanti orali  ipoglicemia
 diminuisce effetto del probenecid  diminuita uricosuria
 con metotrexato  induce depressione midollare

NITROASPIRINE
Combina l’effetto di inibizione della COX1 con il rilascio di NO
Il rilascio di NO a livello gastrico controbilancia gli effetti negativi dovuti alla inibizione della biosintesi di
prostaglandine citoprotettive  minori effetti gastrolesivi rispetto ad aspirina
Inoltre l’NO interferisce con l’attivazione dell’endotelio vascolare danneggiato.
170
Appunti di Xam3
Inibisce sia l’adesione che l’aggregazione indotta da trombina (altra differenza con l’aspirina) in quanto l’NO
aumenta i livelli di cGMP e cAMP.
CARDIOASPIRINA
Formulazione ad assorbimento ritardato da 100 mg
INDOBUFENE
Inibitore reversibile della COX1
A differenza di aspirina,l’inibizione dell’aggregazione piastrinica è limitata nel tempo e reversibile
Inizio effetto : 2 ore da somministrazione aggregazione ripristinata in 24 ore
Assorbimento completo per os
Elevato legame proteico  VdD basso (1,5 litri)
Escrezione renale dopo metabolismo epatico
Ben tollerato.minime reazioni avverse a livello GI
Indicazioni
Profilassi complicazioni tromboemboliche in pz:
 con ischemia miocardica e cerebrovascolare
 nella vasculopatia periferica su base aterosclerotica
 nella trombosi venosa
 nelle malattie dismetaboliche
 nella circolazione extracorporea

 prevenzione secondaria di eventi tromboembolici in pz. con o senza fibrillazione atriale
 prevenzione della riocclusione del bypass
 trattamento della claudicatio intermittens
ILOPROST
Derivato sintetico della prostaciclina
Attività vasodilatatrice e antiaggregante
Lega recettori specifici attivando l’adenilato ciclasi (AC) e quindi aumentando i livelli intracellulari di cAMP
 alti livelli di cAMP influenzano negativamente i livelli di Ca2+ citosolico inibizione dell’aggregazione
piastrinica
Via e.v. in infusione lenta
Indicazioni:
 vasculopatie periferiche
 malattia di Raynaud
 angiopatia diabetica
171
Appunti di Xam3
 circolazione extracorporea per ridurre dosi di eparina
Reazioni avverse:
 episodi di flushing ed emicrania conseguenti a vasodilatazione
 frequenti disturbi GI
ANTAGONISTI DEL RECETTORE GLICOPROTEICO IIb/IIIa
Complesso più abbondante espresso sulla membrana piastrinica
L’esposizione del complesso e il suo legame con il fibrinogeno media la risposta delle piastrine a tutti gli
agenti aggreganti noti e la liberazione di granuli che contribuiscono al processo di coagulazione.
 Abciximab (Reopro) anticorpo monoclonale
 Integrelina :peptide ciclico
 Fibani :Composti peptidomimetici
Somministrazione e.v.
Ritorno alla funzione piastrinica in 48 ore
Indicati in aggiunta ad eparina ed aspirina, nella prevenzione delle complicanze ischemiche su base
trombotica (interventi di rivascolarizzazione coronarica e infarto miocardico acuto)
Reazioni avverse: complicanze emorragiche e trompocitopeina
COAGULANTI
Farmaci che favoriscono i processi emostatici
Trovano indicazione in condizioni ereditarie o acquisite caratterizzate da un eccessivo sanguinamento
 Sistemici
 Locali
COAGULANTI SISTEMICI
Per coagulopatie ereditarie o acquisite
 Fattori della coagulazione (II,VII,VIII,IX,X e fibrinogeno) : preparazioni ev o tramite trasfusione di
sangue fresco o plasma
 Desmopressina (analogo sintetico della vasopressina): induce il rilascio dei depositi endoteliali dei
fattori VIII,del fattore von Willebrand(vWF) e dell’attivatore del plasminogeno  utilizzata in
emofilia lieve tipo A e malattia di von Willebrand tipo 1
 Vitamina K: fitomenadione (K1 liposolubile per os e intramuscolo) e menadione (vit K3 idrosolubile
per ev), trasformata nell’organismo in forma attiva o vit K4.  si utilizza per la maggior parte dei
deficit coagulativi in soggetti con malassorbimento,sottoposti a nutrizione parenterale o
trattamenti antibiotici per lunghi periodi,nell’intossicazione da anticoagulanti orali e
nell’ipoprotrombinemia neonatale.
 Antifibrinolotici (ac.eta‐aminocaproico e ac. tranexamico): inibitori reversibili del plasminogeno
(aumento rischio trombotico se associati a contraccettivi orali)
EMOSTATICI LOCALI
 Colla di fibrina (miscela di fibrinogeno,fattore XIII,IIa,fibronectina e plasminogeno): induce
formazione di coagulo di fibrina
 Spugne di gelatina e collagene: accelerano aggregazione piastrinica
172
Appunti di Xam3
 Solfato ferrino: induce coagulazione proteica
 Cellulosa ossidata: forma coagulo artificiale
 Emostatico assorbibile vegetale (Hemadex): funge da spugna concentrando gli elementi figurati
del sangue,accelerando la coagulazione

ANTICOAGULANTI
 Azione diretta  eparina
 Azione indiretta  dicumarolici
ANTICOAGULANTI AD AZIONE DIRETTA
EPARINA
Glicosaminoglicano sintetizzato dai mastociti
Si ricava dall’intestino di maiale o dal polmone di bue
Associandosi all’antitrombina III (AT III) ne induce una modificazione conformazionale accelerandone
l’azione di oltre 1000 volte.
AT III è una proteasi serinica sintetizzata dal fegato (alfa2‐globulina) che lega(su uno specifico legame del
sito attivo)e inattiva la trombina(IIa) e i fattori IXa,Xa,XIa,XIIa,callicreina e VIIa  interrompe la cascata
coagulativa per impedire la solidificazione del sangue che si verificherebbe se il processo di emostasi non
venisse interrotto.
Molecole a lunga catena di eparina ad alto peso molecolare(>5000 dalton): funge da substrato dove AT III
(enzima) e trombina (antienzima) si legano formando un complesso ternario (poi l’eparina di distacca
rendendosi disponibile per un’altra molecola di AT III)
Molecole a basso peso molecolare di eparina(<5000 dalton)non sono in grado di catalizzare questa
reazione.
Eparina sia ad alto che basso peso molecolare catalizzano invece l’inattivazione del fattore Xa
Farmacocinetica
Somministrazione ev per infusione continua o intermittenteeffetto massimo in 5 min
Somministrazione sottocutanea profonda effetto ritardato a 1‐2 ore
(non assorbita dalla mucosa intestinale a causa delle sue cariche e dimensione; la somministrazione
intramuscolare è a rischio ematomi)
Nel plasma si lega a varie proteine plasmatiche(fattore piastrinico 4,fibronectina e fattore vWF) 
biodisponibilità diminuita
Non entra nelle cellule,non attraversa la placenta e non passa nel latte (date le dimensioni e cariche)
Captata dai mastociti e dal sistema reticolo‐endoteliale la degradano e eliminano
Inattivata anche dal fegato ad opera di un’eparinasi ed eliminata con le urine sotto forma sia immodificata
che come metaboliti inattivi. L’emivita è variabile in base a dose somministrata.Prolungata in insufficienza
173
Appunti di Xam3
epatica e renale. Diminuita in pz con embolia polmonare (la clearence e il legame farmacoproteico sono
aumentati)
Indicazioni
Farmaco di scelta per:
 Trombosi venose profonde
 Prevenzione dell’embolia polmonare ricorrente e tromboembolie
 Prevenzione complicanze tromboemboliche post‐operatorie (chirurgia cadiopolmonare)
 Prevenzione complicanze tromboemboliche post infarto del miocardio (embolie arteriose dopo
ampio infarto transmurale e riocclusione trombotica dopo trombolisi)
 Prevenzione della coagulazione del sangue sulle superfici artificiali (in corso di circolazione extra
corporea e emodialisi)
 Anticoagulante in corso di gravidanza (non passa la barriera placentare,ma meglio interrompere 24
ore prima del parto per ridurre rischio emorragie post partum)
Monitoraggio quotidiano del tempo di tromboplastina parziale (aPTT: indicatore dell’efficacia della via
intrinseca della coagulazione): deve essere da 1,5 a 2,5 volte il tempo medio normale.
Unità di eparina USP (united states parmacopeia): quantità di eparina che impedisce ad 1ml di plasma di
coagulare per 1 ora.
Reazioni avverse
Sanguinamento spontaneo (più spiccato e frequente che con gli anticoagulanti indiretti)
Le emorragie possono essere spontanee o provocate
Le emorragie più temibili e comuni sono quelle cerebrali,gastrointestinali ed emottisi
Emorragie lievi interrompere la somministrazione di eparina
Emorragie gravi interrompere e somministrare 1mg di solfato di protamina (lega eparina impedendone
l’azione) per ogni 100 UI di eparina.
Trombocitopenia reversibile: complicanza tardiva in trattamento prolungato (dopo 7‐14 gg di terapia) 
monitorare il conteggio delle piastrine.
Aumento delle transaminasi epatiche
Interazioni:
 anticoagulanti indiretti e antiaggreganti piastrinici potenziamento dell’effetto anticoagulante 
aumento rischio emorragico
 osteoporosi con fratture vertebrali spontanee durante terapia protratta
 Precipita se in soluzione con farmaci basici
Controindicazioni
Assolute:
 Malattie emorragiche
 Malattie ulcerose
 Prima di interventi chirurgici su SNC e occhio
174
Appunti di Xam3
 Prima di puntura lombare o anestesie spinali
 In caso di minaccia d’aborto
 tubercolosi in fase attiva
 carcinomi viscerali
Relative
 traumi recenti
 endocardite batterica
 insufficienza renale ed epatica

EPARINE FRAZIONATE A BASSO PESO MOLECOLARE
Si ottengono per depolimerizzazione dell’eparina convenzionale
Peso molecolare tra 3000 e 5000 dalton,con meno di 18 unità monosaccaridiche non sono in grado di
catalizzare l’inibizione della trombina da parte dell’AT III
Catalizzano l’inibizione del fattore Xa (blocco della via comune della coagulazione)
Hanno quindi effetto antitrombotico legato a inibizione del fattore Xa,ma non un effettivo effetto
anticoagulante.
Farmacocinetica
Emivita maggiore da 2 a 4 volte maggiore di quella dell’eparina non frazionata (sono meno sensibili
all’azione del fattore piastrinico 4 che neutralizza l’eparina)
Biodisponibilità maggiore (90% sottocute) poiché non si legano a proteine plasmatiche e a cell.endoteliali.
L’emivita non è dipendente dalla dose.
Escrezione renale
Picco plasmatico in 2‐3 ore
Indicazioni
Profilassi del tromboembolismo venoso e trattamento della trombosi venosa post‐operatoria
Vantaggi rispetto all’eparina
 Non aumentano rischio di sanguinamento in pz chirurgici
 Possibilità di utilizzare dosi fisse,sottocute 1‐2 volte/die (emivita non dipendente da dose)
 Farmacocinetica prevedibile  non è necessario monitorarne la concentrazione plasmatica
 Non provocano osteoporosi,piastrinopenia ed epatotossicità
EPARAN SOLFATO:meno efficace dell’eparina nell’attivare AT III
DERMATAN SOLFATO: minor rischio di sanguinamento rispetto ad eparina
IRUDINA
Da ghiandole salivari di sanguisughe
175
Appunti di Xam3
Inibitore selettivo della trombina (si lega e forma un complesso impedendo cosi che la trombina si leghi a
fibrinogeno e altri fattori) (l’inibizione è quindi indipendente da AT III)
Non interferisce con i fattori piastrinici  non determina trompocitopenia
Essendo di dimensioni minori è in grado di inibire la trombina anche negli interstizi di un trombo in
formazione.
Lepidurina: forma ricombinante dell’irudina per somministrazione ev
FONDAPARINUX
Frazione pentasaccaridica dell’eparina inibizione selettiva del fattore Xa
Non interferisce con trombina e piastrine (azione antitrombotica,ma non anticoagulante)
Usata dopo 6 h da intervento di chirurgia ortopedica maggiore e fino a che il pz non riprende la
deambulazione (dai 5 ai 24 gg) in una dose sottocute al giorno.
ANTICOAGULANTI INDIRETTI
 Derivati dicumarolici (warfarin e adenocumarolo)
 Derivati indandionici (non utilizzati per le loro frequenti reazioni allergiche)

WARFARIN E ADENOCUMAROLO
Interferiscono indirettamente con produzione epatica dei fattori della coagulazione vit K‐dipendenti:
Inibiscono(per analogie strutturali con la vit K) l’epossido‐reduttasi preposta alla riduzione della vit K
ossidata(epossido derivato dalla reazione di carbossilazione)
La vit K ridotta funge da cofattore ad una carbossilasi che catalizza la reazione di gamma‐carbossilazione sui
residui glutammici dei fattori della coagulazione(II,VII,IX,X) se tale reazione non avviene i fattori non sono
in grado di legare ioni Ca2+ e quindi non possono essere attivati.
Intossicazione da anticoagulanti orali è possibile revertire l’emorragia da essi indotta somministrando vit
K in quanto vi sono reduttasi insensibili agli anticoagulanti orali se in presenza di alte concentrazioni di vit K
L’effetto anticoagulante si manifesta dopo alcuni giorni (3‐4 gg) quando i fattori attivati già presenti in
circolo sono stati eliminati o esauriti.
La coagulazione è ripristinata dopo altri 3‐4 gg dalla sospensione del farmaco.
Non hanno proprietà fibrinoloticaNon hanno alcun effetto sul trombo già formato
Prevengono l’estensione del trombo e la sua possibile embolizzazione
Farmacocinetica
Assorbimento rapido e completo in GI biodisponibilità 100%
176
Appunti di Xam3
Il cibo,gli antiacidi e le resine a scambio ionico riducono l’assorbimento.
Emivita molto lunga (36‐42 ore) e ridotto VdD per elevato legame proteico (99%)
Metabolizzato da fegato e rene a metaboliti inattivi  eliminazione urinaria
Indicazioni
 Prevenzione primaria e secondaria e terapia della tromboembolia venosa e dell’embolia polmonare
 Prevenzione dell’embolia in pz con fibrillazione atriale,pz portatori di protesi valvolari cardiache e in
soggetti sottoposti a cardioversione elettrica.
 Prevenzione di episodi trombotici in pz con cardiomiopatia dilatativa, in pz con stroke ischemico e
con pervietà del forame ovale.

Monitorare e adattare i dosaggi in base a INR (International Normalized Ratio): rapporto tra tempo di
protrombina (PT) in pz trattato con anticoagulanti ed il PT di un soggetto sano mantenerlo tra 2 e 3
Reazioni avverse
Emorragia dose –dipendente (specie a livello GI,renale e cerebrale)
I soggetti epatopatici o con difetto di vit K sono più esposti a rischio emorragie.
Trattamento:
1. sospendere il farmaco
2. se emorragia grave  somministrare vit K (fitonadione) : effetto in 24 h
3. emorragia grave e urgenzatrasfusione di plasma o complesso protrombinico concentrato.

Attraversano la placentamorte per emorragia cerebrale o sindrome fetale da warfarin(ipoplasia delle
ossa masali,microcefalia,calcificazioni ipofisarie e alterazioni SNC)
Controindicazioni
 pz con diatesi emorragiche (soprattutto dopo interventi chirurgici maggiori o interventi su sist
nervoso o occhio)e pz sottoposti a recente puntura lombare
 pz con ulcere o emorragie in qualsiasi sede
 in caso di sospetta emorragia cerebrale
 in sospetta minaccia d’aborto, in gravidanza e allattamento
 aneurismi arteriosi
 ipertensione non controllata
 insufficienza epatica e nefropatie
 policitemia vera
 endocardite batterica subacuta
Attenzione in politraumatizzati,sindromi da malassorbimento e diabete grave.
Durante terapia anticoagulante evitare la somministrazione di qualsiasi farmaco intramuscolo rischio
ematomi nel punto di inoculo.
177
Appunti di Xam3
Interazioni
Numerose ed importanti
 Fenilbutazone e sulfinpirazone spiazzano il legame farmacoproteicoaumentano la quota libera e
l’effetto anticoagulante
 Cefalosporine di 3° generazione inibiscono la riduzione della vit Kpotenziano effetto
anticoagulanti orali
 Salicilati e altri FANS ad attività antiaggregante  potenziano l’effetto anticoagulante
 Resine a scambio ionico(colestiramina) e antiacidi riduno l’assorbimento e al biodisponibilità deli
anticoagulanti orali.

Inibitori del metabolismo (aumentano quota ed effetto anticoagulante)
 Cimetidina
 Amiodarone
 Sulfamidici
 Miconazolo
 Metronidazolo
 Salicilati
 Ciprofloxacina
 Macrolidi

Induttori del metabolismo (riducono quota ed effetto anticoagulanteaumentano rischio
tromboembolico)
 Barbiturici
 Rifampicina
 Griseofulvina
 CBZ

FARMACI FIBRINOLITICI E ANTIFIBRINOLITICI
La fibrina si forma dal fibrinogeno per azione della trombina
Forma un reticolo che determina stabilizzazione del trombo.
Degradazione fibrina:
Il plasminogeno (precursore inattivo) viene lisato a plasmina da due attivatori (t‐PA e u‐PA)prodotti dalle
cellule endoteliali vasalila plasmina scinde la fibrina in frammenti solubili inattivandola.
La stessa fibrina regola tale cascata legandosi al plasminogeno e favorendone cosi la conversione in
plasmina attivata sulla superficie del trombo(azione fibrinolitica)
La plasmina non agisce sul fibrinogeno plasmatico circolante a causa di vari meccanismi che la inibiscono
(inibitore dell’attivatore del plasminogeno PAI‐1,alfa2‐antiplasmina e inibitore della fibrinolisi attivabile da
trombina TAFI)
178
Appunti di Xam3
FARMACI FIBRINOLITICI
Indicati per trombolisi in corso di infarto miocardico acuto (entro le 6 ore e non oltre le 12 ore dalla
comparsa dei sintomi)
Tutti per ev ; non hanno sostanziali differenze in efficacia e reazioni avverse
 Prima generazione (streoptokinasi,urokinasi) indiretti in infusione

 Seconda generazione (anistreplasi,ateplasi) diretti bolo + infusione
 Terza generazione (reteplasi,tenecteplasi) diretti 1 o 2 boli
Streptochinasi
Enzima di origine batterica (possibile antigenicità con fenomeni allergici)
Scarsa selettività per la fibrina del trombo (lisa anche il fibrinogeno circolante)
Azione indiretta
Forma un complesso equimolare(1:1) con il plasminogeno inducendone una modifica conformazionale e
l’esposizione di un sito catalitico che trasforma le altre molecole di plasminogeno in plasmina.
Anistreplasi
Derivato della streptochinasi (possibile antigenicità con fenomeni allergici)
Non selettiva per trombo
Complesso preformato plasminogeno‐streptochinasi nel quale il sito catalitico è stato mascherato da un
gruppo acilico che in vivo viene gradualmente rilasciato.
Urochinasi
Attiva direttamente il plasminogeno
Non selettiva per trombo
Ateplasi
Forma ricombinante dell’t‐PA fisiologico
Selettivo per fibrina del trombo (farmaco di riferimento del gruppo)
Reteplasi e tenecteplasi
Derivati di 3° generazione di ateplasi
Maggiore emivita (somministrazione in 1 o 2 boli)
Minore suscettibilità all’inibizione da parte del PAI‐1
Reazioni avverse:
 episodi emorragici (temibili a livello cerebrale)
 ipotensione (da formazione di chinine)
179
Appunti di Xam3
 fenomeni allergici (streptochinasi e anistreplasi)
FARMACI ANTIFIBRINOLITICI
 Aprotina: inibitore della plasmina
 Ac.eta‐aminocaproico e Ac.tranessamico: interferiscono con l’attivazione del plasminogeno in
plasmina
Via ev. e orale
Indicati in:
 prevenzione delle complicanze emorragiche nel corso di interventi cardiochirurgici in pz ad alto
rischio di sanguinamento
 varie sindromi emorragiche caratterizzate da iperfibrinolisi tra cui quelle associate a terapia con
fibrinolitici

reazione avversa: trombosi intravascolare
5.FARMACI DELL'APPARATO RESPIRATORIO
5.1 APPARATO RESPIRATORIO

REGOLAZIONE TONO BRONCOMOTORE
Principali vie di neurotrasmissione implicate:
 Sistema colinergico parasimpatico
 Sistema adrenergico simpatico
 Sistema non adrenergico non colinergico NANC

Contrazione fisiologica vie aeree
E’ dovuta dall’aumento di Ca2+ intracellulare rilasciato dai calciosomi
La stimolazione di recettori di superficie(muscarinici.istaminici,tachichinergici e leucotrienici) sulla
muscolatura liscia bronchiale porta ad attivazione della fosfolipasi C ,una fosfodiesterasi che induce idrolisi
del PIP2  secondi messaggeri IP3 e DAG  IP3 su recettore canale dei calciosomi libera Ca2+,mentre
DAG attiva protein‐chinasi C (PKC) che fosforila numerosi substrati tra cui i recettori beta2 che diventano
iporesponsivi  broncodilatazione
Il ritorno del tono alle condizioni basali è conseguente a diminuita concentrazione intracellulare di Ca2+
indotta dall’attivazione della pompa di controscambio Na+/Ca2+ e della pompa di efflusso di Ca2+ e dalla
captazione di Ca2+ dai depositi intracellulari (in particolare quest’ultimo meccanismo è stimolato da AMPc
prodotto dall’attivazione dell’adenilato ciclasi per opera di recettori beta 2 accoppiati a proteine Gs

180
Appunti di Xam3
SISTEMA COLINERGICO
Azione broncocontratturante
Da nuclei vagali motori del tronco cerebrale nervo vago gangli parasimpatici muscolatura liscia delle
vie aeree e ghiandole sottomucose
I grossi bronchi sono provvisti di maggior densità neuronale colinergico rispetto a bronchioli terminali (i
farmaci anticolinergici sono infatti meno efficaci dei beta 2 agonisti a questi livelli)
recettori muscarinici in vie aeree
 M3 : mediano broncocostrizione
 M1 e M3 : mediano secrezione di muco
 Inoltre M3 su cell.endoteliali porta vasodilatazione mediante rilascio di NO
 M2: autorecettori presinaptici: limitano la broncocostrizione vagale (disfunzionanti in asmatici
perché più suscettibili ad insulti ossidanti e altre sostanze infiammatorie)

Riflesso colinergico: broncocostrizione e aumentata secrezione di muco
Indotta da irritanti e altri stimoli su recettori sensitivi del laringe o basse vie aeree.
SISTEMA ADRENERGICO
Recettori:
beta 2 :
muscolatura liscia vie aereebroncodilatazione (Gs: aumento AMPc diminuzione Ca2+)
muscolatura liscia vascolare vasodilatazione
ghiandole sottomucose  incremento secrezioni mucose
beta 1:
muscolatura lisciabroncocostrizione
muscolatura liscia vasale vasocostrizione
ghiandole sottomucose incremento secrezioni mucose
 In condizioni fisiologiche le risposte broncocostrittive beta 1 mediate sono mascherate da risposte
beta 2 broncodilatanti dal momento che la proporzione numerica dei due recettori a livello
bronchiale è di 1:30 per i beta 2
181
Appunti di Xam3
 In condizioni patologiche(come in seguito ad una sensibilizzazione ad un allergene)si può osservare
aumento dei recettori beta 1.Anche in presenza di un blocco beta 2 in pz asmatici si possono
smascherare le risposte contrattili beta 1 mediate.

SISTEMA NON ADRENERGICO NON COLINERGICO (NANC)
Sottopopolazione di neuroni sensitivi primari pseudounipolari con fibre C e A‐delta e corpi cellulari
localizzati in gangli trigeminale,vagali e delle radici dorsali.
Sono definiti capsaicino‐sensibili in quanto la capsaicina li attiva selettivamente agendo sul canale TRPV1
(della famiglia dei Transient Receptor Potential TRP)non selettivo per cationi(Ca2+ e Na+).
Attivano TRPV1 anche:
 vari xenobiotici (capsaicina e resineferatossina)
 calore (43‐52 C°)
 riduzione del pH extracellulare (pH 6‐5) (es.reflusso gastroesofageo)
 varie molecole lipidiche: anandamide,leucotriene B, 12‐HPETE)

Contengono e liberano neuropeptidi tra cui:
 le tachichinine SP e NKA
 il calcitonin Gene‐Related Peptide (CGRP)

I neuroni sensitivi primari capsaicino sensibili svolgono fisiologicamente una funzione sensoria afferente e
liberazione di neuropeptidi e nrt a livello delle lamine I e II del corno posteriore del midollo spinale e
allungato.
Sono associati a trasmissione del dolore indotto da stimoli termici,chimici e meccanici ad alta soglia
(recettori polimodali)
Inoltre sono associati a riflessi come la tosse o la minzione.
Infiammazione neurogenica
Il rilascio di neuropeptidi sensitivi SP,NKA e CGRP a livello periferico (probabilmente una conduzione
antidromica del potenziale d’azione depolarizza questi terminali inducendo il rilascio di tali mediatori) causa
una serie di risposte infiammatorie.
Dal momento che i neuroni capsaicino sensibili sono ubiquitari in tutti gli organi e apparati a livello
perivascolare (tranne gli organi parenchimatosi) le risposte infiammatorie neurogeniche sono
principalmente di carattere vascolare:
 vasodilatazione delle arteriose (mediata dal rilascio di CGRP)
 aumento permeabilità alle proteine plasmatiche nelle venule post‐capillari (mediati da SP/NKA su
recettori tachichinergici NK1)
182
Appunti di Xam3
 adesione dei leucociti alla parete delle venule (mediata da SP/NKA su recettori NK1)
Inoltre a livello delle vie respiratorie le tachichinine SP/NKA danno:
 broncocostrizione (su recettori NK2 sulla muscolatura liscia)
 secrezione mucosa (su recettori NK1 su ghiandole siero‐mucose)

Le tachichinine liberate perifericamente svolgono un ruolo rilevante nell’iniziare e mantenere una
condizione infiammatoria e nello sviluppo della ipereattività bronchiale
VIP (NANC inibitorio)
Potente vasodilatatore e broncodilatatore
Contenuto in una densa rete di fibre nervose diffuse nel tratto respiratorio
In asmatico riduzione fibre contenenti VIP
In bronchite cronica  aumento fibre contenenti VIP
Non utilizzato in clinica a causa di reazioni avverse (ipotensione)
NO (NANC inibitorio)
Deriva dalla metabolizzazione della L‐arginina da parte delle NOS
Prodotto dai neuroni NANC dall’enzima NOS costitutivo di tipo neuronale
Liberato dai terminali NANC raggiunge il suo recettore,la guanilato‐ciclasi solubile che attivata aumenta i
livelli di GMPc (quindi ricaptazione di Ca2+ intracellulare in calciosomi) broncodilatazione
E’ prodotto anche dall’epitelio delle vie aeree e rilasciato dopo attivazione dei recettori per la bradichinina
(B2) o per la SP (NK1)  risposta broncodilatativa durante infiammazione (negli asmatici questa risposta è
ridotta marcatamente)
NO non è utilizzato nella terapia dell’asma in quanto non produce broncodilatazione misurabile o
consistente.
183
Appunti di Xam3
MEDIATORI E FATTORI DELLA FLOGOSI
Tutti aumentati nel lavaggio broncoalveolare dei pz asmatici
Istamina
In granuli dei mastociti e basofili associata ad eparina e condrotin solfato
Antistaminici non sono di alcuna utilità nell’asma
Serotonina
In piastrine, cellule neuroendocrine delle vie aeree e a livello dei nervi periferici
L’attività serotoninergici non sembra avere effetto sulle funzioni delle vie aeree
Adenosina
Il recettore A1 è espresso nel polmone (iperespresso in asmatici)
Costringe in maniera potente le vie aeree di pz asmatici
Dipiramidolo: inibitore dell’uptake di adenosina nei tessuti  aumenta broncospasmo (effetto che può
essere inibito dalla teofillina)
Prostaglandine (PG)
Prodotti nelle vie aeree di pz asmatici in grandi quantità (COX 2 indotta da citochine pro‐infiammatorie)
 PGD2,PGF2 e TXB2 (prodotte essenzialmente dai mastociti) inducono broncocostrizione
patologica,edema e sensibilizzazione delle fibre nervose periferiche.
 PGE2 è protettiva contro la broncocostrizione e nel controllo della risposta infiammatoria

Leucotrieni (LT)
Mediatori lipidici sintetizzati dalla 5‐lipossigenasi a partire dall’ ac.arachidonico
I cisteinil‐leucotrieni provocano broncocostrizione agendo su recettori specifici cys‐LT1 e LT2
Fattore attivante le piastrine (PAF)
Fosfolipide sintetizzato in molte cellule infiammatorie coinvolte nell’asma
184
Appunti di Xam3
Provoca broncocostrizione,iperresponsività vie aeree,ipersecrezione di muco,aumento della permeabilità
vascolare ed aumento dell’infiltrato eosinofilo.
Bradichinina
Effetto broncocostrittore su recettori B2 e attivazione delle fibre nocicettive delle vie aeree responsabili del
riflesso della tosse.
In soggetti asmatici : iperreattività delle vie aeree alla sollecitazione con bradichinina
Tachichinine
Prodotte dalle fibre sensoriali (sistema NANC)hanno la capacità di rilasciare la sostanza P(SP),la
neurochinina A ed il CGRP.
 su recettori NK2: azione broncocostrittive
 su recettori NK1 :stimolano secrezione di muco,formazione di edema ed attivazione neurale

Endoteline (ET)
Potenti vasocostrittori rilasciati da cellule endoteliali
ET 1 e 2 potenti costrittori della muscolatura liscia
Ridotti dal trattamento con corticosteroidi
Citochine pro‐infiammatorie
Aumentata espressione delle vie aeree di pz asmatici
 IL‐1beta
 TNFalfa
 IL 6
 IL 11
 GM‐CSF
 SCF

Citochine antinfiammatorie
Ridotta espressione nelle vie aeree di pz asmatici
IL 10
IL 11 ra (antagonista endogeno IL 11)
IL 12 e IFNgamma
185
Appunti di Xam3
Chemochine
Citochine che provocano la chemiotassi dei leucociti
Prodotte nelle vie aeree da monoliti,cellule T,cellule muscolari lisce e cellule epiteliali
Chemiochine aumentate in lavaggi bronchioalveolari
MIP‐1alfa (per macrofagi)
MCP‐1 (per monociti)
RANTES (per T‐cell)
5.2 ASMA BRONCHIALE
Malattia infiammatoria cronica delle vie aeree.
Episodi ricorrenti di respiro sibilante,dispnea,senso di costrizione toracica e tosse in particolare durante la
notte e/o al mattino presto.
TERAPIA
Farmaci di fondo: per ottenere e mantenere il controllo dell’asma persistente (assunzione quotidiana per
lungo periodo di tempo)
 Glucocorticoidi per via inalatoria (più efficaci) e sistemici
 Sodio cromoglicato
 Nedocromile sodico
 Teofillina a lento rilascio
 Beta 2 agonisti long acting inalatori e orali
 Antileucotrienici
 Risparmiatori di steroidi per via sistemica

Farmaci sintomatici:: per alleviare la broncocostrizione e i sintomi acuti.
 Beta 2 agonisti per via inalatoria e orali ad azione rapida
 Glucocorticoidi sistemici
 Anticolinergici per via inalatoria
 Teofillina a breve durata d’azione

La dose e la frequenza delle somministrazioni dei farmaci devono essere aumentate con l’aumentare della
gravità della malattia,mentre una volta ottenuto e mantenuto il controllo dell’asma per circa 3 mesi ,si può
passare ad un trattamento di livello inferiore,con l’obiettivo di individuare il minimo livello di trattamento
necessario per mantenere l’asma sotto controllo.
186
Appunti di Xam3
CLASSIFICAZIONE DI GRAVITA’ DELL’ASMA IN BASE ALLA SINTOMATOLOGIA
E RELATIVO TRATTAMENTO
I farmaci beta 2 agonisti inalatori short acting vanno assunti al bisogno, a tutti i livelli di gravità,in aggiunta
alla terapia regolare di fondo.
Alternativa ai beta 2 agonisti short acting sono:
 anticolinergici inalatori
 beta 2 agonisti short acting per os
 teofillina short acting

LIVELLO 1: intermittente
 Sintomi meno di una volta a settimana
 Riacutizzazione di breve durata (se le riacutizzazioni sono gravi,trattare come livello 3)
 Sintomi notturni non più di 2 volte al mese
Farmaci di fondo: non necessari
LIVELLO 2: lieve persistente
 Sintomi più di una volta a settimana ma meno di una volta al giorno
 Riacutizzazioni che possono limitare le attività e il riposo notturno
 Sintomi notturni più di 2 volte al mese
Farmaci di fondo: glucocorticoidi per via inalatoria
Alternative terapeutiche:
 teofillina a lento rilascio
 cromoni
 antileucotrienici
LIVELLO 3: moderato persistente
 Sintomi giornalieri
 Riacutizzazioni che possono limitare le attività e il riposo notturno
 Sintomi notturni più di una volta a settimana
Farmaci di fondo: glucocorticoidi per via inalatoria a dosi moderate + beta 2 agonisti per via inalatoria
long acting
Alternative terapeutiche:
glucocorticoidi per via inalatoria a dosi moderate +
 teofillina a lento rilascio o
 beta 2 agonisti per os long acting o
 antileucotrienici

LIVELLO 4: grave persistente
187
Appunti di Xam3
 Sintomi giornalieri
 Riacutizzazioni frequenti
 Frequenti sintomi di asma notturno
 Limitazione delle attività fisiche
Farmaci di fondo: glucocorticoidi per via inalatoria ad alte dosi + beta 2 agonisti per via inalatoria long
acting, + uno dei seguenti farmaci se necessario:
 Teofillina a lento rilascio
 Antileucotrienici
 Beta 2 agonisti per os long acting
 Glucocorticoidi orali

CORTISONICI
Azioni antinfiammatorie mediate da isoforma alfa del recettore per i glucocorticoidi (GC)
Due molecole di hsp90 (heat shock protein 90) localizzate nei pressi del C terminale,mantengono il
recettore non occupato da GC in una localizzazione citoplasmatica In seguito al legame al C terminale del
GC le due hsp90 si distaccano il recettore attivato può quindi traslocare nel nucleo, dove regola
direttamente o indirettamente i fattori di trascrizione di molti geni.
Meccanismi d’azione dei GC
Controllo degli eosinofili
 Emarginazione degli eosinofili circolanti
 Diminuita produzione nel midollo osseo e nei tessuti
Riduzione dell’edema:
 riduzione della permeabilità vascolare
 inibizione del rilascio di prostaglandine e leucotrieni

Aumentata trascrizione di enzimi e citochine ad azione antinfiammatoria
Diminuita trascrizione di:
 citochine e mediatori pro‐infiammatori
 chemiochine e molecole di adesione per cellule del sistema immunitario
 iNOS
 COX2 (quindi di metaboliti dell’ac arachidonico)
Farmacocinetica
Lo stesso recettore media tutti gli effetti dei GC quindi la risposta qualitativa è collegata alla occupazione
ed uguale per tutti i GC.
188
Appunti di Xam3
Glucocorticoidi per via inalatoria:
 Desametasone
 Fluticasone
 Beclometasone
 Budesonide

Biodisponibilità totale: somma della biodisponibilità polmonare (100% del farmaco che raggiunge il
polmone) e della biodisponibilità orale (quota di farmaco che viene ingoiato: biodisponibilità ridotta da
primo passaggio epatico)
Tenere conto che:
 80‐90% della dose inalata si deposita nel cavo orofaringeo e viene assorbita per via orale
 10‐20% della dose inalata entra nel tratto respiratorio e si deposita nelle vie aeree

Volume di distribuzione: indica una buona penetrazione nel tessuto delle vie aeree (fluticasone e
beclometasone hanno alto VdD quindi sono particolarmente adatti per trattamento inalatorio)
Emivita: differire tra emivita plasmatica(controllata dall’eliminazione da parte del fegato) ed emivita nelle
vie aeree(controllata dal grado di assorbimento da parte dei polmoni)
Coniugazione ai lipidi: la coniugazione del farmaco con i lipidi presenti nel polmone ne aumenta il tempo di
residenza: i coniugati lipidici sono inattivi,ma fungono da forma depot a lento rilascio.
Legame farmaco proteico: un alto legame FP minimizza le interazioni avverse sistemiche (poiché solo la
quota libera esplica azione biologica)
Budesonide,fluticasone e beclometasone: legame FP 90%
Indicazioni
La terapia inalatoria con i GC è nettamente superiore in termini clinici a trattamenti alternativi.
Reazioni avverse:
la terapia con GC inalatori comporta meno rischi di reazioni avverse.
Queste sono dose dipendenti ed estremamente rare e non clinicamente significative..
189
Appunti di Xam3
 Soppressione asse ipotalamo‐surrene
 Riduzione visus e peggioramento del glaucoma primario ad angolo aperto
 Riduzione della crescita per inibizione GC mediata sul metabolismo del collagene tipo I e III
 Inibizione della formazione ed aumento del riassorbimento osseo(variazione della densità)

Reazioni avverse locali:
 disfonia (50% dei pz) : reversibile con sospensione del farmaco
 candidasi orofaringea (specie in anziani)

Glucocorticoidi per via orale o parenterale
 prednisone,prednisolone e metilprednisolone
indicati in:
 trattamento sistemico di emergenza per attacco di asma severo (in associazione a terapia con
broncodilatatori)
 terapia parenterale per pz intubati,ridotto assorbimento GI e conati di vomito
La via di somministrazione orale e parenterale non presentano differenze sulla biodisponibilità.
Effetto pieno in 5‐9 ore
BRONCODILATATORI
1. Beta 2 agonisti (simpaticomimetici)
2. Teofillinici (metilxantine)
3. Anticolinergici

BETA 2 AGONISTI
Si legano a recettori beta 2 determinando a livello del 5° e 6° dominio transmembrana una modificazione
conformazionale in seguito alla quale si ha attivazione delle Gs queste possono attivare direttamente i
canali per il potassio Ca2+ dipendenti o stimolare l’adenilato ciclasi con aumento della concentrazione di
AMPc intracellulareattivazione delle protein chinasi PKA e PKG che catalizzano la fosforilazione di
numerosi substratiricaptazione attiva di Ca2+ nei calciosomi e inibizione della kinasi a livello della catena
leggera della miosina rilassamento muscolatura bronchiale (broncodilatazione)
Possono anche avere attività antinfiammatoria inibendo il rilascio di mediatori e nrt dell’infiammazione
dalle cellule infiammatorie e dalla fibre nervose; tuttavia non hanno un ruolo significativo nel processo
infiammatorio cronico (necessita dei GC)
Aumentano inoltre la secrezione di muco e il trasporto di ioni lungo l’epitelio delle vie aeree favoriscono
la clearence muco ciliare alterata nell’asma.
190
Appunti di Xam3
Riducono la broncocostrizione riflessa inibendo (mediante recettori beta 2 presinaptici) il rilascio di
acetilcolina.
Inibiscono il rilascio di peptidi ad azione infiammatoria (sostanza P) dalle fibre sensitive.
2 gruppi:
beta 2 agonisti come farmaci di fondo:
1. agonisti inalatori long acting (formoterolo e salmeterolo)
2. agonisti orali long acting (formulazioni a lento rilascio di salbutamolo,terbutalina e il suo
profarmaco bambuterolo)

beta 2 agonisti come farmaci sintomatici
1. agonisti inalatori short acting (terbutalina,fenoterolo,pibuterolo,reproterolo,salbutamolo e
bitolterolo profarmaco convertito in colterolo)
2. agonisti orali short acting (salbutamolo,terbutalina e metaproterenolo)

Farmacocinetica
Via inalatoria(minime reazioni avverse),orale,parenterale (sottocutanea,intramuscolare,endovenosa)
Inalatoria  risposta in minuti durata 3‐6 ore
Orale  risposta in ore durata fino a 12 ore
Solo il 10 % della dose inalata raggiunge i polmoni; il 90% viene deglutita e assorbita in GI
Agonisti beta 2 possono essere somministrati singolarmente o in combinazione con i glucocorticoidi nello
stesso inalatore.
Formulazioni inalatorie:
MDI (metered inhaler dose): aerosol pressati in bombolette pressurizzate
DPI (dry powder inhaler) : erogatori a polvere secca
Classificazione e indicazioni in base ad insorgenza effetto e durata d’azione:
 Rapida insorgenza breve durata
191
Appunti di Xam3
Terbutalina,salbutamolo,fenoterolo,pibuterolo,reproterolo (tutti inalatori)
Trattamento di scelta sintomatico delle riacutizzazioni e pre‐trattamento dell’asma da sforzo.
L’aumento del loro uso o il loro uso quotidiano è indice del deterioramento della patologia 
iniziare o aumentare la terapia antinfiammatoria di fondo
 Rapida insorgenza lunga durata
Formoterolo inalatorio
Prendere in considerazione prima di aumentare la dose di GC per via inalatoria.
 Lenta insorgenza breve durata
Terbutalina,salbutamolo,clenbuterolo,fenoterolo,procaterolo (tutti orali)
Consigliati in pz che non sono in grado di utilizzare i farmaci per via inalatoria
 Lenta insorgenza lunga durata
Salmeterolo inalatorio, bambuterolo orale , salbutamolo e terbutalina a lento rilascio
Utili per il controllo dei sintomi notturni quando non controllati da dosi standard di GC
Reazioni avverse
La via inalatoria provoca meno reazioni avverse della altre vie
Beta 2 agonisti long acting:
 stimolazione cardiovascolare (tachicardia,extrasistoli) legata in parte a stimolazione diretta dei
recettori beta cardiaci ed in parte ad attivazione simpatica riflessa da vasodilatazione sistemica
beta 2 mediata.
 Tremori muscolari : reazione avversa più comune: conseguenza della stimolazione beta 2 a livello
della muscolatura scheletrica.
 Ipopotassiemia legata all’iperinsulinismo,ma soprattutto all’attivazione beta 2 mediata delle
Na+/K+ ATPasi annesse alle varie membrane rischio per insorgenza di gravi aritmie

Inoltre il trattamento continuo porta a tolleranza per down regulation a carico dei recettori in realtà non
sono compromessi gli effetti broncodilatatori beta2 mediati,ma gli effetti broncoprotettivi beta 2 mediati
maggiore reattività a costrittori indiretti (adenosina,allergeni ed esercizio fisico) e diretti (istamina e
metacolina)
192
Appunti di Xam3
ANTICOLINERGICI
Utilizzati come alternativa ai beta 2 agonisti per trattamento delle riacutizzazioni nel caso di pz con reazione
avverse ai beta 2 agonisti (tachicardia,tremori e aritmia)
azione broncodilatante e antisecretiva su recettori M3  usati in BPCO (che ha ampia componente
ostruttiva)
3 gruppi:
1. alcaloidi naturali (atropina e scopolamina) non più usato a causa di reazioni avverse
2. derivati semisintetici degli alcaloidi naturali
3. congeneri sintetici (ipratropio bromuro,ossitropio bromuro e tiotropio bromuro)
minor effetto broncodilatanti e insorgenza d’azione lenta (30‐60 min) rispetto a beta 2 inalatori
TEOFILLINICI
Teofillina ,caffeina e teobromina
Indicata come:
 asma livello 2: seconda scelta in trattamento di fondo (prima scelta GC)
 asma livello 3: seconda scelta in associazione con CG
 asma livello 4: trattamento aggiuntivo a CG e beta 2 agonisti
efficace soprattutto per il controllo della sintomatologia notturna
poco costoso
Azione broncodilatanti diretta per vari meccanismi:
 inibizione delle fosfodiesterasi(specie la PDE 4 selettivamente espressa sulle cellule delle vie
aeree)aumento concentrazioni AMPc e GMPc intracellulare e trasduzione legata a queste vie.
 Antagonismo del recettore per l’adenosina A2b sulle mast cellule inibisce la liberazione di
mediatori broncocostringenti dai mastociti polmonari (di solito liberati in seguito ad uno stimolo
immunologico)
 Incremento della secrezione di adrenalina dalla midollare  effetto broncodilatanti minino
 Capacità di interferire con l’ingresso di Ca2+ o con il rilascio dai depositi intracellulari delle
fibrocellule muscolari
Inoltre:
 Aumenta la secrezione di IL 10 antiinfiammatoria da parte delle cellule mononucleate di
derivazione sanguigna.
193
Appunti di Xam3
 Riduce il numero dei linf T attivati a livello delle vie aeree per blocco del loro passaggio nel circolo
sanguigno e inibisce la chemiotassi degli eosinofili a livello delle vie aeree.

Farmacocinetica
Formulazioni liquide orali e compresse a rilascio immediato
Assorbita rapidamente e completamente in GI (il cibo rallenta l’assorbimento,ma non la concentrazione
plasmatica massima Cmax)
Alto VdD (anke in placenta e latte materno)
Non ha metabolismo di primo passaggio
Metabolismo epatico da citocromo P450 eliminazione renale
Interazioni
Induttori P450 (fenitoina,fenobarbital,macrolidi): aumentano catabolismo teofillina  necessarie dosi
maggiori per effetto
Inibitori P450 (chinoloni,allopurinolo,cimetidina): diminuiscono catabolismo teofillina
Disfunzioni epatiche,renali,polmonari e scompenso cardiaco  ridotta clearenceridurre le dosi specie in
pz anziani
Reazioni avverse
A concentrazioni sieriche elevate:
 cefalea
 vomito e nausea
 tachicardia
 agitazione
 pirosi e dolore epigastrico
sovradosaggio: crisi convulsive e aritmie anche fino all’exitus
CROMONI
Sodio cromoglicato e nedocromil
Utilizzati per via inalatoria nella prevenzione dell’asma indotto dall’inalazione di allergeni,da esercizio
fisico,da inalazione di aria secca e fredda e da anidride solforosa.
194
Appunti di Xam3
Inoltre per applicazione topica su mucose nasali e congiuntiva nel trattamento della rinite e della
congiuntivite allergica.
 Inibiscono la secrezione mastocitaria di istamina e di altri mediatori rilevanti nella risposta allergica.
 Inibiscono l’attivazione degli eosinofili e di altre popolazioni cellulari della flogosi allergica
 Inibiscono la risposta post‐sinaptica alle neurochinine del sistema NANC

Più efficaci se somministrati prima dell’esposizione all’allergene.
Sicuri per i bambini (rare reazioni allergiche)
Controindicati in caso di ipersensibilità ai componenti e in gravidanza
ANTILEUCOTRIENI
I leucotrieni sono sintetizzati per effetto delle lipossigenasi a partire dall’ac.arachidonico nelle cellule
dell’infiammazione. Principali azioni:
 Incrementano la permeabilità microvascolare
 Aumentano la chemiotassi delle cellule infiammatorie (specie esosinofili)
 Potente costrizione e proliferazione della muscolatura liscia bronchiale (specie LTC4 e LTD4)
 Stimolazione della secrezione bronchiale di muco con edema della mucosa

Cistenil leucotrieni: LTC4 ,LTD4, LTE4
Recettori per Cys‐LT: cys LT1 e LT2 collegati a G proteinaumento Ca2+ broncostrizione e secrezione
Zifirlukast e Montelukast: antagonisti selettivi ad alta affinità e competitivi sui recettori cys‐LT1
Zileuton: blocca la 5‐lipossigenasi  non si formano cistenil leucotrieni
Effetto broncodilatatore a medio termine,antinfiammatorio a lungo termine e immunoregolatore(specie
riduzione numero eosinofili)
Indicati sia nella profilassi che nella terapia antiasmatica e antiallergica
Combinato con GC ha effetto addizionale sul controllo dell’asma in pz con asma moderato o grave.
Farmacocinetica
Buona biodisponibilità orale (ridotta a metà dal cibo)
Legame farmacoproteico elevato (95%)
195
Appunti di Xam3
Metabolizzati da P450 (CYP2C9 e CYP3A4) concentrazioni aumentate in pz epatopatici
Eliminazione prevalentemente fecale
Emivita breve: in media 3‐6 ore
Reazioni avverse: bassa tossicità
 Zafirlukast: cefalea,nausea,diarrea,reazioni cutanee di ipersensibilità
 Zileuton: incremento enzimi epatici nei primi tempi della terapia; favorisce la produzione di
trombossano e quindi aumento dell’aggregazione piastrinica e rischio di trombosi.

Interazioni
Zafirlukast inibisce CYP2C9 e CYP3D: aumento livelli di warfarin,fenitoina,CBZ,ciclosporina.
Induttori del CYP3A4 (fenitoina,fenobarbital,rifampicina)riducono concentrazioni di montelukast.
ANTIALLERGICI
 Antistaminici anti H1
 Cromoni
 Corticosteroidi

Il legame a ponte tra l’antigene e due molecole di IgE adese alla membrana dei mastociti e granulociti
basofili sensibilizzati da un precedente contatto con l’antigene (che posseggono recettori ad alta affinità
per le IgE) innesca la reazione allergica con liberazione di vari mediatori tra cui l’istamina.
La somministrazione di antistaminici va effettuata prima del contatto con l’antigene poiché la Cmax
plasmatica segue di alcune ore la loro somministrazione.
Prima generazione anti H1: proprietà sedative;efficaci su componente irritativa
Seconda generazione anti H1: efficaci su componente irritativa,congestizia e infiammatoria dell’allergia.
Utilizzati nelle riniti e congiuntiviti,soprattutto stagionali (alleviano rinorrea,starnuti e prurito) e
nell’orticaria acuta (alleviano prurito)
Per le patologie polmonari su base allergica sono più utilizzati cromoni e corticosteroidi.
Ketotifene
Antagonista non competitivo dei recettori H1
196
Appunti di Xam3
 Previene la liberazione di istamina dai mastociti
 Inibisce le reazioni al PAF
 Funge da antagonista funzionale per i leucotrieni
 Inibisce le fosfodiesterasi
Azione antistaminica immediata azione antiallergica a distanza di settimane
Indicato in bronchite allergica,raffreddore da fieno,congiuntiviti allergiche e dermatite atopica.
Previene gli attacchi di asma nel bambino (utilizzato in profilassi asma bronchiale)
Somministrazione os rapido assorbimento
Biodisponibilità 50%  primo passaggio epatico
Alto legame farmacoproteico
Emivita 20 ore
Reazioni avverse:
 sonnolenza
 aumento ponderale e dell’appetito
 secchezza della fauci
 può aumentare il rischio di convulsioni in pz epilettici (controindicato)

Interazioni:
 potenzia gli effetti di sedativi‐ipnotici, alcool e antistaminici  sonnolenza marcata
 con metformina  trombocitemia (reversibile,ma non associare i due farmaci)

Anti H1 Prima generazione
Difenidramina e prometazina
Efficaci in allergie cutanee,rinite allergica e congiuntivite (non nell’asma bronchiale)
Non hanno selettività assoluta per H1,ma anche azione antimuscarinica (rendono secco l’escreato)
Passano la BEE effetti sedativi
Anti H1 seconda generazione
Terfenadrina,cetirizina,astemizolo
Maggiore selettività H1 (no blocco muscarinico)
Non passano BEE Non hanno effetti sedativi
197
Appunti di Xam3
5.3 TOSSE
Meccanismo di difesa.
Recettori di irritazione (fibre C non mielinizzate e RARs rapid adapting receptors tipo A‐delta
)fibre afferenti (nervo vago,glossofaringeo,laringeo superiore,trigemino e frenico)  centro della tosse
(midollo allungato)  fibre efferenti (nervi frenici,motori spinali,laringeo ricorrente,vago)  muscolatura
efferente (muscoli espiratori,diaframma,laringe,bronchi)
FASI DELLA TOSSE
1. FASE INSPIRATORIA: la glottide di apre in modo riflesso inspirazione profonda generazione di
elevati valori di pressione e flusso espiratori
2. FASE COMPRESSIVA: chiusura della glottide e simultanea attivazione dei muscoli espiratori della
gabbia toracica e dell’addome generazione di elevate pressioni intratoraciche
3. FASE ESPIRATORIA: apertura glottide con rapida caduta di pressione nelle vie aeree centrali e
mantenimento di alte pressioni nelle vie aeree periferiche con generazione di flussi espiratori
molto elevati  le forze di frizione dei liquidi e le vibrazioni delle pareti delle vie aeree
sospendono ed accelerano verso la bocca le secrezioni adese alle pareti bronchiali.
4. FASE DI CESSAZIONE

ANTITUSSIGENI
 Centrali
 Periferici
 Misti

ANTITUSSIGENI CENTRALI
Innalzano la soglia di stimolazione del centro bulbare della tosse.
 Stupefacenti: codeina,idrocodone,idromorfone,metadone e morfina
 Non stupefacenti : destrometorfano,levopropossifene,noscapina,pipazetato

STUPEFACENTI
198
Appunti di Xam3
Morfina,eroina e metadone: uso controindicato poiché sviluppano rapida dipendenza,hanno azione
depressiva su centro del respiro e causano broncospasmo secondario a rilascio di H
CODEINA
Etere metilico della morfina
Blandi effetti psichici ed euforizzanti. Blanda induzione di dipendenza.
ADR: nausea,vomito,costipazione,sedazione,palpitazione,prurito
Interazioni:
potenzia gli effetti di altri antagonisti oppiacei,anestetici generali,tranquillanti, sedativi,ipnotici,
IMAO,alcool, deprimenti SNC
IDROCODONE: più efficace della codeina,ma induce più facilmente dipendenza
NON STUPEFACENTI
DESTROMETORFANO
Inibisce la capacità del centro della tosse di ricevere impulsi afferenti
LEVOPROPOSSIFENE
Effetto anestetico locale (la maggior parte dei farmaci ad azione centrale presenta tale proprietà)
PIPAZETATO
Inibisce la capacità del centro della tosse di sommare gli impulsi ad esso afferenti
Fenotiazina con attività:
 Antistaminica
 Spasmolitica
 broncodilatanti
 anestetica locale

199
Appunti di Xam3
ANTITUSSIGENI PERIFERICI
Riducono l’irritazione locale nel tratto respiratorio.
 Demulcenti
 Anestetici locali
 Aerosol fluidificanti

DEMULCENTI
Sciroppi che formano uno strato protettivo che riveste la mucosa faringea irritata.
Utili nel trattamento della tosse che si origina delle prime vie aeree,al di sopra della laringe
ANESTETICI LOCALI
 Lidocaina
 Benzocaina
 Tetracaina
Utilizzati per inibire il riflesso della tosse prima della broncoscopia o della broncografia
AEROSOL FLUIDIFICANTI
Effetto antitussigeno agendo come demulcenti e riducono la viscosità delle secrezione bronchiali
ANTITUSSIGENI MISTI
CLOPERASTINA
 Centro: Deprime il centro bulbare della tosse
 Periferia :Spasmolitico (effetto papaverino‐simile ed antistaminico)

200
Appunti di Xam3
MUCO BRONCHIALE
Funzioni:
 Previene l’essiccamento delle vie respiratorie
 inumidisce,riscalda e purifica l’aria inspirata
 intrappola particelle e microrganismi e neutralizza gas tossici
 clearence muco‐ciliare
 immunità anticorpale e cellulo mediata

Prodotto da:
 Ghiandole sieromucose bronchiali
 Cellule caliciformi mucipare

Costituito da 2 strati:
 Gel : strato superficiale, tenace e vischiosointrappola le particelle depositate
 Sol: strato profondo,meno vischioso  consente alle ciglia sottostanti di muoversi
Composto:
 per il 95% di acqua
 per il 5 % da mucine (sialo‐,solfo e fucomucine),proteine (tra cui IgA),lipidi,ioni e Sali.
Secrezione normale da 100 a 600 ml/die
Clearence in 24 h
In caso di iperproduzione o aumentata viscosità il muco,raggiunte le zone reflessogene (biforcazione
trachea , parete posteriore trachea e spazio sottoglottideo) induce tosse che ne favorisce l’espulsione.
FARMACI CHE AGISCONO SUL MUCO
 Mucolitici: (azione diretta) riduzione e rimozione del muco in eccesso
 Mucoregolatori (azione indiretta): ripristino della composizione fisiologica del muco una corretta
composizione del muco favorisce la diffusione di antibiotici nel muco e nella mucosa
bronchiale,riduce gli stimoli tussigeni e migliora l’areazione alveolare

MUCOLITICI
201
Appunti di Xam3
Farmaci che rompono i polimeri di muco
 Tiolitici:
 Enzimi proteolitici:
 Altre sostanze

TIOLICI
 cisteina e derivati
 MESNA (2‐mercaptoetansulfonato)
Liberano gruppi sulfidrilici SH riduzione della viscosità del muco per depolimerizzazione delle
mucoproteine e del DNA mediante l’apertura dei ponti disolfurici
ACETILCISTEINA
Libera L‐cisteina indispensabile per la sintesi di glutatione (GSH) utilizzato come antidoto nella
intossicazione acuta da paracetamolo (segno dominante:epatopatia) e nella cistite emorragica da
ciclofosfamide (in quanto fornisce gr.SH necessari a bloccare il metabolita tossico acroleina)
MESNA
per via inalatoria. Facilita l’espettorazione e contribuisce alla prevenzione delle complicanze polmonari
legate all’ostruzione bronchiale
ENZIMI PROTEOLITICI
 Tripsina
 Chimotripsina
 papaina
Scindono i legami peptidici delle fibre glicoproteiche liberando dalle fibrille la siero albumina
MUCOREGOLATORI
 Selettivi per lo strato gel : ambroxol e derivati
 Selettivi per lo strato sol : Sali di Na+ e K+

AMBROXOLO
202
Appunti di Xam3
Migliora la clearence mucociliare con i seguenti meccanismi:
 Aumenta le secrezione del tratto respiratorio
 Aumenta le secrezione di surfactant polmonare (prodotto dai pneumociti tipo II)
 Stimola l’attività ciliare
Inoltre ha attività antinfiammatoria: inibisce la chemiotassi,la produzione di radicali liberi dell’O2 e la
liberazione di citochine da granulociti neutrofili e macrofagi.
Assorbimento rapido e completo
Picco tra 30 min e 3 ore
Primo passaggio epatico: metabolizza il 30% della dose somministrata
Presenta metaboliti attiva (neltenexina) con maggiore effetto dell’ambroxolo
Eliminazione renale
BROMEXINA e SOBREROLO
 Azione secretolitica: depolimerizza per idrolisi le fibre di mucoproteine e mucopolisaccaridi
 Migliora la clearence mucociliare
 Normalizza il muco,riducendone la viscosità
 Riduce gli stimoli tussigeni

CARBOCISTEINA
Azione mucolitica per liberazione gr.SH
Azione mucoregolatrice: attiva le sialotransferasi aumentando le sialomucine meno vischiose,e inibisce le
sialidasi riducendo le fucosomucine.
ESPETTORANTI
Si usano per aiutare ad espellere le secrezioni bronchiali dalle vie aeree riducendone viscosità 
aumentano la quantità di fluido nelle vie aeree.
irritazione riflessa su recettori vagali della mucosa gastricastimolazione del centro del
vomitostimolazione del vago efferenteAumento delle secrezioni bronchiali
 Guaifenesina (più usato)
 Emetici a dosi subemetizzanti: Ipecacuana, sali di ammonio,sodio e potassio
 balsamici

203
Appunti di Xam3
6. FARMACI DELL'APPARATO DIGERENTE
6.1 APPARATO DIGERENTE
Regolazione fisiologica della secrezione acida gastrica
Vie efferenti vagali prendono rapporto con neuroni colinergici intramurali che innervano:
 la cellula parietale (pompa H+/K+ ATPasi)
 le cellule enterocromaffino‐simili (ECL)rilasciano istamina
 le cellule produttrici di gastrina (G)
 le cellule produttrici di somatostatina(D)

A livello del fondo gastrico ACh stimola:
 recettori M3 (Gq; aumento Ca2+) della cellula parietale attiva pompa H+/K+ ATPasisecrezione
acida
 recettori M1 su cellule ECLrelase istaminasu recettori H2(Gs; aumento AMPc) della
cell.parietale  attiva pompa H+/K+ ATPasi

A livello antrale stimoli distensivi,prodotti della digestione proteica,ioni calcio,ACh e GRP(gastrin releasing
peptidi) stimolano:
 relase di gastrina dalle cellule Gimmessa in circolo ematico, raggiunge il fondo gastricoattiva i
recettori CCK2 delle cellule ECL(release di istamina su H2 delle cellule parietali) e parietali (Gq;
aumento Ca2+) attiva pompa H+/K+ ATPasi

In pratica la membrana basolaterale della cell.parietale possiede recettori H2(x istamina),CCK2(x gastrina)e
M3(x ACh) l’attivazione di questi induce aumento intracellulare di AMPc e di Ca2+ cui segui l’attivazione
di protein kinasi specifiche e la traslocazione e l’inserzione dell’enzima H+/K+ ATPasi nella membrana
apicale della cellula parietale.
Regolazione secrezione acida gastrica
 L’aumento dell’acidità intragastrica (pH <3,0) promuove la liberazione di somatostatina (Som) che
blocca la produzione di gastrina (da cell. G) e istamina(da cell.ECL) e inibisce direttamente la
cell.parietale agendo su recettori SST2 (Gi).
 L’istamina si autoregola attivando recettori H3 su ECL che ne inibiscono il release.
 Le PGE2 agendo su recettori EP3 (Gi) sulla cell.parietale gastrica inibiscono la secrezione.

Meccanismi alla base della secrezione di ac.cloridrico da parte della cell.parietale gastrica
Le varie stimolazioni sulla cell.parietale gastrica inducono:
1. comparsa si una corrente in uscita di ioni cloro (CL‐)
204
Appunti di Xam3
2. potenziamento di una corrente in uscita di ioni potassio (K+)
3. traslocazione della pompa protonica verso la membrana apicale

La pompa H+/K+ ATPasi mediante consumo di ATP ripompa all’interno della cellula ioni K+ estrudendo ioni
H+ (prodotti all’interno della cellula dall’anidrasi carbonica)
L’anidrasi carbonica utilizzando CO2 e H2O, produce H2CO3(ac.carbonico)che si dissocia in ioni
bicarbonato(che vanno nell’interstizio) e H+ (estrusi nel lume da H+/K+ ATPasi)
Quindi Cl‐ + H+ nell’interstizio danno HCL (ac.cloridrico)
ANTIACIDI
Neutralizzano chimicamente l’ac.cloridrico (HCL) presente nel lume gastrico.
Farmaci sintomatici per lenire il dolore e la pirosi da ipersecrezione acida.
Efficaci anche sulla sintomatologia e facilitanti la guarigione dell’ ulcera gastrica.
Efficaci nel controllo del pH esofageo in RGE.
Utilizzati composti a base di:
 Idrossido di magnesio (insolubili, azione locale)
 Idrossido di alluminio (insolubili,azione locale)
 Bicarbonato di sodio: meno utilizzato perché molto solubile e assorbibile rischio alcalosi
sistemica se somministrato in maniera protratta

Effetti GI degli antiacidi
 Neutralizzazione diretta ac.gastrico
 L’aumento del pH intragastrico (fino a valori di 5‐5,5) comporta un’inibizione della conversione del
pepsinogeno a pepsina e una riduzione dell’attività proteolitica della pepsina.
 Stimolazione della secrezione di muco e bicarbonati
 Induzione della sintesi di PGE2 (su EP3 inibisce secrezione acida)
 Rallentamento dello svuotamento gastrico

A digiuno: effetto rapido (in 1‐3 min) e di breve durata (30 min,in relazione alla loro persistenza nel lume
gastrico)
Dopo il pasto: durata d’azione di 3‐4 ore (il potere tampone degli alimenti ne prolunga l’azione)
Reazioni avverse:
205
Appunti di Xam3
Bicarbonato di sodio ad alte dosi: alcalosi metabolica,nefrolitiasi e ritenzione idrica (controindicato in pz
con insufficienza cardiaca congestizia,insuff.renale,negli ipertesi o in pz che necessitano una dieta povera di
sodio.
 Alluminio: ritardo dello svuotamento gastrico e stipsi
 Magnesio: diarrea osmotica
Si possono associare alluminio e magnesio poiché hanno effetti opposti sulla motilità intestinale.
L’alluminio interferisce con l’assorbimento di:
fosfati  ipofosfatemia per trattamenti prolungatiosteoporosi e/o osteomalacia
fluoro demineralizzazione ossea
In pz con insufficienza renale l’alluminio può accumularsi nei tessuti grave encefalopatia fatale
Interazioni
È consigliabile somministrare gli antiacidi 2‐3 ore prima o dopo l’ingestione di altri farmaci in quanto
possono interferire con l’assorbimento di alcuni farmaci in virtù delle alterazioni del pH intragastrico,della
motilità intestinale o formando chelati.
Riduzione assorbimento di:
 x chelazione: tetracicline,ferro,chinoloni,rifampicina
 x adsorbimento:salicilati,indometacina,fenotiazine,GC,
 x ridotta solubilità: propranololo,atenololo,ketoconazolo,ace‐inibitori, fenitoina,
cimetidina,ranitidina,ticlopidina
Potenziamento assorbimento: Levo DOPA,glibenclamide,metoprololo,sulfamidici,ac.valproico
Gli antiacidi ad alte dosi aumentano il pH urinario alterando il riassorbimento tubulare e l’eliminazione di
acidi e basi deboli.(digossina,chinidina,procainamide,amfetamine)
Potenziano invece l’eliminazione renale di salicilati e fenobarbital
ANTAGONISTI DEI RECETTORI ISTAMINICI H2
Bloccano in maniera competitiva il recettore H2 localizzato sulla cellula parietale gastrica basale.
Effetto maggiore sulla secrezione acida notturna  consigliata monosomministrazione serale
Effetto minore sulla secrezione stimolata da pasto o da attivazione vagale.
206
Appunti di Xam3
1. Famotidina
2. Roxatidina
3. Ranitidina
4. Nizatidina
5. Cimetidina (poco usata numerose interazioni epatiche e renali)
Diversa affinità recettoriale,ma efficacia antisecretiva simile
Biodisponibilità variabile: 43% famotidina, 90% nizatidina
Debole legame farmaco proteico
Scarso metabolismo epatico eliminazione renale (ridurre dosi in insufficienza renale)
La durata d’azione è correlata con l’emivita plasmatica (1,5‐2,5 ore)
 Cimetidina 6 ore (più breve)
 Famotidina 12 ore (più lunga)

Indicazioni
 Trattamento dell’ulcera gastrica e duodenale
 Prevenzione dell’ulcera da stress
 Prevenzione delle recidive e trattamento della malattia da RGE non complicata

Tolleranza
Perdita progressiva di efficacia antisecretiva osservata in seguito a trattamento prolungato con dosi elevate
di H2 agonisti
Causata da aumento del numero e/o della sensibilità dei recettori H2 e da aumento delle concentrazioni di
istamina a livello del recettore.
Fenomeni di rimbalzo della secrezione acida
Si osservano alla sospensione del trattamento e durano 6‐8 gg
Probabilmente stessi meccanismi di tolleranza.
Tolleranza e rimbalzo spiegano in parte l’elevata percentuale di recidive e la ridotta efficacia nel controllo di
patologie per le quali è necessario mantenere il pH gastrico elevato per tempi prolungati (es. esofagite da
reflusso e le ulcere sanguinanti)
Reazioni avverse
Nonostante i recettori H2 siano ampiamente distribuiti nell’organismo,l’istamina svolge un ruolo fisiologico
solo a livello gastrico  le reazioni da H2 blocco sono perciò di scarso rilievo.
207
Appunti di Xam3
Farmaci disponibili senza prescrizione medica
Sconsigliato uso in gravidanza (passano la placenta e il latte materno)
Alcuni anti H2 a dosi elevate hanno effetti secondari non correlati a blocco H2:
Cimetidina : antiandrogeno
Ranitidina e nizatidina: inibitori acetilcolinesterasi effetti colinomimetici ipermotilità intestinale e
bradicardia
Roxatidina : stimola sintesi e secrezione di muco gastrico mediante meccanismi NO dipendenti

Interazioni
Le modificazioni del pH intragastrico possono alterare la biodisponibilità di altri farmaci (come antiacidi)
Cimetidina (uso limitato da numerose interazioni)
 inibisce numerose isoforme di P450 e riduce flusso ematico nel fegato interferendo con il
metabolismo di: warfarin,teofillina,fenitoina,lidocaina,alprazolam, diazepam,CBZ,propranololo,
labetalolo,calcio antagonisti e sulfaniluree.
 inibisce la clearence renale di alcuni farmaci (chinidina e procainamide)sconsigliata in
insuff.renale.

INIBITORI DI POMPA PROTONICA (IPP)
 Pantoprazolo
 Rabeprazolo
 Omeoprazolo
 Lansoprazolo
 Esomeprazolo

Dopo l’assorbimento raggiungono le cellule parietali attraverso la circolazione ematica e vengono
concentrati nel lume dei canalicoli secretoriqui l’ambiente fortemente acido promuove la loro
conversione in sulfenamide ciclica,composto instabile che si lega ai gr.sulfidrilici dei residui di cisterna delle
sub alfa delle pompe protoniche esposte sulla superficie della membrana cellulare blocco della
secrezione di ioni idrogeno mediata da H+/K+ ATPasi
208
Appunti di Xam3
Dopo trattamento con questi farmaci la produzione di acido cloridrico da parte delle cellule parietali può
essere ripristinata tramite sintesi ex‐novo di nuove molecole di H+/K+ ATPasi  lunga durata dell’effetto
inibente (circa 50 ore)
Dal momento che necessitano un microambiente fortemente acido per essere convertiti,sono attivi solo
sulle cellule parietali in fase attiva un 25% delle cellule(non attive) sfugge inizialmente all’azione inibitrice
 progressivo incremento dell’effetto antisecretivo acido in seguito a somministrazioni ripetute
Farmacocinetica
Vengono somministrati in preparazioni che ne prevengono la degradazione a contatto con l’acidità del lume
gastrico(in quanto sono labili in ambiente acido) e ne favoriscono l’assorbimento e livello della mucosa
intestinale.
Differiscono per la biodisponibilità orale: omeoprazolo 40%; panto e lansoprazolo 80%
Il cibo rallenta assorbimento di lanso,omeo e pantoprazolo.
Emivita di eliminazione breve (circa 1 ora) (rapida biotrasformazione epatica e non vanno incontro ad
accumulo),ma hanno durata dell’effetto lunga (50 ore in media)
Alto legame farmaco proteico
Metabolizzazione CYP‐2C19 e 3A4 ( tranne pantoprazolo biotrasformato da sulfotransferasi minori
interazioni con altri farmaci)
Eliminazione biliare e renale di metaboliti inattivi (possibile la somministrazione anche in insufficienza
renale)
Indicazioni
Prima scelta in:
 RGE
 Lesioni ulcerative gastro‐duodoneali (insieme a terapia per eradicazione di H.pylori)
 Lesioni ulceratie da FANS
 Malattia di Zollinger‐Ellison

209
Appunti di Xam3
Reazioni avverse
Ben tollerati
 Cefalea,nausea,dolore addome e diarrea (frequenza < del 5%)
 Costipazione,meteorismo,eruzioni cutanee e stato di malessere generale (frequenza < 2%)

Incremento delle concentrazioni ematiche di gastrina modificazioni iperplastiche delle cellule arginofile
(ECL) da iperstimolazione da gastrina
Interazioni
Gli IPP possono modificare l’assorbimento di altri farmaci tramite aumento del pH gastrico(come antiacidi)
in particolare:
 incremento assorbimento di digossina
 incremento assorbimento penicilline e macrolidi (sensibili ad acidità gastrica)
 riduzione assorbimento di ketoconazolo

Omeoprazolo e lansoprazolo:
 inducono CYP 1A1 e 1A2 aumento clearence teofillina e caffeina
 inducono CYP 3A4  aumento clearence contraccettivi orali
 inibiscono CYP 2C9 e 2C19 riduzione clearence di diazepam,fenitoina,CBZ e warfarin

Pantoprazolo è biotrasformato da sulfotransferasi minori interazioni con altri farmaci
controindicazioni: non ne esistono di particolari,tranne quelle derivate da interazioni epatiche con altri
farmaci
ANTAGONISTI DEI RECETTORI DELLA GASTRINA
 IN STUDIO
SOMATOSTATINA
Fisiologicamente secreta dalle cell. D agisce su recettori SST2 sulle cell.G ed ECL inibendo il release di
gastrina e istamina e sulle cell.parietali inibendo la secrezione acida.
210
Appunti di Xam3
Uso limitato da scarsa selettività,impossibilità di somministrazione orale ed emivita di 1‐3 minuti.
Analogo sintetico più potente e stabile octreotide  utilizzato nella sindrome da carcinoide, Zollinger‐
Ellison e trattamento di emergenza delle emorragie provocate da rottura di varici esofagee (effetto di
riduzione del flusso ematico nell’area splancnica)
ANALOGHI DELLE PROSTAGLANDINE
Le PG naturali (PGE2 e PGI2 soprattutto)effettuano azioni protettive su mucosa gastrica mediante:
 inibizione della secrezione acida mediata da recettori EP3
 aumento delle secrezioni di muco e bicarbonati
 aumento del flusso ematico con rimozione di metaboliti tossici e apporto di ossigeno e nutrienti
alla mucosa
 aumento dei fosfolipidi di superficie e dell’idrofobicità del muco
 aumento riepitelizzazione e proliferazione cellulare
 riduzione dell’adesività dei neutrofili all’endotelio vascolare
 riduzione della per ossidazione lipidica e dei radicali liberi

Misoprostolo (unica PG di sintesi disponibile in Italia)
Unica indicazione: lesioni gastriche indotte da FANS (che inibiscono la produzione di PG)
Reazioni avverse (nausea,vomito,diarrea,crampi intestinali,flatulenza e cefalea),necessità di
somministrazioni frequenti e costo elevato ne hanno limitato l’uso.
ALTRI FARMACI GASTROPROTETTIVI
SUCRALFATO
Polisaccaride solfato costituito da saccarosio complessato con idrossido di alluminio.
In ambiente acido (pH<4) l’alluminio si dissocia e il saccarosio polimerizza dando luogo ad un gel viscoso
che si deposita sul cratere ulceroso legandosi alla mucosa lesa per oltre 6 in virtù di legami elettrostatici su
materiale necrotico.
211
Appunti di Xam3
Protegge la mucosa danneggiata dall’azione lesiva di HCl e pepsina.
Inoltre lega gli ac.biliari e stimola produzione PG (gastroprotettive)
Efficace (al pari degli anti H2) nella guarigione dell’ulcera duodonela; meno in quella gastrica.
2‐4 somministrazioni al giorno a stomaco vuoto.
Azione topica scarse reazioni avverse; sono date per altro dall’alluminio (ritardato svuotamento gastrico
e stipsi)
Evitare la somministrazione contemporanea di antiacidi e antisecretivi ne ritardano l’attivazione
Evitare in insuff.renale e dializzati (per la presenza di alluminio)
L’alluminio interferisce con l’assorbimento di:
fosfati  ipofosfatemia per trattamenti prolungatiosteoporosi e/o osteomalacia
fluoro demineralizzazione ossea
COMPOSTI DEL BISMUTO
Sali di bismuto
A contatto con il succo gastrico acido i Sali precipitano sulla superficie della mucosa lesa,proteggendola da
fattori aggressivi.
Inoltre il bismuto complessa gli ac.biliar,inibisce la pepsina e stimola la sintesi di PG
Efficace in ulcera gastrica e duodenale
2 compresse la sera e 2 la mattina ,lontano dai pasti
assorbimento scarso(poche reazioni avverse) eliminazione renale
evitare cosomministrazione con anti acidi (chelano il bismuto)
I sali di bismuto danno colorazione scura delle feci (non è melena!)
FARMACI PER L’ERADICAZIONE DI HELICOBACTER PYLORI
Batterio gram negativo.
212
Appunti di Xam3
L’eradicazione di questo batterio promuove la risoluzione delle lesioni ulcerative e si associa ad una
riduzione significativa della loro recidiva.
LINEE GUIDA TERAPIA
Protocolli con 2 farmaci antibatterici e un farmaco anti‐ulcera con azione inibitrice sulla secrezione acida
e/o effetti gastroprotettivi
1. sette giorni consecutivi di trattamento con IPP (o anti H2 ranitidina + bismuto citrato) in
associazione con amoxicillina + claritromicina o metronidazolo
2. se il primo ciclo di terapia fallisce altri 7 giorni con IPP + derivato del bismuto + tetraciclina +
metronidazolo
3. se il secondo ciclo fallisce eseguire biopsie durante endoscopia per isolare il batterio e fare
antibiogramma
4. terzo ciclo di terapia di 14 gg in base allo spettro di sensibilità del ceppo rivelato da antibiogramma.
Antibiotici utilizzati sono i beta‐lattamici(amoxicillina),macrolidi
(claritromicina),nitromidazoli(metronidazolo e tinidazolo) e tetracicline.
La patologia và incontro a recidiva se non si eradica completamente il batterio.
Farmacodinamica
Gli IPP e hanno effetti sia sulla mucosa gastrica che diretta azione soppressiva sulla crescita del batterio:
 inibiscono la motilità delle strutture flagellari
 inibiscono l’attività ureasica del batterio
 inibiscono una H+/K+ ATPasi sulla membrana batterica essenziale al batterio per mantenere il pH
intracellulare entro limiti fisiologici

I derivati del bismuto potenziano l’attività antibatterica di vari beta‐lattamici(amoxicillina) e dei macrolidi
(claritromicina)
Gli antisecretivi gastrici,diminuendo il pH gastrico,limitano la degradazione degli antibiotici migliorandone
quindi la biodisponibilità e l’efficacia.
Indicazioni
Il trattamento eradicante l’H.Pylori è utile in pz con:
 malattia ulcerosa peptica (sia attiva che inattiva,con o senza complicanze)
 linfoma gastrico a basso grado di malignità (MALToma)
 gastrite cronica atrofica
 gastroresecati per ca gastrico o complicanza di ulcera peptica
 parenti di primo grado con individui affetti da ca gastrico
 dispepsia funzionale
 RGE
 Pz a cui è stata prescritta terapia a base di FANS
213
Appunti di Xam3
6.2 FARMACI EMETICI ED ANTIEMETICI
Sistemi afferenti di rilevamento: nervo vago (da addome), sistema vestibolare
Centri di integrazione e modulazione:centro del vomito e area postrema (contiene la chemioreceptor
trigger zone CTZ)
Sistemi efferenti della risposta emetica
La risposta emetica consta di 2 fasi:
1. nausea,sudorazione fredda,pallore,midriasi e tachicardia; rilasciamento del fondo gastrico e
contrazione anti‐peristaltica da intestino a stomaco.
2. comparsa di conati e vomito (espulsione forzata del contenuto gastrico)

Tipi di vomito
 da intossicazione e ingestione sostanze
 in donne gravide (primi 3 mesi di gestazione)
 cinetosi da iperstimolazione del sistema vestibolare
 post operatorio da stimolazione meccanica di visceri e peritoneo (specie in chirurgia
addominale)
 da farmaci antitumorali (induzione della liberazione di serotonina)

complicanze del vomito:
 alterazioni dell’equilibrio idroelettrolitico
 calo ponderale
 crisi convulsive

FARMACI EMETICI

SCIROPPO DI IPERACUANA
Estratto dal radici di piante del genere Cephaelis
Contengono gli alcaloidi emetina e cefalina
 Azione irritante diretta su mucosa intestinale
 Effetto stimolante su CTZ (emetina e cefalina su 5HT3 e 5 HT4)
Somministrazione orale
Il vomito insorge in 20‐30 min
214
Appunti di Xam3
Reazioni avverse:
diarrea,sonnolenza e letargia
emetina ad alte dosi è cardiotossica
se l’effetto emetico non si manifesta nei tempi previsti rimuovere il preparato dallo stomaco mediante
lavanda gastrica.
Controindicazioni:
pz intossicati con farmaci in grado di provocare crisi epilettiche o reazioni diatoniche (antidepressivi triciclici
e fenotiazine)
APOMORFINA
Derivato della morfina con analogie strutturali con la dopamina
Agonista su D2 in CTZ
Somministrazione sottocute (no via orale)
Reazioni avverse:
sedazione,euforia,irrequietezza,tachipnea,tachicardia,tremori,ipersalivazione,sudorazione , ipotensione
ortostatica ed episodi sincopali.
Se il vomito è molto persistente: bradicardia e ipotensione fino a coma e morte.
Controindicato in pz intossicati con farmaci ad azione deprimente sul SNC (in quanto possiede proprietà
sedative)
CONTROINDICAZIONI ALL’USO DI FARMACI EMETICI
Ingestione di agenti corrosivi (acidi e basi forti)il vomito aumenta il rischio di perforazione gastrica e
aggrava le lesioni necrotiche e livello esofageo
Pz in stato di incoscienza,con depressione respiratoria o del SNC
Intossicazione con farmaci stimolanti del SNCpuò precipitare in crisi convulsiva
Ingestione di idrocarburi aromatici possono essere inalati nell’albero respiratorio e indurre polmonite
chimica.
215
Appunti di Xam3
ANTIEMETICI
1. Antimuscarinici
2. Antistaminici
3. Antidopaminici
4. Antiserotoninergici
5. Benzodiazepine
6. Vitamine
7. Glucocorticoidi
8. Cannabinoidi

ANTIMUSCARINICI
Atropina ,scopolamina
Indicati: trattamento preventivo vomito da cinetosi (vomito indotto da movimento)
Agiscono su recettori in nuclei vestibolari e area postrema (attraversano la BEE)
 Orale : effetto in 30‐60 min durata 4‐6 ore
 Transdermica: cerotti retroauricolari a lento rilascio durata maggiore
Reazioni avverse: xerostomia,sonnolenza,disturbi visivi,ritenzione urinaria,stipsi.
Controindicati: in pz che hanno necessità di mantenere un buono stato di vigilanza.
ANTISTAMINICI
Antagonisti recettore H1 su area postrema e nucleo vestibolare
Dimenidrinato,difenidramina e ciclizina vomito da cinetosi
Meclozina e prometazina iperemesi gravidica (con cautela: teratogeni)
Cinnarizina,dimenidrinato e prometazina sindrome di Meniere
Effetto in 1‐2 ore durata 8 ore
Reazioni avverse: sedazione
Alcuni hanno anche azione antimuscarinica: xerostomia,stipsi,ritenzione urinaria.
ANTIDOPAMINICI
Antagonisti dei recettori D2 su CTZ e centro del vomito
Fenotiazine
Butiferroni
216
Appunti di Xam3
Benzamidi
Fenotiazine (antipsicotici)
Tietilperazina e Proclorperazina sindrome di Meniere
Proclorperazina e perfenazina vomito post‐operatorio
Proclorperazina ,tietilperazina e perfenazina vomito da chemioterapia
Reazioni avverse:
 disturbi motori extrapiramidali (parkinsonismo,distonia,acatisia e discinesia tardiva)
 iperprolattinemia (con conseguente ginecomastia,galattorrea e irregolarità ciclo)
 ipersensibilità (eritemi cutanei,orticaria,foto‐sensibilità,eczemi e dermatiti esfoliative)
Per prevenire reazioni avverse: fenotiazine in associazione con difenidramina.
Butiferroni (antipsicotici)
Aloperidolo,droperidolo e domperidone
Domperidone non attraversa la BEE  utilizzato in pz con morbo di Parkinson per attenuare la nausea e il
vomito conseguenti alla somministrazione di L‐DOPA
Aloperidolo e droperidolo hanno reazioni avverse simili a fenotiazine.
Derivati benzamidici
Metoclopramide: a basse dosi antagonizza D2 (su CTZ), ad alte dosi i 5HT3(riduce la sensibilità delle
afferenze nervose viscerali)
Levosulpiride
Usati per vomito post‐operatorio e da antiblastici
Reazioni avverse lievi:
sintomi neurologici extrapiramidali (acatisia,distonia,trisma,torcicollo,opistotono e crisi oculogire)
Per prevenire reazioni avverse: benzamidi in associazione con difenidramina.(antistaminico)
ANTISEROTONINICI
217
Appunti di Xam3
Antagonisti recettori 5HT3 su terminazioni periferiche delle fibre afferenti vagali e in CTZ.
La serotonina liberata dalle cell.enterocromaffini in seguito a trattamento con farmaci citotossici
interagisce con recettori 5HT3 su terminazioni vagali causando attivazione del riflesso emetico.
 Ondansetron
 Tropinsetron
 Granisetron
 Dolasetron (profarmaco)
Molto selettivi
Utili in vomito da chemio e radioterapia (prolunga il tempo di latenza dell’emesi)
Via orale o endovena
Reazioni avverse:
cefalea associata a flushing (arrossamento del viso e sensazione di calore alla testa)(blocco 5HT1?)
stipsi da rallentato transito nel colon
sensazione di stanchezza
BENZODIAZEPINE
Diazepam e lorazepam
Inducono amnesia :bloccano la rievocazione di sensazioni spiacevoli(nausea e vomito) associate
all’esperienza della chemioterapia
Utili nel trattamento dell’emesi anticipata (riflesso condizionato) durante trattamento chemioterapico.
PIRIDOSSINA (VIT B6)
Cofattore dell’enzima ac.glutammico‐decarbossilasi responsabile della sintesi di GABA incremente sintesi
di GABA riduce l’eccitabilità del SNC
Trattamento del vomito associato a gravidanza,radioterapia e sindrome di Meniere
Ben tollerata; ad alte dosi causa neuropatia (intorpidimento e parestesie delle estremità inferiori)
GLUCOCORTICOIDI
Desametasone (spesso in associazione con altri antiemetici)
218
Appunti di Xam3
Utili nel trattamento di:
 Vomito da farmaci citotossici azione inibitrice sulla sintesi di mediatori prostanoidi (E2 e F2alfa
evocano il vomito)
 Vomito di origine centrale  bloccano la sintesi di prodotti della lipossigenasi implicati in
patogenesi dell’edema cerebrale
Reazioni avverse: ad alte dosi per ev: irritazione perineale (sensazione di bruciore)
CANNABINOIDI
Delta9‐tetraidrocannabinolo (THC) (marijuana)
Nabilone e levonantradolo (cannabinoidi di sintesi)
Inibiscono l’attività del centro del vomito
Inibiscono la sintesi di prostaglandine (come GC)
Nabilone: emesi da chemioterapia in pz resistenti a antiemetici tradizionali, emesi associata a infezioni
batteriche in pz con AIDS
Reazioni avverse: incoordinazione motoria,sedazione,xerostomia,difficoltà a concentrarsi,disturbi
visivi,ipotensione e vertigini
Levonantradolo: da emesi da chemioterapici
Reazioni avverse: disforia,sonnolenza,xerostomia
6.3 PROCINETICI
1. generazione: antagonisti D2 (domperidone,levosulpiride,metoclopramide)
2. generazione: agonisti 5HT4 e antagonisti 5HT3(cisapride,renzapride,zacopride,mosapride)
3. generazione: agonisti parziali 5HT4 (prucalopride,tegaserod)

PRIMA GENERAZIONE
Antagonisti recettori inibitori D2
Il blocco dei recettori pregiunzionali inibitori D2 periferici presenti nei motoneuroni colinergici intrinseci
che innervano lo stomaco determina facilitazione della liberazione di acetilcolina con conseguente:
1. riduzione del tono dello sfintere esofageo inferiore
2. riduzione del tono gastrico e della pressione endogastrica
3. inibizione della coordinazione antro‐duodenale
219
Appunti di Xam3
Inoltre tutti i procinetici anti‐D2 sono in grado di bloccare i recettori localizzati nell’area postrema (
effetto antiemetico),mentre quelli in gradi di passare la BEE (levosulpiride e metoclopramide) bloccano
anche i recettori D2 presenti nel centro del vomito.
Levosulpiride e metoclopramide danno anche antagonismo su 5HT3 e agonismo su 5HT4.
DOMPERIDONE
Antagonista D2
Emivita 7‐8 ore
Biodisponibiltà bassa: assorbimento ridotto dal cibo,metabolizzazione intestinale in metaboliti
inattivi,ampio metabolismo di primo passaggio epatico
Eliminazione fecale
Utile per:
 Disturbi motilità del tratto GI superiore (dispepsia funzionale,gastroparesi idiopatica o diabetica)
 RGE in associazione con inibitori della secrezione acida gastrica
 Anti emetico per nausea e vomito di varia origine
 Ipotensione ortostatica e vomito indotti da L‐DOPA

Reazione avverse:
 iperprolattinemia ( porta a  ginecomastia,galattorrea, amenorrea)
 rari effetti extrapiramidali (non passa agevolmente la BEE) (più frequenti in bambini ed anziani)

Interazioni:
cimetidina e altri H2 antagonisti dell’istamina (ranidina,famotidina e nizatidina)aumentano il pH gastrico
 riducono l’assorbimento di domperidone
controindicato : pz con problemi cardiaci
LEVOSULPIRIDE
 A basse dosi antagonizza D2 presinaptici periferici.
 Ad alte dosi antagonizza anche D2 presinaptici centrali (passa la BEE: effetto antipsicotico e
antidepressivo)
 Antagonismo recettori 5HT4 (effetto procinetico)
Biodisponibilità bassa (ridotta dal cibo)
220
Appunti di Xam3
Emivita 6‐10 ore
Metabolismo nullo : eliminata inalterata con le urine
Utile per:
Reazioni avverse:
 ipeprolattinemia
 scarsi effetti extrapiramidali (ha affinità inferiore rispetto alla dopamina endogena su recettori D2)
controindicata : gravidanza, pz parkinsoniani, disturbi cardiovascolari,insufficienza renale.
METOCLOPRAMIDE
 antagonista D2 pre e post giunzionale
 antagonista D1 post giunzionale
 agonista 5HT4 (effetto procinetico)

buona assorbimento orale
significativo primo passaggio epatico
emivita 2,5‐5 ore eliminazione renale
utile in:
 Facilita l’intubazione dell’intestino tenue per biopsie
 Riduce i tempi di svuotamento gastrico

Reazioni avverse:
 iperprolattinemia
 sintomi extra piramidali (specie in anziani e bambini)
 discinesia tardiva ( in caso di somministrazione prolungata)
 sonnolenza
 diarrea
 depressione

Controindicato: gravidanza,allattamento,disturbi cardiaci,insuff.renale o epatica
Interazioni:
221
Appunti di Xam3
 aumenta assorbimento di aspirina e paracetamolo (ne potenzia l’effetto)
 analgesici oppioidi e gli antimuscarinici antagonizzano l’effetto della metoclopramide a livello del
tratto GI
 antipsicotici aumentano il rischio di effetti extrapiramidali
 aumenta le concentrazioni plasmatiche di L‐DOPA

ALTRI PROCINETICI PRIMA GENERAZIONE
 Bromopride
 clebopride

PROCINETICI SECONDA GENERAZIONE
Agonisti dei recettori 5HT4 e antagonisti 5HT3  l’effetto totale è una riduzione del volume soglia
necessario all’insorgenza delle contrazioni peristaltiche riflesse con facilitazione della propulsione e dello
svuotamento gastrico e duodenale.(effetti su parte superiore tratto GI, non in inferiore poiché
l’antagonismo su 5HT3 provoca rallentamento del transito colico)
La serotonina è liberata dalle cellule enterocromaffini del tratto GI.
Non hanno effetti su recettori D2  eliminate le reazioni avverse da blocco D2 (iperprolattinemia e
parkinsonismi)
Hanno effetto antiemetico,ma correlato ad antagonismo 5‐HT3 (non ad antagonismo D2 come in prima
generazione)
CISAPRIDE
Prototipo dei procinetici dei seconda generazione.
Ritirato dal commercio in Italia a causa di cardiotossicità (blocco delle correnti ripolarizzanti del potassio)
Interazione con inibitori CYP3A4 (antifungini,imidazolici e macrolidi) ne aumentavano la concentrazione
ematica e la cardiotossicità
RENZAPRIDE
Rapido assorbimento orale limitato da antiacidi e cibo
Emivita 6‐8 ore eliminato dal rene in forma immodificata (no metabolismo epatico)
222
Appunti di Xam3
Utile in:
disturbi legati allo svuotamento gastrico (effetti procinetici in tratto GI superiore):gastroparesi idiopatica e
diabetica e intestino irritabile associato a costipazione.
reazioni avverse:
 su SNC: emicrania,sonnolenza e vertigini
 su GI: diarrea transitoria
controindicato in:gravidanza,bambini, soggetti ipersensibili ad antagonisti 5HT3
ALTRI PROCINETICI SECONDA GENERAZIONE
 Zacopride
 Mosapride (commercializzato in Giappone)

PROCINETICI TERZA GENERAZIONE
5HT4 agonisti selettivi
Effetto procinetico esteso ai tratti inferiori del tubo digerente (mancano di effetto da antagonismo su 5HT3)
Non hanno effetti su recettori D2  eliminate le reazioni avverse da blocco D2 (iperprolattinemia e
parkinsonismi)
Non hanno effetto antiemetico (mancando sia l’antagonismo su 5‐HT3 che su D2)
PRUCALOPRIDE
Accelera il transito oro‐cecale.Aumenta la frequenza e riduce la consistenza delle feciriduce il gonfiore e
la percezione del dolore da distenzione rettale.
Utile in: costipazione funzionale (specie in sindrome dell’intestino irritabile)
Reazioni avverse lievi: diarrea,flatulenza,nausea leggera cefalea
Non è cardiotossico
TEGASEROD
Non disponibile su mercato europeo.
Stimola la motilità del colon,aumenta lo svuotamento gastrico e la velocità di transito intestinale e
colico,riduce dolore da distensione.
223
Appunti di Xam3
Utile in: costipazione funzionale (specie in sindrome dell’intestino irritabile)
Viene utilizzato solo con le donne (con gli uomini ha scarso effetto)
Biodisponibilità bassa (ridotta da cibo assumere prima dei pasti)
Emivita 11 ore eliminazione fecale
Reazioni avverse:
su GI:diarrea transitoria,flatulenza,nausea,dolori addominali.
non attraversa la BEE (scarse reazioni su SNC)
non è cardiotossico
NUOVI PROCINETICI
In fase di studio in alcuni casi peggiorano la sintomatologia quindi per ora non trovano applicazione
clinica
MOTILIDI: agonisti dei recettori della motilina. (eritromicina e derivati sintetici sprovvisti di proprietà
antibatteriche)
La motilina è un peptide GI con funzione ormonale prodotto nella mucosa del duodeno stimola la
motilità intestinale soprattutto in periodo interprandiale.
A dosi subcliniche induce contrazioni fasiche e ritmiche che riducono il periodo digestivo e velocizzano lo
svuotamento gastrico e intestinale  utile in gastroparesi
Inoltre aumenta senso di sazietà e riduce soglia di percezione del dolore da distensione gastrica.
Somministrata in compresse gastroresistenti (in quanto rapidamente distrutta da acidità gastrica)
Per via orale ,bassa disponibilità ; più alta per ev
Emivita 1‐4 ore
Ampio VdD, escluso il SNC (non passa la BEE)
Attraversa la placenta
224
Appunti di Xam3
Escrezione biliare (feci)
Anche altri macrolidi con anello lattonico a 14 atomi (claritromicina,oleandomicina,roxitromicina) hanno
deboli capacità di interazione con recettore per la motilina.
Derivati dell’eritromicina privi di attività antibatterica,ma con maggiore proprietà di agonismo verso il
recettore della motilina:
 alemcinal
 mitemcinal

6.3 LASSATIVI E PURGANTI
Transito quotidiano in tratto GI: 10 litri (tra cibo ingerito e secrezioni endogene) di cui:
 80% assorbito da intestino tenue
 15% assorbito da colon : l’assorbimento può aumentare in caso di scarso assorbimento del tenue
 1% (100 ml) espulso con le feci

Alterazione dell’equilibrio tra secrezione e assorbimento di acqua ed elettroliti:
 aumentato riassorbimento d’acqua  disidratazione delle feci e stipsi
 ridotto riassorbimento d’acqua  diarrea

Stipsi (uno o più dei seguenti sintomi):
1. frequenza di defecazione inferiore a 3 volte per settimana
2. consistenza delle feci troppo elevata
3. sforzo eccessivo nell’espulsione
4. sensazione di defecazione incompleta

Meccanismi patogenetici alla base della stipsi
 presenza di feci troppo consistenti (frequente in anziani)
 disfunzioni del pavimento pelvico o dello sfintere anale
 transito rallentato associato a ridotto stimolo a defecare,gonfiore e dolore addominale (frequente
in donne giovani)

SCHEMA TERAPEUTICO
Stipsi da feci troppo consistenti o transito rallentato:
225
Appunti di Xam3
1. aumentare l’assunzione di fibre con la dieta
2. se non rispondono positivamente ricorrere a lassativi blandi (osmotici)
3. in caso di stipsi grave ricorrere a lassativi più potenti (stimolanti come bisacodile o derivati
antrachinonici)

Stipsi legata a disturbi dell’evacuazione:
sottoporsi a sedute di rieducazione della muscolatura volontaria coinvolta nella defecazione (in questo caso
i lassativi non sono utili)
4 classi di lassativi (in base a meccanismo d’azione)
1. osmotici
2. formanti massa
3. lubrificanti/emollienti
4. modificatori di motilità/secrezione/assorbimento

I lassativi:
 a basse dosi provocano evacuazione di feci formate con una latenza dell’effetto tra 6 e 72 ore
trattamento della stipsi funzionale
 ad alte dosi provocano effetto purgante con evacuazione di feci non formate,liquide con una
latenza tra 30 min e 3 ore pulizia completa del colon prima di interventi chirurgici e procedure
diagnostiche
Dal punto di vista farmacodinamico non vi è differenza tra effetto lassativo o purgante.
Controindicazioni generali ai lassativi:
 occlusione intestinale (è causa di stipsi,ma va trattata in base all’eziologia)
 i lassativi più potenti sono controindicati in gravidanza e età pediatrica
Rischio di abuso:
I lassativi si prestano ad eccesso di autoprescrizione con rischio di abuso
Dopo lo svuotamento intestinale provocato dall’assunzione di una dose di lassativo è necessario un tempo
adeguato perché si ricostituisca una massa fecale di entità tale da attivare la persistalsi e lo stimolo alla
defecazione  se il pz interpreta questo ritardo come un perdurare della stipsi è portato ad assumere una
nuova dose di farmaco.
Reazioni avverse in abuso cronico:
 disidratazione e squilibri idroelettrolitici (dannosi soprattutto a cuore e cervello)
 iperaldosteronismo secondario (ad aumento dello stimolo al riassorbimento elettrolitico a livello
renale)
 osteomalacia per perdita eccessiva di calcio nelle feci
226
Appunti di Xam3

LASSATIVI OSMOTICI
Ioni o molecole scarsamente assorbite dall’intestino e pertanto trattengono acqua nel lume intestinale per
mantenere l’isotonicità con il plasma (la pressione osmotica che si viene a creare è di intensità
proporzionale al numero di molecole in soluzione) la dilatazione meccanica provocata dall’aumento del
volume del contenuto intraluminale causa riflesso peristaltico.
L’effetto lassativo dipende dal tempo in cui le sostanze permangono nel lume immodificata.
Questa classe comprende:
 purganti salini
 zuccheri
 polialcoli

Purganti salini
Composti contenenti ioni scarsamente assorbibili quali magnesio,solfato o fosfato
Devono essere ingeriti con adeguate quantità di acqua
Effetto lassativo rapido e intenso (6‐8 ore) ; effetto purgante per alte dosi
Controindicati in: insufficienza renale,disfunzioni cardiache (il loro assorbimento provocherebbe aumento
di elettroliti e di volume dei liquidi corporei)
Zuccheri
Lattulosio(disaccaride:galattosio + fruttosio) e lattilolo
Effetto lassativo blando (in 1‐3 gg)
Il legame disaccaridico rende il lattulosio resistente alle lattasi intestinali,mentre subisce fermentazione
batterica nel colon dove si formano acido lattico,formico ed acetico questi metaboliti determinano
riduzione del pH e richiamo di acqua nel lume per effetto osmotico.
Reazioni avverse: gonfiore addominale e flatulenza (da gas prodotto durante fermentazione)
Diarrea grave per dosi elevate
227
Appunti di Xam3
La cosomministrazione con antibatterici (riducono la flora intestinale) ed antiacidi consente la
somministrazione di dosi ridotte di lattulosio (minori reazioni avverse)
Impiego in encefalopatia porto sistemica: l’ambiente acido che si crea nel colon in seguito a
somministrazione con lattulosio favorisce la conversione dell’ammoniaca nello ione ammonio che non
viene assorbito,ma eliminato con le feci.
Sorbitolo e mannitolo
Per via orale o rettale
Azione osmotica diretta nel colon (non subiscono passaggi metabolici)
Poco usati come lassativi
Sorbitolo: impiegato come veicolo dei clismi di carbone attivo usati in caso di avvelenamento
Mannitolo: soluzioni ipotoniche per ev per ottenere diuresi rapida e imponente (specie in per riduzione
pressione intracranica e oculare)
Glicerina
Uso solo rettale (supposte o clismi)
Effetto lassativo in 30 min,inoltre favorisce evacuazione sia per lubrificazione delle feci che per azione
irritante che stimola le contrazioni rettali.
Polialcoli
Polietilenglicole
Polimero organico di grandi dimensioni (a differenza degli altri osmotici che sono ioni o molecole di piccole
dimensioni) l’attività osmotica dipende dal numero di monomeri da cui è costituito
Agisce a livello dell’intestino tenue di modo che nel colon giunga un volume di liquido tale da saturare i
meccanismi di assorbimento,richiamare acqua ulteriormente e infine espellere feci molto liquide.
Impiegato in soluzioni isotoniche orali per lavaggio del colon (in preparazione di colonscopia)
LASSATIVI FORMANTI MASSA
228
Appunti di Xam3
Polimeri organici che non vengono digeriti o assorbiti nello stomaco o nell’intestino tenue.
Indicati in pz con transito e dinamica della defecazione normali.
Controindicati in caso di transito rallentato o ostruzione funzionale.
Fibre/colloidi idrofili
Cereali integrali,crusca,frutta e verdura (introdotti con la dieta)
Provocano azione lassativa in quanto:
 sono indigeribili dagli enzimi umani (cellulosa) e formano massa
 legano acqua direttamente
 sono fermentati dalla flora intestinale ad ac.grassi a catena corta che ritengono acqua nel lume con
meccanismo osmotico

Psyllium
Polisaccaridi idrofili indigeribili
Formulazioni in semi o polvere igroscopica (da rigenerare con acqua prima della somministrazione)
Azione lenta (giorni)
Non assumere prima dei pasti: rallenta lo svuotamento gastrico e riduce l’appetito
Reazioni avverse: reazioni allergiche compresi asma e shock anafilattico
Gomma sterculia
Formulazione in granuli da sciogliere in acqua
Nel colon fermentano ad sc.grassi a catena corta (ritenzione osmotica)
Resine poliacriliche
Calcio policarbofilico :Indigeribile,trattiene grandi quantità di acqua
LUBRIFICANTI/EMOLLIENTI
Oli minerali
Olio di vasellina
229
Appunti di Xam3
Miscela di paraffine ottenute per distillazione del petrolio
Assunzione orale : non viene metabolizzata ne assorbita
Nell’intestino crea un’emulsione con le feci,ammorbidendone la massa
Nel retto ricopre la superfici interna facilitando la fuoriuscita delle feci.
Effetti lassativi blandi (poco utilizzata)
Indicata in : pz che devono evitare sforzi nella defecazione in particolare dopo interventi chirurgici
dell’addome, emorroidectomia e in regime di ricovero per stipsi ostinata
Reazioni avverse (in uso prolungato > a 2 settimane):
 irritazione e prurito dello sfintere anale
 ridotto assorbimento di vitamine liposolubili
 reazioni da corpi estranei in mucosa e linfonodi annessi se assorbito da mucosa intestinale

Oli vegetali
Olio d’oliva e di mandorle
In commercio come prodotti dietetici (effetti lassativi troppo blandi)
Sono assorbiti ed forniscono elevato apporto calorico
MODIFICATORI DI MOTILITA’/SECREZIONE/ASSORBIMENTO
Riducono processi di assorbimento e stimolano processi di secrezione
1. derivati del difenilmetano
2. olio di ricino
3. derivati antrachinonici
4. surfattanti

Derivati del difenilmetano
Fenolftaleina: ritirata dal commercio  cancerogena
Bisacolide : analogo della fenolftaleina con stesso meccanismo d’azione
Inibiscono il riassorbimento di acqua e sodio nel lume intestinale con effetto mediato da NO (attivando una
iNOS),prostaglandine (PGE2) e cAMP.
Vengono riassorbite nel circolo enteroepatico : azione prolungata
230
Appunti di Xam3
Sodio picosolfato:Attivato da enzimi della flora batterica nel colon; non riassorbito in circolo enteroepatico
Reazioni avverse:
 crampi e dolori addominali legati agli intensi movimenti di massa
 Diarrea a dosi elevate
 Danni diretti agli enterociti con infiammazione a livello del colon

Olio di ricino
Da spremitura a freddo dei semi decorticati di Ricinus communis
Via orale
Idrolizzato e attivato da lipasi pancreatiche a livello del tenue
Inibisce la pompa Na+/K+ ATPasi ,aumenta i livelli di AMPc,la permeabilità della mucosa e la sintesi
dell’NO aumento della secrezione di acqua ed elettroliti e attività motoria intestinale
Svuotamento intestinale completo in 6 ore in feci semifluide
Utilizzato occasionalmente per evacuazione prima di procedure diagnostiche
Reazioni avverse:
 La sua azione è accompagnata da crampi addominali fastidiosi
 L’uso cronico porta erosione della mucosa intestinale con desquamazione

DERIVATI ANTRACHINONICI
Contenuti in matrici vegetali (droghe)
 Senna
 Cascara
 Frangola
 Rabarbaro
 Aloe
Sono tutti profarmaci attivati nel colon dagli enzimi batterici
Tempo di latenza lungo nell’insorgenza dell’effetto (> 6 ore)
Eliminati con le feci
Modificano secrezione e assorbimento mediante incremento sintesi di prostaglandine e altri autacoidi quali
istamina e serotonina aumento del flusso di acqua,sodio e cloro verso il lume intestinale.
231
Appunti di Xam3
Stimolano la motilità intestinale(azione procinetica) aumentando la potenza della peristalsi.
Indicati solo nella stipsi cronica di gravità rilevante a causa della potenza elevata( perdita eccessiva di
liquidi ed elettroliti) e reazioni avverse non trascurabili
Reazioni avverse:
 reazioni allergiche
 pseidomelanosis coli: apoptosi delle cellule epiteliali del colon con accumulo di macrofagi
(manifestazione reversibile con sospensione del farmaco)

SURFATTANTI
Docusato sodico
Azione detergente: facilità l’interazione dell’acqua con le feci solide rendendole più soffici.
Inibisce assorbimento e stimola secrezione intestinale
In forma di clismi
Uso limitato per effetto modesto
6.4 ANTIDIARROICI ED ANTISPASTICI
ANTIDIARROICI

DIARREA
Aumento della frequenza delle evacuazioni(> di 3 volte al giorno)e ridotta consistenza delle feci.
Acuta: decorso sintomatologia < 2‐3 settimane (infezioni intestinali batteriche e virali)
Cronica: sintomatologia persistente per più di 3‐4 settimane,in maniera costante o intermittente (malattie
infiammatorie intestinali, sindrome dell’intestino irritabile)
Classificazione fisiopatologica (spesso coesistono):
 osmotica: eccesso di soluti osmoticamente attivi nel lume intestinale
 secretoria: da eccessiva secrezione e/o ridotto assorbimento intestinale di acqua ed elettroliti
 motoria: da alterazioni delle motilità intestinale con conseguente riduzione dei tempi di transito.
 Infiammatoria: presenza di muco,proteine e sangue associata a patologia infiammatoria.
232
Appunti di Xam3
TERAPIA
Diarrea come sintomo di altra patologia  terapia eziologia atta ad eradicare la noxa patogena
Diarrea acuta
spesso si autolimita
 Mirare al ripristino delle perdite idriche ed elettrolitiche (specie in anziano e bambino) per evitare
disidratazione e acidosi.
 Per alcuni pz può essere necessario somministrare antidiarroici o antispastici o antiemetici.
 Se la sintomatologia persiste per più di 48 ore,o è accompagnata da febbre e dissenteria agire con
antimicrobici.

TERAPIA REIDRATANTE ORALE (ORT)
Lo scopo di tale terapia è di non permettere mai che la deplezione di fluidi corporei provochi una
diminuzione della perfusione renale.
Dovrebbe essere iniziata già dalla prima scarica diarroica e continuata se la diarrea è severa.
L’ORT dovrebbe essere continuata anche nonostante la presenza di nausea e vomito.
ORS classiche: acqua,elettroliti (Na,K,Cl),bicarbonato e glucosio(che promuove l’assorbimento intestinale di
elettroliti mediante co‐trasporto)
ORS nuove: a base di cereali (forniscono anche apporto energetico adeguato)
ORS preparata in ambiente domestico:
 1 litro di acqua bollita
 5 cucchiai di zucchero
 1 cucchiaino di sale
 succo di 2 arance

FARMACI ANTIDIARROICI
 Oppioidi di sintesi (più utilizzati)
 Alfa 2 agonisti
 Anticolinergici
 Analoghi della somatostatina

233
Appunti di Xam3
 Assorbenti intestinali
 Antisecretori puri (inibitori encefalinasi)

ADSORBENTI INTESTINALI
Non rientrano negli antidiarroici in senso stretto: aumentano la consistenza della massa fecale,ma senza
riduzione della perdita complessiva di acqua ed elettroliti.
Caolino, ottapulgite,salicilato basico di bismuto (BSS), ma anche lassatici formanti massa come calcio
policarbofil e lo psyllium.
Il BBS ha anche un’azione antimicrobica diretta nei confronti di germi patogeni responsabili della diarrea
(E.coli,Salmonella,clostriudium jejuni e difficile) e inoltre lega le enterotossine elaborate da E.coli e vibrio
cholerae.
Utilizzato nella diarrea del viaggiatore (ma seconda scelta agli oppioidi di sintesi)
Colestiramina e colestipolo
Resine a scambio ionico per il trattamento dell’ipercolesterolemia.
Legano segretagoghi intestinali come i sali biliari usati ad alte dosi nelle terapia sintomatica della diarrea
da malassorbimento di sali biliari.
OPPIOIDI DI SINTESI
Codeina reazioni avverse su SNC
Difenossilato idrossicloruro reazioni avverse su SNC esigue
Loperamide reazioni avverse su SNC scarse (non attraversa BEE)
Agiscono su:
 recettori mu della muscolatura liscia(tutti)  contraggono lo strato circolare della muscolatura
liscia diminuendo attività propulsiva e quindi il transito del contenuto intestinalepermette
maggiore assorbimento di acqua ed elettroliti.
 Recettori delta su epitelio(solo loperamide e morfina a dosi elevate) stimolazione del
riassorbimento indipendente dagli effetti sulla motilità.

Difenossilato
In elenco delle sostanze stupefacenti (necessità di ricetta non ripetibile)
In formulazioni con atropina  ne scoraggia l’abuso per le reazioni avverse antimuscariche
234
Appunti di Xam3
Azione locale: viene assorbito in parte,ma dato l’ampio metabolismo di primo passaggio ha biodisponibilità
sistemica molto bassa.(attenzione in pz epatopatici)
Il trattamento non deve essere proseguito per più di 10 gg.  può indurre dipendenza
Sconsigliato a minori di 2‐4 anni di età
Reazioni avverse (analoghe a quelle degli oppioidi,specie in caso di sovradosaggio):
 anoressia
 nausea e vomito
 distensione addominale,ileo paralitico e magacolon tossico (specie in bambini)
 pancreatine (gli oppioidi inducono spasmo dello sfintere di Oddi)
 cefalea,sonnolenza,vertigini,agitazione ,euforia,depressione,intorpidimento degli arti.
Loperamide
Privo di effetti centrali (non passa BEE)  dispensabile dietro ricetta ripetibile
Loperamide N‐ossido : profarmaco ridotto a loperamide dai batteri nel colon
Ampio metabolismo di primo passaggio epatico(attenzione in epatopatici)
Il trattamento non deve essere proseguito per più di 10 gg.  può indurre dipendenza
Sconsigliato in minori di 2‐4 anni
Reazioni avverse:
 dolore addominale
 nausea
 costipazione
 secchezza delle fauci (antimuscarinico da atropina?)
 vertigini
 astenia
 ileo paralitico (in bambini)
 sovradosaggio: depressione su SNC  antidoto: naloxone

INIBITORI ENCEFALINASI
Racecadotril
Rallenta il catabolismo degli oppioidi endogeni mediante inibizione dell’enzima encefalinasi aumento dei
livelli di oppioidi endogeni.
Rispetto agli antidiarroici oppioidi ha il vantaggio di agire soprattutto sul versante secretorio con minimi
effetti motori (riduzione del rischio di stipsi reattiva rispetto a loperamide)
235
Appunti di Xam3
Più efficace in popolazione pediatrica (livelli di encefalite 10 volte più elevata rispetto ad adulto)
La terapia non dove superare i 7 gg.
SOMATOSTATINA E ANALOGHI
 effetto su trasporto intestinale di acqua ed elettroliti
 effetto antisecretorio diretto su enterociti ed indiretto per inibizione della liberazione di peptidi
(VIP e gastrina)e mediatori (serotonina) con effetto segretagogo.
 Inibizione della motilità intestinale (con aumento tempo di transito e assorbimento)

Brevissima emivita (1‐3 minuti)  impiego limitato per somministrazione in infusione continua
Octreotide e lanreotide: analoghi di sintesi con formulazioni retard in somministrazione sottocutanea ogni
2‐4 settimane.
Utile in trattamento della diarrea da inappropriata secrezione ormonale da tumori secernenti:
 VIP (vipomi)
 Serotonina (sindrome carcinoide)
 Gastrina (sindrome di Zollinger –Ellison)
E anche in:
 diarrea indotta da chemioterapia antitumorale
 diarrea refrattaria ai trattamenti in pz con AIDS
AGONISTI ALFA2‐ADRENERGICI
Clonidina e lidamidina
Agiscono su recettori alfa 2 adrenergici su enterociti,neuroni enterici e SNC
 stimolano assorbimento di sodio e cloro
 inibiscono la secrezione di cloro e bicarbonato
 riducono la motilità intestinale prolungando il tempo di transito

utilizzati in : diarrea da neuropatia diabetica
uso limitato dai loro effetti centrali ,specie l’ipotensione arteriosa
In sviluppo alfa 2 agonisti periferici ,con scarsa azione centrale
FARMACI IN GRADO DI INTERFERIRE CON LA DISPONIBILITA’ DEGLI IONI CALCIO
Calcio‐antagonisti : non usati in quanto danno ipotensione
Antagonisti della calmodulina (zaldaride maleato)  sperimentazione clinica fase III : attività antidiarroica
sovrapponibile a loperamide.
236
Appunti di Xam3
ANTAGONISTI SELETTIVI DEI RECETTORI 5HT3
Ondansetron (antiemetico in chemioterapia): utilizzato nella diarrea da carcinoide
Alosetron: diarrea in pz di sesso femminile con sindrome dell’intestino irritabile (poiché in questa sindrome
vi è aumento della densità di ECL e aumentata liberazione post‐prandiale di serotonina.
PROBIOTICI
Lactobacillus casei GG (lGG) e altri
Alimenti probiotici: alimenti ,in genere fermentati, che contengono ,in numero sufficientemente
alevato,microrganismi vivi ed attivi in grado di raggiungere l’intestino ed esercitare una azione di equilibrio
sulla microflora intestinale mediante colonizzazione diretta (sostituzione dei microrganismi patogeni che
causano diarrea infettiva,con una flora non patogena)
Non hanno indicazioni cliniche.
CHEMIOTERAPICI
Utili solo in alcune diarree infettive (infezioni da Shighella,Vibrio cholerae,diarrea del viaggiatore,diarree da
protozoi quali Guardia ed Entamoeba).
Non utili in età pediatrica  la maggioranza delle infezioni in questa fascia di età sono virali
Trattare infezioni ad eziologia accertata con farmaci mirati
La maggior parte delle diarree infettive è provocata da microrganismi enteropatogeni quindi si può
scegliere tra:
 doxiciclina
 associazione trimetoprim‐sulfametossazolo (TMP‐SMX)
 chinolonici
oppure con antibiotici scarsamente assorbibili ad azione locale(meno reazioni avverse)
 bicozamicina
 neomicina
 rifaximina
 nifuroxazide

ANTISPASTICI
Si oppongono allo spasmo (aumento di tono) e all’ipermotilità.
Colica addominale: dovuta a stiramento e/o distensione di organi cavi con percezione di dolore riferito.
Utilizzati nel trattamento di:
 coliche addominali
 disturbi funzionali cronici (sindrome intestino irritabile SII o dolore addominale cronico)
 riduzione della motilità durante indagini radiologiche o endoscopiche (tipo ERCP)
classificati in:
237
Appunti di Xam3
 farmaci antimuscarinici:antagonisti competitivi di recettori muscarinici eccitatori M2 e 3
 farmaci miolitici: agiscono su fibrocellulala muscolare liscia attraverso aumento della
concentrazione di AMPc o riduzione Ca2+ intracellulare.
 Farmaci misti: meccanismo sia neurotropo che miotropo

FARMACI ANTIMUSCARINICI
Antagonisti dei recettori M2 e M3
I recettori muscarinici sono localizzati nel plesso mienterico,nelle fibre longitudinali e circolari
M2: mediante Gi inibiscono adenilato ciclasi (inibiscono il rilasciamento beta 3 mediato)
M3: mediante Gq stimolano la contrazione
Atropina: poco selettiva,molte reazioni avverse (disturbi dell’accomodazione,xerostomia,
tachicardia,ritenzione urinaria)non utilizzata a scopo clinico
Derivati ammonici quaternari (Joscina‐N‐butil bromuro,prifinio bromuro,cimetropio bromuro) : maggiore
affinità per M2 e M3, scarsa capacità di attraversare la BEE (meglio tollerati)
Via parenterale  maggiore biodisponibilitàreazioni avverse atropino simili
Via orale  minore biodisponibilità  reazioni avverse minime,ma buon effetto antispastico locale in
quanto si concentrano nella muscularis mucosae
Zamifenacina e darifenacina: antagonisti selettivi M3: efficace azione antispastica e trascurabili reazioni
avverse.
FARMACI MIOLITICI
L’ipercontrattilità può essere anche sostenuta dall’attività di neuroni eccitatori non colinergici e/o dalla
stimolazione diretta della muscolatura liscia in questo caso possono essere utili miolitici non specifici
(non agiscono su recettori,ma direttamente sulla fibrocellula muscolare liscia)
Papaverina: alcaloide dell’oppio (non più usata in gastroenterologia)
Inibisce la fosfodiesterasi incremento di AMPcdiminuzione del Ca2+ intracellulare  rilasciamento
muscolatura liscia
Mebeverina: antispastico miolitico più utilizzato
azioni papaverino simili + potente inibitore della ricaptazione della noradrenalina (aumenta rilassamento
simpatico su recettori beta 3)
238
Appunti di Xam3
minime reazioni avverse
Tiropramide:attiva adenilato ciclasi stimola formazione di AMPc(azione non papaverino simile)
Fluroglucinolo:inibisce le COMTaumento noradrenalinaaumento tono simpatico rilassante b3
Ha azione spasmolitica anche a livello dell’albero biliare (uno dei pochi antispastici con tale effetto)
Trimebutina: stimola i recettori oppioidi intestinalieffetto sia stimolante che inibentenormalizza la
motilità intestinale
CALCIOANTAGONISTI
Blocco dei canali del calcio voltaggio dipendenti (VOC) sulla cellula fibromuscolare liscia  riducono
l’abnorme motilità postprandiale e prolungano il transito colico in pz con SII
Nifedipina e nicardipina  non usati a causa di reazioni avverse cardiovascolari
Pinaverio bromuro e ottilonio bromuro: effetto bloccante sui VOC locale intraluminale (no reazioni avverse
sistemiche) riducono significativamente il dolore addominale in pz con SII
Olio di menta piperita : azione simile ai calcioantagonisti diidropiridinici
FARMACI MISTI
Azione sia neurotropa (antimuscarinica) che miotropa (aumento AMPc e riduzione Ca2+)
 Cimetropio bromuro
 Rociverina

FARMACI CHE INTERFERISCONO CON LA SENSIBILITA’ VISCERALE
Riducono la percezione degli stimoli e abbassano la soglia del dolore
Alosetron e tagaserod (procinetici di 3° generazione con stimolazione 5HT4 selettiva): utilizzati per ridurre
sintomatologia dolorosa in SII
239
Appunti di Xam3
Fetodozina: agonista recettori oppioidi kappa 1a : riducono la percezione della distensione degli organi
addominali in soggetti affetti da SII e dispepsia funzional
FARMACI IN SPERIMENTAZIONE
AGONISTI DEI RECETTORI ADRENERGICI BETA 3
ANTAGONISTI DELLE TACHICHININE SU RECETTORI NK2
Nopadutant e saredutant(sperimentazione fase II):diminuiscono l’ipermotilità associata ad
anafilassi,infezione o infiammazione
7. ANTIINFIAMMATORI
L’infiammazione è articolata in 3 fasi:
1. fase acuta:formazione e liberazione progressiva di mediatori della flogosi: istamina (primi 5‐90
min),chinine (2‐3° ora) e le prostaglandine (dalla 3° a 8° ora).
Viene stimolata la periferia nervosa efferenziale: PGE2 e PGI2 mediano vasodilatazione, istamina e
bradichinina l’aumento di permeabilità capillare cui segue trasudazione,edema e formazione
dell’essudato (rubor,calor,tumor).Le PGE2 inoltre determinano iperalgesia e riduzione della soglia
del dolore(dolor) a stimolazioni da parte di sostanze algiche sui nocicettori. A queste manifestazioni
compartecipano il sistema del complemento,il sistema plasminico,il sistema della coagulazione,le
piastrine, enzimi lisosomiali,vari fattori sierici e i prodotti delle reazioni immunitarie innescate dalle
modificazioni subite dalle proteine tissutali.
2. La vasodilatazione ,l’aumento di permeabilità vascolare e la presenza di sostanze chemiotattiche
accentua progressivamente la migrazione leucocitaria(neutrofili,basofili, eosinofili) con formazione
di un infiltrato cellulare e allo sviluppo della fagocitosi. I granulociti polimorfonucleati entro 12 ore
lasciano posto ai monociti,che si trasformano in macrofagi, a cui si aggiungono,qualora l’agente
flogogeno sia un antigene,elementi dell’immunità che innescano la risposta immune umorale
(anticorpi) e cellulare (citotossicità).Tutte queste cellule sono richiamate sul focolaio da fattori
chemiotattici.

3. guarigione del focolaio flogistico per opera della fagocitosi,degli enzimi lisosomiali ecc. oppure
prosecuzione della migrazione e della fagocitosi fino alla formazione del granuloma infiammatorio
cronicizzate.

SINTESI DEI PROSTANOIDI
1. Stimoli come l’istamina,la bradichinina,la vasopressina,l’angiotensina II,l’interleuchina‐1 (IL‐
1),fattori di crescita e la trombina interagiscono con specifici recettori accoppiati a Gq sulla
membrana cellulare dei granulociti polimorfonucleatiattivano varie fosfolipasi tra cui la
fosfolipasi A2 che libera per idrolisi acido arachidonico dai fosfolipidi di membrana
(fosfatidilinositolo,fosfatidilcolina e fosfatidiletanolamina)
240
Appunti di Xam3
2. L’acido arachidonico è poi substrato dell’enzima PGH‐sintasi che possiede due attività catalitiche:
l’attività ciclossigenasica (COX) ossida l’AA a prostaglandina G2,mentre l’attività perossidasica
riduce la PGG2 a PGH2.
3. La PGH2 può venire trasformata dalle sintetasi(o isomerasi tessuto‐specifiche) generando
prostaglandine E2,F2,G2 e I2(prostaciclina) e TXA2(trombossano A2)

PROSTAGLANDINE
E2: nella fase iniziale del processo infiammatorio le PG della serie E sono le prime ad esser prodotte in
quanto amplificano le risposte algiche e piretogene degli altri mediatori. Successivamente,innalzando i
livelli di AMPc, riducono la risposta infiammatoria: riducono il rilascio di mediatori e dell'acido arachidonico
(AA) dalle membrane cellulari e impediscono la labilizzazione delle membrane lisosomiali.
Effetti delle PGE:
Sist.Cardiocircolatorio:
 Ipotensivanti sui vasi sanguigni (EP2)
 migliorano la circolazione:aumentano flusso arterioso nei distretti renale,coronarico,carotideo ecc.
usati in arteropatie
 stimolano produzione renale di eritropoietina
 inibiscono l'aggregazione piastrinica
Sist.gastrointestinale:
 inducono contrazione della muscolatura longitudinale di tratto GI (EP1),ma rilasciano la
muscolatura circolare  facilitano motilità intestinale
 inibiscono la secrezione di HCL da parte delle cellule parietali gastricheusati come anti‐ulcera
(misoprostol,enoprostil)
Sist. Genitale:
 stimolano attività fasica e tonica dell’utero gravidico,ma rilassano l’utero non gravidico
 favoriscono la fertilità e l’eiaculazione,promuovono il trasporto e l’attivazione dello sperma e
consentono la migrazione degli spermatozoi nelle vie genitali femminili.
 Svolgono un ruolo importante nella genesi del flusso mestruale,nell’aborto,nell’induzione del
travaglio del parto usati per indurre parto e aborto
Sist. Nervoso centrale:
 Determinano sedazione di alcune funzioni centrali,con sedazione,catatonia e stupore.
 Attivano i recettori catecolaminergica pre e post sinaptici, riducendo il rilascio dei mediatori e
riducendo la reattività del simpatico(EP3)
 Riducono la soglia del dolore iperalgesia
Sist. Endocrino:
 Promuovono il rilascio di corticotropina(ACTH),ormone somatotropo(GH),ormone
lutenizzante(LH),tireotropina(TSH) e insulina dalle sedi di produzione.
 Inibiscono la lipolisi (EP3)
Sist. Respiratorio:
 Broncodilatazione per prevenire attacchi di asma

241
Appunti di Xam3
Prostaglandine (G2, F2,I2) trombossani (TXA2) e leucotrieni (LTB4)
Azioni:
 promuovere e sostenere tutte le fasi dello stato infiammatorio
 aggregare le piastrine
 promuove la broncocostrizione contribuire alla fisiologia dell'asma allergico
 contrarre l'utero

RECETTORI PER I PROSTANOIDI
Almeno 8 diversi recettori di tipo 7TRSM
Recettori DP (per PGD2):
accoppiati a Gs (aumento AMPc)
localizzati: muscolatura liscia vasale,piastrine,cervello
 inibizione dell’aggregazione piastrinica
 inibizione del tono della muscolatura liscia vasale (azione ipotensiva)
 broncocostrizione

Recettori EP (per PGE2)
Localizzati: adipociti,utero,rene,muscosa gastrica,piastrine e macrofagi
EP1 (aumenta Ca2+): contrazione muscolatura liscia
EP2 (Gs,aumento AMPc): rilascia muscolatura liscia vasale (effetto ipotensivante)
EP3 (Gi,riduzione AMPc): inibizione della liberazione di nrt del SNA,inibizione secrezione gastrica,inibizione
lipolisi, rilasciamento muscolatura liscia intestinale(migliore motilità GI)
EP4 (Gi,Gq,Gs) : stimola secrezione di muco nell’intestino
Recettori FP (per PGF2)
Localizzazione: utero,muscolatura liscia vascolare e bronchiale
Induce contrazione della muscolatura liscia
Recettori IP (per PGI2 prostaciclina)
242
Appunti di Xam3
Localizzati: distribuiti nell’albero vascolare
Inibiscono aggregazione piastrinica (azione antitrombotica)
Inducono vasodilatazione
Recettori TP (per TXA2)
Localizzati: piastrine,muscolatura liscia vascolare e bronchiale,glomerulo renale
Induce aggregazione piastrinica e secrezione dei granuli
COX
Proteina omodimerica a struttura globulare localizzata a livello della membrana del reticolo
endoplasmatico e dell’involucro nucleare.
3 regioni:
1. dominio EGF : sequenza aminoterminale omologa all’Epidermal Growth Factor mantiene la
struttura terziaria
2. domino MBD (membrane bound domain): porzione di ancoraggio alla membrana. Delimita un
canale idrofobico.
3. dominio catalitico: sequenza carbossiterminale che costituisce un canale idrofobo che contiene i
due siti catalitici per l’attività cicloossigenasica e perossidasica. Vi è ancorato un gr.eme.

Differenze tra COX
 COX2 possiede un residuo di valina (al posto dell’isoleucina della COX 1) all’estremità
carbossiterminale la catena laterale della valina è responsabile della formazione di una
tasca laterale idrofobica nel sito catalitico cicloossigenasico.
 La COX 1 interviene nella biosintesi immediata dei prostanoidi che si verifica entro qualche
minuto dalla stimolazione con mobilizzatori del Ca2+. Sintetizza i prostanoidi coinvolti nella
fisiologica modulazione di funzioni omeostatiche,quali quella GI,piastrinica e renale.
 La COX2 è inducibile in monocito/macrofagi,fibroblasti e cellule endoteliali dei vasi a
seguito di stimoli pro‐infiammatori (come IL‐1,endotossina batterica LPS,TNFalfa,fattori di
crescita quali PDGF,EGF e FGFattivano fattori di trascrizione su gene COX2)ed interviene
nella biosintesi ritardata dei prostanoidi. E’ costitutiva in cervello,testicoli,prostata,rene e
vasi.

SINTESI DEI LEUCOTRIENI
Le 5‐lipossigenasi sono enzimi che convertono l’acido arachidonico (AA) a 5HPETE (acido 5‐Hidro‐Perossi‐
Eicosa‐Tetra‐Enoico) e successivamente il 5HPETE a LTA4 (leucotriene A4)LTA4 è instabile e viene
243
Appunti di Xam3
rapidamente convertito enzimaticamente da un’idrolasi a LTB4 oppure dalla LTC4 sintetasi (che la coniuga a
glutatione) formando LTC4  LTC4 può essere substrato di 3 enzimi consequenziali che lo convertono in
LTD4,LTE4 e LTF4.
5‐LIPOSSIGENASI: enzima citosolico che trasloca sulla membrana plasmatica o nucleare quando le cellule
sono stimolate da segnali appropriati. I segnali intracellulare in grado di indurre attivazione sono gli
aumenti di Ca2+ intracellulare o l’attivazione della cascata delle MAP‐chinasi.
Le 12‐lipossigenasi sono enzimi che convertono l’AA a 12HPETE
RECETTORI PER I LEUCOTRIENI
Recettori BLT 1 e 2 (per LTB4)
Accoppiati a Gi(riducono AMPc) e Gq (aumentano Ca2+)
Mediano chemiotassi,adesione e degranulazione dei leucociti e linfociti
Promuovono aggregazione piastrinica
Recettori CysLT1 e 2 (per LTC4,D4,E4,F4)
Accoppiati a Gq (aumento Ca2+)
Mediano vasocostrizione e broncocostrizione
Aumentano la permeabilità capillare
FARMACI ANTINFIAMMATORI NON STEROIDEI (FANS)
Competono con l’AA per il legame al sito di ancoraggio all’interno del canale idrofobico delle ciclo‐
ossigenasi,impedendone la trasformazione a PGG2 (non in fluenzano invece l’attività perossidasica
dell’enzima)
3 classi in base a meccanismo d’interazione con le COX:
1. classe 1: meccanismo competitivo semplice,facilmente dissociabili (ex ibuprofene)
2. classe 2: meccanismo competitivo tempo‐dipendente,lentamente reversibile
(ex.indometacina,flurbiprofene e diclofenac e inibitori selettivi COX2 quali rofcoxib e celecoxib)
3. classe 3: meccanismo competitivo tempo dipendente,irreversibile (ex ac.acetilsalicilico o aspirina)

244
Appunti di Xam3
ASPIRINA
Unico di classe 3
Inibisce sia COX 1 che 2 in maniera competitiva e irreversibile
Si lega all’arginina 120(Arg) presente nel canale ciclossigenasico con bassa affinità e trasferisce il suo
gr.acetile ad un residuo di serina (Ser) (529 in COX 1 e 530 in COX 2) situato sopra la sua acetilazione
ostruisce il canale delle ciclo‐ossigenasi nel suo punto più stretto,impedendo l’accesso dell’AA alla tiroxina
385 (tyr) posta all’apice del canale.
Il suo effetto dipende da:
 breve emivita del farmaco
 velocità in cui la cellula è in grado di sintetizzare PGH‐sintasi de novo: poche ore nelle cellule
nucleateeffetto antipiretico,analgesico e antiflogistico breve; non possibile in piastrine
enucleateeffetto antiaggregante di circa 10 giorni (in funzione del turnover piastrinico: più
utilizzato antiaggregante usato in prevenzione patologie cardiovascolari;si usa a metà dose cioè 75‐
50 mg/die)
Inoltre l’effetto antipiastrinico è indipendente dalla biodisponibilità sistemica in quanto,diversamente dagli
altri FANS,acetila la COX1 piastrinica nel sangue portale,prima di subire l’effetto di primo passaggio epatico.
L’inibizione della funzione piastrinica è evidente già da un’ora dalla somministrazione.
Biodisponibilità 40‐50 %
Picco in 1‐2 ore
Legame farmaco proteico 50% (più basso tra i FANStutti gli altri sono intorno al 99%)
Emivita: 15‐20 min
È tra i farmaci più gastrolesivi (tossicità dose‐dipendente)
POSOLOGIA
5‐6 g/die come antinfiammatorio
0,5‐1 g/die come antidolorifico
0,5‐0,7 g/die come antiaggregante
CLASSIFICAZIONE CHIMICA (11 classi)
 derivati salicilici (ac.acetilsalicilico,ac salicilico)
245
Appunti di Xam3
 derivati paraminofenolici (paracetamolo)
 derivati indolici e indenici dell’acido acetico (indometacina,etodolac,sulinidac)
 derivati arilpropionici (ibuprofene,ketoprofene,flunoxaprofene)
 derivati arilantranilici (ac. mefenamico, ac. meclofenamico)
 derivati etroacilici (nimesulide,diclofenac,ketorolac)
 derivati pirazolonici (fenilbutazone,sulfipiranzone)
 derivati oxicamici (meloxicam,iroxicam,tenoxicam)
 Alcanoni (nabumetone)
 Farmaci di fondo a lenta azione (Sali d’oro,antimalarici,immunosoppressori)
 Sostanze varie (griseofulvina,glucosamina)
 Inibitori selettivi COX 2 (coxib)

EFFETTI DEI FANS
1. antinfiammatori
2. antidolorifici (per dolore di intensità moderata:cefalea,mialgia, artralgia, odontalgia,dolore
da cancro)
3. antiaggreganti piastrinici
4. antipiretici
5. antireumatici (inibiscono la produzione del fattore reumatoide)
6. alcuni anche uricosurici (derivati pirazolonici: fenilbutazone,sulfipiranzone)

Fa eccezione il paracetamolo che non ha azione antinfiammatoria,ma solo analgesica e antipiretica in
quanto inibisce le COX prevalentemente a livello del SNC.
L’utilizzo del FANS può bloccare la via della COX deviando tutto verso la via delle lipossigenasi(infatti la
maggior parte dei FANS non influenza l’attività di questa via) e provocando (in soggetti predisposti) forte
contrazione della muscolatura liscia,specie bronchiale non somministrare in asmatici)
La maggior parte dei FANS sono inibitori aspecifici di COX 1 e 2
INIBIZIONE COX 1
Legata ad effetti tossici dei FANS
 riduzione sintesi di prostanoidi: Aumento della secrezione gastrica intestinale (mancata azione
inibitoria su EP3) e blocco della secrezione di muco a funzione protettiva della mucosa intestinale
(mancata azione stimolante su EP4) somministrare a stomaco pieno o in associazione con
gastroprotettori(derivati prostaglandinici,IPP,anti H2),o preparati protetti; sono a rischio di
ulcerazione e sanguinamento (non somministrare a pz che soffrono di gastrite e ulcera gastrica o
duodenale)in tali pz preferire i COXIB(valdecoxib,eterocoxib)
 Riduzione sintesi di prostanoidi:Riduzione flusso sanguigno renale,coronarico ed
epaticoattenzione in pz con insufficienza renale,cardiaca ed epatica
 Riduzione sintesi di trombossano A2: riduzione attività aggregante piastrinicaaumento
sanguinamento (utili in patologie cardiovascolari)
 Riduzione sintesi di prostacicline (PGI2): riduzione attività antitromboticarischio trombosi

FARMACOCINETICA
246
Appunti di Xam3
Assorbimento GI rapido e completo. Può essere rallentato da cibo e antiacidi.
Biodisponibilità in genere elevata
VdD basso (10% del peso corporeo:0,10‐0,15 l/kg)correlato all’alto legame farmaco proteico (99%)
Massima concentrazione plasmatica:
 Aspirina 1‐2 ore
 Fenilbutazone 2 ore
 Indometacina 0,5‐2 ore

Classificati in base all’emivita:
 breve emivita (<3 ore): ac.acetilsalicilico(15‐20 min),
diclofenac,ibuprofene,indometacina,ketoprofene
 media emivita (4‐7 ore): nimesulide,etodolac,flunoxoprofene
 lunga emivita (> 8 ore): diflunisal,fenilbutazone,piroxicam,sulinidac

Eliminazione epatica per ossidazione,coniugazione ,idrossilazione,carbossilazione e conversione 
attenzione agli epatopatici.
FANS CON BUONA SELETTIVITA’ PER I COX 2
Minori reazioni avverse (specie GI)
 Nimesulide (più utilizzata)
 Flosulide
 Etodolac
 Meloxicam

COXIB
Inibitori selettivi delle COX 2: molecole di grandi dimensioni con un gr. fenilsulfonilico che si inserisce nella
tasca laterale dell’enzima COX 2 mediante cinetica lentamente reversibile.
 Rofecoxib (ritiro dal commercio nel 2004)
 Eterocoxib
 Colecoxib
 Lumiracoxib
 Valdecoxib e il profarmaco Parecoxib (unico somministrabile per via parenterale)
Non presentano gli effetti tossici del FANS sull’inibizione della COX 1 (specie gastrointestinali)
247
Appunti di Xam3
Aumentano il livelli di trombossano e riducono quelli di prostaciclina  non utili in prevenzione del rischio
cardiovascolare.
INDICAZIONI FANS
Trattamento sintomatico del dolore (effetto antidolorifico):
 episodi dolorosi acuti in corso di affezioni infiammatorie dell’apparato muscolo‐scheletrico
 dolori muscolo‐articolari della sindrome influenzale
 sindromi dolorose vertebrali e cervicali,nevralgie,sciatalgie,radicoliti,nevralgie cervicobrachiali e
trigeminali
 cefalee ed emicranie
 mal di denti
 dolore da cancro
 sindrome dolorose post‐traumatiche e post operatorie
 dolore da dismenorrea primaria

Trattamento sintomatico dell’infiammazione (effetto antinfiammatorio):
 processi infiammatori localizzati (salicilici ed altri FANS)
 affezioni infiammatorie dell’apparato muscolo‐scheletrico come artrite reumatoide,artrosi,artrite
compresa quella gottosa,spondilite anchilosante ecc.
 per attacco acuto di gotta sono efficaci indometacina e fenilbutazone
 per le forme croniche di gotta efficace il sulfinpirazone(in virtù della sua azione uricosurica)
REAZIONI AVVERSE

TOSSICITA’ GASTROINTESTINALE da inibizione sintesi PGE2 gastroprotettive
Gastralgie,sanguinamento occulto,ulcere,nausea.
TOSSICITA’ RENALEPer inibizione della sintesi renale di PGI2 e PGE2 che contrastano la vasocostrizione
da angiotensina e catecolamineriduzione del flusso ematico renale e della filtrazione glomerulare fino ad
insufficienza renale acuta. Tossicità dose‐dipendente (ad alte dosi)
TOSSICITA’ EPATICA:
 i salicilati aumentano le transaminasi in modo dose‐dipendentepossono provocare
epatomegalia,nausea,anoressia e ittero.
 Il paracetamolo,ad alte dosi,causa la formazione di un metabolita reattivo che consuma tutto il
glutatione epatico può provocare necrosi epatica massiva

TOSSICITA’ SNC
Indometacina,etodolac,ketorolac e piroxicam possono provocare:
248
Appunti di Xam3
cefalea,vertigini,sonnolenza o insonnia,confusione mentale,nervosismo, anoressia,allucinazioni,
parestesie,alterazioni della vista e ipoacusie.
TOSSICITA’ EMATICA
Sulfinpirazone,fenilbutazone,naprossene e piroxicam possono avere effetto mielosoppressivo.
L’aspirina può provocare emolisi intravascolare in soggetti con deficit della 6GPDH
TOSSICITA’ CUTANEA
Rash,reazioni allergiche,prurito,eritemi,dermatite
SINDROME DI REYE
Sindrome idiosincrasica rara che si verifica in bambini piccoli in seguito a somministrazione di aspirina.
Si manifesta con nausea, vomito incontrollabile e sintomi neurologici quali perdita della memoria,
disorientamento e torpore; inoltre è caratterizzata da disturbi a carico del fegato talmente gravi da portare
ad encefalopatia epatica fino ad uno stato di coma e addirittura alla morte.
INTERAZIONI CON FARMACI
 FANS non selettivo (ibuprofene) + aspirina: l’ibuprofene impedisce all’aspirina di acetilare in modo
irreversibile la COX piastrinica ,interferendo cosi con l’azione cardioprotettiva dell’aspirina.
 Beta bloccanti,ACE inibitori,vasodilatatori diretti:i FANS possono ridurre in parte l’effetto
antiipertensivo di questi farmaci
 Furosemide e altri diuretici dell’ansa e tiazidici: i FANS possono ridurre l’effetto diuretico(inibendo
la COX renale) e l’innalzamento dell’attività reninica plasmatica.
 Litio: diminuzione dell’escrezione renale con aumento dei livelli plasmatici di litio
 Ciclosporina e metotrexato
 Spiazzamento del warfarin(con aumento degli effetti anticoagulanti),delle sulfoniluree e
metotrexato(antimetabolita) dato l’alto legame farmaco proteico dei FANS.
 Fluconazolo e ketoconazolo: aumento dei livelli di questi per inibizione del CYP3A4 e CYP2C9 da
parte dei FANS

CONTROINDICAZIONI
Gravidanza: specie ultime settimane in quanto i FANS possono prolungare la durata della gestazione e
influenzare negativamente l’inizio e la progressione del travaglio del parto.
249
Appunti di Xam3
Soggetti con ipersensibilità ai FANS e COXIB
Soggetti con ipersensibilità ai sulfamidici: evitare i COXIB
ANTIINFIAMMATORI STEROIDEI
Corticosteroidi (prodotti dalla corticale del surrene):
 Glucocorticoidi(attivi sul metabolismo dei carboidrati): cortisolo(idrocortisone),
cortisone,corticosterone  prodotti in zona fascicolata
 Mineralcorticoidi(attivi sul metabolismo degli elettroliti): aldosterone,desossicorticosterone
prodotti in zona glomerulare

BIOSINTESI CORTICOSTEROIDI
Non sono immagazzinati nelle surrenali,ma vengono continuamente prodotti.
La produzione presenta variazioni circadiane (valori max nelle prime ore della mattina,valori min durante il
pomeriggio)
Stimoli stressogeni(infezioni,traumi,risposte infiammatorie,stress psichici) stimolano la produzione di
CRH(corticotrophin releasing hormone) dall’ipotalamoil CRH stimola il rilascio di ACTH
dall’ipofisiL’ACTH attiva l’adenilato ciclasi  l’aumento di AMPc attiva chinasi tipo A(PKA) che fosforilano
diversi enzimi tra cui una esterasi che libera colesterolo,il precursore dei corticosteroidi,dai depositi
intracellulare  il colesterolo libero viene trasportato all’interno della membrana mitocondriale dove
viene ossidato a pregnenolone dal citocromo P450una catena enzimatica porta alla formazione dei
glucocorticoidi.
L’aumento dei glucocorticoidi circolanti inibisce la sintesi e gli effetti di CRH e di ACTH mediante un
meccanismo a feedback negativo.
ATTIVITA’ DEI CORTICOSTEROIDI
 Potenti immunosoppressori
 Potenti antinfiammatori

FARMACODINAMICA
CORTISOLO: principale GC naturale. Ha effetti sul metabolismo glicidico ed elettrolitico e attività
antinfiammatoria i 3 effetti non sono separabili,forse perché mediati dallo stesso recettore,quindi i GC di
250
Appunti di Xam3
sintesi più potenti nel sopprimere le reazioni infiammatorie sono anche quelli con maggiori reazioni avverse
metaboliche.
DERIVATI DEL CORTISOLO
L’atomo di fluoro in C‐9alfa dona maggiore attività GC e MC
I gruppi CH3 e OH potenziano l’attività antinfiammatoria
FLUDROCORTISONE: maggiore attività GC(10 volte superiore) e MC (125 volte) utilizzato in terapia
sostitutiva MC
PREDNISOLONE e METILPREDNISOLONE: maggiore attività GC (4‐5 volte) e minore MC; emivita più lunga
DEFLAZACORT: parziale dissociazione tra effetti antinfiammatori ed effetti sul metabolismo glucidico e del
calcio
BETAMETASONE E DESAMETASONE:più potenti GC antinfiammatori (25 volte più potenti del cortisolo);
emivita 3‐4 volte più lunga; maggiore tossicità e indice terapeutico più ristretto.
DERIVATI PROPIONATI (FLUTICASONE P.,BECLOMETASONE P.): potente attività antinfiammatoria locale.
MECCANISMO D’AZIONE
Entrano nelle cellule bersaglio (sono steroidi lipofili) e si legano a specifici recettori citosolici (glucocorticoid
receptor GR)  il complesso glucocorticoidi‐recettore trasloca nel nucleo dove interagisce con le GRE
(glucocorticoidi responsive elements) specifiche sequenze di DNA nel promotore della pro‐
opiomelanocortina  tale interazione induce o reprime specifici geni sintesi di proteine regolatrici
L’entità della risposta biologica dipende dal numero di recettori che interagiscono con il ligando.
RECETTORI GC
Due isoforme che differiscono per la regione carbossiterminale:
 GRalfa: nel citosol associato in complesso con heat shock protein(hsp)il legame con il GC dissocia
le hsp e forma un complesso ormone recettore che interagisce con il DNA.
 GRbeta :non lega l’ormone,ma compete cmq con l’isoforma alfa sul legame delle GRE,anche se non
induce trascrizioneè probabile che i pz non responsivi ai GC abbiamo più GRbeta

251
Appunti di Xam3
Porzione legante il DNA: a dita di zinco
PROTEINE TRANSATTIVATE
 Annessina 1 :ha attività antinfiammatoria(inibisce l’attivazione di fosfolipasi A2 con blocco del
rilascio di eicosanoidi pro‐infiammatori) e immunosoppressiva(inibisce migrazione leucocitaria e
stimola apoptosi in neutrofili e monociti.
 Recettore tipo II per IL‐1 (è un recettore non funzionante,presente anche in forma solubilelega
IL1 impedendo che leghi il recettore IL1 tipo 1 che media gli effetti pro‐infiammatori della
citochina)
 Endonucleasi
 IKB alfa,inibitore attivazione NF‐KB: lo mantiene in forma inattiva nel citosol

PROTEINE TRANSREPRESSE
Geni pro‐infiammatori ed immunostimolanti:
 Citochine (IL‐1,2,3,4,5,6,12,TNFalfa e IFNgamma)e loro recettori (IL2 recettore)
 Chemochine IL‐8, MCP‐1(monocyte chemotactic protein‐1)
 Fattori di crescita (GM‐CSF, G‐CSFgranulocyte‐macrophage colony stimulating factor)
 Fattori di crescita per fibroblasti  inibizione della formazione di connettivo prodotto in risposta a
infiammazioni croniche e nei processi riparativi(i GC ritardano i meccanismi riparativi post‐
infiammazione)
 Molecole di adesione (E‐selectin,ELAM‐1,ICAM‐1)
 Enzimi (COX1‐2 ,fosfolipasi A2, iNOS, collagenasi e metalloproteasi) inibizione della
vasodilatazione e della permeabilità capillare).
Riducono numero e chemotassi di tutte le cellule immunitarie esclusi i neutrofili che invece aumentano,ma
risultano funzionalmente inattivi
NF‐KB
Si trova nel citosol bloccato da IKB.
Se stimolata da una citochina la cellula attiva una fosfolipasi che fosforila il legame NF‐KB/IKB in modo che
si stacchino e NFKB,si attivi e migri verso il nucleo.
Ha funzione di trascrizione di geni pro‐infiammatorii quali IL‐1,TNFalfa,IL6 e IL8.
 Controlla la risposta immune modulando la sopravvivenza dei linf B
 Incrementa espressione di iNOS e COX2
 Protegge dell’apoptosi
 Attivata in artrite reumatoide e asma

ALTRI EFFETTI DEI GC
252
Appunti di Xam3
 Inibizione del rilascio di Istamina e di altri mediatori dai mastociti prevengono sindromi
immunoinfiammatorie come asma,anafilassi,orticaria,dermatiti.
 Stabilizzano le membrana cellulare e lisosomiale
 Promuovono i processi catabolici del tessuto muscolare striato con riduzione della massa ed
affaticamento muscolare
 Sensibilizzano beta recettori alle catecolamine

EFFETTI METABOLICI
 Fegato: stimolano gliconeogenesi e rilascio di glucagone(che a sua volta stimola la gluconeogenesi),
inibiscono l’utilizzo periferico del glucosio(effetto antiinsulinico)  effetto totale:aumento della
glicemia,per proteggere le attività cerebrali da deficit di glucosio
 Muscolo: aumentano catabolismo proteico e quindi aa quali alanina aumento glicemia
 Adipe: ridistribuzione del grasso corporeo con lipolisi agli arti e aumento depositi di grasso al
collo,faccia e area sopraclavicolare (tipico della sindrome di Cushing)
 Osso: inibiscono attività osteoclastica e aumentano osteoblastica; inibiscono assorbimento
intestinale di Ca antagonizzando la vit D riducono osso(osteoporosi anche grave)
 Cuore e vasi: effetto inotropo,cronotropo e batmotropo positivo; aumento tono vascolare diretto
effetti ipertensivi
 Rene: aumento riassorbimento Na e secrezione K effetto ipertensivo,ipokaliemia ed alcalosi
metabolica
 SNC: inibita secrezione di CRH e ACTH; Riducono azione inibente dei recettori
GABAergicieuforia,irrequietezza,insonnia

FARMACOCINETICA
Farmaci liposolubili
Ben assorbiti in GI se per os
Coniugati con gruppi idrofili possono essere somministrati per via parenterale
Possibile anche assorbimento locale: cute,articolazioni,polmoni
Emivita:
 Breve (8‐12 ore): cortisone,idrocortisone (hanno attività mineralcorticoide)
 Intermedia (18‐36 ore): prednisone,metilprednisone,triamcinolone
 Lunga (36‐72 ore): desametasone,betametasone,parametasone (non hanno attività MC)
Estesamente metabolizzati e coniugati nel fegato a composti inattivi (ridotta in insufficienze)
Eliminati per via renale (ridotta in insufficienze)
INDICAZIONI (prima scelta in corsivo)
253
Appunti di Xam3
TERAPIA SOSTITUTIVA: insufficienza surrenalica cronica e acuta  cortisolo ev ; in caso di insufficienza MC
somministrare anche fludrocortisone acetato
TERAPIA ANTIINFIAMMATORIA (uso palliativo):
 Asma bronchiale
 Stati di ipersensibilità (bloccano rilascio di H da mastocitireazioni allergiche)
 Malattie autoimmuni (sono immunosoppressori)
 Prevenzione rigetto (immunosoppressori)
 Patologie infiammatorie

MALATTIE EMATOLOGICHE E NEOPLASTICHE
 Leucemie,linfomi Hodgkin e non
 Anemia emolitica autoimmune e porpora idiopatica trombocitopenica
 Riducono edemi cerebrali in pz con metastasi o tumori cerebrali
 Antiemetici centrali(riducono edema e quindi prevengono il vomito)

MALATTIE REUMATOLOGICHE
 LES
 Polimiosite,dermatomiosite
 Vasculiti
 Polimialgia e febbre reumatica
 Sjogren e AR

MALATTIE PNEUMOLOGICHE
 Stato di male asmatico, e asma (per via inalatoria)
 Sarcoidosi e fibrosi interstiziale

MALATTIE GI
 Chron e colite ulcerosa

MALATTIE INFETTIVE (associati a chemioantibiotici)
 Meningiti (specie da Haemophilus influenzae)
 Setticemie da gram negativi con eccessiva risposta infiammatoria

MALATTIE NEFROLOGICHE
 Glomerulonefriti

254
Appunti di Xam3
MALATTIE DERMATOLOGICHE
 Pemfigo e pemfigoide bolloso (per via parenterale)
 Eczema,orticaria e angioedema,eritemi polimorfi,dermatite atopica,psoriasi (per via locale)

INDICAZIONI GC AD ALTE DOSI
 Insufficienza surrenalica acuta
 Trattamento acuto dei trapianti d’organo
 Shock anafilattico e settico
 Edema cerebrale
 Traumi spinali
 Antiemetici in terapia antiblastica

CONSIDERAZIONI PER UN CORRETTO USO DEI GC IN PATOLOGIE EXTRASURRENALICHE
1. utilizzare solo in presenza di una diagnosi definita
2. la dose terapeutica va individualizzata per ciascun pz per successivi tentativi
3. somministrare la dose efficace più bassa per il periodo più breve in un’unica
somministrazione alle ore 8:00
4. instaurare quanto prima una somministrazione a giorni alterni in fase di mantenimento
5. dove possibile sostituire con altri farmaci(ex.FANS)in modo da ridurre la dose di GC
6. severità ed incidenza delle reazioni avverse aumentano con la dose e la durata di
somministrazione.
7. la sospensione improvvisa di una terapia prolungata con alte dosi di GC può causare una
grave crisi di insufficienza surrenalica acuta
(anoressia,mialgia,letargia,artralgia,febbre,perdita di peso e ipotensione posturale);
somministrazione di alte dosi per brevi periodo(fino ad una settimana)causa trascurabili
reazioni avverse.

REAZIONI EVVERSE
 CARDIOVASCOLARI: ipertensione,tromboflebiti
 IMMUNITARI: ritardata guarigione di ferite, aumentata sensibilità alle infezioni
 ENDOCRINI: inibizione dell’asse ipotalamo‐ipofisi‐surrene(con insufficienza surrenalica acuta
quando si sospende il GC),ritardo o arresto crescita bambini,irregolarità
mestruali,irsutismo,impotenza
 GASTROINTESTINALI: aggravamento di ulcera peptica preesistente,emorragia gastrica
 OFTALMICI: cataratta,glaucoma,cheratiti
 DERMATOLOGICI: fragilità cutanea ed assottigliamento sottocutaneo con ecchimosi e petecchie(per
inibizione sintesi collageno), dermatite da contatto,acne
 METABOLICI:iperglicemia e insulino resistenza fino a diabete; ridistribuzione grasso corporeo tipo
Cushing; ritenzione di Na e acqua,alcalosi ipokaliemica(i disturbi del ricambio elettrolitico sono lievi
o assenti in trattamento con GC di sintesi senza attività MC)
 NEUROPSICHICI: insonnia,euforia,iperattività,sindromi depressivo‐maniacali
255
Appunti di Xam3
 OSTEOMUSCOLARI: osteoporosi,fratture (indicazione per la somministrazione di bifosfonati o per la
sospensione del trattamento), miopatia (debolezza muscolare da effetti catabolici dei GC)

INTERAZIONI FARMACOCINETICHE
Aumentano i livelli plasmatici di GC:
 I GC competono tra loro a livello dei siti di legame della transcortina con fenomeni di spiazzamento
e conseguente aumento della quota libera degli steroidi spiazzati
 Estrogeni:inducono aumento livelli plasmatici di transcortinariduzione eliminazione GC
 Macrolidi(troleandomicina,eritromicina): inibiscono metabolismo del metilprednisone utilizzati
in terapia combinata in pz asmatici in quanto sono necessarie dosi di mantenimento minori di GC
 Ciclosporina + GC : inibizione farmacometabolica reciproca con aumento della concentrazione di
entrambi i farmaci

Riducono i livelli plasmatici di GC
 Antiacidi: riducono assorbimento e biodisponibilità dei GC
 Antiepilettici(fenobarbital,CBZ,fenitoina): aumentano metabolismo ed eliminazione GC per
induzione degli enzimi microsomiali riduzione effetto GC

Altre interazioni:
 Salicilati: i GC ne riducono la concentrazione ematica ed effetto per induzione del metabolismo

INTERAZIONI FARMACODINAMICHE
 Beta 2 agonisti: i GC ne potenziano l’azione broncodilatatrice (inducono per modulazione genica
l’aumento del numero dei recettori beta 2 adrenergici)
 Diuretici: i GC ne potenziano l’effetto sull’eliminazione degli ioni potassio
 Curarici: i GC ne antagonizzano l’effetto sul blocco neuromuscolare

Farmaci di cui è necessario aumentare le dosi per contrastare gli effetti dei GC:
 Insulina,ipoglicemizzanti orali:
 Antiipertensivi
 Antiglaucoma
 Sedativi e antidepressivi

CONTROINDICAZIONI
 Ulcera peptica
 Cardiopatie e ipertensione
 Insufficienza renale,cardiaca ed epatica
 Stati di immunodeficienza
 Infezioni batteriche o virali
 Psicosi
256
Appunti di Xam3
 Diabete
 Osteoporosi
 Glaucoma

NUOVI GLUCOCORTICOIDI SPERIMENTALI
 Ac.glicirretinico
 GC liposomiali
 Nitrosteroidi
 SEGRAs (selective glucocorticoidi receptor agonisti meno reazioni avverse)

FARMACI DI FONDO

TERAPIA DELL’ARTRITE REUMATODE
 Glucocorticoidi e FANSriducono infiammazione e dolore,ma non riducono danni articolari o
modificano il decorso della malattia
 Farmaci di fondo o DMARDs(diseas modifying anti reumatic drugsrallentano il decorso della
malattia con effetti che si manifestano dopo settimane o mesi di terapia

FARMACI PER AR
 Sali d’oro : aurotiomalato sodio,auroglucosio,auranofin
 Donatori di gruppi sulfidrilici : D‐penicillamina
 Antimalarici : clorochina,idrossiclorochina
 Derivati dell’acido acetilsalicilico : sulfasalazina
 Immunosoppressori: antimetaboliti(metotrexato,azatioprina,leflunomide),
alchilanti(ciclofosfamide,clorambucile),inibitori della calcineurina (ciclosporina)
 Inibitori biologici delle citochine : antagonisti del TNFalfa
(infuximab,etanercept,adalimumab),antagonisti della IL‐1 (anakinra)

SALI D’ORO
 Aurotiomalato sodico (per im)
 Aurotioglucosio (per im)
 Auranofin (unico per os)

Effetti (antinfiammatori e immunomodilanti) :
 Inibiscono l’attività dei macrofagi e linfociti
 Riducono i linfociti circolanti
 Inibiscono rilascio di eicosanoidi (prostaglandine e leucotrieni)
257
Appunti di Xam3
 Inibiscono rilascio ed attività degli enzimi lisosomiali e attivazione del complemento
 Impediscono il legame del fattore di trascrizione NFkB al DNA

Utili in: AR precoce in fase attiva che non risponde al regime terapeutico con ai FANS,riposo e fisioterapia
oggi sostituiti da metotrexato
Reazioni avverse (gravi,ne richiedono la sospensione):
 crisiasi: cute e mucose esposte alla luce assumono colorazione giallastra  possono portare a
eritemi,dermatiti esfoliative,stomatiti,faringiti,gastriti.
 Depositi corneali e infiltrati polmonari
 Ittero colestatico
 Ematologia: trombocitopenia,leucopenia e pancitopenia
 Albuminuria

Interazioni:
 antimalarici o immunosoppressori aumento della tossicità ematica
 sulfidrilici (penicillamina) aumenta l’eliminazione dei Sali d’oro
 dimercaprolo : agente chelante dell’orodiminuisce biodisponibilità dei Sali d’oro; usato anche
per controllarne gli effetti tossici in caso di reazioni avverse gravi.

Controindicazioni:
 disfunzioni epatiche e renali
 pz con discrasie ematiche
 orticaria,eczema e colite
 gravidanza e allattamento
 pz anziani

D‐PENICILLAMINA (DONATORE DI SULFIDRILICI)
Prodotta da idrolisi penicillina
Si usa la forma D destrogira
Effetti:
 attività superossido dismutasicainducono produzione di perossido di idrogeno H2O2 che inibisce
la proliferazione e la funzionalità di linf T e la produzione TNFalfa
 attività chelante inibisce alcune metallo proteasi (collagenasi); è inoltre utilizzata in intossicazioni
da arsenico,mercurio e piombo.
 depolimerizza il fattore reumatoide inducendo dissociazione dei ponti disolfuro.
 Spiazza IL1 tipo II(inattivo) dal legame con l’alfa2 macroglobulina effetto antiinfiammatorio
 Interferisce con la sintesi di collagene e mucopolisaccaridi
258
Appunti di Xam3
Indicata in:
1. patologie reumatiche erosive progressive in fase attiva
2. forme di AR con vasculite o elevato titolo di fattore reumatoide

Reazioni avverse (gravi,ne richiedono la sospensione):
 febbre da farmaco
 reazioni cutanee e mucose (tipo Sali d’oro)
 danni renali(frequenti): proteinuria e nefrite da immunocomplessi
 trombocitopenia e leucopenia

Interazioni:
 antiacidi ne riducono assorbimento
 clorochina e indometacina  aumentano livelli di penicillamina
 Sali d’oro,citotossici o fenilbutazone  aumento del rischio discrasie

Controindicazioni:
 gravidanza
 insuff renale
 discrasie ematiche

ANTIMALARICI DI SINTESI (CLOROCHINA E IDROSSICLOROCHINA)
Lenta insorgenza d’azione (latenza di 12‐24 settimane)
Hanno scarsa capacità di ritardare la progressione della malattia
 Sopprimono la risposta dei linf T ai fitogeni
 Inibiscono chemiotassi leucocitaria
 Inibiscono sintesi DNA e RNA
 Stabilizzano le membrane lisosomiali
 Inibiscono proteasi acide lisosomiali e fosfolipasi A2
 Inibiscono la presentazione antigenica ai PMN e monociti
 Inibiscono produzione di IL‐1,IL‐6 e TNFalfa
 Inibiscono produzione di anione superossido in neutrofili

Indicati in:
 forme di AR scarsamente erosive (specie nell’anziano)
 artrite cronica giovanile
259
Appunti di Xam3
 sindrome di Sjogren
 LES

Reazioni avverse (profilo tossicologico favorevole)
 Tossicità oculare e ototossicità (danni retinici anche permanenti e depositi corneali)
 Reazioni avverse dermatologiche
 Discrasie ematiche
 Alopecia
 Cardiovascolari: vasodilatazione,ipotensione,ridotta funzionalità cardiaca (dosi elevate per via
parenterale per trattamento della malaria)
 SNC: neuropatie periferiche

Interazioni:
 Effetto antiaggregantepotenziano effetti degli anticoagulanti (dicumarolici)
 potenziano l’effetto dei bloccanti neuromuscolare (curari)
 Sali d’oro e fenilbutazone  aumento tossicità dermatologica e ematologia
 Cimetidina(antiulcera) : riduce metabolismo ed eliminazione della clorochina
 Aumentano i livelli ematici di clorpromazina (neurolettici)
 Riducono assorbimento di penicillamina

Controindicazioni:
 ps con retinopatie
 pz con miastenia gravis
 insuff. epatica
 pz con difetti della coagulazione
 pz con deficit della 6GPDH  danno anemia emolitica
 gravidanza

SULFASALAZINA
 Inibisce debolmente le COX 1‐2 ,le 5 e 15 lipossigenasi e la glutatione‐s‐transferasi
 Inibisce enzimi del metabolismo dei folati e delle purine(come metotrexato)
 Inibisce la fosfolipasi C sulle cellule del sist.immunitario inibizione della trasduzione del segnale
 Inibisce chemiotassi di PMN
 Riduce produzione di prostaglandine e di interleuchine pro‐infiammatorie
 Antagonizza il recettore del TNFalfa e inibisce proliferazione dei linfociti

Somministrazione orale Scissa dai batteri nel colon in due componenti funzionali
Viene acetilata dal fegato:
 acetilatori veloci emivita 6 ore
 acetilatori lenti  emivita 17 ore
eliminata con le feci e in parte dalle urine
260
Appunti di Xam3
Indicazioni:
 farmaco di prima scelta da introdurre nella fase iniziale della malattia
 artrite reumatoide giovanile
 spondilite anchilosante

Reazioni avverse (ben tollerato):
 sist GI: nausea e vomito,dispepsie ,crampi addome
 SNC : cefalea e vertigini
 Leucopenia
 LES in acetilatori lenti

Interazioni:
 antibiotici che riducono la flora batterica intestinale riduzione biodisponibilità

controindicazioni:
 pz con deficit 6GPDH
 pz leucopenici
 insuff epatica o renale
 pz ipersensibili a salicilati o sulfamidici

IMMUNOSOPPRESSORI
 Immunosoppressori:
antimetaboliti(metotrexato,azatioprina,leflunomide)
alchilanti(ciclofosfamide,clorambucile)
inibitori della calcineurina (ciclosporina)
ANTIMETABOLITI
METOTREXATO
Analogo dell’acido folico.(antifolico)
Inibisce l’enzima diidrofolico reduttasi (DHFR) necessario alla trasformazione dell’acido folico nella sua
forma attiva acido tetraidrofolico FH4 Inibisce la biosintesi delle pirimidine: mentre altri tipi cellulari
possono usare vie di salvataggio per la produzione di pirimidine, i linfociti attivati necessitano la biosintesi
261
Appunti di Xam3
de novo delle pirimidine per i processi di espansione e differenziamento in cellule effettriciinibizione
della risposta proliferativi dei linf T e produzione di Ig da parte di B.
Penetrazione nelle cellule mediante 3 sistemi:
1. trasporto mediato da RFC(reduced folate carrier)presenti in tessuti normali e neoplastici
2. diffusione passiva ad alte concentrazioni di farmaco
3. trasporto mediato da recettori di membrana per i folati (MFR) iperespressi su cellule neoplastiche
(specie ca ovarico)

Indicazioni:
 leucemia linfoblastica acuta infantile (non in adulto)
 gestocoriocarcinoma
 osteosarcoma
 micosi fungoide
 linfoma di Burkitt
 linfomi non Hodgkin
 ca mammario
 ca testa e collo
 ovaio
 vescica

altre indicazioni non neoplastiche:
 terapia della psoriasi
 agente immunosoppressivo in trapianto di midollo osseo allo genico e trapianti d’organo
 dermatomiosite
 artrite reumatoide
 granulomatosi di Wegener
 morbo di Crohn

TOSSICITA’
La tossicità è aggravata dalla presenza di versamenti endocavitari (in quanto il farmaco tende ad
accumularsi nei versamenti)
 Mielodepressione(dose limitante):trombocitopenia,leucopenia,anemia,emorragie e infezioni
gravi
 Effetti GI (dose limitante): stomatite,ulcerazioni GI e diarrea (da grave danno alle mucose)
 Epatotossicità reversibilea lungo termine può evolvere in cirrosi
 Necrosi tubulare renale ad alte dosi durante il trattamento ricorrere ad idratazione,diuresi
forzata ed alcalinizzazione urine; non somministrare in insuffic.renale
 Alopecia,dermatite,polmonite interstiziale,oogenesi o spermatogenesi difettive
 Gravidanza: aborto o effetti teratogeni

262
Appunti di Xam3
AGENTI CHELANTI
CICLOFOSFAMIDE E IFOSFAMIDE
Sono profarmaci  attivati metabolicamente da P450 (CYP3A4 e CYP2B6) in fosforamide mostarda
(metabolita attivo) e acroleina
Interagiscono con il DNA formando addotti (ponti tra i filamenti) impedendone la replicazione e quindi la
trascrizione dell’RNAmorte della cellula per apoptosi
Ciclo cellulare non specifici,anche se più attivi in fase S in quanto la cellula è in attiva replicazione e il DNA è
parzialmente svolto e più accessibile inibiscono proliferazione di linf T
Utilizzato in:
 farmaco d’elezione per linfomi,mielomi,leucemie ed Hodgkin
 ca mammario
 ca piccole cellule del polmone
 ca ovario
 sarcomi delle parti molli ed ossei
 retinoblastoma e neuroblastoma
 malattie autoimmunitarie gravi o refrattarie (granulomatosi di Wegener,sclerosi multipla e artrite
reumatoide)

Tossicità:
 neutropenia (dose limitante)  richiede sospensione della terapia
 cistite emorragica da acroleina praticare idratazione e somministrare uroprotettori donatori di
gr.sulfidrilici come la N‐acetilcisteina e il MESNA
 cardiotossicità (infarto,edema,versamento pericardio)
 potenzialmente teratogeno in gravidanza

LEFLUNOMIDE
Profarmaco. Più recente immunosoppressore approvato per AR
 Inibitore della biosintesi delle pirimidine: mentre altri tipi cellulari possono usare vie di salvataggio
per la produzione di pirimidine, i linfociti attivati necessitano la biosintesi de novo delle pirimidine
per i processi di espansione e differenziamento in cellule effettriciinibizione della risposta
proliferativi dei linf T e produzione di Ig da parte di B.
 Inibisce la degradazione di IkB che inibisce a sua volta NFkB inibizione della produzione di
citochine e fattori di crescita pro‐infiammatori

Più efficace nel ritardare la progressione della malattia
263
Appunti di Xam3
Comparsa dell’effetto terapeutico rapido (4‐5 settimame)
Per os
Emivita lunga (15 gg) grazie anche a riassorbimento in circolazione entero‐epatica
Utile in:
AR attiva : da sola o in associazione con metotrexato (effetto sinergico)
Reazioni avverse (poche in quanto selettivo per i linfociti attivati):
 Sintomi GI
 Aumento indici di funzionalità epatica (sospendere e somministrare colestiramina che ne impedisce
il ricircolo enteroepatico)
Interazioni:
inibiscono l’attività del CYP 2C9 aumento livelli plasmatici di diclofenac e ibuprofene e warfarin
controindicati :
 pz con insuff epatica o renale
 discrasie ematiche
 infezioni gravi

INIBITORI BIOLOGICI DELLE CITOCHINE
Più recenti e innovativi farmaci di fondo
Blocco selettivo su citochine proinfiammatorie (specie IL‐1 e TNFalfa)
 Anticorpi monoclonali
 Recettori solubili
 Antagonisti recettoriali
Grosse molecole  somministrate per via parenterale
ANTAGONISTI DEL TNF ALFA
INFLIXIMAB,ETANERCEPT e ADALIMUMAB
Anticorpo monoclonale contro TNFalfa per via parenterale
264
Appunti di Xam3
Efficacia simile a metotrexato, e spesso in associazione con questo
Adalimumab: anticorpo monoclonale completamente umano immunogenicità più bassa minimizza il
problema della produzione di anticorpi neutralizzanti responsabili della perdita di attività presente negli
altri due anticorpi sopramenzionati.
ANTAGONISTI DELLA IL‐1
ANAKINRA
Compete con IL‐1 per il legame ai recettori pro‐infiammatori IL‐1 tipo 1 e 2
Via sottocutanea
Meno efficace degli antagonisti del TNFalfa
8. ANTIBIOTICI
8.1 CHEMIOTERAPICI ANTIMICROBICI
Antibiotico: molecola naturale,metabolita secondario di batteri,actinomiceti e funghi,prodotta in
coincidenza di una carenza di substrato azotato e finalizzata la mantenimento della sopravvivenza del
microrganismo produttore in funzione della distruzione di altri microrganismi competitori sullo stesso
substrato azotato di nutrizione.
Chemioterapico: molecola di sintesi o semisintesi ottenuta attraverso modificazioni chimiche di analoghi
strutturali.
CLASSIFICAZIONE IN BASE ALL’AZIONE
1. inibitori della sintesi della parete batterica (es. beta‐lattamine,glicopeptidi)
2. farmaci che agiscono a livello della membrana cellulare (es.antifungini polienici)
3. inibitori della sintesi proteica (es. macrolidi,aminoglucosidi,cloramfenicolo,tetracicline)
4. farmaci che agiscono a livello degli acidi nucleici(es. rifampicine,fluorochinoloni,antivirali)
5. antimetaboliti (es. diaminopirimidine e sulfamidici)

Valutazione della potenza di un agente antimicrobico a varie concentrazioni: (misurata in mg/l)
MAC: concentrazione minima attiva
MIC: concentrazione minima inibente
MBC: concentrazione minima battericida
La MIC aumenta negli anni a causa della resistenza che i batteri hanno sviluppato
265
Appunti di Xam3
Formula chemioterapica (criterio di previsione dell’efficacia clinica)
Le concentrazioni di antibiotico nella sede di infezione influenzano l’intensità e la durata dell’effetto
antimicrobico insieme alla MIC.
Concentrazione (nella sedi di infezione):
 >MIC  eradicazione
 = MIC risultato incerto
 < MIC  fallimento

L’attività antimicrobica può persistere anche quando le concentrazioni plasmatiche del farmaco
diminuiscono o scompaiono(è una capacità intrinseca di antibiotici che penetrano nelle cellule ed hanno
effetto duraturo):
 PAE: effetto post antibiotico
 PA‐SME: effetto post antibiotico a concentrazioni sub‐inibenti
 PALE: potenziamento durante PAE della fagocitosi leucocitaria

CORRELAZIONE TRA FARMACO DINAMICA E FARMACO CINETICA
Antibiotici attivi sulla parete batterica (Penicilline.cefalosporine,monobattami)
Dinamica: battericidi a basse concentrazioni ; PAE scarso o assente
Cinetica (regime posologico): prolungare al massimo il tempo di esposizione(tempo dipendenti);
mantenimento dei livelli sierici sopra le MIC (lungo T>MIC)
Antibiotici attivi sulla parete batterica con PAE(Carbapenemi,glicopeptidi,macrolidi naturali)
Dinamica: battericida a basse concentrazioni; PAE prolungato
Cinetica(regime posologico): prolungare il tempo di esposizione(tempo dipendenti); i livelli sierici possono
scendere sotto le MIC (breve T>MIC)
Antibiotici attivi su DNA,RNA o sintesi proteica (aminoglucosidi,fluorochinoloni,macrolidi
semisintetici,azalidi,ketolidi)
Dinamica: battericidi proporzionali alle Cmax(concentrazione dipendenti); PAE prolungato
Cinetica(regime posologico): raggiungere le massime concentrazioni (Cmax/MIC o AUC/MIC)
PENICILLINE,CEFALOSPORINE E ALTRE BETA‐LATTAMINE
266
Appunti di Xam3
L’anello beta‐lattamico rappresenta l’analogo strutturale del dimero destro‐alaninico,substrato naturale
delle transpeptidasi batteriche lega covalentemente le transpeptidasi correlate alla parete batterica
portando ad inibizione enzimatica non competitiva con blocco irreversibile denaturazione delle
transpeptidasi compromissione dell’integtità strutturale della cellula batterica con arresto della crescita
e citolisi immediata per shock osmotico.
Transpeptidasi: è un enzima responsabile della formazione dei legami crociati, che si formano per
rafforzare la struttura del peptidoglicano,
CLASSIFICAZIONE
 Derivati naturali o artificiali dell’acido 6‐aminopenicillanico (6‐APA)  penicilline(penam)
 Derivati naturali o artificiali dell’acido 7‐aminocefalosporanico (7‐ACA)  cefalosporine(cefem)
 Altre beta lattamine: cefamicine(derivati cefam),molecole oxadetiacefemiche(derivati
oxacefem),derivati clavamici(clavam),sulfonici(sulbactam e tazobactam),
carbapenemici(carbapenem) e monobattami(monobactam)

Le penicilline naturali (penam e cefem) sono beta‐lattamasi sensibili  vanno associate con inibitori delle
beta‐lattamasi come ac.clavulanico(clavam) o i sulfoni dell’acido penicillamico(sulbactam e tazobactam).
Le penicilline sintetiche o semisintetiche sono beta lattamasi sensibili ad esclusione delle isoxazolil
penicilline (meticillina)
BETA LATTAMINE IN FARMACOPEA UFFICIALE ITALIANA (FU)
42 in totale
 12 composti penamici (amoxicillina,ampicillina ecc.)
 26 composti cefemici (ceftriaxone ecc.)
 1 monobattamico (aztreonam)
 3 carbapenemi (imipenem,meropenem,ertapenem)

COMPOSTI PENAMICI
1. penicilline naturali: penicillina G(benzilpenicillina),penicillina V (fenossimetilpenicillina), acido
clavulanico, tienamicina
spettro batterico medio (Gram +),molte resistenze.
Sensibili alla beta‐lattamasi
2. penicilline semisintetiche:
tutte sensibili a beta lattamasi escluse le isossazolil penicilline (meticillina)
 Aminopenicilline (ampicillina e amoxicillina)
Spettro batterico ampio: Gram+ e alcuni Gram –
267
Appunti di Xam3
 Carbossipenicilline (carbenicillina ,ticarcillina)
 Ureidopenicilline (azlocillina,mezlocillina,piperacillina)
Spettro batterico più ampio: Gram + e ‐ (attive su pseudomonas)
 Isossazolil penicilline (meticillina,oxacillina,cloxacillina,flucloxacillina e dicloxacillina)
Spettro d’azione limitato a Gram +
Penicilline b‐lattamasi resistenti
 Metoxipenicilline (temocillina)
Spettro batterico su molti Gram‐ (escluso Pseudomonas)
CARBAPENEMI (imipenem,metropenem,ertapenem)
Ampio spettro Gram + e – (compreso Pseudomonas)
Beta lattamasi sensibili
MONOBATTAMI (aztreonam)
Spettro d’azione ristretto: Gram – esclusi gli anaerobi
COMPOSTI CEFEMICI
 Prima generazione: spiccata attività su gram positivi (escluso enterococco,S.aureus meticilino‐
resistente e S.epidermidis)
 Seconda generazione: ampliamento dello spettro verso i Gram negativi
(E.coli,K.penumoniae,P.mirabilis,Serratia,Citrobacter,providencia,proteus,emofilo)
 Terza generazione: amplia spettro a Gram negativi difficili (enterobacter e pseudomonas),ma scarsa
attività su gram positivi (ceftriaxone escluso)
 Quarta generazione (unico prototipo cefepima) potente azione su gram negativi(compresa
Pseudomonas) e buona azione su gram positivi

FARMACODINAMICA
Azione battericida tempo dipendente
Spiccata selettività farmacodinamica assenza di tossicità primaria anche per dosi elevate
Penam,cefem e cefam hanno PAE prolungato solo nei confronti di stafilococco
Carbapenem ha PAE prolungato sia su gram + che gram – (compresa pseudomonas aeruginosa)
268
Appunti di Xam3
RESISTENZE BATTERICHE
3 meccanismi:
1. idrolisi enzimatica dell’anello beta lattamico(beta‐lattamasi extracellulari o
periplasmatiche)rende la molecola incapace di legarsi con le varie transpeptidasi
2. modificazione delle transpeptidasi della membrana citoplasmatica (PBPs :penicillin binding
proteins) con ridotta affinità per le varie molecole.(specie stafilococchi)
3. riduzione della permeabilità ,per riduzione del numero e delle dimensioni delle porine (specie
gram‐negative): i gram – hanno citoplasma rivestito da membrane esterne (LPS), e la penetrazione
dei soluti idrofili ed elettrostaticamente scarichi avviene attraverso canali porinici aspecifici (es.
beta lattamine cefemiche non penetrano perché hanno carica negativa)

beta lattamasi: idrolizzano l’anello beta lattamico
enzimi cromosoma mediati  non trasferibili tra generi batterici diversi
enzimi plasmidici e transposonici  trasferibili tra generi batterici diversi  incremento della diffusione di
ceppi resistenti
inibitori delle beta lattamasi: composti beta lattamici che mancano di attività antibatterica intrinseca,ma
legano sito attivo della beta lattamasi in maniera irreversibile.(inibitori suicidi)
Acido clavulanico e sulfoni penamici sulbactam e tazobactam
FARMACOCINETICA
Molecole idrosolubili che diffondono solo nel liquido interstiziale (VdD basso: 0,5 litri/Kg)
Penetrazione elevata nei tessuti ben vascolarizzati,nella bile e nel liquido cefalorachidiano a meningi
flogosate.
Cinetica lineare che non varia in funzione della dose o della via di somministrazione (biodisponibilità
maggiore per via parenterale rispetto a via orale)
Il principale svantaggio delle beta lattamine naturali era la particolare labilità in ambiente gastrico acido che
ne riduceva di molto la biodisponibilità orale  si è ovviato a tale problema mediante lo sviluppo di
composti semisintetici gastroresistenti.
Metabolismo presistemico trascurabile
Legame farmacoproteico inferiore o pari al 50% in media
269
Appunti di Xam3
Non presentano fenomeni di deposito e sono poco biotrasformate
L’eliminazione prevalente è renale (per filtrazione glomerulare e anche per secrezione tubulare)
L’emivita è variabile in base alla funzionalità renale (media 1 ora )
Eccezioni:
 cloxacillina ha volume apparente di distribuzione di 1 l/Kg
 alcune cefem (cefotetan,cefonicid e ceftriaxone) hanno legame farmacoproteico intorno all’80% ed
emivita superiore alle 3 ore

INTERAZIONI
 probenecid(acido uricosurico): riduce con meccanismo competitivo la secrezione tubulare renale
delle beta lattamine penamiche e cefemiche incrementandone fino a 4 volte i livelli ematici.
 Alcuni derivati cefemici(cefamandolo,cefoperazone,cefmetazolo e cefotetan) bloccano l’aldeide
deidrogenasi con accumulo della tossica aldeide‐acetaldeide  responsabile dei sintomi di
ubriachezza alcolica.
 Gli stessi derivati cefemici spiazzano dalle proteine plasmatiche gli anticoagulanti dicumarolici orali
(warfarin) incrementandone l’effetto.
 Antibiotici aminoglucosidi: se somministrati con beta lattamine in flebocisti semilenta, formano una
macromolecola inattiva  somministrare i farmaci separatamente.

REAZIONI AVVERSE
Elevato indice terapeutico  tossicità assente o trascurabile
Diarrea da penicilline per os. (possono provocare anche colite pseudomembranosa)
Tutti i beta lattamici mimano la struttura chimica di un oligopeptide rischio di sensibilizzazione con
reazioni allergiche anafilattoidi (hanno frequenza molto bassa o rare ed in genere sono dovuti a dosi
massive di betalattamici)
Maggiormente implicati in tali reazioni sono:
 Penicillina G (benzil penicillina)
 Ampicillina
 Meticillina

Tipi di reazioni allergiche:
270
Appunti di Xam3
 Reazioni immediate(tipo 1): entro la prima ora dall’assunzione di una beta lattamina; mediate da
IgE (anafilassi e orticaria)
 Reazioni accelerate: manifestazioni orticariodi con latenza di 1‐72 ore da somministrazione (ma non
oltre le 72 ore)
 Reazioni tipo 2: provocate da anticorpi citotossici beta‐lattame specifici tipo IgG e IgM
 Reazioni tipo 3: immunocomplessi fra anticorpi e antigeni beta lattamici o reazione di Arthus
 Reazioni tipo 4: iper reattività cellulo mediata da linfociti T dotati di recettori specifici per beta
lattamici
 Reazioni idiopatiche(base patogenetica incerta): prurito,esantemi morbilliformi,eritema nodoso e
multiforme,fototossicità,dermatite esfoliativa,sindrome di Steven Johnson e sindrome di Lyell.

I pz che hanno presentato una reazione allergica clinica alle beta lattamine,specie se del tipo
ritardato,mantengono una intensa risposta anticorpale agli antigeni beta lattamici per molti anni.
Possibile reattività allergica crociata tra beta lattamine diverse.
PROVE DI DERMOSENSIBILITA’
Da eseguire in sede con immediato accesso a mezzi di trattamento della anafilassi.
1. Applicazione epicutanea del determinante beta lattamico previa scarificazione superficiale
2. se entro 15 minuti non è comparso infiltrato o una manifestazione sistemica si procede con
iniezione intradermica(pomfo)

INDICAZIONI CLINICHE
Beta lattamine con biodisponibilità orale trattamento di patologie lievi o moderate e limitate a sedi che il
farmaco raggiunge in concentrazioni elevate:
 infezioni urinarie non complicate
 infezioni via biliare
 infezioni tratto GI
 infezioni cute e tessuti molli
 infezioni respiratorie alte o riacutizzazioni di bronchite cronica
 trattamento profilattico della malattia reumatica (anti streptococcico)

Beta lattamine con biodisponibilità parenterale  trattamento di infezioni sistemiche(o anche localizzate)
sostenute da agenti patogeni difficili:
 polmonite nosocomiale e di comunità
 batteriemia‐setticemia
 meningiti batteriche
 febbre in pz neutropenico
 endocardite
271
Appunti di Xam3
 infezioni ortopediche
 infezioni intraaddominali (specie ertapenem) profilassi complicanze post operatorie
 infezioni ostetrico‐ginecologiche
 infezioni urinarie complicate (pseudomonas cefalosporine parenterali in associazione con
aminoglucosidi; se non efficaci(spesso pseudomonas è resistente a cefalosporine) usa carbapenemi
o monobattami )

Diluire molto l’antibiotico in somministrazione ev e non utilizzare sempre la stessa vena  azione irritante
locale a rischio tromboflebitico
CONTROINDICAZIONI
Solo in pz con sospetto anamnesico,convalidato laboratoristicamente,di reazioni anafilattiche e allergiche
8.2 MACROLIDI
MACROLIDI,KETOLIDI E LINCOSAMIDI

MACROLIDI
Orali
Farmaci di seconda scelta in pz allergici alla penicillina
Prima scelta per molte infezioni delle vie respiratorie
Anello lattonico macrociclico a:
 14 atomi carbonio:eritromicina,oleandromicina,roxitromicina,claritromicina,fluritromicina
 15 atomi: azitromicina
 16 atomi: spiramicina,iosamicina,miocamicina e rokitamicina

Spettro antibatterico:
 cocchi e bacilli gram+: streptococchi,stafilococchi , (come penam e cefem)
 cocchi gram‐negativi(neisseria)ed alcuni bacilli (emofili)
 micoplasmi,clamidie e legionelle,micobatteri (a differenza dei penam e cefem)
 sono resistenti le enterobacteriacee (escherichia coli,enterobacter,salmonella ecc.) e lo
Pseudomonas
 sono resistenti i virus e i funghi

FARMACODINAMICA
272
Appunti di Xam3
Batteriostatici
Battericidi ad alte concentrazioni o contro microrganismi molto sensibili
Inibiscono la sintesi proteica legandosi ad unità secondarie del ribosoma 50S.(i macrolidi interagiscono su
posizioni all’interno di rRNA 23S)
La subunità 50 S contiene il centro per la peptidiltransferasi,enzima che catalizza la formazione del legame
che unisce gli aminoacidi alla catena polipeptidica in formazione
Meccanismo comune a macrolidi,ketolidi e lincosamidi
MECCANISMI DI RESISTENZA
Tipici di enterobacteriacee (E.Coli,enterobacter,klebsiella,proteus,salmonella,shighella) e Pseudomonas,ma
anche di ceppi isolati di altri cocchi gram+,micobatteri e legionelle.
1. Modificazioni del sito bersaglio (più importante meccanismo di resistenza ai macrolidi): specie per
S.pneumoniae ,S.aureus,enterococchi,M.pneumoniae e legionella.
2. Meccanismi di efflusso attivo
3. Inattivazione enzimatica del farmaco (da parte di eritromicina‐esterasi)

FARMACOCINETICA
Liposolubili
Assorbimento variabile in base a molecola
Ampia e rapida distribuzione tissutale
Metabolismo da CYP3A di cui sono anche inibitori enzimatici
Eliminazione prevalentemente biliare (e in parte renale)
ERITROMICINA
Somministrazione os 4 volte al giorno Assorbimento in duodeno
273
Appunti di Xam3
Biodisponibilità variabile in base a:
 tipo di derivato dell’eritromicina
 stabilità acida del derivato(eritromicina inattivata da acido gastrico)
 formulazione farmaceutica (più efficaci le compresse rivestite resistenti all’ac.gastrico
 presenza di cibo in GI e tempo di svuotamento gastrico

stearato di eritromicina: inattivato ad acidità gastrica
etilsuccinato di eritromicina: assorbito come estere che si dissocia nel sangue liberando eritromicina
Estolato di eritromicina: maggiore stabilità acida
Emivita 1,5‐2 ore eliminazione prevalente biliare (e in minima parte renale)
Metabolizzato da CYP3A
REAZIONI AVVERSE
 sintomi GI in metà dei pz trattati ad alte dosi(crampi,malesseri addominali)
 Disturbi della funzionalità epatica per trattamento con estolato > di 2 settimane regressione alla
sospensione del trattamento
 Casi di stenosi pilorica ipertrofica infantile in bambini
 In alcuni casi osservate reazioni allergiche ai macrolidi (orticaria ed altre eruzioni cutanee)

INTERAZIONI
Inibitori CYP3A,aumentano i livelli di:
 CBZ (antiepilettico)
 Astemizolo (antistaminico)
 Cisapride(spasmolitico),terfenedina(antistaminico) e pimozide(neurolettico)rischio aritmie
incluse tachicardia e fibrillazione ventricolare e torsione di punta)
 HMG‐CoA reduttasi inibitori (Lovastatina e simvastatina) raramente rabdomiolisi
 Digossina (cardiostimolante)
 Ciclosporina (immunomodulatore)
 Disopiramide (antiaritmico)
 Midazolam (ipnotico non barbiturico)
 Omeoprazolo (IPP)
 Rifabutina (antiTBC)
 Sindenafil (inibitore fosfodiesterasi)
 Derivati alcaloidi (ergot)  crisi di ergotismo (vasocostrizione grave)
 Tacrolimus e sirolimus
 Warfarin (anticoagulante)

274
Appunti di Xam3
INDICAZIONI
Infezioni di vie aeree superiori e inferiori
Terapia e profilassi della pertosse (bordetella pertussis)
Infezioni di cute e tessuti molli sostenute da germi sensibili
Profilassi a breve termine dell’endocardite batterica prima di interventi odontoiatrici o altri atti
operatori in pz con anamnesi di febbre reumatica o malattia cardiaca congenita.
 Infezioni da chlamydia trachomatis: congiuntiviti in neonati,polmoniti dell’infanzia,infezioni uro
genitali ed endocervicali negli adulti.
 Alternativa in pz allergici a penicilline in sifilide primaria
CONTROINDICATA
 Pz con insufficienza epatica o con insufficienza renale

CLARITROMICINA
Derivato semisintetico dell’eritromicina (spettro antibatterico sovrapponibile)
Miglior stabilità in ambiente acido e migliore tollerabilità GI maggiore biodisponibilità
Farmacodinamica,cinetica,reazioni avverse,interazioni,indicazioni e controindicazioni simili a eritromicina.
Altre interazioni in pz con HIV trattati con antivirali + claritromicina:
 interferisce con l’assorbimento della zidovudina (antiretrovirale)
 il ritonavir(antiretrovirale) inibisce il metabolismo della claritromicina

Uso clinico:
 infezioni micobatteriche
 eradicazione dell’Helicobacter pilori in ulcera peptica

AZITROMICINA
Spettro antibatterico sovrapponibile a eritromicina, maggiore attività verso aerobi gram negativi:
emofili,legionelle,bordetelle e shighella
maggiore stabilità a pH gastrico
monosomministrazione giornaliera orale (emivita tissutale 2‐4 giorni)
Farmacodinamica,cinetica,reazioni avverse,interazioni,indicazioni e controindicazioni simili a eritromicina.
REAZIONI AVVERSE
275
Appunti di Xam3
 sintomi GI in metà dei pz trattati ad alte dosi(crampi,malesseri addominali)
 Casi di stenosi pilorica ipertrofica infantile in bambini
 In alcuni casi osservate reazioni allergiche ai macrolidi (orticaria ed altre eruzioni cutanee)

INTERAZIONI
Metabolizzata per N e O metilazione  non ha interazioni e non inibisce CYP3A
 a differenza di eritromicina non interagisce con digossina,terfenedina,CBZ e warfarin

INDICAZIONI
 Infezioni di vie aeree superiori e inferiori
 Terapia e profilassi della pertosse (bordetella pertussis)
 Infezioni di cute e tessuti molli sostenute da germi sensibili
 Profilassi a breve termine dell’endocardite batterica prima di interventi odontoiatrici o altri atti
operatori in pz con anamnesi di febbre reumatica o malattia cardiaca congenita.
 Infezioni da chlamydia trachomatis: congiuntiviti in neonati,polmoniti dell’infanzia,infezioni uro
genitali ed endocervicali negli adulti.
 Infezioni da emofilo
 Alternativa in pz allergici a penicilline in sifilide primaria

ALTRI MACROLIDI SIMILI A ERITROMICINA
Hanno cinetica,dinamica,indicazioni e controindicazioni simili a eritromicina,ma minori interazioni con
CYP3A
 Roxitromicina
 Fluritromicina

MACROLIDI A 16 ATOMI
Attività globalmente minore rispetto a quelli a 14‐15 atomi
 Spiramicina : (impiegata in toxoplasmosi in gravidanza)
 Josamicina : (uso come eritromicina)
 Miocamicina: (uso come eritromicina)
 Rokitamicina:

276
Appunti di Xam3
KETOLIDI
TELITROMICINA
Derivati dei macrolidi con anello macrociclolattonico a 14 atomi
Differenze con macrolidi
1. migliore attività nei confronti di alcuni ceppi eritromicino resistenti (si lega più saldamente ai
ribosomi dei batteri sia sensibili che resistenti)
2. evita induzione di resistenza
3. più stabili in ambiente acido
farmacodinamica e cinetica simile a macrolidi
INTERAZIONI
La telitromicina è un inibitore di CYP3A4 aumenta i livelli plasmatici di:
 varie BDZ (midazolam,triazolam e alprazolam) controindicata cosomministrazione
 cisapride (spasmolitico) controindicata somministrazione
 pimozide (neurolettico)  controindicata cosomministrazione
 astemizolo e terfenadina(antistaminici) rischio aritmie,cosomministrazione controindicata
 ciclosporina (immunomodulatore)
 tacrolimo e sirolimo
 digossina (cardiostimolante)
 derivati alcaloidi (ergot)  evitare cosomministrazione (rischio crisi di ergotismo)

induttori di CYP3A4 riducono concentrazioni plasmatiche di telitromicina con perdita dell’effetto:
 rifampicina (chemioterapico)
 fenitoina e CBZ (antiepilettici)

inibitori di CYP3A4 ne aumentano le concentrazioni plasmatiche (evitare cosomministrazione):
 inibitori delle proteasi
 ketoconazolo (antimicotico)

evitare inoltre cosomministrazione con simvastatina,atorvastatina e lovastatina (inibitori HMG‐CoA
reduttasi)  rischio rabdomiolisi raro
INDICAZIONI
 Seconda scelta in infezioni resistenti ai macrolidi (spettro sovrapponibile)
 Polmonite contratta in comunità
277
Appunti di Xam3

Esacerbazione acuta della bronchite cronica

Sinusite acuta e faringo tonsillite
LINCOSAMIDI
Batteriostatici
Simili ai macrolidi per meccanismo d’azione e spettro antibatterico  spesso si verifica resistenza crociata
verso macrolidi e lincosamidi
 Lincomicina
 Clindamicina
Al contrario dei macrolidi non sono efficaci contro gli streptococchi di gruppo D
Efficaci contro la più frequente flora anaerobia (clostridi,enterobatteri,
peptococchi,lactobacilli,bifidobacter) e gram –
FARMACOCINETICA
Sia os che ev
Lincomicina: incompleto assorbimento orale (30%) rallentato da cibo
Clindamicina: completo assorbimento orale (90%) non influenzato da cibo
Legame sieroproteico variabile (in media 30‐80%)
Metabolizzazione epatica ed eliminazione biliare  ridurre la posologia in soggetti con grave
compromissione epatica e renale, e in bambini
INDICAZIONI
Simili a quelle dei macrolidi,più:
 patologie e setticemie sostenute da flora anaerobia sensibile
 osteite‐osteomielite da stafilococco e componente anaerobia in diabetico (associata ad
aminoglucosidi)
 terapia della malaria da plasmodium falciparum pluriresistente
 terapia delle vaginosi batteriche (seconda scelta a metronidazolo) e affezioni ginecologiche da
Chlamydia trachomatis
 toxoplasmosi cerebrale e polmonite da Penumocystis carinii in malato di AIDS

REAZIONI AVVERSE
Ne limitano fortemente l’uso:
 diarrea che può evolvere verso la colite pseudomembranosa determinata da Clostridium difficile:
evenienza rara,favorita da somministrazione di più antibiotici.
 Reazioni avverse minori:Rash cutaneo,sindrome di Stevens‐Johnson,alterazioni enzimi epatici
278
Appunti di Xam3
 Tromboflebiti se somministrate endovena

INTERAZIONI
Incompatibili in soluzione con penicillina G e sulfamidici
La colestiramina interferisce con l’assorbimento orale
8.3 AMINOGLUCOSIDI
Formati da uno o più aminozuccheri uniti con legami glucosidici ad un esoso (aminociclitolo)
Prodotti per fermentazione da diverse specie di streptomiceti
CLASSIFICAZIONE IN BASE A STRUTTURA
Derivati della streptidina
 Streptomicina (capostipite naturale) : attualmente scarso uso come antitubercolare
 Diidrostreptomicina : relegata all’uso veterinario in quanto eccessivamente ototossica

Derivati della desossistreptamina
 Naturali: gentamicina e tobramicina
 Semisintetici: amikacina,netilmicina,isepamicina

Legano esclusivamente ribosomi procariotici e precisamente la particella subribosomiale 30S inibizione
della sintesi proteica ed errori nella traslazione dell’mRNA al ribosoma con produzione di proteine aberranti
che alterano la permeabilità di membrana fino alla rottura.
Batteriostatico a basse concentrazioni
Battericida ad alte concentrazioni
Penetrano attraverso i canali porinici nella parete plasmatica dei batteri gram negativi.
Gli anaerobi obbligati sono resistenti perché non possiedono il sistema di trasporto attivo ossigeno‐
dipendente sfruttato dagli aminoglucosidi per attraversare la membrana plasmatica.
SPETTRO D’AZIONE
279
Appunti di Xam3
 Bacilli gram negativi aerobi e facoltativi (enterobacteriacee e bacilli non fermentanti)
 Stafilococchi (specie Aureus)
 Neisseria gonorrhoeae e Haemophilus influenzae(compresi ceppi produttori di b‐lattamasi)

Poco sensibili o resistenti sono:
 Serratia,providencia
 pseudomonas aeruginosa (aminoglucosidi utilizzati in associazione con b‐lattamine per azione
sinergica)
 gram positivi specie streptococchi ed enterococchi ( aminoglucosidi utilizzati in associazione con b‐
lattamine per azione sinergica)
 stafilococchi meticillino resistenti(resistenza crociata)

FARMACODINAMICA
Attività concentrazione dipendente
Marcato PAE su gram positivi e negativi sensibili,direttamente proporzionale all’ampiezza del picco
ematico.
Viene somministrato in monodose giornaliera  minore rischio di tossicità e raggiungimento rapido di
picchi ematici elevati.
1. produzione di enzimi inattivanti l’aminoglucoside (meccanismo più importante) mediante
coniugazione con un gruppo acetile o fosforilazione di residui l’aminoglucoside non è più in
grado di interagire con il ribosoma
2. modificazioni del recettore batterico in particolare strutture recettoriali della subunità ribosomiale
30S.
3. modificazione della permeabilità cellulare (come nel caso degli anaerobi) o dell’espressione di
porine in parete cellulare.

La tobramicina,gentamicina,amikacina e sisomicina non vengono fosforilate (e quindi inattivate) perché
mancanti del sito di fosforilazione (che in questo caso è un gr.ossidrilico posseduto invece dalla
streptomicina)
FARMACOCINETICA
Somministrazione parenterale intramuscolo,intrasierosa (assorbimento orale scarso)
Picco in 30‐90 min
Volume di distribuzione limitato all’acqua extracellulare (non penetrano nelle cellule eucariote a causa
della loro natura policationica e le dimensioni elevate della molecola)
280
Appunti di Xam3
Il VdD varia in base alla quantità di liquidi corporei quindi sarà basso(0,05 l/Kg) in caso di :
 obesità
 presenza di ascite
 alterazione della permeabilità delle barriere biologiche (specie in corso di infezione)
e aumentato (0,6 l/Kg) in presenza di:
 disidratazione
 grande ustionato

Penetrano nel pericardio,nel liquido peritoneale e sinoviale in quantità batteriostatiche efficaci
Passano la barriera placentare e si ritrovano nel sangue fetale a valori pari a50% del sangue materno
Legame farmacoproteico molto basso (5%) (l’emodialisi è efficace nel rimuovere l’antibiotico)
Non vanno incontro a metabolizzazione
Emivita 2 ore (molto influenzato da VdD)
Eliminazione per filtrazione glomerulare (90%): data la loro natura policationica una parte del filtrato è
riassorbita dal tubulo prossimalelega poi fosfolipidi della membrana con orletto a spazzola delle cellule
tubulariinternalizzazione per pinocitosi accumulo del farmaco e successiva necrosi cellulare.
REAZIONI AVVERSE
Gli aminoglucosidi hanno indice terapeutico non elevato
Tossicità tempo dipendente (proporzionale alla durata del trattamento)
 nefrotossicità (vedi su)  limitare il trattamento a 7 giorni; i calcioantagonisti come diltiazem
possono ridurre o prevenire tale effetto.
 Ototossicità: alterazione della composizione elettrolitica della endolinfa accompagnata a stress
ossidativi su strutture cocleari e vestibolari
 Blocco neuromuscolare (raro,ma grave): inibizione presinaptica della liberazione di ACh e blocco del
recettore postsinaptico per l’ACh somministrare calcio in caso di necessità (gli anticolinesterasici
come neostigmina non sono in grado di revertire gli effetti presinaptici)
Limitare il trattamento a 7 giorni se si supera la settimana di terapia è opportuno monitorare funzionalità
renale e concentrazioni di farmaco.
281
Appunti di Xam3
INTERAZIONI
 Inattivati da alte dosi di beta lattamine
 Evitare cosomministrazione con farmaci nefro e oto tossici che possono potenziare le reazioni
avverse come: amfotericina B,vancomicina,alcune cefalosporine, cisplatino,
furosemide,mannitolo e urea
 Evitare la cosomministrazione con bloccanti neuromuscolari

INDICAZIONI
 Infezioni gravi da gram negativi (specie pseudomonas aeruginosa)
 Terapia delle infezioni urinarie complicate
 Setticemie gravi
 Infezioni ubiquitarie sostenute da stipiti sensibili
 Trattamento della peste

In associazione con beta lattamine in :
 malattie gravi sostenute da flora batterica polimicrobica che comprenda specie aerobie o
anaerobie
 pz neutropenici
 terapia intensiva
 gravi ustionati

STREPTOMICINA
Attiva su un ampio spettro di batteri gram + e – compreso il Mycobacterium tuberculosis.
Utilizzata in regimi di II e III linea in associazione ad altri antitubercolari nelle forme di tubercolosi resistenti
a polichemioterapie di prima linea.
GENTAMICINA
Indicazioni limitate da reazioni avverse.
 Terapia infezioni particolarmente gravi da gram negativi(pseudomonas, enterobatteri, Klebsiella e
serratia) non sensibili o resistenti ad antibiotici meno tossici.
 Pomate per uso topico cutaneo in caso di piodermiti,dermatiti,eczemi impetiginizzanti,le ulcere,le
lesioni traumatiche,ustioni e escoriazioni infette.

282
Appunti di Xam3
AMIKACINA
Alto grado di resistenza verso gli enzimi inattivanti
Elevata efficacia verso Serratia e Providencia (più efficace tra gli aminoglucosidi)
NETILMICINA
Alto grado di resistenza verso enzimi inattivanti
Caratteristiche simili a gentamicina
8.4 FLUOROCHINOLONI
Prima generazione
Impiegati come antisettici urinari a spettro selettivo per i gram – (solo alcune enterobatteriacee)
 Ac.nalixinico(capostipite)
 Oxolinico
 piromidico
 pipemidico
 cinoxacina

Seconda generazione
più ampio spettro d’azione verso gli aerobi gram – (tutte le enterobacteriacee comprese le
pseudomonacee) e cocchi gram + (esclusi streptococchi,specie pneumococco ed enterococco, e alcuni
stafilococchi)
 Norfloxacina
 Ciprofloxaxina
 Ofloxacina
 Pefloxacina

Terza generazione
Spettro più ampio che include Streptococchi ed Haemophilus,batteri intracellulari (clamidie,legionelle e
micoplasmi),micobatteri (tuberculosis e atipici) e alcune specie anaerobie(B.fragilis,C.perfrigens e
peptostreptococchi)
Non sono però efficaci nei confronti di Pseudomonas aeruginosa.
 Levofloxacina
 Gatifloxacina
 Moxifloxacina
283
Appunti di Xam3
 Sparfloxacina

 Inibiscono la DNA‐girasi batterica (o topoisomerasi II) agendo sulla sub A (DNA‐girasi:enzima
tetramerico composto da 2 sub A e 2 sub B che realizza il superavvolgimento negativo del DNA
mediante idrolisi di ATP)
 Inibiscono la topoisomerasi IV (enzima tetramerico con elevato potere decatenante responsabile
della separazione delle doppie eliche del DNA)
 Dosi molto elevate producono anche inibizione di DNA polimerasi.
Sono enzimi importanti in replicazione e riparazione del DNA,ricombinazione e trascrizione di alcuni
operoni,mantenimento della forma superavvolta del DNA batterico il loro blocco comporta alterazioni
della crescita cellulare seguita da lisi cellulare.(battericidi)
La DNA girasi viene inibita a concentrazioni minori rispetto alla topoisomerasi IV.
L’inibizione della girasi risulta più letale per la cellula batterica.
Farmaci di seconda generazione:
 inibizione DNAgirasi  bersaglio principale nei gram ‐
 inibizione topoisomerasi IV  bersaglio principale nei gram +
tale specificità ha importanti implicazioni nello sviluppo della resistenza
Farmaci di terza generazione:
 inibizione DNAgirasi e topoisomerasi IV entrambi bersagli in gram +
E’ necessaria una doppia mutazione per diventare resistente al farmaco(evenienza rara)
2 meccanismi:
1. mutazione geni cromosomiali(non sono implicati plasmidi come in altri antibiotici)che codificano
per la DNA‐girasi o la topoisomerasi IV battericheriduzione dell’affinità tra enzima e chinolone.
2. alterazione della permeabilità per perdita di porine della membrana esterna o superespressione di
sistemi di pompe di efflusso energia‐dipendenti.
La perdita di porine può portare a resistenza crociata con altri antibiotici (tipo beta‐lattamine e
aminoglucosidi) che utilizzano i canali porinici.
Le pompe di efflusso sono particolarmente efficaci con i le molecole di 2° generazione, poco con quelle di
3° generazione.
FARMACODINAMICA
284
Appunti di Xam3
Attività concentrazione dipendente indurre valori di picco elevati anche se mantenuti per periodi brevi
(anche in virtù del PAE prolungato)
I farmaci di 2° generazione hanno PAE di 2‐3 ore su stafilococchi,enterobacteriacee e P.aeruginosa.
FARMACOCINETICA
Rapido assorbimento GI
Biodisponibilità orale completa
Elevata diffusione tissutale (per alta liposolubilità ed elevato pKa che a pH fisiologico mantengono non
ionizzate la maggior parte delle molecole;inoltre il legame farmacoproteico è scarso)
Raggiungono concentrazioni elevate e superiori fino a 5‐10 volte alle corrispondenti ematiche in numerosi
tessuti e liquidi biologici.
Emivita media tra 5 e 10 ore (quelli di 3° gen hanno lunga emivita >12 h)  compatibile con mono o al
massimo duplice somministrazione quotidiana
Eliminazione renale(per secrezione tubulare),biliare e per metabolizzazione epatica (in ordine di
importanza)
Richiedono aggiustamento posologico in funzione dei valori della massa corporea (se massa ridotta) e della
clearence della creatinina (minore funzionalità renale)
INTERAZIONI
Ne riducono fortemente assorbimento (formando composti chelati) e biodisponibilità:
 antiacidi contenenti Mg+ o Al+ e il sucralfato(riduzione AUC dell’antibiotico del 70‐90%)  evitare
l’assunzione di antiacidi almeno 2 ore prima
 preparati per os contenenti Ca (compresi latte e derivati),Fe e Zn

Probenecid: inibitore competitivo della secrezione tubulare  riduzione clearence chinoloni e aumenta
emivita di eliminazione
H2 antagonisti (cimetidina,ranitidina):
 innalzano il pH gastrico riducono la biodisponibilità
 inibiscono gli isoenzimi CYP aumentano emivita
 interferiscono con la secrezione renale dei cationi  riducono clearence e aumentano AUC

I fluorochinoloni (escluso levofloxacina e moxifloxacina che sono scarsamente metabolizzate a livello
epatico) sono potenti inibitori di CYP1A2 quindi aumentano il picco di:
285
Appunti di Xam3
 metilxantine (teofillina e caffeina) monitorare i livelli ematici di metilxantine
 dicumarolici (warfarin)  aumento rischio di sanguinamento specie in anziani
 ciclosporina

REAZIONI AVVERSE
Ben tollerati
Lievi,infrequenti e reversibili reazioni a livello di GI,SNC e cute  non richiedono di solito trattamento
 GI: vomito,nausea,diarrea,dolori addominali e dispepsia
 Aumento transaminasi
 SNC: cefalea,vertigini
 Cute: reazioni da fotosensibilizzazione e immunomediate (rash,eritema,orticaria,prurito,febbre da
farmaco e anafilassi)

INDICAZIONI CLINICHE
Prima generazione:
 infezioni urinarie non complicate sostenute da gram – sensibili (enterobatteriacee)

Seconda generazione:
 infezioni urinarie anche complicate (comprese prostatiti e pielonefriti)
 infezioni GI (compresa febbre tifoide)
 infezioni sessualmente trasmesse (gonorrea ecc.)
 infezioni ostetriche e ginecologiche
 infezioni respiratorie da gram –
 fibrosi cistica
 otite necrotizzante da pseudomonas aeruginosa
 ulcere da decubito
 osteomieliti croniche

Terza generazione:
 infezioni respiratorie (comprese gravi polmoniti batteriche)sia nosocomiali che comunitarie
 infezioni di cute e annessi
 infezioni da batteri intracellulari (clamida,legionella,micoplasma)

CONTROINDICATI
Pz in età pediatrica  condrotossici
FLUOROCHINOLONI (NUOVA CLASSIFICAZIONE)

1 generazione (antisettici urinari a spettro selettivi x gram neg)
286
Appunti di Xam3
 ac nalidixico
 oxolinico
 piromidico
2 generazione (antisettici urinari a spettro piu ampio)
 ac pipemidico
 cinoxacina
 flumechina
 rosoxacina

3 generazione (azione sistemica)
spettro ampio
enofloxacina
 norfloxacina
spettro amplissimo
 ciprofloxacina
 ofloxacina
long acting ad az sistemica e ad ampio spettro
 fleroxacina
 lomefloxacina
 pleflosacina
 sparfloxacina
 lovofloxacina

4 generazione
 moxifloxacina
 gatifloxacina
 clinafloxacina

8.5 GLICOPEPTIDI
 Vancomicina
 Teicoplanina

FARMACODINAMICA
Inibizione per ingombro sterico della reazioni di tranglicosilazione che lega la catena nascente di
peptidoglicano alle altre subunità della parete cellulare procariota e analogamente inibizione della funzione
transpeptidasica parietale che completa la sintesi della parete batterica.  blocco della crescita mureinica
al quale si aggiunge l’attivazione per neo‐induzione delle idrolasi parietali  batteriolisi per shock osmotico
287
Appunti di Xam3
Dato il particolare meccanismo d’azione non hanno resistenza crociata con le beta lattamine (usate
quindi in ceppi penicillino resistenti)
VANCOMICINA
SPETTRO D’AZIONE
Battericida per microrganismi in fase di crescita logaritmica.
Spettro d’azione limitato a gram + (molecole voluminose e polari che non penetrano agevolmente la
membrana lipidica esterna dei gram ‐) Efficaci su:
 Stafilococcus Aureus ed epidermidis (compresi ceppi meticillino resistenti)
 Streptococchi (pyogenes,pneumonie e viridans)
 Corinebatteri (difteroidi)
 Actinomiceti
 Clostridi

Resistenza degli enterococchi(E.faecalis,faecium ecc.) alla vancomicina: per alterazione del dimero destro
alaninico bersaglio (mutazione plasmide mediata) minore affinità della vancomicina al bersaglio.
 Fenotipo Van A: resistenza alla vancomicina e teicoplanina
 Fenotipo Van B: (inducibile in alcuni ceppi) resistenza solo nei confronti di vancomicina
(teicoplanina efficace)
 Fenotipo Van C: (costitutivo di alcuni ceppi non patogeni per l’uomo) resistenza solo nei confronti
di vancomicina

Alcuni ceppi di stafilococchi sono intrinsecamente resistenti
FARMACOCINETICA
Somministrazione ev lenta (60 min)di cloridrato di vancomicina (per os ha biodisponibilità nulla ed è
eliminata tutta nelle feci); non somministrabile intramuscolo perché irritante.
Eliminazione renale mediante filtrazione (riassorbita per il 90% nelle 24 ore successive)
Emivita media 6 ore (aumentata fino a 9 giorni in insuff.renaleridurre dosi o aumentare intervallo tra
somministrazioni)
Scarso legame farmacoproteico (55%)
Diffonde bene in tessuti,cavità sierose,liquido sinoviale.
Non penetra in liquido cerebrospinale a meningi integre in caso di meningite aumentare le dosi
Non ha apprezzabile metabolismo
288
Appunti di Xam3
INDICAZIONI
 Infezioni gravi di gram + aerobi ed anaerobi sostenute da Staphylococcus aureus e stafilococchi
coagulasi negativi(endocardite,osteomielite,polmonite e setticemia) insensibili alla
meticillina,isoxazolil‐penicilline e cefalosporine.
 Infezioni pneumococciche penicillino resistenti
 Infezioni da stafilococchi in pz allergici alle penicilline
 Profilassi endocardite batterica in pz allergici alle penicilline e con malattie cardiache congenite o
reumatiche o valvolari acquisite prima di sottoporsi ad interventi odontoiatrici.

Possibile l’associazione con aminoglucoside ,specie per endocarditi da enterococchi e corinebacteri
REAZIONI AVVERSE
 Ototossicità da concentrazioni elevate e accumulo: sordità preceduta da tinnito e ipoacusia alle alte
frequenze  il danno tende a peggiorare ed è irreversibile anche dopo interruzione del
trattamento. (monitorare funzionalità otovestibolare)
 Nefrotossicità: specie se associati a aminoglucosidi e altri farmaci potenzialmente nefrotossici 
monitorare funzione renale
 L’infusione ev rapida causa liberazione non immunomediata di istamina  tachicardia,vampate di
calore,formicolio,prurito ed eritema a carico del volto,collo e torace (sindrome dell’uomo
rosso),ipotensione a volte grave fino alla shock.

INTERAZIONI
Anestetici: incremento della frequenza di manifestazioni anafilattiloidi istamino mediate
CONTROINDICAZIONI
Pz con ipersensibilità nota al farmaco
Gravidanza e prima infanzia
TEICOPLANINA
Spettro d’azione simile a vancomicina.
Efficace su enterococchi Van B vancomicino resistenti.
289
Appunti di Xam3
Legame farmacoproteico alto (90%)
Lunga emivita di eliminazione (più di vancomicina) monosomministrazione giornaliera
Per il resto simile a vancomicina.
Somministrazione ev (sia rapida 3‐5 min che lenta 60 min) e intramuscolare
Reazioni avverse (non frequenti):
 dolore in sede di iniezione e flebite
 reazioni da ipersensibilità (eruzioni cutanee,prurito e febbre)
Vantaggi:
 in somministrazione ev. rapida non dà reazioni anafilattiloidi come vancomicina.
 Meno oto e nefrotossica di vancomicina

INTERAZIONI
Aumento rischio oto e nefro tossicità se cosomministrazione con altri farmaci oto e nefro tossici
In tossicodipendenti con endocardite batterica,il pretrattamento con morfina e fenobarbital
aumenta la clearence della teicoplanina  diminuisce VdD e T1/2: insuccesso terapeutico
8.6 AMFENICOLI
CLORAMFENICOLO(CAF) E TIAMFENICOLO(TAF)
Basso costo più utilizzati in aree geografiche sottosviluppate
Attività batteriostatica
Legano in maniera altamente specifica la subunità ribosomiale 50S inibendo l’attività peptidil transferasica
responsabile della formazione del legame peptico tra amminoacido attivato presente sul t‐RNA e la catena
peptidica in formazione.
SPETTRO D’AZIONE (sovrapponibile per CAF e TAF)
Ampio spettro,batteriostatico su gram + e gram – (streptococchi,stafilococchi,neisserie,
salmonella,emofili,bordetella,vibrio colera,brucella,rickettsie,corinebatteri e anaerobi obbligati quali
bacterioides fragilis e clostridi)
290
Appunti di Xam3
Battericida per haemophylus ,neisseria meningitidis e streptococcus pneumonite.
RESISTENZA AL CAF
4 meccanismi:
1. produzione di acetil‐transferasi che inattiva il CAF per esterificazione (meccanismo più frequente
riscontrato in 80% dei ceppi resistenti)
2. produzione di nitroreduttati (frequente meccanismo di anaerobi)che riducono un gr.NO2 in NH2
eliminando la proprietà antibiotica
3. ridotto trasporto attraverso la membrana batterica
4. alterazioni costitutiva dei siti specifici di legame alla sub ribosomiale 50S
Il ridimensionamento dell’impiego di CAF ha portato ad una bassissima diffusione di germi patogeni ad esso
resistenti.
FARMACOCINETICA
Assorbimento orale ottimo (composti scarsamente polari e facilmente assorbibili)
Orale 3 somministrazioni/die ev 2 somministrazioni/die
Legame farmacoproteico basso
Diffusione ottima nei tessuti (compresa BEE,oculare e barriera placentare)
Emivita 3 ore
Eliminazione renale:
 CAF glicuronato ed escreto per secrezione tubulare
 TAF non glicuronato ed eliminato per filtrazione glomerulare

INDICAZIONI
Uso limitato ad infezioni gravi sostenute da patogeni sensibili (a causa del rischio di aplasia midollare
irreversibile da CAF; TAF meno ematotossico)
 Infezioni sistemiche da salmonella typhi
 Meningiti batteriche da haemophilus influenzae,neisseria meningitidis o streptococcus pneumonite
(poiché passa la BEE)
 Infezioni localizzate da anaerobi bacterioides e clostridi(ascessi cerebrali e in cavità pelvica)
 Infezioni da rickettsie

REAZIONI AVVERSE
Due tipi di sindromi emopoietiche:
291
Appunti di Xam3
1. anemia ipocromica:
meno grave. Si manifesta dopo 10 gg di trattamento a dosaggio pieno(dose dipendente) sia con CAF che
con TAF. E’ reversibile con la sospensione del trattamento.
E’ correlata ad una riduzione della sintesi proteica mitocondriale a carico delle cellule progenitrici midollari
e da inibizione dell’enzima ferrochelatasi,responsabile dell’inserimento dell’atomo di ferro nel nucleo
tetrapirrolico dell’eme. Consiste in:
 riduzione del numero di reticolociti
 riduzione dell’emoglobina
 innalzamento dei tassi di sideremia

2. anemia aplastica,o aplasia midollare,o pancitopenia da CAF:
più grave. Imprevedibile,rara,indipendente dalla dose. Si manifesta solo in pz trattati con CAF per os a
distanza da qualche mese a qualche anno da precedenti trattamenti con lo stesso antibiotico.
Decorso irreversibile e mortale se non si interviene con trapianti midollari.
Gray sindrome (sindrome grigia del neonato)
Complicanza grave da accumulo persistente di CAF nel sangue e tessuti che inibisce la sintesi proteica a
livello dei mitocondri  carenza acuta e prolungata di molte attività enzimatiche essenziali.
INTERAZIONI
Inibitore di P450: aumenta livelli di dicumarolici,sulfonilureee e alcuni anticonvulsivanti.
Induttori della glicuronil–transferasi (di cui è substrato) quali fenobarbital e rifampicine ne riducono la
biodisponibilità.
Diuretici: accellerano la clearence del CAF
CONTROINDICAZIONI
Pz con precedente storia di ipersensibilità al farmaco
Insufficienza midollare
Adeguare la posologia in insufficienza epatica e renale
292
Appunti di Xam3
Limitare il trattamento a massimo 2 settimane,eseguendo esami ematici mirati.
8.7 TETRACICLINE
SPETTRO D’AZIONE
Ampio spettro,ma la comparsa di molti ceppi resistenti ne ha limitato l’uso(frequente la resistenza
crociata anche con altri antibiotici)
Ancora efficaci su:
 micoplasma pneumonie
 clamidie
 rickettsie
 alcuni protozoi (amebe)
 alcuni anaerobi
 alcuni gram + e –

CLASSIFICAZIONE
Prima generazione:
 tetraciclina
 clortetraciclina
 ossitetraciclina
Seconda e terza generazione:
 metaciclina
 democlociclina
 doxiciclina
 minociclina

FARMACODINAMICA
Inibizione sintesi proteica per interferenza sul sito accettore con il legame al t‐RNA sulla sub 30S
RESISTENZA
Trasferimento plasmide mediata di geni che codificano per pompe di efflusso
FARMACOCINETICA
Tutte per os doxiciclina,minociclina,ossitetraciclina e tetraciclina anche per ev
Possibili anche preparati per uso topico,oftalmico e dermatologico
293
Appunti di Xam3
2‐4 dosi/die
biodisponibilità variabile tra 55 e 80% (in base a contenuto intestinale); doxiciclina e minociclina tra 90 e
100%(il cibo non altera l’assorbimento)
Buona distribuzione nei liquidi corporei (compresi bile,liquido sinoviale,essudato pleurico,latte
materno).Passano placenta. Scarsa distribuzione a SNC (concentrazioni non utili)
Hanno grande VdD apparente,ma distribuzione tissutale non omogenea dovuta a rapida localizzazione in
tessuto osseo,denti,fegato e milza.
Doxiciclina  dosi terapeutiche nell’occhio
Minociclina  dosi terapeutiche in saliva e lacrime
Eliminazione renale e biliare (riassorbite in circolo enteroepatico)
Doxiciclina,minociclina  prevalente eliminazione biliare
Ossitetraciclina,tetraciclina,metaciclina e demeclociclina  renale in forma immodificata
 Breve emivita (6‐12 ore): tetraciclina,ossitetraciclina,clortetraciclina
 Media emivita (12 ore): demeclocicilina,metaciclina
 Lunga emivita (16‐18 ore): doxiciclina,minociclina
INDICAZIONI
 Politerapia con altri antibiotici nell’ulcera gastrica e duodenale da Helicobacter pilory (secondo e
terzo ciclo di terapia)
 Malattia di Lyme
 Leptospirosi
 Infezioni micobatteriche non tubercolari
 Infezioni da rickettsie (febbre Q e febbre emorragica delle montagne rocciose)
 Micoplasmi e clamidie (polmoniti e infezioni tratto genito urinario
 Colera
 Legionella
 Peste
In combinazione con aminoglucosidi efficaci contro:
 tularemia
 lebbra
 brucellosi
 infezioni da protozoi (entamoeba histolytica , plasmodium falciparum)

REAZIONI AVVERSE
Ben tollerata, tossicità contenuta
294
Appunti di Xam3
Per via orale: irritazione mucosa GInausea,vomito,diarrea,dolori addome
Via venosa  tromboflebiti
Reazioni di ipersensibilità e fotosensibilizzazione
La minociclina è tossica su sistema vestibolare e SNC (prescrivere solo quando necessaria  vi sono alcuni
ceppi resistenti alle tetracicline,ma non alla minociclina)
CONTROINDICAZIONI
 Non somministrare in bambini < di 8 anni si accumulano in tessuti in corso di calcificazione,nella
dentina e nello smalto in formazione rallentamenti e malformazioni nell’accrescimento osseo o
colorazione blunastra dei denti.
 Gravidanza rischio malformazioni fetali,tossicità epatica e steatosi
 Allattamento (sono i farmaci che \si accumulano in dosi più significative nel latte materno)
 Pz con danni epatici e renali e diabetici

INTERAZIONI
Ne riducono l’assorbimento (mediante formazione di chelati):
 antiacidi e lassativi a base di Al,Mg
 bismuto subsalicilato
 supplementi vitaminici e minerali
 alimenti ricchi di calcio,ferro,zinco e magnesio
 resine leganti gli ac.biliari (colestipolo,colestiramina)
assumerle un’ora prima o due ore dopo i pasti
altre interazioni:
 induttori metabolici del CYP 3A4 riducono l’emivita di alcune tetracicline(specie doxiciclina)
 dicumarolici (warfarin): potenziano l’effetto anticoagulante (specie doxiciclina) evitare
cosomministrazione
 non associare ad altri antibiotici soprattutto penicilline
 riducono l’efficacia dei contraccettivi orali

8.8 RIFAMICINE
Ampio spettro e rapida attività battericida
Inibiscono la sintesi dell’RNA batterico legando la sub beta dell’RNA polimerasi impedendo l’inizio della
trascrizione.
295
Appunti di Xam3
RESISTENZA
Si sviluppa molto velocemente,specie se usati in monoterapia.
Dipende da mutazioni genomiche dell’enzima bersaglio (sub beta della RNA polimerasi)
Non è resistenza crociata con quella di altri farmaci.
Rifampicina: farmaco chiave nel trattamento della tubercolosi umana
Rifabutina: prima scelta per trattamento dell’infezione da Mycobacterium Avium Complex
Rifapentina: di scelta nella fase di continuazione del trattamento antitubercolare nei protocolli DOT (drug
observed therapy)
RIFAMPICINA
Battericida ad ampio spettro (gram + e – sia aerobi che anaerobi)
Elevatissima attività di tipo sterilizzante(sia su micobatteri in fase di moltiplicazione che in quiescenza)
contro M.tubercolosis e M.leprae.
Molto liposolubile  penetra bene in cell.eucariote  azione battericida su patogeni intracellulari
FARMACOCINETICA
Rapido assorbimento per os
Somministrazione quotidiana o 2‐3 volte a settimana
A digiuno biodisponibilità del 68% (non influenzato da cibo,antiacidi o ranitidina)
Rapida eliminazione biliare (riassorbito da circolo entereopatico) qui viene poi deacetilato a metabolita
attivo 25‐O‐desacetil‐rifampicina con piena attività antibatterica la deacetilazione ne riduce il
riassorbimento intestinale e favorisce l’eliminazione.
Emivita 1,5‐5 ore che diminuisce del 40% nei primi 14‐20 gg per autoinduzione degli enzimi microsomiali
epatici.
Legame farmacoproteico tra 60‐90%
Ottima distribuzione: raggiunge concentrazioni terapeutiche in SNC,osso,cavità asessuali e liquor.
296
Appunti di Xam3
INDICAZIONI
 Tubercolosi (in associazione con isoniazide,pirazinamide e/o un altro farmaco antitubercolare di
prima scelta)
 Lebbra ( in associazione con dapsone e clofazimina)
 Malattia meningococcica (in monoterapia)

REAZIONI AVVERSE
Ben tollerata
Tossicità dose ed intervallo dipendente
Somministrazione quotidiana  scarse reazioni avverse (prurito e rash cutaneo,disturbi GI)
L’incidenza di epatite aumenta (2,7%) quando associata a isoniazide.
Somministrazione intermittente:
 sindrome simil influenzale
 rare reazioni immunologiche da Ig contro il farmaco (trombocitopenia,anemia emolitica,
insuff.renale acuta,porpora trombocitopenica)
 reazioni avverse SNC: sonnolenza,astenia,cefalea,vertigini,confusione,atassia.
Compete con la bilirubina per l’ecrezione biliare aumento reversibile della bilirubina
Colorazione rosso‐arancione di urine,feci,saliva,lacrime,sudore.
INTERAZIONI
Potente induttore di numerosi isoenzimi metabolizzanti tra i quali il CYP3A (ma non substrato di questo
enzima!) riduce efficacia di numerosi farmaci tra cui:
Antinfettivi
 cloramfenicolo,doxiciclina,dapsone evitare cosomministrazione
 macrolidi usare azitromicina che non presenta interferenze
 ketoconazolo,fluconazolo,voriconazolo evitare cosomministrazione
 pz HIV positivi trattati con inibitori della proteasi virale utilizzare la rifabutina come alternativa
 pz HIV positivi trattati con inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa utilizzare nevirapina
e efavirenz (mai delavirdina)

Cardiovascolari:
 amiodarone,carvedilolo,digitossina,diltiazem,nifedipina,propranololo,chinidina,verapamilusare
farmaci alternativi
297
Appunti di Xam3
 clofibrato,digossina,enalapril,disopiramide,losartan,metoprololo monitorare concentrazioni
plasmatiche

Anticoagulanti:warfarin (ridotto effetto anticoagulante)monitorare il tempo di protrombina)
Statine  usare farmaci ipolipemizzanti alternativi
Anticonvulsivanti(fenitoina e ac.valproico) monitorare efficacia e concentrazioni sieriche
Contraccettivi orali usare forme alternative di contraccezione
Immunosoppressori (ciclosporina,tacrolimus,sirolimus)preferibile rifabutina
Glucocorticoidi (cortisone,desametasone,metilprednisone,prednisone,prednisolone) aumentare le dosi
di 2‐3 volte
Oppioidi: metadone e morfina induzione di sindrome da astinenzaaumentare le dosi di metadone o
usare rifabutina
Agenti psicotropi: nortriptilina,aloperidolo,triazolam,nitrazepam,diazepam,midazolam,buspirone
aumentare le dosi o usare farmaci alternativi
Sulfaniluree (ipoglicemizzanti): clopropamide,glibenclamide modifica dosaggio o usare farmaci alternativi
Broncodilatatori (teofilina) aumentare le dosi
CONTROINDICAZIONI
 Utilizzare sempre in terapia di combinazione (la resistenza si sviluppa rapidamente)
 Monitorare pz epatopatici

298
Appunti di Xam3
RIFABUTINA
Spettro simile a rifampicina,ma più efficace contro M.avium complex e attiva anche su ceppi di
M.tuberculosis rifampicino resistenti.
Nelle cellule eucariote si concentra circa 2 volte rispetto alla rifampicinaelevata attività antimicrobica
intracellulare
FARMACOCINETICA
Biodisponibilità bassa (20%), ma non influenzata da alimenti o antiacidi
Metabolizzazione intestinale ed epatica da CYP 3A
Buona diffusione, anche in meningi infiammate
Escrezione biliare
Emivita terminale indipendente dalla dose pari a 32‐67 ore
INDICAZIONI
 Profilassi della malattia da M.avium complex in soggetti HIV positivi (in combinazione con
claritromicina o azitromicina,clofazimina e/o un chinolone)
 Tubercolosi resistente a rifampicina

REAZIONI AVVERSE
Ben tollerata anche in HIV positivi
 Manifestazioni cutanee
 Intolleranza GI
 Neutropenia
 Colorazione rosso‐arancione dei liquidi biologici

INTERAZIONI
 Autoinduce il proprio metabolismo da CYP3A diminuzione emivita
 Debole induttore di CYP3A ,ma meno di rifampicina per cui viene utilizzato come sua alternativa
nelle cosomministrazioni.
 Complesse interazioni con macrolidi (escluso azitromicina) e inibitori della proteasi di HIV evitare
cosomministrazione

299
Appunti di Xam3
CONTROINDICAZIONI
Non ve ne sono di assolute
Ridurre dosi in epatopatie
Cautela in gravidanza
RIFAPENTINA
Attività simile o superiore a rifampicina su M.tuberculosis e M.avium complex.
FARMACOCINETICA
Lento assorbimento
Biodisponibilità 55% aumentata da alimenti ad alto contenuto lipidico
Emivita 13‐14 ore
Legame farmacoproteico 98%
Diffonde bene in tessuti e liquidi
Ampio metabolismo epaticometabolita 25‐desacetilrifampentina mantiene attività antibatterica
Escrezione biliare
INDICAZIONI
Può essere usata in monosomministrazione settimanale e in associazione con isoniazide,nella fase di
mantenimento del trattamento antitubercolare in pz HIV negativi con tubercolosi polmonare non cavitaria
e sostenuta da organismi sensibili al farmaco.
REAZIONI AVVERSE
Ben tollerata in monosomministrazione settimanale
 Iperuricemia
 Neutropenia

INTERAZIONI
Induttore di CYP3A (meno di rifampicina)
300
Appunti di Xam3
Non induce il suo metabolismo al contrario della rifambutina
Non è necessario modificare la dose in pz con insuff renale o epatica
ALTRE RIFAMICINE
RIFAMICINA SV
derivato per uso parenterale (per instillazione, per via intrapleurica,endoperitoneale e endobronchiale)
utile in trattamento locale di ustioni,ulcere e infezioni chirurgiche
RIFAXIMINA
Derivato non assorbito dopo somministrazione os che si concentra in forma attiva nell’intestino
Trattamento dell’iperammoniemia in corso di encefalopatia epatica e nelle enterocoliti

8.9 SULFAMIDICI
Composti di sintesi derivati dalla sulfanilamide.
Batteriostatici (arrestano la crescita e la replicazione batterica,favorendo l’azione del sist.immunitario)
Sono composti strutturalmente correlati all’ac.para‐aminobenzoico (PABA) che costituisce il substrato
essenziale con il quale i microrganismi sintetizzano l’ac.folico,cofattore essenziale per la sintesi di
purine,pirimidine e aminoacidi precursori degli ac.nucleici.
Sulfamidici:Competono con il PABA a livello dell’enzima diidropteroato‐sintetasiblocco della sintesi
dell’ac.folicoblocco di crescita e replicazione
Diaminopiridine: agiscono nella fase successiva a livello dell’enzima diidrofolato reduttasi,enzima che
riduce l’ac.diidrofolico ad ac.tetraidrofolico
SPETTRO ANTIBATTERICO
301
Appunti di Xam3
Ampio spettro ,sia gram+ che ‐ ,ma molte resistenze
Streptococchi,Emofili,nocardie,vibrioni,actinomiceti,bordetella,bacillus,corinebatteri,legionella,brucella,cla
midia
Scarsa attività verso anaerobi
P.Aeruginosa resistente.
Micobatteri resistenti.
INDICAZIONI
Poco utilizzati a causa di reazioni avverse e resistenze.
Attualmente usati per lo più in associazione con le diaminopirimidine.
 Infezioni meningococciche da E.coli e Shighella: oggi abbandonati perché molti ceppi hanno
sviluppato resistenza al trattamento.
 In associazione con diaminopirimidine (cotrimossazolo.azione sinergica) contro polmonite da
Pneumocistis carinii e protozoi,compresi plasmodi e Toxoplasma gondii.

RESISTENZA
Sono naturalmente resistenti:
 batteri che non necessitano di ac.folico
 batteri che non operano la sintesi dell’ac.folico
 cellule superiori poichè non sintetizzano ac.folico,ma lo utilizzano preformato(assunto dall’esterno
come vitamina da uomini e animali)

2 tipi di resistenze acquisite:
1. mutazioni casuali
2. trasferimento della resistenza per mezzo di plasmidi

Alterazione del patrimonio enzimatico della cell.batterica.Meccanismi di resistenza:
 diminuzione affinità dell’enzima diidropteroato‐sintetasi per il sulfamidico
 aumento dell’inattivazione del farmaco
 sintesi per via alternativa dell’ac.folico
 aumento sintesi di PABA(il rapporto ac.folico‐sulfamidico è stechiometrico 1:1)
La resistenza ad un sulfamidico comporta resistenza a tutta la classe (resistenza crociata completa),ma non
resistenza crociata con altri chemioterapici di classi diverse.
La resistenza da plasmidi è frequente per gli enterobatteri e meningococchi.
302
Appunti di Xam3
FARMACOCINETICA
Completo e rapido assorbimento orale
Distribuzione uniforme ai tessuti; penetrano facilmente nel liquido pleurico,peritoneale, sinoviale,oculare e
cerebrospinale(sia in presenza di meningi flogosate che non);passano placenta e nel latte.
Legame farmacoproteico molto variabile:
sulfanilamide 5%
sulfamidici long acting 90%
(ricorda:la quota di sulfamidico libera è funzionalmente attiva e in grado di diffondere nei tessuti)
Metabolizzazione epatica:
 vecchi composti(sulfametazina e sulfadossina)acetilati: gli acetilderivati non hanno attività
antibatterica,sono più tossici,meno idrosolubili e precipitano come cristalli nei tubuli renali(danni
renali)
 composti recentiglicuronazione: inattivi,più idrosolubili e non danneggiano il rene.

Eliminazione renale per filtrazione glomerulare e secrezione tubulare
L’alcalinizzazione delle urine favorisce l’eliminazione (i sulfamidici si comportano da acidi deboli)
Escrezione ritardata in insufficienza renale.
Emivita variabile:
breve emivita (< 7 ore) sulfametazina e sulfissossazolo
media emivita (< 24 ore) sulfadiazina e sulfametossazolo
lunga emivita (> 24 ore) sulfalene
lunghissima emivita (> 48 ore) sulfadossina
SULFAMIDICI NON ASSORBIBILI
Presentano un gruppo legato all’amina formando composti inattivi e in assorbibili idrolizzati dalla flora
batterica intestinale con liberazione del gr.aminico attivoattività antibatterica intestinale.
303
Appunti di Xam3
Utilizzati in associazione con altri antibatterici non assorbibili per infezioni da gram negativi (diarrea del
viaggiatore e colera)
REAZIONI AVVERSE
Numerose e varie
 rene: precipitazione dei derivati acetilati con cristalluria (danni da reazioni di ipersensibilità verso i
precipitati)
 ipersensibilità: rash cutanei,eritemi,orticaria ; la sensibilizzazione è crociata con altri sulfamidici o
altre sostanze che abbiano un gr.aminico:diuretici sulfamidici (furosemide e
derivati),sulfoniluree,novocaina e alcuni antitubercolari.
 Febbre da farmaco: possono causare LES. Reazioni di ipersensibilità frequenti in pz AIDS trattati con
cotrimossazolo(sulfametossazolo + trimetoprim)
 Sist.emopoietico: rischio di anemia emolitica acuta(da deficit eritrocitario di G6PD),agranulocitosi
(reversibile con sospensione), anemia aplastica (rara)

INTERAZIONI
Spiazzamento di farmaci da proteine plasmatiche(con aumento dell’effetto):
 anticoagulanti orali (dicumaroli)
 antidiabetici orali (sulfaniluree)
 metotrexato (antineoplastico)
 ciclosporina (immunosoppressore)
 fenitoina (antiepilettico)
 bilirubina endogena (in feto e neonato)kernittero

ALTRI COMPOSTI
Mafenide e sulfadiazina argento: uso topico nelle ustioni e ulcere: attivo contro P.Aeruginosa e alcuni
miceti.
Sulfadiazina: os e ev attraversa la BEE toxoplasmosi cerebrale,meningococchi sensibili,nocardie
Sulfosalazina: antinfiammatorio colite ulcerativa,morbo di Crohn e artrite reumatoide
DIAMINOPIRIMIDINE
Blocco selettivo della diidrofolato reduttasi (DHFR)  effetto citoletale da carenza di tiramina.
304
Appunti di Xam3
 Trimetoprin
 Pirimetamina
 Tetroxoprim
 Cicloguanil

ASSOCIAZIONI SULFAMIDICO‐DIAMINOPIRIMIDINA
Si basa sul principio di ottenere un blocco sequenziale delle due tappe enzimatiche fondamentali per la
sintesi e l’attivazione dell’ac.folico (diidropteroato sintetasi e diidrofolato reduttasi)
 Impediscono la rapida selezione di ceppi resistenti
 Impediscono che un eccesso di ac.diidrofolico possa rendere inefficace l’inibizione della
diaminopirimidina sulla diidrofolato reduttasi)

TRIMETOPRIM
Indicato per uso singolo in infezioni urinarie non complicate e prostatiti.
In associazione con sulfamidico in polmonite da Pneumocistis carinii
Attivo su cocchi aerobi gram + (ma non enterococco e gram ‐)

Per os.
Emivita tra 8 e 14 ore
Ampia distribuzione (molto lipofilo)
COTRIMOSSAZOLO
Associazione trimetoprim‐sulfametossazolo (dosi fisse 1:5)
Effetto sinergico battericida
Spettro d’azione ampliato:
 cocchi e bacilli gram + e alcuni enterococchi
 bacilli gram ‐ ,enterobacteriacee (non efficace su Pseudomonas A.)
 nocardia e mycobacteri
 alcuni protozoi e miceti (Pneumocystis jiroveci,Isospora belli,toxoplasma gondii)

biodisponibilità orale buona 80%
elevata liposolibilità  concentrazioni tissutali più elevate che per i singoli farmaci
eliminazione urinaria (prolungata da insuff renale)
305
Appunti di Xam3
emivita: trimetoprim 11 ore sulfametossazolo 10 ore
REAZIONI AVVERSE
Ben tollerato
Alcune reazioni proprie dei sulfamidici (specie in immunocompromesso): reazioni di ipersensibilità in pz con
AIDS (cutanee,febbre,intolleranza gastrica)
Disturbi ematologici (leucopenia)
INDICAZIONI
Farmaco di prima scelta per:
 pneumocystis jiroveci
 nocardiosi
 ciclosporiasi e isosporiasi

Utile anche in:
 Infezioni vie urinarie non complicate
 infezioni GI e meningiti resistenti a cefalosporine di III
 riacutizzazione bronchite cronica
 otite media nel bambino
 prostatiti

in alternativa o in associazione in:
 infezioni da stafilococchi meticillino resistenti
 MAC (micobacterium avium complex)
 Acne
 Gonorrea
 Brucellosi
 Endocardite
 Meningite
 Infezioni da enterobatteriacee

CONTROINDICAZIONI
 Gravidanza e allattamento
 Bambini < 2 anni rischio di kernittero
 Soggetti con deficit di G6PD  anemia emolitica

306
Appunti di Xam3
ALTRE ASSOCIAZIONI DEL TRIMETOPRIM
Cotrimetopirazina : trimetoprim/sulfametopirazina (4:5)
Cotrimazina: trimetoprim /sulfadiazina (1:5)
8.10 ANTITUBERCOLARE
PRIMA SCELTA
 Etambutolo
 Isoniazide
 Pirazinamide
 Rifamicine: rifampicina,rifabutina, rifapentina
 Streptomicina (in paesi con limitata diffusione di ceppi resistenti)

SECONDA SCELTA
Utilizzati nel trattamento della tubercolosi sostenuta da ceppi con resistenza multipla ai farmaci di prima
scelta quali ceppi MDR (multi drug resistent,resistenti a isoniazide e rifampicina) o in pz che non tollerano
gli antitubercolari di prima scelta.
 Acido para‐aminosalicilico
 Amikacina/kanamicina
 Capreomicina
 Cicloserina
 Etionamide
 Fluorochinoloni (ciprofloxacina,ofloxacina,sparfloxacina, moxifloxacina,gatifloxacina,levofloxacina)

SCHEMA TERAPEUTICO
Durata complessiva terapia  6 mesi
1. Fase iniziale di attacco(2 mesi).
Isoniazide + rifampicina + pirazinamide
monosomministrazioni quotidiane,o 3 somministrazioni a settimana in schema intermittente
Nelle aree con elevato rischio di ceppi isolati con resistenza primaria all’isoniazide o ad altri antitubercolari
primari,in attesa dell’antibiogramma, utilizzare associazione di 4 farmaci
(isoniazide+rifampicina+pirazinamide+etabutolo o streptomicina) per prevenire la comparsa di resistenza
alla rifampicina.
2. Fase di continuazione (4 mesi)
307
Appunti di Xam3
Isoniazide + rifampicina (o in alternativa rifapentina)
ETABUTOLO
Batteriostatico sui bacilli in moltiplicazione attiva.
Spettro ristretto ai micobatteri (inclusi quelli resistenti a isoniazide e streptomicina)
Altera la biosintesi della parete cellulare inibendo la polimerizzazione mediata da arabinosil transferasi.
La resistenza è rara e si instaura lentamente,di solito per mutazioni o iperespressione del gene codificante
per l’arabinosil transferasi.
Somministrazione os
Tende a concentrarsi negli eritrociti e da queste cellule viene poi lentamente ceduto al plasma.
Emivita 3‐4 ore
Eliminazione renale
REAZIONI AVVERSE
 neurite ottica retro bulbare (riduzione dell’acuità visiva e/o discromasie). E’ dose e tempo
dipendente,mono o bilaterale e reversibile con la sospensione  effettuare test di acuità visiva e
discriminazione del rosso/verde prima dell’inizio della terapia.
 Alterazioni dell’escrezione renale di ac uricoaumento uricemia. Modificare la dose in
insuff.renale.

ISONIAZIDE
SPETTRO D’AZIONE
Azione selettiva per M.tuberculosis (anche quelli intracellulari in quanto penetra facilmente le cell.animali)
Battericida sui bacilli in rapida crescita
Batteriostatico su bacilli quiescenti
308
Appunti di Xam3
Inibisce due enzimi chiave della via metabolica che porta alla sintesi degli acidi micolici (enoil‐ACP‐reduttasi
e beta‐keto‐ACP‐sintetasi).
RESISTENZA
La resistenza di sviluppa rapidamente.
Dipende da mutazioni nei geni di M.tuberculosis che codificano per catalasi che attivano il farmaco o per
enzimi coinvolti nella sintesi dell’ac.micolico
Non vi è resistenza crociata con le altre classi di antimicobatterici
FARMACOCINETICA
Profarmaco
Assorbimento os rapido e completo (rallentato da antiacidi e alimenti con molti lipidi e carboidrati)
Diffonde bene in tessuti e fluidi (anche in liquor dove ha concentrazioni pari al plasma)
Metabolismo per acetilazione (acetil‐isoniazide inattiva) o idrolisi (acido isonicotinico)
 Acetilatori rapidi (esquimesi e giapponesi) concentrazione plasmatica minore del 50‐70%
rispetto ad acetilatori lenti ed emivita ridotta a 70 minuti
 Acetilatori lenti (scandinavi,ebrei,caucasici e nord‐africani emivita 2‐5 ore
Il fenotipo di acetilazione dipende dalla razza (ma non da età o sesso) e il fenotipo “rapido”viene trasmesso
come carattere autosomico dominante.
INDICAZIONI
Sempre usata in associazione con un altro antitubercolare per prevenire selezione di ceppi resistenti.
In monoterapia solo per profilassi della malattia tubercolare.
1 o 2 somministrazioni orali al giorno
REAZIONI AVVERSE
 Eruzioni cutanee
 Febbre
309
Appunti di Xam3
 Ittero
 Danno epatico (aumenta se usato in combinazione con rifampicina,in pz anziani,alcolisti o pz con
preesistente danno epatico) valutare a intervalli mensili gli indici di funzionalità epatica
 SNC: da carenza di piridossina B6 a seguito della competizione dell’isoniazide con il piridossal
fosfato : Neuriti periferiche,convulsioni,scosse muscolari,vertigini,atassia, sudorazioni eccessive,
difficoltà di ideazione e coordinazioneintegrare vit B6 alla dieta.
 Anemia  da carenza di piridossina B6

E’ importante integrare la B6 specie in:
 gravidanza (l’isoniazide non è controindicata in gravidanza)
 pz malnutriti
 pz predisposti a neuropatie come anziani,alcolisti,uremici e diabetici

INTERAZIONI
Inibitore del citocromo P450. aumenta livelli sierici di:
 fenitoina
 CBZ
 Teofillina
 Warfarin
 BDZ

Inibisce le mono amino ossidasi (MAO): reazioni avverse a vino e formaggio per accumulo di tiramina
Inibisce le istaminasi: reazioni avverse da overdose di istamina (specie in pz che assumono prodotti ittici
ricchi di istamina)
Aumenta il metabolismo del paracetamolo liberazione di metaboliti tossici e deplezione di glutatione 
epatotossicità (> in lenti acetilatori)
Il PAS (acido para amino salicilico) riduce l’acetilazione dell’isoniazide prolunga emivita
Prednisone aumenta acetilazione dell’isoniazide  riduce emivita
Antiacidi e cibo inibiscono assorbimento isoniazide
PIRAZINAMIDE
Derivato sintetico dell’isoniazide
310
Appunti di Xam3
Profarmaco attivato in ambiente acido
Spettro d’azione: M.tuberculosis soprattutto micobatteri intracellulari quiescenti contenuti nei macrofagi o
nell’ambiente acido dei foci caseosi
Nei micobatteri è trasformato da un sistema enzimatico in ac.pirazinoico che riduce il pH intracellulare al di
sotto dei limiti di tolleranza e inibisce alcuni enzimi coinvolti nella formazione dell’acido grasso sintetasi.
RESISTENZA
Se utilizzata in monoterapia di sviluppa rapidamente mutazione per il gene che codifica l’enzima di
conversione e attivazione della pirazinamide in ac. pirazinoico.
Non vi è resistenza crociata con isoniazide o altri antitubercolari
Buon assorbimento os
Buona distribuzione (liquor compreso)
Emivita 9‐10 ore
Eliminazione per filtrazione glomerulare (ridurre dosi in insuff.)
REAZIONI AVVERSE
 Danno epatico (raro,ma più grave)  evitare o monitorare la funzionalità in epatopatici
 Disturbi GI (vomito,nausea,anoressia)
 Polialtralgie
 Iperuricemia (specie se associato ad allopurinolo)
 Foto‐sensibilizzazione
 Rash cutanei

RIFAMICINE
 Rifampicina
 rifabutina
 rifapentina
Ampio spettro e rapida attività battericida
311
Appunti di Xam3
Inibiscono la sintesi dell’RNA batterico legando la sub beta dell’RNA polimerasi impedendo l’inizio della
trascrizione.
RESISTENZA
Si sviluppa molto velocemente,specie se usati in monoterapia.
Dipende da mutazioni genomiche dell’enzima bersaglio (sub beta della RNA polimerasi)
Non è resistenza crociata con quella di altri farmaci.
Rifampicina: farmaco chiave nel trattamento della tubercolosi umana
Rifabutina: prima scelta per trattamento dell’infezione da Mycobacterium Avium Complex
Rifapentina: di scelta nella fase di continuazione del trattamento antitubercolare nei protocolli DOT (drug
observed therapy)
RIFAMPICINA
Battericida ad ampio spettro (gram + e – sia aerobi che anaerobi)
Elevatissima attività di tipo sterilizzante(sia su micobatteri in fase di moltiplicazione che in quiescenza)
contro M.tubercolosis e M.leprae.
Molto liposolubile  penetra bene in cell.eucariote  azione battericida su patogeni intracellulari
FARMACOCINETICA
Rapido assorbimento per os
Somministrazione quotidiana o 2‐3 volte a settimana
A digiuno biodisponibilità del 68% (non influenzato da cibo,antiacidi o ranitidina)
Rapida eliminazione biliare (riassorbito da circolo entereopatico) qui viene poi deacetilato a metabolita
attivo 25‐O‐desacetil‐rifampicina con piena attività antibatterica la deacetilazione ne riduce il
riassorbimento intestinale e favorisce l’eliminazione.
Emivita 1,5‐5 ore che diminuisce del 40% nei primi 14‐20 gg per autoinduzione degli enzimi microsomiali
epatici.
Legame farmacoproteico tra 60‐90%
312
Appunti di Xam3
Ottima distribuzione: raggiunge concentrazioni terapeutiche in SNC,osso,cavità asessuali e liquor.
INDICAZIONI
 Tubercolosi (in associazione con isoniazide,pirazinamide e/o un altro farmaco antitubercolare di
prima scelta)
 Lebbra ( in associazione con dapsone e clofazimina)
 Malattia meningococcica (in monoterapia)

REAZIONI AVVERSE
Ben tollerata
Tossicità dose ed intervallo dipendente
Somministrazione quotidiana  scarse reazioni avverse (prurito e rash cutaneo,disturbi GI)
L’incidenza di epatite aumenta (2,7%) quando associata a isoniazide.
Somministrazione intermittente:
 sindrome simil influenzale
 rare reazioni immunologiche da Ig contro il farmaco (trombocitopenia,anemia emolitica,
insuff.renale acuta,porpora trombocitopenica)
 reazioni avverse SNC: sonnolenza,astenia,cefalea,vertigini,confusione,atassia.
Compete con la bilirubina per l’ecrezione biliare aumento reversibile della bilirubina
Colorazione rosso‐arancione di urine,feci,saliva,lacrime,sudore.
INTERAZIONI
Potente induttore di numerosi isoenzimi metabolizzanti tra i quali il CYP3A (ma non substrato di questo
enzima!) riduce efficacia di numerosi farmaci tra cui:
Antinfettivi
 cloramfenicolo,doxiciclina,dapsone evitare cosomministrazione
 macrolidi usare azitromicina che non presenta interferenze
 ketoconazolo,fluconazolo,voriconazolo evitare cosomministrazione
 pz HIV positivi trattati con inibitori della proteasi virale utilizzare la rifabutina come alternativa
 pz HIV positivi trattati con inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa utilizzare nevirapina
e efavirenz (mai delavirdina)

Cardiovascolari:
313
Appunti di Xam3
 amiodarone,carvedilolo,digitossina,diltiazem,nifedipina,propranololo,chinidina,verapamilusare
farmaci alternativi
 clofibrato,digossina,enalapril,disopiramide,losartan,metoprololo monitorare concentrazioni
plasmatiche

Anticoagulanti:warfarin (ridotto effetto anticoagulante)monitorare il tempo di protrombina)
Statine  usare farmaci ipolipemizzanti alternativi
Anticonvulsivanti(fenitoina e ac.valproico) monitorare efficacia e concentrazioni sieriche
Contraccettivi orali usare forme alternative di contraccezione
Immunosoppressori (ciclosporina,tacrolimus,sirolimus)preferibile rifabutina
Glucocorticoidi (cortisone,desametasone,metilprednisone,prednisone,prednisolone) aumentare le dosi
di 2‐3 volte
Oppioidi: metadone e morfina induzione di sindrome da astinenzaaumentare le dosi di metadone o
usare rifabutina
Agenti psicotropi: nortriptilina,aloperidolo,triazolam,nitrazepam,diazepam,midazolam,buspirone
aumentare le dosi o usare farmaci alternativi
Sulfaniluree (ipoglicemizzanti): clopropamide,glibenclamide modifica dosaggio o usare farmaci alternativi
Broncodilatatori (teofilina) aumentare le dosi
CONTROINDICAZIONI
 Utilizzare sempre in terapia di combinazione (la resistenza si sviluppa rapidamente)
314
Appunti di Xam3
 Monitorare pz epatopatici

RIFABUTINA
Spettro simile a rifampicina,ma più efficace contro M.avium complex e attiva anche su ceppi di
M.tuberculosis rifampicino resistenti.
Nelle cellule eucariote si concentra circa 2 volte rispetto alla rifampicinaelevata attività antimicrobica
intracellulare
FARMACOCINETICA
Biodisponibilità bassa (20%), ma non influenzata da alimenti o antiacidi
Metabolizzazione intestinale ed epatica da CYP 3A
Buona diffusione, anche in meningi infiammate
Escrezione biliare
Emivita terminale indipendente dalla dose pari a 32‐67 ore
INDICAZIONI
 Profilassi della malattia da M.avium complex in soggetti HIV positivi (in combinazione con
claritromicina o azitromicina,clofazimina e/o un chinolone)
 Tubercolosi resistente a rifampicina

REAZIONI AVVERSE
Ben tollerata anche in HIV positivi
 Manifestazioni cutanee
 Intolleranza GI
 Neutropenia
 Colorazione rosso‐arancione dei liquidi biologici

INTERAZIONI
 Autoinduce il proprio metabolismo da CYP3A diminuzione emivita
 Debole induttore di CYP3A ,ma meno di rifampicina per cui viene utilizzato come sua alternativa
nelle cosomministrazioni.
315
Appunti di Xam3
 Complesse interazioni con macrolidi (escluso azitromicina) e inibitori della proteasi di HIV evitare
cosomministrazione

CONTROINDICAZIONI
Non ve ne sono di assolute
Ridurre dosi in epatopatie
Cautela in gravidanza
RIFAPENTINA
Attività simile o superiore a rifampicina su M.tuberculosis e M.avium complex.
FARMACOCINETICA
Lento assorbimento
Biodisponibilità 55% aumentata da alimenti ad alto contenuto lipidico
Emivita 13‐14 ore
Diffonde bene in tessuti e liquidi
Ampio metabolismo epaticometabolita 25‐desacetilrifampentina mantiene attività antibatterica
Escrezione biliare
INDICAZIONI
Può essere usata in monosomministrazione settimanale e in associazione con isoniazide,nella fase di
mantenimento del trattamento antitubercolare in pz HIV negativi con tubercolosi polmonare non cavitaria
e sostenuta da organismi sensibili al farmaco.
REAZIONI AVVERSE
Ben tollerata in monosomministrazione settimanale
 Iperuricemia
 Neutropenia

316
Appunti di Xam3
INTERAZIONI
Induttore di CYP3A (meno di rifampicina)
Non induce il suo metabolismo al contrario della rifambutina
Non è necessario modificare la dose in pz con insuff renale o epatica
ALTRE RIFAMICINE
RIFAMICINA SV
derivato per uso parenterale (per instillazione, per via intrapleurica,endoperitoneale e endobronchiale)
utile in trattamento locale di ustioni,ulcere e infezioni chirurgiche
RIFAXIMINA
Derivato non assorbito dopo somministrazione os che si concentra in forma attiva nell’intestino
Trattamento dell’iperammoniemia in corso di encefalopatia epatica e nelle enterocoliti
STREPTOMICINA
Aminoglucosidi (vedi per farmacocinetica)
Legano esclusivamente ribosomi procariotici e precisamente la particella subribosomiale 30S inibizione
della sintesi proteica ed errori nella traslazione dell’mRNA al ribosoma con produzione di proteine aberranti
che alterano la permeabilità di membrana fino alla rottura.
Attivo verso M.tuberculosis (non su altri micobatteri atipici)
Non penetra nelle cellule eucariote e pertanto no è in grado di eradicare il bacillo,ma solo di sopprimere
l’espansione dell’infezione.
Non più usato come prima scelta in paesi con ceppi che hanno sviluppato resistenza.
317
Appunti di Xam3
RESISTENZA
Rapida nell’instaurarsi.
Da mutazioni genetiche dei ribosomi (diminuita affinità)
REAZIONI AVVERSE
 Ototossicità irreversibile
 Nefrotossicità
Sono aumentate dalla concomitante somministrazione di farmaci oto e nefrotossico
Controindicati in gravidanza
FARMACI DI SECONDA SCELTA

ACIDO PARAAMINOSALICILICO
Analogo strutturale dell’acido para‐amino‐bezoico che compete con questo nella via metabolica per la
sintesi dell’acido folico.
Batteriostatico su bacilli in moltiplicazione,ma non attivo in micobatteri intracellulari.
Breve emivita (1 ora)
Eliminato con le urine come derivato acetilati.(controindicato in pz con insuff.renale poiché gli acetil
derivati tendono ad accumularsi nel rene)
Reazioni avverse:
disturbi GI per irritazione sulle mucose
ipotiroidismo fino anche a gozzo se assunto per lunghi periodi o associato ad etionamide
valutare enzimi epatici e funzionalità tiroidea prima di iniziare il trattamento.
AMIKACINA/KANAMICINA
318
Appunti di Xam3
Derivati aminoglucosidici
Non attivi su micobatteri intracellulari
Via parenterale
La resistenza si instaura rapidamente ed è crociata tra i due farmaci,ma non con la streptomicina (
vengono utilizzati in ceppi streptomicino resistenti)
Reazioni avverse: ototossici e nefrotossici
Controindicati in gravidanza
CAPREOMICINA
Iniettabile intramuscolo
Attività batteriostatica a basse dosi e battericida ad alte
Sviluppa resistenza se usato in monoterapia
Reazioni avverse: nefrotossico e ototossico
Controindicato in gravidanza
CHINOLONI
Antibiotici ad ampio spettro
Inibiscono DNA‐girasi e topoisomerasi IV
Più usata levofloxacina
Utile nella tubercolosi MDR in microrganismi suscettibili ai chinoloni
Reazioni avverse:
 disturbi GI
 effetti sul SNC
 reazioni cutanee

319
Appunti di Xam3
numerose interazioni con altri farmaci:
 diminuito assorbimento in cosomministrazione con antiacidi e altri composti ionici
 diminuita clearence in cosomministrazione con probenecid
controindicati in gravidanza
CICLOSERINA
Antibiotico ad ampio spettro: batteriostatico per gram + e – compreso M.Tuberculosis
Ha struttura analoga con la D‐alanina con la quale compete,inibendo la sintesi della parete batterica.
Somministrazione per os
Ottima distribuzione (supera anche la BEE raggiungendo il liquor)
In caso di insufficienza renale il farmaco può accumularsi fino a concentrazioni tossiche
Reazioni avverse:
SNC: da lievi reazioni(cefalea,sonnolenza,tremore,vertigini e confusione mentale) a gravi (sindromi
psicotiche con tendenze suicide,convulsioni e assenze) integrare con piridossina B6 per prevenire questi
effetti ed effettuare valutazioni neuropsichiatriche mensili
Interazioni:
 l’alcool etilico aumenta il rischio di convulsioni
 modifica la farmacocinetica della fenitoina

Controindicazioni
 Gravidanza
 Insuff.renale o pz in emodialisi
 Epatite da alcool
 Ps con anamnesi di manifestazioni epilettiche,precedenti psicotici o neurologici

320
Appunti di Xam3
ETIONAMIDE
Spettro ristretto a M.tuberculosis
Analogie strutturali con isoniazide (con cui condivide in parte il meccanismo d’azioneinterferenza della
sintesi dell’ac.micolico)
Presenza resistenza crociata con l’isoniazide.
Reazioni avverse:
 gusto metallico
 disturbi GI
 epatotossicità
 sintomi SNC: visione annebbiata,disturbi olfattivi,diplopia,cefalea,parestesie,vertigini.irrequietezza
e tremori.
 Eruzioni cutanee allergiche
 Disturbi endocrini :ginecomastia,impotenza,alopecia,ipotiroidismo

Interazioni:
inibisce l’acetilazione dell’isoniazide
inibisce CYP 3A
controindicato in gravidanza
valutare TSH e enzimi epatici prima dell’inizio del trattamento
8.11 TERAPIA PSEUDOMONAS
Quando invece è necessaria terapia parenterale la tobramicina o la gentamicina (5 mg/kg/die in dosi
frazionate) sono in grado di curare la maggior parte delle specie di Pseudomonas.. Nella terapia di infezioni
da Pseudomonas che presentino resistenza enzimatica alla tobramicina e alla gentamicina si dovrà usare
l'amikacina. Molti esperti raccomandano di trattare le infezioni gravi da Pseudomonas con un aminoglicoside
associato a un antibiotico -lattamico. Diverse penicilline, tra cui ticarcillina, piperacillina, mezlocillina e
azlocillina, sono efficaci nei confronti dello Pseudomonas. Altri farmaci dotati di un'eccellente attività sono il
ceftazidime, il cefepime, l'aztreonam, l'imipenem, il meropenem e la ciprofloxacina. Nella maggior parte dei
casi la ticarcillina viene usata a dosaggi di 16-20 g/die EV. Piperacillina, azlocillina, cefepime, ceftazidime,
meropenem e imipenem sono attivi in vitro contro alcuni ceppi resistenti alla ticarcillina.
8.12 ANTIFUNGINI
 Amfotericina B
 Triazoli
 Echinocandine

321
Appunti di Xam3
AMFOTERICINA B
attività antifungina legandosi all’ergosterolo della membrana delle specie fungine sensibili,formando pori
(shock osmotico)
Non è idrosolubile(non assorbita in GI)Somministrata ev sotto forma di
 dispersione colloidale con il sodio desossicolato (c‐AmB)(fungizone)
 combinata con liposomi (L‐AmB)(AmBisome)o vettori lipidici (ABLC)(Abelcet) più efficaci in
quanto penetrano all’interno dei macrofagi e monociti circolanti che li veicolano fino al sito di
infezione e li rilasciano più lentamente.

Spettro d’azione:
 tutte le specie di candida albicans e non
 cryptococcus neoformans
 histoplasma capsulatum
 aspergillus
 blastomyces
 coccidioides
 sporotrix
 mucor
Farmaco di scelta per il trattamento delle gravi infezioni fungine sistemiche
alto legame farmacoproteico (90%)
L‐AmB ha livelli ematici maggiori (Cmax e AUC),ma VdD e clearence minori
ABCL ha livelli ematici inferiosi,ma VdD maggiore
VdD ampio (4 l/Kg) concentrato prevalentemente a livello splenico ed epatico.
emivita 24 ore
eliminato per via biliare
interazioni:
associati con aminoglucosidi o con ciclosporina aumentano la nefrotossicità.
Non può essere diluita con altri farmaci (somministrazione in infusione lenta glucosata)
Reazioni avverse
Frequenti (60%‐80% pz):
322
Appunti di Xam3
 nefrotossicità (danni reversibili)  meno tossiche le formulazioni lipidiche
 febbre,brividi
più rare:
 cardio circolatorie (fibrillazione ventricolare,reazioni ipo‐ipertensive
 alterazioni della coagulazione
 trombocitopenia,leucocitopenia,agranulocitosi
 danni al sensorio : ronzii,visione offuscata,diploidia
 convulsioni

AZOLI
Trattamento delle micosi sia superficiali che invasive
 Triazoli : fluconazolo,itraconazolo e voriconazolo (più importanti e utilizzati)
 Imidazoli : econazolo,ketoconazolo e miconazolo (solo x uso topico data la loro elevata
tossicità e interazioni)

FLUCONAZOLO
Inibisce l’enzima 14alfa‐demetilasi (appartenente agli enzimi microsomiali del cit P450) che media la
conversione del lanosterolo in ergosterolo(componente fondamentale membrana plasmatica
fungina)aumentata permeabilità fino a shock osmotico.
E’ dotato di tossicità selettiva in quanto non inibisce la sintesi del colesterolo,componente fondamentale
delle cellule eucariote umane,nonostante le analogie strutturali tra ergosterolo e colesterolo.
Attività tempo dipendente: la sua efficaci dipende dal tempo in cui la sua concentrazione plasmatica è
>MIC,ma anche dal grado di esposizione giornaliera (AUC) al farmaco.
Azione massimale quando il rapporto AUC/MIC >25 ore.

Spettro d’azione (fungistatico):
 candida (varie specie) tranne candida krusei
 cryptococcus neoformans
 histoplasma capsulatum
 blastomyces
 coccidioides
 sporotrix
 mucor
Sono intrinsecamente resistenti candida krusei e aspergillus
323
Appunti di Xam3
Sia per os che ev (Moderatamente lipofilo)  elevata biodisponibilità (90%)
Legame farmacoproteico basso
VdD ampio (compresi occhio e SNC)
Eliminazione renale in forma immodificata
Emivita di eliminazione 30 ore (aumentata in insufficienza renale)
INDICAZIONI
 Profilassi(in pz immunocompressi) e terapia della Candida sia invasiva che superficiale consiglita
profilassi in pz sottoposti a trapianto di midollo osseo,pz con leucemia acuta,pz sottoposti a
trapianto di fegato.
 Prima scelta nel trattamento della meningoencefalite criptococcica

INTERAZIONI
Tutti gli antifungini azoici sono inibitori di P450
Fluconazolo potente inibitore di CYP2C9 e 2C19, e minore inibizione di CYP 3A4 aumento i livelli ematici
di:
 Celecoxib (antinfiammatorio)
 Fenitoina (antiepilettico) rischio neurotossico(monitoraggio livelli e aggiustamenti posologia)
 Tolbutamide (antidiabetico) rischio di ipoglicemia
 Statine (fluvastatina,pravastatina,simvastatina)rischio di rabdomiolisi e insufficienza renale acuta
(evitare cosomministrazione)
 ipnotici non barbiturici :Diazepam,midazolam e triazolam rischio depressione respiratoria
 Amitriptilina (antidepressivo triciclico)
 Immunosoppressori: Ciclosporina,sirolimus e tacrolimus  rischio di nefro‐neuro tossicità
(aggiustamente posologici sotto monitoraggio TDM)
 Alfentanil (anestetico generale ev)
 Warfarin rischio emorragico(monitorare tempo di protrombina indiretta)

Reazioni avverse:
ben tollerato
 disturbi GI
 cefalea
 potenzialmente epatotossico (ma cmq pochi rischi)

controindicato in gravidanza in quanto teratogeno e in allattamento
324
Appunti di Xam3
ITRACONAZOLO
Meccanismo d’azione proprio degli azoli
Spettro d’azione più ampio di fluconazolo comprende anche tutte le specie di candida (compresa la
C.krusei) e tutte le specie di Aspergillus.
Attività antifungina tipo tempo dipendente
Molto liposolubileviene incluso in un complesso di oligosaccaridi per renderlo più idrofilo.
Somministrazione sia os (la biodisponibilità aumenta con pasto ricco di lipidi) che ev.
Biodisponibilità variabile tra 55% e 70%(aumenta in presenza di cibo) (molto erratica per os)
Legame farmacoproteico alto (99%)
Data la sua elevata liposolubilità si distribuisce principalmente all’interno di tessuti lipofili.
Ampio metabolismo epatico(CIT P450) molti metaboliti tra cui idrossi‐itraconazolo (attivo)
Emivita dose dipendente ( i processi metabolici vanno incontro a saturazione) 20 ore dopo dose singola
fino a 60 ore dopo 2 settimane di terapia.
Minima eliminazione renale (non è necessario modificare posologia in caso di insufficienza renale)
INDICAZIONI
 Profilassi dell’aspergillosi invasiva in pz leucemico o trapiantato di midollo osseo
 Seconda scelta in terapia dell’aspergillosi,candidasi,istoplasmosi polmonare o
disseminata,criptococcosi e sporotricosi resistenti a amfotericina B o voriconazolo.

INTERAZIONI
Potente inibitore di CYP3A4 , minore inibitore di CYP 2C9 e 2C19.Aumenta livelli plasmatici di:
 Chinidina (antiaritmico) rischio aritmie
 calcioantagonisti (Felodipidina,verapamil,diltiazem)rischio ipotensione severa
 Statine (Atorvastatina ,simvastatina,lovastatina) rischio di rabdomiolisi e insufficienza renale acuta
(evitare cosomministrazione)
 Ipnotici non barbiturici (diazepam,midazolam,triazolam) rischio depressione respiratoria
 Ciclosporina,sirolimus,tacrolimus (immunosoppressori) rischio di nefro‐neuro tossicità
 Digossina (su p‐glicoproteina) (cardiostimolante)
 Warfarinrischio emorragico(monitorare tempo di protrombina indiretta)

325
Appunti di Xam3
Diminuiscono livelli ematici di itraconazolo(sottoesposizione al farmaco)induttori di CYP 3A4:
 Rifampicina
 Antivirali (inibitori della proteasi e inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa)
 Alcuni antiepilettici(CBZ,fenitoina,fenobarbital)

Reazioni avverse e controindicazioni: Come fluconazolo
VORICONAZOLO
Triazolo di sintesi correlato a fluconazolo(stesso meccanismo d’azione)
Spettro più ampio di fluconazolo :
 Tutte le specie di candida (compresa la C.krusei)
 Tutte le specie di aspergillus
 Patogeni rari
Attività antifungina tempo dipendente (T>MIC)
Molto liposolubileviene incluso in un complesso di oligosaccaridi per renderlo più idrofilo.
Somministrazione sia os che ev.
Biodisponibilità orale eccellente (96%) ridotta a 25 % in presenza di cibo
Legame farmacoproteico moderato (60%).
Data la sua elevata liposolubilità si distribuisce principalmente all’interno di tessuti lipofili con VdD ampio
(4,6 l/kg) (anche SNC e occhio)
Ampio metabolismo epatico (cit P450 specie CYT2C19)
Emivita dose dipendente ( i processi metabolici vanno incontro a saturazione) 6 ore dopo dose singola
fino a 60 ore dopo 2 settimane di terapia.
Minima eliminazione renale (non è necessario modificare posologia in caso di insufficienza renale)
INDICAZIONI
 Prima scelta nel trattamento dell’aspergillosi sistemica in pz leucemico o trapiantato di midollo
osseo a localizzazione cerebrale
 Terapia delle infezioni invasive da Candida

INTERAZIONI
326
Appunti di Xam3
Potente inibitore del CYP2C9 e CYP3A4, minore per CYP2C19 aumenta livelli ematici di:
 Fenitoina (antiepilettico) rischio neurotossico (monitoraggio livelli e aggiustamenti posologia)
 Immunosoppressori: Ciclosporina,sirolimus e tacrolimus  rischio di nefro‐neuro tossicità
 Warfarin rischio emorragico(monitorare tempo di protrombina indiretta)
 Altre interazioni simili a fluconazolo

Ne diminuiscono i livelli (con sottoesposizione) gli induttori aspecifici dei CYP2C9,C19 e 3A4
Reazioni avverse
 Frequenti alterazioni delle percezioni visive (visione offuscata,discromasie,eccessiva luminosità);
dose dipendenti e reversibili alla sospensione
 Epatotossico (più degli altri triazoli) monitorare frequentemente funzionalità epatica e
controindicare in pz con insufficienza epatica

Meno frequenti:sintomi GI,rush cutanei e brividi
ECHINOCANDINE
Antifungini di recente istituzione
CASPOFUNGIN
Capostipite delle echinocandine
Inibizione della beta 1‐3 D‐glucano sintetasi che quindi impedisce la sintesi del beta 1‐3 D‐
glucano,costituente fondamentale nella parte cellulare fungina aumento permeabilità e shock osmotico
Attività antifungina concentrazione dipendente il principale determinante della sua efficacia è
rappresentato dal rapporto tra concentrazione plasmatica massima e la MIC (Cmax/MIC)
Spettro d’azione:
principali tipi di candida e aspergillus
il cryptococcus neoformans è intrinsecamente resistente
FARMACOCINETICA
Somministrato ev. (biodisponibilità orale molto ridotta)
Elevato legame farmacoproteico 97%
327
Appunti di Xam3
VdD basso (ha elevato peso molecolare per cui non attraversa facilmente barriere anatomiche,specie BEE)
Ampia metabolizzazione epatica per acetilazione e idrolisi(non interagisce con CIT P450)
Escrezione renale e biliare (non è necessario ricorrere ad aggiustamenti posologia in insuff.renale in quanto
la quota escreta immodificata per tale via è molto bassa)
INDICAZIONI
Trattamento di seconda linea in pz refrattari o intolleranti agli altri antifungini in:
 aspergillosi invasiva
 candidasi invasiva

INTERAZIONI
Non ha interazioni con cit P450 (metabolizzato a livello epatico per acetilazione ed idrolisi)
E’ in grado di esercitare attività sinergica con gli altri antifungini (poiché possiede diverso meccanismo
d’azione) specie nei confronti di aspergillus.
Reazioni avverse
Ben tollerato,reazioni di modesta entità:
febbre,cefalea,nausea e vomito,brivido,flushing
Controindicato in gravidanza (embriotossico)
8.13 ANTIPROTOZOARI
FARMACI ANTIMALARICI
 Plasmodium vivax
 P.falciparum
 Ovale
 Malariae

CLOROCHINA
Si accumula in fagosomi dei parassiti intraeritrocitari dove:
 inibisce un enzima eme‐polimerasi
 lega direttamente la ferriprotoporfirina IX del parassita

328
Appunti di Xam3
via orale o ev (preferibile sondino naso‐gastrico)
dose di carico + dosi di mantenimento dopo 6‐12‐24‐48 ore
VdD ampio (si concentra nei tessuti) Passa BEE e placenta
Emivita 48 ore,ma a causa dell’accumulo tessutale sale a 96 ore dopo somministrazioni ripetute
Eliminazione renale in forma immodificata o come metaboliti non somministrare in nefropatie gravi
INDICAZIONI
Prima scelta per profilassi e trattamento acuto di malaria da P.falciparum
frequenti ceppi resistenti utilizzo limitato
Profilassi malaria: somministrare 1 settimana prima e 4 settimane dopo esposizione.
Possibile utilizzo in bambini,ma non in gravidanza
INTERAZIONI: Antiacidi ne riducono l’assorbimento
REAZIONI AVVERSE
 Cefalea
 Anoressia
 Disturbi GI
 prurito
In trattamenti prolungati o sovradosaggio:
 tossicità midollare non somministrare in pz con patologie ad organi emopoietici o deficit della
G6PD
 retinopatia  non somministrare in pz con retinopatia
 scompenso cardiaco
CHININA
Meccanismo simile a clorochina.
Via os o ev
Una dose ogni 8 ore per una settimana
Buon VdD (passa BEE e placenta)
329
Appunti di Xam3
Legame proteico 70%
Escrezione renale
Emivita 10 ore
INDICAZIONI
Terapia (non profilassi!) di infezioni da P.falciparum clorochino‐resistenti
INTERAZIONI
Evitare ipoglicemizzanti durante trattamento ev
Evitare l’utilizzo di chinina se il pz aveva assunto precedentemente meflochina
REAZIONI AVVERSE:
 interrompere immediatamente il farmaco in caso di emolisi!!!
 nausea
 anemia emolitica e trombocitopenia
 ipoacusia,tintinni,disturbi visivi
 broncospasmo
 ipotensione
 ipoglicemia
 vertigini
 aritmie e tossicità cardiaca

CONTROINDICAZIONI
 Gravidanza
 Deficit G6PD

MEFLOCHINA
Meccanismo simile e clorochina
Agisce a livello ematico su tutti i Plasmodium (anche ceppi clorochino resistenti)

Solo os
330
Appunti di Xam3
Eliminazione biliare (circolazione entero epatica importante)lunga emivita
Legame proteico 99%
INDICAZIONI
Terapia alternativa alla chinina nelle infezioni clorochino‐resistenti di Falciparum
Profilassi malaria(solo in caso di brevi esposizioni,ad es.viaggi): somministrare 1 settimana prima e 4
settimane dopo esposizione.
Tollerata da pz con G6PD,insufficienza renale acuta o talassemia.
Possibile utilizzo in bambini,ma non in gravidanza
INTERAZIONI
 Evitare la somministrazione contemporanea o successiva di clorochina e chinina
 chinidina,digitale e beta blockeffetti cardiotossici (evitare cosomministrazione)
 valproato in terapia epilessia rischio convulsioni (sconsigliata in pz epilettici)
probabilmente teratogeno alle massime dosi
PIRIMETAMINA
Classe delle diaminopirimidine
Antagonizza l’ac folico inibendo in modo reversibile l’enzima diidrofolato reduttasiinibisce la sintesi del
DNA parassita.
Somministrazione os.
Emivita 100 ore
Lega i tessuti ed è secreta nel latte
Eliminazione renale
INDICAZIONI
 Terapia P.falcipaurum clorochino resistente
 Profilassi P.falcipaurum e vivax clorochino resistenti (in associazione con sulfamidico)

INTERAZIONI
331
Appunti di Xam3
Con il sulfamidico in associazione: eritema multiforme,sindrome di Stevens Johnson,epatite
REAZIONI AVVERSE
 Depressione ematopoiesi
 Anemia megaloblastica

Non sembra teratogeno (sconsigliato cmq in ultimo trimestre e neonati <2anni)
PROGUANILE
Profarmaco
Inibitore della diidrofolato reduttasiinibisce la proliferazione epatica del Plasmodium
Profilassi in zone ad alto rischio malaria da P.falcipaurum clorochino resistente
Utilizzato anche in gravidanza e bambini
ATOVAQUONE
Inibisce la proliferazione epatica del Plasmodium
Utilizzato sempre in combinazione con proguanile
Molto attivo contro P.vivax
TERAPIA LEISHMANIOSI
L.donovani(kala‐azar); L.tropica (bottone d’oriente)
 Metaglutammina antimoniato e Sodio stibogluconato (inibitori della glicolitico fosfofruttochinasi
ed altri enzimi del ciclo di krebs effetto citocida) via intram. o ev. lenta
 Pentamidina isetionato(interferisce con DNA parassita e con le funzioni delle poliamine) seconda
scelta in caso di resistenza agli antimoniali (+ reazioni avverse)

TERAPIA AMEBIASI (Entamoeba histolytica)
332
Appunti di Xam3
Dissenteria ,epatomegalia,amebomi e ascessi epatici necrotici.
 Metranidazolo (inibitore sintesi ac.nucleici provocando rotture sulla catena nucleotidica)
 In alternativa:Emetina (impedisce l’allungamento della catena peptidica sul ribosomainibizione
sintesi proteica del parassita) intram.
Reazioni avverse severe: aritmie,ipotensione,tachicardia
TERAPIA GIARDIA LAMBLIA
Flatulenza per cattivo assorbimento cronico di grassi e zuccheri da parte del piccolo intestino
 Tinidazolo(inibitore sintesi ac.nucleici provocando rotture sulla catena nucleotidica)

TERAPIA TRICHOMONAS (TRICHOMONAS VAGINALIS)
Infezioni vaginali nella donna,uretrali nell’uomo a trasmissione sessuale
 Tinidazolo(inibitore sintesi ac.nucleici provocando rotture sulla catena nucleotidica)

TERAPIA TOXOPLASMOSI (TOXOPLASMA GONDII)
Associazione tra:
 sulfamidici + pirimetamina (cotrimossazolo)
 azitromicina

TERAPIA TRIPANOSOMA
 Tripanosoma brucei : zona africana ,vettore mosca tze tze  malattia del sonno
 tripanosoma cruzi: zona americana e carabi,vettore cimicemalattia di Chagas:danni neuroni
mioenterici e fibre muscolari miocardiche
pentamidina e altri farmaci non registrati in Italia
TERAPIA PNEUMOCYSTIS CARINII
Cotrimossazolo (trimtoprim‐sulfametossazolo)
Seconda scelta: pentamidina aerosol
Atovaquone per episodio acuto di polmonite e pz intolleranti al cotrimossazolo
333
Appunti di Xam3
8.14 ANTIVIRALI
ANTIERPETICI
Hanno struttura analoga ai nucleotidi naturali reclutati dalle polimerasi viralivengono incorporati nelle
nuova catena nucleotidica in formazione portando al blocco della sintesi.
ACICLOVIR
Capostipite della categoria
INDICAZIONI
 Profilassi e terapia delle infezioni da HSV e VSZ negli immunocompromessi
 Encefaliti erpetiche
 Terapia della varicella anche negli immunocompetenti

Dopo esser stato fosforilato da una timidina‐chinasi (TK)virale e da due chinasi della cellula ospite agisce in
forma trifosforilata come inibitore competitivo della DNA polimerasi.
Resistenza per mutazioni dei geni codificanti TK o la DNA polimerasi.
Via ev.,os, e topica
Biodisponibilità orale bassa 15‐20%
VdD ampio (anche in liquido cerebrospinale trattamento encefaliti erpetiche)
Emivita 3 ore
Escrezione renale
REAZIONI AVVERSE
Rare dopo somministrazione orale ( sintomi GI)
Più frequenti in ev. e in pz con insuff.renale :
 neurologiche (letargia,tremori,mioclonie, allucinazioni , segni extrapiramidali,anomali EEC)
 nefrotossicità
 neutropenia in bambini (se in somministrazione cronica)

334
Appunti di Xam3
INTERAZIONI
 Diminuisce efficacia di fenitoina e ac.valproico
 Il probenecid (antiuricemico)compete con la sua escrezione renale
 Zidovudina (antivirale)  sonnolenza importante e letargia
 Ciclosporina e altri nefrotossiciaumento tossicità renale

CONTROINDICAZIONI
 Ipersensibilità
 Gravidanza
 Allattamento

Per ceppi acyclovir resistenti è possibile utilizzare:
 VALACICLOVIR :Profarmaco dell’aciclovir biodisponibilità migliore (54%)
 PENCICLOVIR e il profarmaco FAMCICLOVIR (biodisponibilità migliore (77%)
 TRIFLURIDINA

ANTI CYTOMEGALOVIRUS (CMV)
GANCICLOVIR
Inibitore competitivo della guanosina trifosfato blocca la DNA polimerasi dopo esser strato fosforilato da
una TK virale e da enzimi cellulari.
Resistenza per ridotta fosforilazione intracellulare o per mutazioni puntiformi della DNA polimerasi
Biodisponibilità os. bassa (5%)
VdD buono (concentrazioni liquorali 24‐70% delle plasmatiche)
Emivita 2‐4 ore
Escrezione renale
INDICAZIONI
 Terapia infezioni da CMV
 Trattamento cronico e soppressivo retiniti da CMV in immunodepressi
 Profilassi e terapia in pz sottoposti a trapianto di midollo e di organo solido

335
Appunti di Xam3
REAZIONI AVVERSE
 Mielotossicità : piastrinopenia,neutropenia(maggiore in pz con AIDS) anemia,eosinofilia.
 Disturbi GI
 Disturbi SNC (cefalea,convulsioni,disturbi comportamento)
 Rash
 Aumento enzimi epatici
 Nefrotossicità

INTERAZIONI
 Zidovudina (antivirale): aumento rischio tossicità midollare
 Imipenem(antibiotico) e altri nefrotossici: aumento nefrotossicità
 Probenecid: ne diminuisce l’escrezione renale

CONTROINDICAZIONI
 Ipersensibilità
 Gravidanza e allattamento

VALGANCICLOVIR: profarmaco del ganciclovir migliore biodisponibilità (60%)
FOSCARNET:Inibisce direttamente la DNA polimerasi
 Infezioni da CMV resistenti al ganciclovir o in azione sinergica con il ganciclovir
 Infezioni da HSV resistenti all’acyclovir

Reazioni avverse:
 molto nefrotossico (proteinuria fino all’insufficienza renale in 1/3 dei pz)
 meno mielosoppressivo del ganciclovir
 febbre,cefalea,nausea,vomito,rash e diarrea nel 30% dei pz

CIDOFOVIR
Inibitore competitivo della deossicitidina‐trifosfato
Non viene fosforilato da TK virali(ma solo da fosforilasi della cell.ospite)  efficace anche su ceppi con
mutazioni della TK
Utilizzato in retiniti da CMV in pz con AIDS e in pz resistenti al ganciclovir
Data la bassa biodisponibilità orale viene somministrato in associazione con probenecidriduce escrezione
renale e aumenta emivita
336
Appunti di Xam3
Reazioni avverse:
 nefrotossicità dose correlata(aumentata se somministrato con aminoglucosidi,
foscarnet,pentamidina)controindicato se funzionalità renale ridotta
 neutropenia
 se somministrato con probenecid può dare: nausea,vomito,diarrea,cefalea,rash,astenia
 applicazione topica: prurito e bruciore
 applicazioni intravitree: iriti,vitreiti

FORMIVIRSEN
Oligonucleotide che inibisce la replicazione del CMV con meccanismo antisenso essendo complementare ad
una sequenza di mRNA che codifica per proteine attive nella replicazione.
Efficace in ceppi resistenti a ganciclovir,cidofovir e foscarnet
Utile in retiniti da CMV resistenti (Via intravitreale )
Reazioni avverse: vitreiti e iriti (rispondono al cortisone)
Controindicato se precedente somministrazione di cidofovir aumento rischio infiammazione oculare
TERAPIA VIRUS INFLUENZALI
Virus dell’influenza A e B,parainfluenza,rosolia
ZANAMIVIR
Inibitore competitivo e reversibile della neuramidasi.
Sono resistenti ceppi con mutazioni per la neuramidasi e l’emoagglutinina.
Efficace anche contro ceppi resistenti all’amantadina.
Terapia dell’influenza in adulti entro 48 ore dalla comparsa dei sintomi
Via inalatoria (assorbimento os. basso)

Reazioni avverse: rari casi di broncospasmo quando inalato
Controindicazioni: ipersensibilità ; allattamento
337
Appunti di Xam3
AMANTADINA
Basse concentrazioni inibisce la funzione del canale ionico della proteina M2 importante nella
replicazione virale
Alte concentrazioni si concentra nei lisosomi e impedisce la fusione delle membrane durante la fase di
endocitosi
Buon assorbimento orale
Emivita 12‐18 ore
Eliminazione renale (aggiustare posologia in insuff.)
Reazioni avverse:
 disturbi GI
 irritabilità,difficoltà concentrazione,disturbi visivi,convulsioni
 leucopenia,neutropenia

Interazioni: antistaminici,anticolinergici e cotrimossazzolo aumentano effetti tossici su SNC
ANTI EPATITE HCV,HBV
INTERFERONI (IFN)
Citochine sintetizzate da cellule eucariote con attività immunomodulante,antiproliferativa e ampio spettro
antivirale.
IFN alfa prodotto da quasi tutte le cellule
IFN beta prodotto da quasi tutte le cellule
IFN gamma prodotto da linf T e NK
Prodotti con tecniche di DNA ricombinante o estratti dalle cellule.
Legano recettori specifici sulla superficie cellulare e inducono la sintesi di proteine effettrici nelle cellule
esposte.
Assorbimento intramuscolo e sottocute 80% (nullo per os)
Emivita 2‐4 ore
338
Appunti di Xam3
In coformunazione con polietil‐glicole (IFN‐PEG)incremento dei tempi di clearence e aumento emivita a
50 ore possibile somministrazione una volta a settimana.
Eliminazione epatica
INDICAZIONI
 Epatiti croniche da HBV e HCV (alfa IFN)
 Condilomi acuminati
 Sarcoma di Kaposi in pz HIV positivi
 Sclerosi multipla
 Malattia cronica granulomatosa

REAZIONI AVVERSE
Dose correlate sono transitorie: sindrome simil influenzale febbrile
Ad insorgenza tardiva sono più gravi:
 leucopenia,piastrinopenia,granulocitopenia
 neurotossicità
 astenia
 tiroiditi
 cardiotossicità (aritmie,cardiomiopatia)
 depressione e altre patologie psichiatriche
 aumento enzimi epatici
 tossicità renale
 malattie immunitarie in soggetti predisposti

INTERAZIONI
 Inibisce P450aumenta i livelli di molti farmaci (es.teofillina)
 Farmaci mielotossici (es.zidovudina)aumento soppressione emopoietica

CONTROINDICAZIONI
 Malattie autoimmuni
 Malattie ematologiche
 Malattie psichiatriche
 Aritmie cardiache
 Gravidanza

RIBAVIRINA
Inibisce la replicazione di virus a RNA e DNA
339
Appunti di Xam3
INDICAZIONI
 nell’epatite C cronica sempre associato ad IFN
 infezione da virus respiratorio sinciziale in bambini (per aerosol)

emivita plasmatica 2 ore emivita intraeritrocitaria 40 gg
eliminazione renale
buon VdD (anche in liquor)
REAZIONI AVVERSE
 Anemia emolitica anche a dosi terapeutiche  interrompere in caso di anemia severa
 Aumenti reversibili di bilirubina,ac.urico
 Broncospasmo per via inalatoria (ma non provoca effetti ematologici)

CONTROINDICAZIONI
 Gravidanza ed allattamento (embriotossica,teratogena e mutagena)
 Malattie cardiache
 Malattie psichiatriche
 Disfunzione epatica grave
 Malattie autoimmuni

ADEFOVIR
Analogo dell’adenosina trifosforilato e incorporato nel DNA ne inibisce la formazione
Per os come profarmaco adefovir dipivoxil
In terapia dell’ HBV cronica
Reazioni avverse:
 casi di epatite acuta dopo sospensione del trattamento
 acidosi metabolica (sospendere il farmaco)
 nefrotossicità (specie se cosomministrata con altri nefrotossici)

340
Appunti di Xam3
ANTIRETROVIRALI
Farmaci da somministrare in terapia continuativa in quanto non essendo perseguibile l’eradicazione
dell’infezione ,il migliore obiettivo raggiungibile è il recupero di una condizione immunitaria
spontaneamente protettiva nei riguardi dello sviluppo delle patologie opportunistiche dell’AIDS.
Si utilizzano associazioni plurifarmacologiche.
INIBITORI NUCLEOTIDICI(NRTI) E NUCLEOSIDICI(NtRTI) DELLA TRANSCRIPTASI INVERSA
 Zidovudina (NRTI) ;Stavudina; Lamivudina
 Tenofovir (NtRTI) (unico della classe)
Competono con i nucleotidi trifosfati endogeni (adenosina)come substrati per la transcriptasi inversa
(mimesi molecolare) terminazione precoce della catena di DNA.
Sono profarmaci che devono essere attivati a livello intracellulare attraverso 3 (NRTI) o 2 (NtRTI) tappe
consecutive di fosforilazione(tappa limitante dell’azione del farmaco)
L’attività delle chinasi cellulari può variare nei differenti tipi cellulari,in funzione anche dello stato di
attivazione metabolicaciò può influenzare l’efficacia di tali farmaci.
FARMACOCINETICA
Per os
Emivita breve ,ma in virtù dell’accumulo intracellulare è possibile mono o bi somministrazione quotidiana.
Eliminazione renale. (no metabolismo epatico)
INDICAZIONI
In tutte le associazioni terapeutiche antiretrovirali.
Non è consigliabile l’associazione di analoghi nucleosidici della stessa classe in quanto l’effetto è diminuito
dall’antagonismo competitivo a livello della tappa limitante di fosforilazione e sullo stesso bersaglio
molecolare.
REAZIONI AVVERSE
341
Appunti di Xam3
Gli NRTI hanno un’affinità elevata anche per la gamma‐DNA‐polimerasi mitocondriale umana tossicità
mitocondriale alterazioni dei processi energetici della cellula neuropatia
periferica,miopatia,pancreatite,steatopatie,iperlattatemia fino ad acidosi lattica.
Sindrome lipodistrofica(ridistribuzione grasso corporeo) associata a dislipidemie
INTERAZIONI
Metabolismo extraepatico (scarse interazioni)
INIBITORI NON NUCLEOSIDICI DELLA TRANSCRIPTASI INVERSA (NNRTI)
 Nevirapina (NVP)
 Efavirenz (EFV)
Inibitori non competitivi della trascriptasi inversa legano una tasca adiacente al sito catalitico
determinando una alterazione sterica dell’enzima.
Vantaggi rispetto a NRTI
1. non necessitano di attivazione intracellulare per fosforilazione
2. non antagonizzano gli effetti degli NRTI (essendo diverso il sito d’azione)
3. più selettivi degli NRTInon interferiscono con le DNA polimerasi umane
Svantaggi: bassa barriera genetica è sufficiente l’acquisizione anche di una singola mutazione nel
genoma di HIV per determinare riduzione di suscettibilità a tutti i farmaci di tale classe.
Lunga emivita (30‐50 ore) 1‐2 somministrazioni/die
Estesamente metabolizzati da CYP 450; Nevirapina autoinduce il suo metabolismo con aumento del 100%
della propria clearence nelle prime 2‐4 settimane iniziare terapia con dosaggi al 50% per poi passare al
dosaggio pieno.
INDICAZIONI
 NNRTI in associazione con 2 NRTI fungono da alternativa agli inibitori delle proteasi PIs in pz
resistenti o con reazioni avverse a questi.
 NNRTI in associazione con PIs  terapia di salvataggio in pz con ripetuti fallimenti virologici o gravi
intolleranze agli NRTI
 L’associazione dei due NNRTI non è indicata

REAZIONI AVVERSE
Monitorare le concentrazioni terapeutiche (Therapeutic Drug Monitoring TDM)
342
Appunti di Xam3
 Nevirapina : rush allergico
 Efavirenz :SNC: confusione,sonnolenza,insonnia,incubi,amnesia,ansia ,allucinazioni
 Entrambi sono potenzialmente epatotossici

INTERAZIONI
Induttori di CYP 3A4: diminuiscono concentrazioni ed efficacia di:
 ketoconazolo
 metadone  sindrome astinenziale
 claritromicina
 warfarin
I contraccettivi orali sono:
 ridotti dalla nevirapina
 aumentati da efavirenz (in questo caso funge da inibitore di CYP3A4)

Sono altresì influenzati da induttori e inibitori di CYP3A4:
 Ketoconazolo e claritromicina(inibitori) aumentano livelli nevirapina
 Rifampicina e rifabutina(induttori) diminuiscono i livelli di nevirapina e efavirenz

CONTROINDICAZIONI
 Cautela in pz epatopatici
 Evitare efavirenz in gravidanza (teratogeno) mentre al contrario Nevirapina ha ottima diffusione
placentare e assenza di teratogenicitàimpiegato in profilassi della trasmissione materno‐fetale
INIBITORI DELLE PROTEASI (PI)
Inibiscono l’aspartil‐proteasi di HIV,enzima essenziale del ciclo virale, preposto alla scissione della
poliproteina gag‐Pol nelle singole proteine strutturali ed enzimi necessari alla formazione dei virioni maturi.
 Ritonavir (ora usato solo come booster a causa delle reazioni avverse)
 Lopinavir (più usato in associazione con Ritonavir)
 Atazanavir (nuovo composto ad emivita più lunga: 7 ore)
 Saquinavir
 Nelfinavir
 Indinavir
 Amprenavir
Altamente selettivi (non hanno attività sulle proteasi umane pepsina,captepsina ecc.)
Non necessitano di attivazione per fosforilazione endocellulare.
La resistenza è difficile poiché si dovrebbe avere la selezione cumulativa di diverse mutazioni.Una volta
instaurata è presente anche resistenza crociata a farmaci della stessa classe.
FARMACOCINETICA
343
Appunti di Xam3
Buona biodisponibilità
Molecole lipofile
Legame proteico 90%
Emivita breve (1‐5 ore) aumenta in cosomministrazione con ritonavir (effetto boost)
Metabolizzati da CYP3A4 (in misura minore da CYP2D6 e CYP2C9)
EFFETTO BOOSTING DEL RITONAVIR
A dosi subterapeutiche è in grado di modulare negativamente il metabolismo degli altri PI incremento
concentrazioni ed efficacia,semplificazione della posologia con riduzione della frequenza ed entità delle
somministrazioni.
Lopinavir + ritonavir  coformulazione più utilizzata
Reazioni avverse: dismetabolismo lipidico e glucidico associati a quadro lipodistrofico
INTERAZIONI
Inducono CYP 3A4 riducendo i livelli di :
 Metadone
 Estrogeni
Inibiscono CYP3A4 aumentando i livelli di:
 ketoconazolo
 rifabutina
 claritromicina
Sono altresì influenzati da induttori e inibitori di CYP3A4:
 Ketoconazolo e claritromicina(inibitori) aumentano livelli plasmatici
 Rifampicina e rifabutina(induttori) diminuiscono i livelli plasmatici

CONTROINDICAZIONI
 In pz con alto rischio cardiovascolare in virtù del loro potenziale dislipidemizzante
 Evitare cosomministrazione con statine
 Gravidanza: prematurità e disturbi neonatali

INIBITORI DELLA FUSIONE: nuova classe di farmaci a somministrazione sottocutanea in grado di inibire la
fusione del virione alla membrana cellulare ENFUVIRTIDE
344
Appunti di Xam3
8.15 NUOVI ANTIBATTERICI
OXAZOLIDINONI
LINEZOLID
Inibisce la sintesi proteica dei batteri legandosi all’RNA ribosomiale 23S della subunità 50S e prevenendo
cosi la formazione del complesso di iniziazione del ribosoma 70S ( azione a livello della prima fase della
sintesi‐assemblaggio del ribosoma)
Non si verifica resistenza crociata con altre classi di farmaci inibitori della sintesi proteica.
Spettro d’azione
 Gram + aerobi e anaerobi, compresi enterococchi
 Gram – anaerobi,ma poco attivo su aerobi
 Micobacterium tuberculosis

Indicazioni
Trattamento di gravi infezioni sistemiche (setticemia,polmoniti,endocarditi,infezioni dei tessuti molli)
causate da ceppi resistenti ad ogni altro agente antimicrobico quali:
 Stafilococchi meticillino‐resistenti /MRSA)
 Pneumococchi vancomicina‐resistenti
 Enterococchi glicopeptidi resistenti

Ben tollerato, non ha interazioni con P450
E’ un debole inibitore delle MAO: potenzia effetto di antidepressivi inibitori del reuptake di
serotoninasindrome iperserotoninergica (ansia,insonnia,tremori,confusione,ipertensione,brividi)
Per lo stesso motivo non somministrare insieme a cibi ricchi di tiramina aumento della pressione
arteriosa
STREPTOGRAMINE
Sono costituite da 2 gruppi di molecole strutturalmente diverse (A e B) che agiscono in maniera sinergica.
QUINUPRISTINA‐DALFOPRISTINA
345
Appunti di Xam3
Ottenuta dalla combinazione di quinupristina (esadepsipeptide,streptogramina B) e dalfopristina
(macrolattone,streptogramina A) in rapporto fisso 3:7.
Unica disponibile.
Sono inibitori della sintesi proteica e si legano su subunità ribosomiale 50S (come macrolidi)
La quinupristina lega lo stesso sito dei macrolidi,mentre la dalfopristina lega un sito vicino modificando la
conformazione del ribosoma 50S e aumentando il legame della quinupristina al suo bersaglio.
Spettro d’azione
Ristretto verso Gram + : battericida su Gram +,ma batteriostatico su enterococchi
Effetto concentrazione‐dipendente
Prolungato PAE
Non presentano resistenza crociata on macrolidi e lincosamidi.
Somministrati solo per ev
Indicazioni
 Infezioni gravi da Enterobatteri vancomicina resistenti
 Infezioni da Gram + in pz intolleranti ai glicopeptidi
 Polmonite nosocomiale e infezioni di cute e tessuti molli da S.aureus meticillina‐resistente

Potenti inibitori di CYP3A4, aumentano concentrazioni di:
 ciclosporina,midazolam,nifedipina e tacrolimus
 cisapride,astemizolo e terfenadina rischio aritmie
 numerosi altri farmaci

DAPTOMICINA
Si lega alla membrana citoplasmatica causando modificazioni del potenziale di membrana con una rapida
depolarizzazione,formazione di canali,alterando cosi le funzioni della cellula batterica questa rottura
inibisce la sintesi di proteine,DNA e RNA portando a morte la cellula batterica.
346
Appunti di Xam3
Indicata
Infezioni complicate da Gram+ resistenti, in particolare della cute e dei tessuti molli profondi.
GANCILCICLINE
Spettro d’azione tipico delle prime tetracicline,ma con attività più potente verso batteri divenuti
tetraciclino‐resistenti attraverso meccanismi di pompa di efflusso e protezione dei sito ribosomiale.
TIGECICLINA
Batteriostatico
Come le tetracicline,inibisce la sintesi proteica legandosi alla subunità 30S del ribosoma
batterico,bloccando l’accesso dell’aminoacil‐t‐RNA al sito A ribosomiale e impedendo l’incorporazione degli
aa residui per l’allungamento della catena peptidica.

Presenta un’elevata affinità per il ribosoma, 5 volte maggiore delle altre tetracicline  in tal modo supera i
meccanismi di protezione ribosomiale alla base della resistenza batterica alle tetracicline.
Non vengono espulse dalla cellula mediante pompa di efflusso.
Spettro d’azione
 Simile a tetracicline, ma allargato a altri Gram + e –,compresi enterobatteri
 Resistente Pseudomonas A

9. ANTINEOPLASTICI
CHEMIOTERAPIA: approccio farmacologico finalizzato al rallentare o bloccare la proliferazione cellulare
neoplastica tramite meccanismi di tipo citotossico.
LIMITI DELLA CHEMIOTERAPIA

Sostanziale identità biochimica tra le cellule normali e neoplastiche

Varietà delle forme tumorali

Sviluppo rapido di resistenza ai farmaci

Stadiazione del tumore (metastasi)

TOSSICITA’
347
Appunti di Xam3
 Sono generalmente oncogeni essi stessi
 Danneggiano anche le cellule sane (non sono selettivi per le cellule tumorali)
 Sono immunodepressivi
 Inducono vari effetti collaterali

TOSSICITA’ DOSE LIMITANTE: sono manifestazioni di tossicità che impediscono il superamento di livelli
critici di dose limitando l’efficaci terapeutica.
TOSSICITA’ ACUTA: si manifestano immediatamente dopo le singole somministrazioni
Sono spesso reversibili e controllabili con terapia di supporto.
 Tossicità gastroenterica (nausea,vomito,diarrea,mucosità)
 Mielotossicità
 Alopecia

TOSSICITA’ CRONICA: si manifesta tardivamente dopo somministrazioni multiple(per accumulo)
Spesso danno tossico irreversibile.
Sono organo specifiche e correlate al meccanismo d’azione delle singole classi di antitumorali.
PRINCIPALI CLASSI DI ANTINEOPLASTICI TRADIZIONALI:
1. ALCHILANTI:composti di coordinazione del platino,mostarde azotate,busulfano, tio‐TEPA,
procarbazina
2. ANTIMETABOLITI: antagonisti acido folico,analoghi delle purine e pirimidine
3. INIBITORI DELLE TOPOISOMERASI: inibitori delle top.I (topotecano,irinotecano), inibitori delle top II
(antracicline,epipodosillotossine)
4. ANTIMICROTUBULARI : alcaloidi della vinca, tassani
5. ORMONI STEROIDEI

348
Appunti di Xam3
ANCHILANTI
Interagiscono con il DNA formando addotti (ponti tra i filamenti) impedendone la replicazione e quindi la
trascrizione dell’RNAmorte della cellula per apoptosi
Ciclo cellulare non specifici,anche se più attivi in fase S in quanto la cellula è in attiva replicazione e il DNA è
parzialmente svolto e più accessibile.
COMPOSTI DI COORDINAZIONE DEL PLATINO
CISPLATINO
Ampio spettro. Attivo su carcinoma:
 mammario
 Cervice uterina
 Endometrio
 Esofago
 Stomaco
 Linfomi non‐Hodgkin
 melanoma

somministrazione ev
distribuzione tissutale ubiquitaria
alto legame proteico di tipo irreversibile (90%)
emivita terminale molto lunga 60 ore
eliminazione renale
Tossicità:
 nefrotossicità (disfunzione renale)
 neurotossicità (neuropatia periferica)
 ototossicità
 nausea e vomito  controllabili con antagonisti 5HT3 (ondansetron)
 mielosoppressione

349
Appunti di Xam3
CARBOPLATINO
Attività citotossica minore di 65‐70 volte in concentrazioni equimolari rispetto al cisplatino.
Emivita breve: 1,5 ore
Scarso legame proteico (25%)
Utilizzato in:
 ca ovario
 tumore del polmone non a piccole cellule (in associazione con paclitaxel)

Tossicità (meno tossico del cisplatinoreazioni frequenti,ma meno gravi )
 Mielosoppressione (trombocitopenia,leucopenia e anemia) tossicità dose limitante
 Nausea e vomito

OXALIPLATINO
Tossicità dose limitante: neuropatia periferica di tipo sensitivo
Assenti nefrotossicità e ototossicità.
MOSTARDE AZOTATE
CICLOFOSFAMIDE E IFOSFAMIDE
Sono profarmaci  attivati metabolicamente da P450 (CYP3A4 e CYP2B6) in fosforamide mostarda
(metabolita attivo) e acroleina
Utilizzato in:
 farmaco d’elezione per linfomi,mielomi,leucemie ed Hodgkin
 ca mammario
 ca piccole cellule del polmone
 ca ovario
 sarcomi delle parti molli ed ossei
 retinoblastoma e neuroblastoma
350
Appunti di Xam3
 malattie autoimmunitarie gravi o refrattarie (granulomatosi di Wegener,sclerosi multipla e artrite
reumatoide)

Tossicità:
 neutropenia (dose limitante)  richiede sospensione della terapia
 cistite emorragica da acroleina praticare idratazione e somministrare uroprotettori donatori di
gr.sulfidrilici come la N‐acetilcisteina e il MESNA
 cardiotossicità (infarto,edema,versamento pericardio)
 potenzialmente teratogeno in gravidanza

CLORAMBUCIL
Utilizzato in :
 linfomi,leucemia linfocitica cronica
 linfomi non Hodgkin a basso grado e linfomi di Hodgkin

Tossicità:
 mielodepressione
 grave e diffuso esantema può progredire fino a Stevens‐Johnson o Lyell(necrolisi epidermica
tossica)

MELFALAN
Utilizzato in:
 mielomi
 ca ovario e mammario
 regimi di mobilizzazione delle cellule staminali midollari a finalità trapiantologia

tossicità dose limitante: mielodepressione
NITROSOUREE
CARMUSTINA E LOMUSTINA
Molto lipofile  passano la BEE
Utilizzate in:
 tumori cerebrali (glomi maligni)
 linfomi di Hodgkin
 mielomi
351
Appunti di Xam3
STREPTOZOCINA
 Tumori neuro endocrini insulino secernenti delle insule pancreatiche
 Carcinoide metastatico
ALTRI FARMACI ALCHILANTI
BUSULFANO
Trattamento della leucemia mieloide cronica
Tossicità DL: mielosoppressione  sono necessari frequenti controlli emocromocitometrici in quanto può
evolvere verso l’aplasia midollare irreversibile
Effetto avverso comune :Iperpigmentazione cutanea
TIO‐TEPA
Per instillazione
 neoplasie vescicali transizionali in fase iniziale
 versamenti pleurici su base neoplatica
 ascite in corso di ca ovario
molto tossico
PROCARBAZINA
Linfoma di Hodgkin in combinazione MOPP (mecloretamina,vincristina,procarbazina,prednisone)
Tossicità: numerosi effetti:
 neurotossicità
 mielosoppressione
 gastroenterologica
 dermatologica
 riproduttiva (azoospermia)
 cancerogeno (aumenta il rischio di leucemie acute)

352
Appunti di Xam3
ANTIMETABOLITI
Interferiscono con la sintesi degli acidi nucleici e bloccano la proliferazione di molti tipi di cellule
neoplastiche e normali.
Azione fase specifica: attivi contro tumori ad elevato indice di proliferazione
Sono tossici soprattutto per tessuti normali ad elevato turnover come gastroenterico e midollo osseo
emopoietico.
1. antagonisti dell’acido folico (metotrexato,raltirexed,pemetrexed)
2. analoghi delle pirimidine (fluoruracile,floxuridina,capecitabina,citarabina,gemcitabina)
3. analoghi delle purine(mercaptopurina,tioguanina,fludarabina fosfato,pentostatina,cladribina)

possono agire come:
 inibitori enzimatici reversibili o irreversibili
 incorporandosi come falsi metaboliti in macromolecole “chiave” dei processi metabolici
dell’organismo

ANTIFOLICI
METOTREXATO
Analogo dell’acido folico.
Inibisce l’enzima diidrofolico reduttasi (DHFR) necessario alla trasformazione dell’acido folico nella sua
forma attiva acido tetraidrofolico FH4 blocco della sintesi di nucleotidi purinici e pirimidinici
Inoltre inibisce gli enzimi folico dipendenti coinvolti nella sintesi purinica(formiltransferasi puriniche) e
dell’acido timidilico (timidilato sintasi)
Penetrazione nelle cellule mediante 3 sistemi:
4. trasporto mediato da RFC(reduced folate carrier)presenti in tessuti normali e neoplastici
5. diffusione passiva ad alte concentrazioni di farmaco
6. trasporto mediato da recettori di membrana per i folati (MFR) iperespressi su cellule neoplastiche
(specie ca ovarico)

Indicazioni:
 leucemia linfoblastica acuta infantile (non in adulto)
 gestocoriocarcinoma
 osteosarcoma
 micosi fungoide
353
Appunti di Xam3
 linfoma di Burkitt
 linfomi non Hodgkin
 ca mammario
 ovaio
 vescica

altre indicazioni non neoplastiche:
 terapia della psoriasi
 agente immunosoppressivo in trapianto di midollo osseo allo genico e trapianti d’organo
 dermatomiosite
 artrite reumatoide
 granulomatosi di Wegener
 morbo di Crohn
TOSSICITA’
La tossicità è aggravata dalla presenza di versamenti endocavitari (in quanto il farmaco tende ad
accumularsi nei versamenti)
 Mielodepressione(dose limitante):trombocitopenia,leucopenia,anemia,emorragie e infezioni
gravi
 Effetti GI (dose limitante): stomatite,ulcerazioni GI e diarrea (da grave danno alle mucose)
 Epatotossicità reversibilea lungo termine può evolvere in cirrosi
 Necrosi tubulare renale ad alte dosi durante il trattamento ricorrere ad idratazione,diuresi
forzata ed alcalinizzazione urine; non somministrare in insuffic.renale
 Alopecia,dermatite,polmonite interstiziale,oogenesi o spermatogenesi difettive
 Gravidanza: aborto o effetti teratogeni

ANALOGHI PIRIMIDINICI
Inibiscono la biosintesi dei nucleotidi pirimidinici o interferiscono come metaboliti fraudolenti con la sintesi
o con la funzione degli acidi nucleici.
Inibitori della sintesi del DNA:
 Analoghi delle timidina e della desossiuridina: zidovudina ,idoxuridina
 Analoghi della desossicitidina: citarabina, gemcitabina

Inibitori della sintesi dell’RNA:
 Analogo dell’uracile : fluorouracile, capecitabina

354
Appunti di Xam3
FLUOROPIRIMIDINE
FLUOROURACILE
Analogo strutturale dell’uracile
Non attivo.Richiede metabolizzazione intracellulare a derivati fluoro‐ribonucleotidici e fluoro –
desossiribonucleotidici.
Effetti citotossici:
 incorporazione della fluorouridina trifosfato nel RNA nucleare e citoplasmatica (per mezzo della
RNA polimerasi) interferenza con la sintesi
 incorporazione della fluorodesossiuridina trifosfato(FdTP) nel DNA (mediante DNA polimerasi)  il
processo di rimozione della basi alterate dal DNA cerca di riparare il danno,ma si ha solo
frammentazione del DNA.
 La fluorodesossiuridina monofosfato (FdUMP)inibisce la timidilato sintasi TS,enzima che catalizza la
conversione di dUMP a dTMP necessario per la sintesi del DNA

Somministrato per ev
Breve emivita (10‐12 min) eliminazione renale
Indicato in:
 monoterapia ca del tratto GI e terapia adiuvante ca colon retto (in associazione con acido folinico)
 monoterapia ca mammella e terapia adiuvante del ca mammario (in associazione a ciclofosfamide e
metotrexato)
 potente radiosensibilizzante:utilizzato insieme a radioterapia per trattamento dei ca di
testa,collo,esofago e retto.
 Uso topico: trattamento delle cheratosi pre‐maligne della cute e del basalioma superficiale multiplo

Tossicità:
 Mielodepressione (tossicità DL)
 Anoressia e vomito,stomatite,diarrea e proctite (come manifestazioni tardive di danno
GI)sospendere la terapia
 Alopecia,dermatite,atrofia cutanea
 Lesioni neurologiche
 cardiotossicità

interazioni:attività antitumorale potenziata da ac.folico e metotrexato
355
Appunti di Xam3
CAPECITABINA
è convertita per metabolismo epatico a fluorouracile e altri metaboliti.
Ben assorbita per os (fluorouracile solo per ev)
Emivita 1 ora
Utilizzato in:
 monoterapia per ca mammario localmente avanzato o metastatizzato in pz non responsivi a
precedente chemioterapia citotossica comprendente un’antraciclina

stesso spettro di tossicità del fluorouracile,ma con minore incidenza e gravità
Maggiore incidenza di eritrodisestesia palmo‐plantare con eritema,desquamazione,dolore,alterata
sensibilità al tatto a livello palmo plantare.

CITARABINA
Analogo della 2‐desossicitidina
Deve essere attivata per conversione a nucleotidi 5‐monofosfato (araCMP), e fosforilata a nucleosidi di e
trifosfato viene incorporata nel DNA dalla DNA polimerasi provocando interruzione dell’allungamento della
catena nascente del DNA.
Inibisce inoltre la ribonucleotide reduttasi che provoca deplezione dei pool di desossiribonucleotidi
necessari alla sintesi del DNA.
Somministrazione ev.
Ampio VdD e passa la BEE
Indicata in:
 terapia di induzione della leucemia mieloide acuta dell’adulto e del bambino in associazione con
antracicline o mitoxantrone
 trattamento polichemioterapico dei linfomi non‐Hodgkin ed altre emolinfoblastosi

356
Appunti di Xam3
Tossicità:
 tossicità GI frequente (nausea,vomito e diarrea)
 convulsioni ed altre manifestazioni del SNC se somministrato per via intratecale,ad alte dosi,in pz
anziani o con ridotta funzionalità epatica o renale.
 Teratogena in gravidanza e controindicata in allattamento

GEMCITABINA
Meccanismo d’azione simile a citarabina
Deve essere metabolizzata a metaboliti attivi
Somministrazione ev
Indicata in :
 Ca pancreatico
 Ca del polmone NPC
 Ca mammella
 Ca vescicole
 Ca cervice uterina
 Ca ovarico
 mesotelioma

Tossicità:
 mielosoppressivo
 nausea,vomito,rash cutanei,sindrome simil influenzale,astenia,incremento transaminasi

Interazioni
Complessi di coordinazione del platinosinergismo positivo
ANALOGHI PURINICI
Numerosi farmaci utilizzati in:
 trattamento dei tumori :mercaptopurina , tioguanina
 terapia immunosoppressiva : azatioprina (composto protetto da inattivazione enzimatica che
rilascia lentamente mercaptopurina nei tessuti)
 antivirali : aciclovir,ganciclovir,vidarebina
357
Appunti di Xam3
MERCAPTOPURINA
Attivazione intracellulare dall’enzima ipoxantina‐guanina fosforibosil transferasi (HGPRT) a 6‐tioinosina
monofosfato (TIMP)  incorporato nel DNA ed RNA come nucleoside trifosfato (TGTP)  morte cellulare
programmata mediante l’attivazione del sistema di riparo mismatch
Indicazioni:
 leucemie granulocitica e linfocitica acute
 terapia di mantenimento in leucemia granulocitica cronica

tossicità:
 tossicità GI (anoressia,nausea,vomito,stomatite e diarrea)
 ittero da colestasi e necrosi epatica
 manifestazioni dermatologiche
 teratogeno
 insorgenza di leucemia mieloide acuta in trattamento cronico
interazioni:
 Nel corso del trattamento si possono instaurare iperuricemia ed iperuricosuria e pertanto può
essere associato allopurinolo (inibitore della xantina ossidasi)
L’allopurinolo a sua volta diminuisce il catabolismo della mercaptopurina ad acido 6‐ tiourico
esalta l’azione della mercaptopurina,ma ne potenzia anche la tossicità
 Diminuisce efficacia del wrfarin
 Doxorubicina aumenta l’epatotossicita
 Metotrexato aumenta i livelli di mercaptopurina inibendo la xantina ossidasi epatica

Controindicato in gravidanza
Cautela nell’associare allopurinolo ridurre il dosaggio di mercaptopurina
TIOGUANINA
Meccanismo simile a mercaptopurina
Convertita a TGMP mediante HGPRT
più rapidamente convertita in nucleotidi citotossici Biodisponibilità migliore
358
Appunti di Xam3
Può essere somministrata insieme ad allopurinolo senza necessità di ridurne il dosaggio,poiché è
catabolizzata a metabolita inattivo.
Indicazioni:
 Leucemia mieloide acuta
 Terapia di induzione della leucemia granulocitica acuta (in associazione con citarabina)

FLUDARABINA FOSFATO
 Inibisce la DNA polimerasi,la DNA primasi,la DNA ligasi I e la ribonucleotide –reduttasi
 È incorporata nel DNA e nell’RNA dove funge da inibitore dell’allungamento della catena nascente

Via ev
Ampio VdD
Escrezione renale
Indicata in:
 Trattamento della leucemia linfocitica cronica
 Linfomi a cellule B refrattari a terapia standard
 Linfomi non Hodgkin
 Linfomi cutanei a cell T
 Leucemia promielocitica

Tossicità:
 mielodepressione (tossicità DL)
 effetti GI
 infezioni opportunistiche (a dosi normali)
 neuropatia periferica ( a dosi normali)
 alterazioni stato mentale,convulsioni e coma ( ad alte dosi)
 neurite ottica (ad alte dosi)
 tossicità polmonare (dispnea,tose,ipossia,febbre)

PENTOSTATINA
Inibisce l’adenosina‐deaminasi causando accumulo intracellulare di nucleotidi della adenosina e
desossiadenosina che bloccano per feed back le ribonucleotide‐reduttasi.
Inibiscono la sintesi dell’RNA e DNA per incorporazione del suo nucleotide trifosfato
359
Appunti di Xam3
Indicazioni:
 leucemia a cellule capellute

tossicità:
 mielodepressione (tossicità DL)  l’immunosoppressione può persistere anche per anni dopo il
termine del trattamento (rischio infezioni opportunistiche)
 effetti GI
 reazioni cutanee
 epatotossicità
 alterazioni funzionalità renale (a dosi elevate)
 sintomi SNC (letargia e astenia) (a dosi elevate)
 tossicità polmonare grave (a dosi più elevate)

CLADRIBINA
Resistente alla deaminazione da parte della adenosina‐deaminasi
Viene incorporata nel DNA producendo rottura dei filamenti del DNA e deplezione di atenosina trifosfato
(ATP) apoptosi anche in cellule quiescenti.
Ad alte sodi inibisce anche la DNA polimerasi e la ribonucleotide reduttasi
Somministrazione ev.
Utilizzata in:
trattamento d’elezione per la leucemia a cellule capellute (molto efficace e meno tossica della
pentostatina)
Tossicità:
 mielodepressione (tossicità DL)
 effetti neurologici e immunosoppressivi meno gravi e frequenti rispetto a pentostatina

INIBITORI DELLE TOPOISOMERASI
Le topoisomerasi I e II risolvono il superavvolgimento dell’elica di DNA,permettendo l’apertura della
forcella di replicazione senza eccessivo stress torsionale.
La topoisomerasi I taglia un filamento solo,mentre la top.II taglia entrambi i filamenti.
360
Appunti di Xam3
Il taglio viene poi successivamente ricucito.
Questi farmaci si legano agli enzimi dopo che questi hanno tagliato il DNA e stabilizzano i complessi di
clivaggio impedendo la ricostituzione della continuità dell’ac.nucleico  l’incapacità della cellula a riparare
tali danni porta all’innesco del processo di apoptosi.
L’effetto antiproliferatico è fase S‐specifico e le cellule tumorali si bloccano in fase G2 o muoiono per
apoptosi in fase S.
INIBITORI DELLA TOPOISOMERASI I
1. TOPOTECANO
2. IRINOTECANO
I tessuti tumorali esprimono più alti livelli di top I rispetto ai normali.
Hanno bassissima affinità per la topoisomerasi I o il DNA da soli,ma si legano ad alta affinità al complesso di
clivaggio topoisomerasi‐DNA.
TOPOTECANO
Utilizzato in:
 leucemia mielomonocitica cronica e sindromi mielodisplasiche
 ca bronchiali a piccole cellule
 ca ovaio
 metastasi cerebrali da microcitoma (in quanto penetra la BEE)

tossicità:
 mielodepressione  associare trattamento con fattori di crescita midollare
 diarrea,nausea,alopecia e incremento transaminasi

IRINOTECANO
È un profarmaco: deve essere attivato a SN‐38 da carbossilesterasi epatiche
Utilizzato in:
 ca bronchiali sia PC che NPC
 ca cervice e ovaio
 linfomi e neoplasie ad origine gastrointestinale,specie ca colon retto in associazione con 5‐
fluoruracile e acidofolinico è la miglior terapia per le fasi avanzate

Somministrato ev,ha ampio VdD,ma non penetra la BEE
361
Appunti di Xam3
Eliminazione biliare
Tossicità:
 reazioni GI (tosscità DL) trattare la diarrea con antidiarroici (loperamide)
 mielotossicità frequente
 sindrome colinergica acuta (scialorrea,lacrimazione,nausea,vomito,diarrea e bradicardia
asintomatica) : da capacità dell’irinotecano di inibire le acetilcolinesterasi e attivare per via riflessa
il nervo vago prevenire somministrando atropina
 reazioni comuni (alopecia,nausea,vomito,incremento transaminasi)

Interazioni:
molti farmaci cosomministrati che alterano la glicurono‐coniugazione epatica possono interferire con il
metabolismo e catabolismo dell’irinotecano aggravamento effetti tossici.
MECCANISMI DI RESISTENZA AGLI INIBITORI DELLA TOP.I
1. alterazioni del bersaglio molecolare: riduzioni o mutazioni della top.I a livello tumorale
2. aumento compensatorio dei livelli di top.II  utilizzare inibitori top,II come etoposide
3. sovraespressione della P‐glicoproteina e MRP (trasportatori capaci di estrudere attivamente il
farmaco dalle cellule o di alterarne la distribuzione intracellulare,impedendo loro di raggiungere i
bersagli nucleari)
4. fattori di resistenza all’induzione dell’apoptosi
5. bassi livelli tumorali dell’enzima attivante carbossilesterasi attivante l’irinotecano

INIBITORI TOPOISOMERASI II
1. ANTRACICLINE (daunomicina,idarubicina,doxorubicina)
2. EPIPODOSILLOTOSSINE (etoposide,teniposide)

ANTRACICLINE
Antibiotici antitumorali
Sono ciclo specifici: blocco del ciclo in fase G2‐M (non attivi su cellule non proliferanti)
362
Appunti di Xam3
1. Inibiscono la top.II
2. si intercalano tra coppie di basi nel DNA impediscono replicazione e trascrizione
3. induzione dell’apoptosi mediante attivazione della via intrinseca o mitocondriale mediata dalla
proteina p53(fattore di trascrizione che da il via all’apoptosi nel caso il DNA sia irrimediabilmente
danneggiato)
4. effetto pro‐ossidante: formazione di intermedi reattivi e radicali liberi dell’ossigeno con
conseguente danno alle membrane cellulari e DNA  effetto maggiormente implicato nella
cardiotossicità

DAUNOMICINA : farmaco più impiegato nelle leucemie acute linfatiche e non linfatiche
IDARUBICINA : analogo sintetico che sta sostituendo la daunomicina
DOXORUBICINA
Utilizzata in:
 schemi terapeutici in morbo di Hodgkin o in linfomi di Hodgkin ad alto grado di malignità
 ca mammella sia in fase metastatica che a scopo adiuvante
 numerose neoplasie solide: ca bronchiali PC,ca ovaio,cervice uterina,testa e collo,mieloma multipli
e sarcomi.

Tutte tranne l’idarubicina,sono somministrate per ev
Altamente lipofile,ampio VdD ,ma non passano BEE (poiché esprime la p‐glicoproteina)
Tossicità delle antracicline:
 mielodepressione,specie neutropenia (tossicità dose limitante)
 reazioni GI  gestibili con antiemetici

Cardiotossicità:
 acuta,reversibile: tachicardia,aritmie,ipotensione e pericardite)
 cronica,da dose cumulativa: grave cardiomiopatia con conseguente insufficienza cardiaca
congestizia ad alta letalità sottoporre i pz a frequenti controlli cardiologici,escludere i
cardiopatici dal trattamento,mantenere dose cumulativa al di sotto dei valori critici ed evitare
contemporanea somministrazione di altri farmaci cardiotossici.E’ possibile anche somministare
antiossidanti cardioprotettori (come chelanti del ferro 2‐mercaptoetansolfonato)per limitare
effetto pro‐ossidante delle antracicline.

MECCANISMI DI RESISTENZA ALLE ANTRACICLINE
1. mutazioni della p53  resistenza all’innesco del processo apoptotico
363
Appunti di Xam3
2. sovraespressione di P‐glicoproteina e MRP estrusione attiva del farmaco dalle cellule o
modificazione della distribuzione intracellulare del farmaco,impedendo che questo raggiunga i
bersagli nucleari
3. riduzione dei livelli o modificazioni della topoisomerasi II
4. incremento delle difese antiossidanti mediante sovraespressione di glutatione‐perossidasi o
glutatione S‐transferasi

EPIDOFILLOTOSSINE (ETOPOSIDE E TENIPOSIDE)
Glucosidi semisintetici
Inibiscono la top.II
Fase specifici: effetti prevalenti in S e G2
Resistenza crociata con antracicline (stessi meccanismi di resistenza)
ETOPOSIDE
Impiegato nel:
 trattamento combinato con cisplatino dei tumori del testicolo
 trattamento combinato con cisplatino dei ca bronchiali PC

TENIPOSIDE
Impiegato in :
 alcune forme di leucemia del bambino
 glioblastoma e neuroblastoma

Entrambi per ev  attenzione però,dal momento che possono determinare ipotensione e reazioni di
ipersensibilità acuta per tale via
Alto legame proteico (90%)
Eliminazione biliare
Interazioni:
 con farmaci in grado di modificare il loro metabolismo epatico (ad es. antiepilettici o ciclosporina A)

Tossicità:
 assenza di rilevanti tossicità d’organo.
364
Appunti di Xam3
comuni: nausea,alopecia,stomatite,diarrea e febbre
effetto mutageno e cancerogeno(tossicità ritardata) grave forma di leucemia acuta non
linfocitica (monocitica o mielomonocitica) secondaria (dopo 1‐3 anni dalla fine della terapia)  non
somministrare ad alte dosi in soggetti giovani e con lunga aspettativa di vita.
FARMACI ANTIMICROTUBULARI
I microtubuli sono componenti del citoscheletro essenziali per lo svolgimento della normale divisione
nucleare,in quanto formano il fuso mitotico responsabile della corretta ripartizione dei cromosomi nelle
cellule figlie.
Svolgono inoltre funzioni correlate con il mantenimento della morfologia cellulare e la regolazione di vari
processi dinamici come la motilità,la fagocitosi,il trasporto assonico e la secrezione cellulare.
Sono costituiti da dimeri della tubulina alfa e beta.
Sono costantemente sottoposti ad un processo di polimerizzazione a livello del polo positivo e
depolimerizzazione al polo negativo,in modo che la loro lunghezza risulti costante (equilibrio dinamico) 
tale equilibrio è rotto quando è necessario lo spostamento di strutture intracellulari,come nella fase
mitotica.
I farmaci in grado di interferire con i microtubuli alterano la funzionalità del fuso mitotico e determinano
blocco della proliferazione cellulare in fase M,alla transizione tra metafase e anafase tale blocco innesca
la via mitocondriale dell’apoptosi
Farmaci antimicrotubulari:
 alcaloidi della Vinca (vinblastina,vincristina,vinorelbina)
 tassani (paclitaxel,docetaxel)

ALCALOIDI DELLA VINCA
 Vincristina e vinblastina : composti naturali
 Vinorelbina : semisintetico

Legandosi a specifici siti sulla tubulina beta,determinano inibizione della polimerizzazione dei microtubuli e
la loro disgregazione blocco in metafase della proliferazione cellulare morte per attivazione
dell’apoptosi cellulare
Inoltre hanno effetto antiangiogenetico
Resistenza:
1. mutazioni dei siti di legame
2. modificata espressione dei vari istotipi della tubuluna (almeno 6 istotipi di alfa e beta)
3. azione della P‐glicoproteina in cellule MDR
365
Appunti di Xam3
4. alterazioni del processo apoptotico: per aumentata espressione delle proteine antiapoptotiche Bcl‐
2 e Bcl XL o per mutazione o deficit della caspasi

INDICAZIONI
Vincristina
 leucemie linfoblastiche acute nel bambino
 linfomi non Hodgkin a qualsiasi grado di malignità
 alcuni tumori dell’età pediatrica
 sarcoma di Kaposi in AIDS
Vinblastina (oggi soppiantata dalla Vinorelbina)
 linfomi di Hodgkin
 ca testicolo
 ca mammella
 ca ovaio
 ca bronchi
 ca vescica
per ev.
ampio VdD , ma non passano BEE
alto legame proteico
metabolismo epatico escrezione biliare
Tossicità:
neurologica (tossicità DL): in pz trattati con alte dosi. Sono per lo più reversibili.
da interferenza con le funzioni dei microtubuli a livello neuronale
 neuropatia periferica con parestesie,ridotta sensibilità al tatto,perdita riflessi tendinei,atassia e
paresi muscolari
 nervi cranici: disfonia,diplopia e paresi facciale
 sistema autonomo: ritenzione urinaria,riduzione motilità intestinale,stipsi ed ileo paralitico.

Mielodepressione
 minima con vincristina
 dose limitante con vinblastina e vinorelbina

TASSANI
366
Appunti di Xam3
 Paclitaxel
 Docetaxel
Si legano ad un sito della tubulina beta (diverso da alcaloidi della Vinca) stabilizzano i microtubuli
impedendone la depolimerizzazione  blocco in metafase della proliferazione cellulare morte per
attivazione dell’apoptosi cellulare
Inoltre inibiscono la neoangiogenesi
Scarsamente solubili in acqua sono usati in composizione con particolari solventi
Somministrazione ev : premedicare con antistaminici e cortisonici in quando causano frequenti reazioni
acuta di ipersensibilità.
Legame proteine alto (90%)
Metabolismo epatico CYP3A4 e CYP2C8  attenzione ad interazioni
Escrezione biliare
INDICAZIONI
Paclitaxel: (da solo o in associazione con antracicline o derivati del platino)
 Ca ovaio
 Ca mammella

Docetaxel:
 Ca brochiali
 Ca prostata
 Ca mammella

REAZIONI AVVERSE
Paclitaxel:
 Mielotossicità (DL)
 Tossicità neurologica (DL) neuropatie periferiche
 Cardiotossicità (bradicardia o tachiaritmie) specie in associazione con antracicline
 Stomatiti e alopecia
 Reazioni da ipersensibilità  evitate con premedicazione con cortisonici e antistaminici

Interazioni:
 antracicline : aumentano cardiotossicità
 trastuzumab : aumenta cardiotossicità
367
Appunti di Xam3
 cisplatino: riduce la clearence del paclitaxel ,potenziando gli effetti tossici
 doxorubicina: clearence inibita dal paclitaxel  maggiore tossicità

Docetaxel:
come Paclitaxel,ma minore incidenza di ipersensibilità e neuropatie
 dermatiti anche gravi : eritema,edema e successiva desquamazione
 aumento della permeabilità capillare con conseguenti edemi diffusi (da accumulo)

ANTI‐ORMONALI
ADRENOCORTICOSTEROIDI
Il prednisone lega uno specifico recettore sui linfociti che genera risposte genomiche che ne inducono
l’apoptosi.
Utilizzato in polichemioterapia (con vincristina e antracicline) in
 leucemia acuta infantile
 linfomi di Hodgkin e non Hodgkin
 mieloma multiplo
 leucemia linfocitica cronica

se impiegati cronicamente inducono reazioni avverse quali:
 intolleranza al glucosio
 immunosoppressione
 osteoporosi
 ulcerazioni GI
 psicosi

PROGESTINICI
Legano lo specifico recettore per il progesterone,inibendo la trascrizione di una sequenza di geni il cui
prodotto è indispensabile per la replicazione cellulare. Inoltre interferiscono con alcune attività
enzimatiche.
 Medrossiprogesterone acetato
368
Appunti di Xam3
 Megestrolo acetato

Utilizzati in:
 terapia ormonale di seconda linea nel ca mammario metastatizzato ormono dipendente
 ca endometriale precedentemente trattato chirurgicamente e con radioterapia
 .

tossicità:
 aumento del peso corporeo
 ritenzione idrica
 aspetto cushingoide
 alterazioni del ciclo (amenorrea ed emorragia intermestruale)
 complicanze tromboemboliche

ANTIESTROGENI
TAMOXIFENE
Inibitore competitivo del legame dell’estradiolo al recettore degli estrogeni (ER) induce un cambiamento
conformazionale del recettore,inibendone il legame agli elementi resposivi sul DNA che controllano
l’espressione dei geni regolati dagli estrogeni blocco della sintesi proteica e della crescita cellulare.
Inoltre:
 interferisce direttamente con i processi intracellulare di fosforilazione
 stimola la produzione di fattori di crescita tumorale di tipo inibitorio (TGFbeta)
 inibisce la produzione di fattori di crescita tumorali di tipo stimolante (TGFalfa,EGF,IGF1)
per os in 1‐2 somministrazioni al giorno
escrezione fecale
Indicato in:
 trattamento endocrino di scelta per le donne in post‐menopausa con ca mammario metastatizzato
positivo per i recettori ER o nel trattamento adiuvante dopo chemioterapia.
 Pz affette da ca mammario ER‐positivo a rischio ripresa di malattia dopo diagnosi e trattamento
radiochirurgico del tumore primario.
 Prevenzione del ca mammario in donne ad alto rischio per fattori ereditari, età >60 anni,o
pregressa patologia mammaria di tipo benigno

Tossicità:
 Effetti estrogeno simili: vampate di calore,nausea e vomito
369
Appunti di Xam3
 Irregolarità mestruali
 Insorgenza del ca endometriale (rischio raddoppiato)
 Tromboembolia
 Retinopatia,cataratta e diminuzione dell’acutezza visiva

Vantaggi:
 Rallenta lo sviluppo dell’osteoporosi in post menopausa
 Riduce i livelli di colesterolo totale e LDL  diminuzione del rischio di infarto miocardico

Interazioni:
 Spiazza gli anticoagulanti orali aumentandone l’effetto
 Interagisce con numerosi farmaci citotossici(doxorubicina,metotrexato,vincristina ecc.)
aumentando l’incidenza di eventi tromboembolici.
 Il fenobarbital (induttore enzimatico) ne riduce l’efficacia

Controindicazioni:
 Diatesi trombogenica
 Disturbi oculari
 Gravidanza ed allattamento
INIBITORI DELLE AROMATASI
Le armatasi rappresentano un complesso enzimatico appartenente alla superfamiglia del cit. P450
costituito da 2 componenti: la cit P450 aromatasi e la NADH cit. P450 reduttasi.
Tale complesso è coinvolto nella sintesi degli estrogeni a partire dagli androgeni ed è localizzato
nell’ovaio,nell’encefalo,nel tessuto adiposo periferico e nel tessuto mammario.
Nelle donne in premenopausa è prevalente a livello ovarico.
L’inibizione delle armatasi determina riduzione della sintesi estrogenica,ma :
 Nelle pz giovani tale soppressione è compensata dalla sintesi delle aromatasi e degli androgeni da
parte delle cellule tecalinon efficaci
 Nelle pz in post menopausa non vi è compenso,in quanto gli estrogeni derivano principalmente
dalla aromatizzazione periferica degli androgeni surrenalici(che viene inibita)  efficaci

2 gruppi:
1. inibitori suicidi (tipo 1): formestano,exemestane hanno struttura steroidea e legano con legami
covalenti il sito catalitico del complesso enzimatico determinando inibizione irreversibile
2. inibitori competitivi (tipo 2)(più usati): aminoglutetimide,anastrozolo,letrozolo hanno struttura
imidazolica e legano in modo reversibile il sito catalitico dell’enzima.
Il loro diverso meccanismo d’azione comporta parziale assenza di resistenza crociata tra i farmaci dei due
tipi.
370
Appunti di Xam3
I tipo 2 sono più utilizzati per la loro maggiore efficacia,somministrazione orale(i tipo 1 sono parenterali) e
profilo tossicologico favorevole.
Utilizzati in ca mammario metastatizzato ormono‐dipendente in donne in post menopausa:
 refrattario a terapia con Tamoxifene
 non idonee alla terapia con tomoxifene per alto rischio tromboemolico o alterazioni endometriali

ANTIANDROGENI
Inibitori competitivi del legame del ligando naturale (diidrotestosterone) al recettore per gli androgeni.
Utilizzati in:
 ca prostatico in stadio avanzato in monoterapia in pz orchiectomizzati o in associazione ad un
trattamento con analoghi del GnRH
 coadiuvante insieme a terapia radiante nel ca prostatico avanzato

Antiandrogeni steroidei:
 ciproterone : diminuisce la sintesi di testosterone perdita della libido e diminuita potenza
sessuale.
Antiandrogeni non steroidei
 flutamide,nilutamide,bicalutamide : aumentano livelli di testosterone  non vi è perdita di libido
e diminuita potenza sessuale

reazioni avverse: ginecomastia
ANALOGHI DEL GnRH
Inducono castrazione farmacologia.
Stimolano inizialmente la secrezione ipofisaria di FSH e LH che a lungo andare inducono desensibilizzazione
e riduzione numerica dei recettori al GnRH inibizione delle gonadotropine che si accompagna a caduta
delle concentrazioni ematiche degli ormoni gonadici il testosterone nell’uomo si riduce a livelli di
castrazione chirurgica e gli estrogeni nella donna a valori post menopausali.
 Leuprorelina
 Goserelin
 Triptorelina
 Buserelina
Differiscono dal GnRH fisiologico perché sono più resistenti alle proteasi e si legano con maggiore affinità ai
recettori specifici ipofisari per le gonadotropine.
371
Appunti di Xam3
Per via sottocutanea garantiscono effetto di castrazione per quasi un mese
Indicati in:
 Ca prostatico in cui sia indicata la soppressione di testosterone hanno il vantaggio di dare
castrazione reversibile
 Ca mammario avanzato o metastatico ormono responsivo in donne in premenopausa, in
monoterapia o in associazione con tamoxifene.

Tossicità:
 Effetto flare‐up: transitoria esacerbazione della malattia neoplastica nei primi giorni di trattamento
in seguito all’induzione iniziale della secrezione di gonadotropine  può essere prevenuto
associando antiandrogeno durante il primo mese di terapia.
 Deprivazione di steroidi sessuali: vampate di calore,diminuzione libido,sudorazione,disturbi
GI,astenia,diminuzione di massa ossea e muscolare.

INIBITORI DELLA TRASDUZIONE DEL SEGNALE
INIBITORI DELLE TIROSIN‐CHINASI
GEFITINIB e ERLOTINIB
Inibisce in maniera reversibile la tirosin chinasi EGFR per legame competitivo al sito legante l’ATP
inibizione dell’autofosforilazione e della fosforilazione dei substrati ridotta espressione di vari fattori di
trascrizione passaggio delle cellule dalla fase S alla fase G1/G0 del ciclo (effetto antiproliferativo)
Data la sua natura competitiva è necessaria la somministrazione orale continuata
Utilizzato in monoterapia in pz con carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato o
metastatizzato,dopo il fallimento di una chemioterapia a base di platino e docetaxel.
IMATINIB MESILATO
Inibisce per legame competitivo al sito legante l’ATP:
1. le tirosin‐chinasi PDGFR (fattore di crescita derivato dalle piastrine)
2. le tirosin‐chinasi Bcr‐Abl (espressa costitutivamente in pz con leucemia mieloide cronica)
3. le tirosin‐chinasi c‐kit (abnormenten espressa in tumori stromali gastrointestinali)

372
Appunti di Xam3
Data la sua natura competitiva è necessaria la somministrazione orale continuata
Utilizzato in :
 trattamento di seconda scelta al trapianto di midollo osseo in pz con leucemia mieloide cronica con
cromosoma Philadelphia positivo di nuova prognosi
 trattamento di seconda scelta dopo fallimento della terapia con interferone in pz con leucemia
mieloide cronica con cromosoma Philadelphia positivo in fase cronica,o in fase accelerata o in crisi
blastica.
 Tumori stremali gastrointestinali che esprimono c‐kit (neoplasie rare,rapidamente progressive e
chemioresistenti)

INIBITORI DELLE TIROSIN‐CHINASI VEGF
THALIDOMIDE
Indicata in:
 mieloma multiplo
 ca prostatico avanzato
 melanoma avanzato
ANTICORPI CITOTOSSICI
Glicoproteine prodotte dalle plasmacellule
Sono utilizzati anticorpi monoclonali umanizzati
Si legano ad uno specifico bersaglio cellulare e inducono morte della cellula tumorale attraverso diversi
possibili meccanismi:
1. lisi complemento mediata dopo interazione con l’antigene
2. citotossicità anticorpo mediata con linfociti,leucociti polimorfonucleati o monociti
3. blocco dei recettori per i fattori di crescita autocrini,per gli ormoni o le citochine
4. induzione dell’apoptosi
5. induzione della risposta antitumorale dell’ospite in seguito a sviluppo di anticorpi in grado di
reagire con l’antigene tumorale.

Trastuzumab
Rituximab
Cetuximab
Bevacizumab
Alemtuzumab
Sono somministarti ev 1‐3 volte a settimana
373
Appunti di Xam3
Necessaria spesso premedicazione con paracetamolo,difenidramina e prednisone per ridurre reazioni di
ipersensibilità correlate all’infusione.
In alcuni casi è necessario somministrare allopurinolo per prevenire la sindrome da lisi tumorale e la
conseguente iperuricemia con danno renale.
TRASTUZUMAB
Lega il recettore HER2 (human epidermal growth factor 3) appartenente alla famiglia dei recettori per i
fattori di crescita.Tale recettore è presente anche nei tessuti normali,ma è iperespresso in alcuni tipi di
cellule tumorali in attiva proliferazione.
Utilizzato in tumori della mammella metastatici con elevata espressione di HER2, in associazione a
paclitaxel e le antracicline.
Reazioni avverse:
cardiotossico : può causare insufficienza cardiaca congestizia
RITUXIMAB
Lega l’antigene CD20 presente sulle cellule B (maligne o normali) in stadio pre‐B e quindi durante la
differenziazione cellulare. Non è presente nelle plasmacellule e nelle cellule linfoidi circolanti.
Utilizzato in pz affetti da varie neoplasie linfoidi delle cellule B tra cui linfomi non Hodgkin e nella leucemia
linfocitica cronica (CLL)
Reazioni avverse:
 linfopenia correlata al meccanismo d’azione dell’anticorpo

CETUXIMAB
Lega il recettore del fattore di crescita dell’epidermide (EGFR) sovraespresso in molti tumori di derivazione
ectodermica e anche il recettore EGFR mutato riscontrato in molti tumori,ma non nei tessuti normali
induce internalizzazione del recettore,come il ligando endogeno,ma riduce l’attivazione della via di
trasduzione intracellulare del segnale mitogeno.
374
Appunti di Xam3
Utilizzato in associazione con cisplatino,irinotecano o 5‐fluorouracile in :
 ca colon
 ca prostata
 tumori maligni epiteliali
 ca di testa e collo
 altre neoplasie che sovraesprimono EGFR

Reazioni avverse:
 rash cutaneo
 diarrea

BEVACIZUMAB
Diretto contro recettore del fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF)  inibisce lo sviluppo dello
stroma vascolare tumorale e la sua vascolarizzazione
Utilizzato in:
 tumore del colon retto metastatico
 ca polmonare avanzato
 ca renale avanzato

reazione avverse:
 trombosi e sanguinamento (frequente epistassi)
 emorragia gastrointestinale
 ipertensione arteriosa
 proteinuria

ALETUZUMAB
Diretto contro l’antigene CD52 espresso sulla superficie dei linfociti B e T sia maligni che normali,ma
assente sulle cellule staminali emopoietiche.
Utilizzato nel trattamento della leucemia linfocitica cronica a cellule B (B‐CLL) refrattaria alle terapie
standard.
375
Appunti di Xam3
Reazioni avverse: neutropenie e linfopenie che predispongono ad infezioni opportunistiche
MECCANISMI DI RESISTENZA AI FARMACI ANTITUMORALI
FARMACOLOGICA
 scarso assorbimento
 dose inadeguata
 schema di trattamento errato
 santuari farmacologici protetti da barriere (come la BEE) o scarsamente vascolarizzati
FISIOLOGICA

grosso volume tumorale: aree ipossiche o necrotiche con diminuita frazione di crescita e scarsa
penetrazione del farmaco)
CELLULARE
 intrinseca: ca che rispondono sempre poco alle terapia (melanoma,ca epatocellulari o del pancreas)
 acquisita: sviluppano resistenza durante il trattamento (ca mammella e ovaio)

MECCANISMI CELLULARI DI RESISTENZA
1. alterazione del trasporto del farmaco
 perdita o modifica di proteine usate dal farmaco per entrare nella cellula (ex.metotraxate)
 aumentato efflusso del farmaco dovuto a trasportatori ABC come la P‐glicoproteina (presente sulle
superfici luminali di enterociti,epatociti,tubuli renali,barriera ematoencefalica e testicolare,lato
materno della placenta e ghiandole surrenali) o le MRP(multidrug resistance associated protein)
(ubiquitarie; pompano i substrati nello spazio interstiziale) possibile utilizzo di inibitori di tali pompe
quali verapamil,tamoxifene,ciclosporina,chinidina.
 Ridotto trasporto nel nucleo : dovuto alla LRP

2. alterazione del metabolismo del farmaco
 ridotta attivazione del farmaco (ex. Fluoropirimidine,analoghi delle purine o della citidina) per
deficit enzimatici
 aumentata inattivazione del farmaco (ex. da citidina deaminasi su citosina arabinoside e
gemcitabina,citocromo P450 per vari composti e composti tiolici per gli alchilanti con cisplatino)

3. alterazioni del bersaglio
 aumentati livelli del bersaglio (ex. metotrexato su diidrofolicoriduttasi DHFR)
 ridotti livelli o modificazioni del bersaglio (ex.antracicline su topoisomerasi II)

4. alterazioni dei meccanismi di riparazione del DNA
 aumentata riparazione dei danni del DNA (ex.nel caso degli alchilanti)
 mutazione dei geni di riparazione del mismatch (ex. per il cisplatino)

5. inibizione dell’apoptosi
 perdita di fattori promuoventi il processo (ex. p53)
376
Appunti di Xam3
 aumentata espressione di fattori inibitori (ex.omologhi della Bcl‐2 e IAP inibitrici delle caspasi)

VIE DELL’APOPTOSI
1. Estrinseca: innescata da recettori di superficie del tipo TNF (Fas)
2. Intrinseca o mitocondriale: p53 dipendente attivata dal danno al DNA indotto da farmaci antitumorali
3. Da stress del RE: operativa in diverse patologie (malattie neurodegenerative,diabete,danni d’organo
da farmaci)
RESISTENZA PLEIOTROPICA O MULTIDRUG RESISTANCE (MDR)
Fenomeno per cui l’esposizione delle cellule ad un farmaco induce resistenza crociata verso altri farmaci
appartenenti a classi chimiche differenti e soprattutto ai quali la cellula non è mai stata esposta.
VANTAGGI DELLA POLICHEMIOTERAPIA
1. ogni agente singolo determina la massima distruzione cellulare nell’ambito della dose tollerata
dall’organismo
2. la copertura nei confronti delle cellule resistenti è più vasta
3. lo sviluppo di cloni resistenti da cellule inizialmente sensibili può essere prevenuto o rallentato

TOSSICITA’
TOSSICITA’ ARIGENERATIVA DEI CHEMIOTERAPICI ANTITUMORALI
1. midollo osseo ematopoietico: leucopenia,immunodepressione,piastrinopenia,anemia
 alchilanti e composti di coordinazione del platino
 metotrexato
 gemcitabina
 antibiotici
 etoposide
 taxani

2. mucosa GI: stomatite,enterite arigenerativa,colite muco‐membranosa,diarrea
 metotrexato
 doxorubicina e epirubicina
 camptotecina

3. cute ed annessi : alopecia
 alchilanti
 metotrexato
 doxorubicina e epirubicina
 vincristina,vinblastina,vindesina,vinorelbina

377
Appunti di Xam3
4. gonadi: amenorrea,azoospermia

TOSSICITA’ SPECIFICHE
Cardiotossicità : antracicline (doxorubicina)
Nefrotossicità : cis‐platino e altri alchilanti, metotrexato
Neurotossicità : cisplatino, vincristina
Cistite emorragica : ciclofosfamide
CARDIOTOSSICITA’ DA ANTRACICLINE
 effetto tossico diretto degli antibiotici e dei loro derivati alcolici
 effetto tossico indiretto da intenso rilascio di catecolamine ed istamina,radicali liberi
 alterato trasporto transmembrana di ioni K+,Na+ e Ca2+

NEFROTOSSICITA’ DA ANTIBLASTICI
 necrosi tubulare da cisplatino
 cistite emorragica da alchilanti
 insufficienza renale acuta da precipitazione di metotrexato
 nefropatia da acido urico (iperuricemia da distruzione cellulare e aumento metabolismo delle
purine)
 sindrome da lisi tumorale con anomalie elettrolitiche (iperkaliemia,iperfosfatemia, ipocalcemia e
iperuricemia)

10. METABOLISMO
10.1 TERAPIA DELL’OBESITà
Obiettivo: calo ponderale del 10% del peso iniziale e mantenimento di tale peso.
1. terapia comportamentale: restrizione calorica ed esercizio fisico
2. terapia farmacologia: in pz ad elevato rischio,se l’intervento fisiologico non sortisce effetto dopo 6
mesi

FARMACI ATTIVI SULL’ASSUNZIONE DI CIBO
378
Appunti di Xam3
ANORESSIZZANTI CENTRALI
 Amfetamina (non utilizzata)
 Sibutramina (unico approvato in Italia)
E’ un inibitore della ricaptazione di serotonina e noradrenalina potenzia l’attività di questi sistemi a
livello del SNC
Riduce in maniera dose dipendente la sensazione di fame e favorisce la sazietà riduce la quantità e la
durata dei pasti,ma non la frequenza.
Favorisce la spesa energetica o termogenesi
Per os
Emivita 1 ora,ma effetto per 24 ore
INDICATO
Insieme a prescrizioni dietetiche ed esercizio fisico in soggetti che hanno completato la fase di riduzione del
peso del 10% e entrano quindi in fase di mantenimento.
Migliora il profilo lipidico e l’insulino‐sensibilità.
REAZIONI AVVERSE
Secchezza delle fauci,insonnia,costipazione,vertigini,infezioni,faringiti e cefalea.
Incremento della pressione arteriosa e della frequenza cardiaca.
CONTROINDICAZIONI
1. anoressia nervoso
2. aritmie cardiache,insufficienza cardiaca congestizia,coronaropatie
3. cosomministrazione di agenti serotoninergici o antidepressivi triciclici o inibitori MAO
4. cosomministrazione di altri anoressizzanti ad azione centrale
5. ipersensibilità al faramaco
6. grave insufficienza epatica o renale
7. ictus
8. ipertensione arteriosa non controllata

ANORESSIZANTI PERIFERICI (PEPTIDI INTESTINALI)
379
Appunti di Xam3
 Antagonisti o agonisti inversi contro il recettore della Ghrelina in studio
 PYY3‐36: peptidi endogeno rilasciato nel tratto GI nel periodo post prandiale
proporzionalmente al contenuto calorico del pasto ingerito infusio per ev. riduce
appetito
 CCK: peptidi endogeno rilasciato durante pastoattiva i recettori CCKa nella regione
pilorica dello stomacosegnale trasmesso tramite afferenti vagali al nucleo del tratto
solitarioritrasmissione segnale all’ipotalamo ventro medialeriduzione appetito

FARMACI CHE RIDUCONO L’ASSORBIMENTO INTESTINALE DEI GRASSI
ORLISTAT
Inibitore della lipasi gastrica e pancreaticai grassi,specie trigliceridi a catena lunga(95% dei lipidi
consumati in media in un giorno),non vengono idrolizzati nel tratto GIvengono assorbiti immodificati e
quindi inutilizzabili dall’organismo.
Somministrazione orale 3 volte al giorno prima dei pasti che contengono grassi.
Non assorbito (niente reazioni avverse sistemiche) ed eliminato con le feci completamente.
Reazioni avverse locali (GI): (all’inizio del trattamento:moderate,si risolvono spontaneamente)
 feci molli e/o grasse
 urgenza alla defecazione
 perdita incontrollata di feci oleose
 incontinenza fecale
 meteorismo con dolori addominali
 nausea e vomito
Potenziali deficit nell’assorbimento di vitamine liposolubili (A;E;D;K) nonostante ciò nessuno in terapia ha
mai mostrato segni di deficit vitaminici.
10.2 ANTIDIABETICI
Diabete tipo I:
distruzione delle cellule beta pancreatiche (meccanismo autoimmuneIg anti insulina circolanti)
insulino deficienza assoluta
Diabete tipo II:
prevalente insulino resistenza
deficienza parziale o difetto secretorio dell’insulina
380
Appunti di Xam3
Gestazionale: riconosciuto per la prima volta in gravidanza
CLINICA
 Iperglicemia plasmatica a digiuno
 Glicosuria (diabete mellito)

FARMACI IPOGLICEMIZZANTI
 Insulina
 Sulfaniluree
 Biguanidi
 Gliazidi
 Inibitori della alfa‐glucosidasi intestinale
 Tiazolidindionici (TDZ)

INSULINA
Ormone polipeptidico sintetizzato da cellule beta del pancreas
Viene ottenuta da animali (suini o bovini) e mediante metodiche ricombinanti.
Disponibile solo per iniezione sottocute.
Tutte le preparazioni non contengono il peptide C di connessionepermette di valutare se i livelli circolanti
di insulina siano derivati da somministrazione esogena o da fisiologico rilascio.
Emivita bassa (5‐6 min)
Degradata nel fegato
CLASSIFICAZIONE IN BASE A DURATA D’AZIONE
La durata d’azione dipende dalla cinetica di solubilizzazione della proteina dai complessi nei quali viene
inclusa (solubilizzazione + lenta effetto più duraturo)
 Insulina a breve o rapida durata d’azione(5‐8 h):insulina complessata con Zn; somministrare 45‐30
min prima del pasto
 Insuline ad azione intermedia (24h): insulina complessata con Zn e rpotamina (insulina Hagedorn)
 Insulina ad azione lenta (36 h): miscugli di insulina cristallina e amorfa in buffer acetato(poco
solubile)
Range terapeutico: 0,2‐0,5 U/Kg di peso corporeo/giorno
FARMACODINAMICA
381
Appunti di Xam3
L’insulina agisce su un recettore di membrana ad attività tirosin‐chinasica intrinseca (TKR) posto su
epatociti,cellula muscolare liscia e adipocita le catene alfa e beta che formano il recettore dimerizzano
dando inizio ad una cascata fosforilativa  la fosforilazione di proteine intracellulari SRI‐1(insulin receptor‐
substrate)e varie chinasi portano a sintesi e traslocazione del GLUT4 sulla membrana e attivazione della
proteina Ras che induce sintesi proteica e di DNA trasporto facilitato tramite GLUT4 del glucosio.
Inoltre nell’epatocita l’insulina diminuisce glicogenolisi e gluconeogenesi (conversione degli aminoacidi a
glucosio)
Nell’adipocita l’insulina diminuisce la lipolisi adipocitaria favorendo l’accumulo di trigliceridi.
INDICAZIONI
Diabete tipo 1: terapia sostitutiva
Diabete tipo 2: da solo o in associazione con altri ipoglicemizzanti per ridurre iperglicemia
INTERAZIONI
Diminuiscono la secrezione di insulina dalle beta cellule:
 Ciclosporina alfa
 Diazossido(vasodilatatore liberatore di NO) e alcuni diuretici tiazinici aprono i canali del K+la
membrana non si depolarizzaeffetto antisecretorio
 Calcioantagonisti e beta2 agonisti  evitano ingresso di Ca2+ intracellulare la membrana non si
depolarizzaeffetto antisecretorio

I beta 2 antagonisti potenziano il rilascio di insulina
I salicilati aumentano la sensibilità delle cellule beta al glucosiopotenziano secrezione di insulina
Contraccettivi orali e GC: diminuzione captazione del glucosio e aumento della gluconeogenesi effetti
iperglicemizzanti periferici che si oppongono a quelli dell’insulina.
SULFANILUREE (SU)
1. generazione: lunga emivita: tolbutamide(3 ore) e cloropramide(fino a 48h)
2. generazione: breve emivita,ma potenza maggiore
Glimepiride: effetti aggiuntivi:
 non provoca aumento di peso corporeo
382
Appunti di Xam3
 riduce attivazione piastrinica da ATP
 sensibilizza la cellula verso l’insulina esogena.

Glipizide: effetti aggiuntivi:
 attività diuretica
 riduce le concentrazioni plasmatiche di PAI‐1(inibitore endogeno del plasminogeno
che raggiunge concentrazioni elevate nel sangue dei diabetici)migliore fibrinolisi,con
minor rischio trombosi

Glicazide: effetti aggiuntivi:
 potere antiossidante: riduce lo stress ossidativo che caratterizza i tessuti diabetici
 diminuisce reattività piastrinica
 riduce le concentrazioni plasmatiche di PAI‐1(inibitore endogeno del plasminogeno
che raggiunge concentrazioni elevate nel sangue dei diabetici)migliore fibrinolisi,con
minor rischio trombosi
 effetti vasodilatatori per liberazione di NOriduzione pressione sistolica
 riduzione della progressione della retinopatia diabetica

Potenti ipoglicemizzanti orali che stimolano il rilascio di insulina in cellule beta pancreatiche con
funzionalità residua.
Passano lo strato lipidico della membrana delle cellule beta mediante diffusione liberainteragiscono con
lo specifico recettore intracellulare per le sulfanilurea SUR1(13TM)blocco selettivo del canale al K+ ATP‐
dipendente(2TM) la chiusura del canale induce ingresso di Ca2+ intracellulare con conseguente
depolarizzazione della membrana esocitosi delle vescicole contenenti insulina

Somministrare 30 min prima del pasto
Assorbimento GI 100%
Alto legame a proteine plasmatiche (90‐100%) rischio interazioni
Metabolizzazione epatica ed escrezione renale
Le SU danno un primo effetto acuto,poi con il progredire della terapia la glicemia calasi riduce la richiesta
di insulinadiminuisce l’insulinemiamiglior controllo della glicemia
383
Appunti di Xam3
Associate spesso con insulina o altri ipoglicemizzanti(tiazolidindionici,metformina) possibili dosaggi
inferiori
REAZIONI AVVERSE DELLE SU
 Ipoglicemia(RA più grave e ricorrente) che si manifesta con tachicardia,letargia,confusione,vertigini,
parestesie,convulsioni, depressione del SNC,diaforesi,coma.
L’ipoglicemia è più severa in pz con restrizione dietetica ai carboidrati,insuff.renale o epatica..
 Aumento di peso per aumento del senso di fame (non se utilizzata glimepiride)
 Ipersensibilità (febbre,eosinofilia,leucopenia,trombocitopenia,anemia aplastica,agranulocitosi,
effetti GI,reazioni allergiche cutanee)
 Clorpropamide + alcool flush
 Aumento accidenti cardiovascolari (azione delle SU su SUR2 cardiaci)sviluppo di farmaci SUR1
selettivi
 Diminuzione flusso arti inferiori e risposta vasodilatatoria

L’ingestione acuta di alcool deprime il metabolismo delle SU
L’ingestione cronica esalta il metabolismo delle SUV (per induzione degli enzimi microsomiali)
TOLLERANZA
La progressiva diminuzione della funzionalità delle cellule beta può portare a perdita dell’effetto delle SU
(tale effetto si manifesta più lentamente quando si utilizzano SU di 2° generazione)
CONTROINDICAZIONI
Gravidanza  neonati ipoglicemici
INTERAZIONI
Farmaci che riducono il metabolismo delle SU su P450aumento effetto ipoglicemizzante
 FANS
 Cimetidina (antiulcera)
 Ketoconazolo,fluconazolo ,sulfametossazolo

Farmaci che spiazzano le SU dalle proteine plasmatiche aumento effetto ipoglicemizzante
384
Appunti di Xam3
 salicilati
 warfarin
 antiepilettici
 antibiotici sulfamidici

Farmaci che aprono i canali del K+ ATP‐dipendenti riduzione effetto ipoglicemizzante
 diazossido
 alcuni diuretici tiazidici

Farmaci che interferiscono con l’assorbimento intestinale delle SU:
 colestiramina  riduce assorbimento
 antiacidi  aumentano assorbimento

Farmaci che potenziano l’azione delle SU agendo su recettori che controllano il rilascio di insulina:
 beta agonistiriducono il rilascio di insulina e quindi l’effetto delle SU(ricorda che il beta recettore
pancreatico controlla negativamente il rilascio di insulina)
 beta bloccantipotenziano l’effetto delle SU
 alfa agonisti: come beta block
 iMAO aumentano catecolamine circolantiazione su alfa come agonista

Farmaci che potenziano l’effetto delle SU per sinergismo farmacologico:
 acarbosio,insulina e altri antidiabetici orali

GLIAZIDI
REPAGLINIDE
Ipoglicemizzante orale attivo come insulino secretore.
Chiude il canale K+atp legandosi non solo al sito per le SU,ma anche ad un sito proprio.
Effetto rapido ma brevecontrollo della glicemia post prandiale in pz diabetici tipo II
Metabolismo epatico da P450
INTERAZIONI
E’spiazzato dalle proteine plasmatiche da warfarin,antiepilettici,SU e furosemide aumento effetto
ipoglicemizzante
385
Appunti di Xam3
Farmaci che inibiscono il cit P450 aumento effetto ipoglicemizzante
Ketoconazolo e ciclosporina
Farmaci che inducono il cit P450riduzione effetto ipoglicemizzante
barbiturici
INIBITORI DELLA ALFA‐GLUCOSIDASI INTESTINALE
ACARBOSIO
Riduce l’assorbimento di glucosio intestinale riduzione glicemia post prandiale
Riduce inoltre i trigliceridi,la concentrazione di emoglobina glicata plasmatica e la resistenza periferica
all’insulinariduzione della progressione dei danni vascolari associati al diabete tipo II
Non assorbito (niente reazioni avverse)
INDICAZIONI
In alternativa o in aggiunta ai cambiamenti di stile di vita per ritardare lo sviluppo di diabete tipo II in pz con
tolleranza glucidica compromessa.
Spesso usato in associazione con metformina o glibenclamide
BIGUANIDI
METFORMINA
Potente insulino sensibilizzante con marcate proprietà antidiabetiche
Unico tra i farmaci in uso che non induce aumento di pesoindicato in pz obesi
Effetti sulla glicemia:
 altera i substrati del complesso 1 della catena respiratoria mitocondriale epatica(es. glutammato)
inibendo la respirazione aerobiariduzione della produzione epatica di glucosio (ridotta
386
Appunti di Xam3
gluconeogenesi e glicogenolisi)induzione dell’espressione dei trasportatori del glucosio e utilizzo
diretto del glucosio plasmatico.
 aumentata effetti periferici dell’insulina in pz insulino resistenti(va somministrata insieme ad
insulina)
 riduzione diretta dell’assorbimento intestinale del glucosio
 soppressione della fame

Biodisponibilità 50‐60% (assorbimento ritardato e ridotto dal cibo)
VdD molto ampio (63‐279 l)
Emivita 2‐6 ore
Escrezione renale
No metabolizzazione epatica e legame farmaco proteico (minori interazionisolo GI)
INDICATA
In riduzione della glicemia a digiuno
CONTROINDICAZIONI
Insufficienza epatica,alcolismo e infezioni acutesviluppo di acidosi lattica per aumentata produzione e
diminuito metabolismo dell’ac lattico
TIAZOLIDINEDIONI (TZD) O GLITAZONICI
Ipoglicemizzanti orali ,insulino sensibilizzanti in diabetici tipo II
 Troglitazone (capostipite;ritirato dal commercio perché epatotossico)
 Pioglitazone (più usato:non dà ipoglicemia)
 Rosiglitazone
Legano e attivano il recettore PPARgamma (Peroxisome Proliferator Activated Receptor),recettore nucleare
che si comporta da fattore di trascrizione.
E’ molto espresso in adipociti,cellule intestinali e macrofagi.
Ligandi endogeni: ac.grassi insaturi a lunga catena e prostanoidi.
Effetti di PPARgamma:
 aumento della trascrizione di numerosi geni adipogenetici (lipoprotein‐lipasi,GLUT4, acilCoA
sintetasi)riduzione insulino resistenzaeffetto ipoglicemizzante
 stimolazione di attività lipogeniche negli adipociti (con effetto collaterale:aumento di peso,ma
ridistribuzione sottocutanea del grasso a discapito della distribuzione viscerale più
dannosa)riduzione della disponibilità di ac.grassi circolanti (FFA)
387
Appunti di Xam3
 riduzione delle citochine infiammatorie prodotte dal tessuto adiposo (TNFalfa)effetto anti‐
aterogeno

Altri effetti indiretti:
 miglioramento della dislipidemia (riduzione colesterolo LDL e aumento HDL)
 miglioramento fibrinolisi
 riduzione spessore parete carotidea
 riduzione del rischio cardiovascolare

FARMACOCINETICA
Per os biodisponibilità 99%
Forte legame farmacoproteico (99%)
Ampio VdD 17,6 l
Metabolismo epatico
Escrezione prevalentemente renale (ma non necessari aggiustamenti posologia in insuff.renale)
Può essere associato a metformina,SU o con interventi dietetici
REAZIONI AVVERSE
Ben tollerati
 significativo aumento di peso (ma a distribuzione sottocutanea)
 ritenzione di liquidi
 riduzione reversibile emoglobina,ematocrito e conta leucocitaria

10.3 FARMACI DEL METABOLISMO LIPOPROTEICO
FARMACI CHE INIBISCONO L’ASSORBIMENTO DI COLESTEROLO
FITOSTEROLI: molecole simili al colesterolo ricavate dagli olii vegetali.
Inibiscono l’assorbimento intestinale di colesterolo,compreso il colesterolo biliare.
RESINE A SCAMBIO IONICO
388
Appunti di Xam3
 Colestiramina
 Colestipolo
Sequestrano gli acidi biliari che non vengono riassorbiti nel circolo enteroepatico aumento della richiesta
epatica di colesterolo che viene sopperita da un’aumentata espressione di recettori per le LDL riduzione
dei livelli di LDL circolanti
INDICAZIONI
 Soggetti intolleranti all’uso di statine o altri ipolipemizzanti
 In associazione con statine nel caso la monoterapia non abbia effetto

Reazioni avverse
Non assorbiti ( no reazioni avverse sistemiche,ma solo GI)
sgraditi per consistenza sabbiosa o granulare
Interazioni
Riducono assorbimento di:
 Vitamine liposolubili  supplementazione vitaminica
 clorotiazide,fenilbutazone,fenobarbital,anticoagulanti,tiroxina e composti digitalici 
somministrarli almeno 1 ora prima o 4 ore dopo

EZETIMIBE
Inibitore selettivo dell’assorbimento del colesterolo (ma non degli altri ac.grassi)
Rapidamente assorbito e metabolizzato nell’intestino tenue e nel fegato mediante glucuronidazione
rilasciato a livello intestinale attraverso la bile ogni 4‐6 ore (ricircolo enteroepatico) inibisce la proteina
trasportatrice di colesterolo NPC1L1 (Niemann‐Pick C1 like 1) eliminato con le feci
Diminuisce i livelli plasmatici di colesterolo LDL e trigliceridi e aumenta i livelli di HDL.
Non modifica l’assorbimento delle vitamine liposolubili.
Ben tollerato e interazioni nulle (è metabolizzato per glucuronidazione a livello intestinale)
Può essere associato a statine
389
Appunti di Xam3
FARMACI CHE INIBISCONO L’ESTERIFICAZIONE DEL COLESTEROLO
Avasimibe(in fase III sperimentazione) : inibitore dell’ACAT ( inibisce la formazione delle cellule
schiumose) riduce livelli di VLDL e trigliceridi plasmatici
FARMACI CHE INIBISCONO IL TRASPORTO DI COLESTEROLO
Torcetrapib: inibisce le CETP (cholesteryl ester transfer protein) proteina plasmatica in grado di
promuovere il passaggio di colesterolo estere dalle HDL verso VLDL e LDL in cambio di trigliceridi 
aumento colesterolo HDL e decremento LDL
FARMACI CHE INIBISCONO LA SINTESI DI COLESTEROLO
STATINE
Inibitori competitivi dell’idrossi‐metil‐glutaril‐CoA‐reduttasi, enzima che converte l’HMGCoA a mevalonato
(tappa limitante nelle biosintesi del colesterolo) riducono la disponibilità di mevalonato ,precursore del
colesterolomaggiore espressione di recettori per LDL riduzione livelli di LDL plasmatiche
Inoltre stimolano la rimozione di VLDL e IDL
Statine in commercio in Italia
1. simvastatina (prima generazioneottenuta per fermentazione)
2. fluvastatina (seconda generazione  di sintesi)
3. atorvastatina (terza generazione  di sintesi)
4. pravastatina
5. rosuvastatina

somministrazione os.
metabolizzazione epatica da CYP 450
biodisponibilità bassa
atorvastatina e simvastatina hanno metaboliti attivi
meccanismi non lipidici:
 miglioramento della funzione endoteliale
 controllo della risposta infiammatoria
 stabilizzazione della placca da riduzione del deposito di lipidi,riduzione dell’infiltrazione dei
macrofagi e aumento del collagene nell’intima e nella media
390
Appunti di Xam3
 effetto antitrombotico

INDICAZIONI
 Farmaci d’elezione in caso di ipercolesterolemie familiare eterozigoti da carenza del recettore per
le LDL o altre forme.
 Iperlipidemie miste con predominante ipercolesterolemia.
Monosomministrazione serale (la sintesi di colesterolo è più elevata durante la notte)atorvastatina e
rosuvastatina hanno lunga emivita quindi questa precauzione non è necessaria
Appena dopo la sospensione del farmaco vi è un aumento dei valori plasmatici del colestrerolo  non
interpretare come inefficace terapia,ma monitorare i livelli plasmatici prima della sospensione.
REAZIONI AVVERSE
Cerivastatina (ritirata dal commercio) + gemfibrozil  rabdomiolisi fatale
 Alterazione della funzionalità epatica (malessere,nausea,aumento notevole delle transaminasi)
valutare funzionalità epatica ogni 2‐3 mesi e sospendere in caso di aumento transaminasi; non
prescrivere ad epatopatici
 Miopatia (frequenza < 1%): tensione dolorosa dei muscoli ed aumento marcato di CPK  rischio
aumentato in cosomministrazione con altri ipolipemizzanti

INTERAZIONI
Possibilità di esposizione a cosomministrazioni alta (in quanto farmaci per terapie croniche)
Interazioni con farmaci metabolizzati da P450 (specie 3A4 e 2C9)
FARMACI CHE ATTIVANO I PPARalfa
FIBRATI
 Bezafibrato
 Clofibrato
 Fenofibrato
 Gemfibrozil

Efficaci nel ridurre i livelli di trigliceridi e aumentare le HDL (scarso effetto su LDL)
391
Appunti di Xam3
Assorbimento completo e rapido quando in associazione con il cibo
Emivita variabile (1 ora gemfibrozil; 20 ore fenofibrato)
Metabolizzazione epatica ed eliminazione renale
PPARalfa: recettore ormonale nucleare epatico(fattore trascrizionale) coinvolto nel controllo del
metabolismo lipidico e lipoproteico. Attivato da acidi grassi e derivati
Attivazione di PPARalfa:
 Aumento sintesi di apolipoproteina A‐I e A‐III  aumento HDL
 Aumento espressione lipoproteina lipasi (LPL)aumento della lipolisi periferica aumento pre‐
beta‐HDL incremento trasporto inverso di colesterolo da cellule periferiche a fegato.
 Incremento dell’espressione di SR‐B1(recettore scavenger classe B tipo 1)  lega HDL e media
l’uptake di esteri del colesterolo dalle HDL al fegato e nei tessuti steroidogenici
 Incremento espressione di ABCA‐1 (ATP‐binding cassette transporter‐A1favorisce l’efflusso di
colesterolo non esterificato e fosfolipidi dalle cellule.

REAZIONI AVVERSE
Ben tollerati
Il clofibrato può dare:
 nausea e diarrea
 rash cutanei
 astenia
 dolori muscolari con aumento CPK
 impotenza con diminuzione della libido
 aumento della litogenicità della bileaumento incidenza di colelitiasi e colecistite

INTERAZIONI
Spiazzano dalle proteine plasmatiche:
 tolbutamide (antidiabetico)
 difenilidantoina
 dicumarolici (warfarin)

gemfibrozil + statine  rabdomiolisi fatale
392
Appunti di Xam3
8.4 ANTIIPERURICEMICI
ANTIGOTTOSI
Acido urico: prodotto del catabolismo delle purine,scarsamente idrosolubile
Gli urati vengono eliminati:
 90% per filtrazione glomerularevengono poi riassorbiti completamente per riassorbimento
tubulare
 10% secrezione attiva  quota effettivamente eliminata con le urine

Meccanismi patogenetici dell’iperuricemia:
 motivi dietetici : dieta ricca di purine,elevato consumo di alcool
 fattori genetici: deficit di ipoxantina‐guanina fosforibosiltransferasi
 eccessiva lisi cellulare : malattie mieloproliferative o in trattamento con farmaci
citotossici(sindrome da lisi tumorale)
 ridotta eliminazione urinaria di urati: trattamento con farmaci che interferiscono con la secrezione
tubulare di urati (diuretici tiazidici e dell’ansa) o patologie renali (insufficienza renale cronica).

Gotta: intensa reazione infiammatoria,in genere monoarticolare,alla deposizione di cristalli aghiformi di
urato di sodio nelle articolazioni e nei tessuti molli.
La reazione consiste nell’infiltrazione di granulociti che fagocitano i cristalli di urato liberazione di
mediatori dell’infiammazione e rottura dei fagociti con liberazione di enzimi lisosomiali pro‐infiammatori.
La probabilità di un attacco di gotta è direttamente proporzionale ai livelli di ac.urico
FARMACI UTILIZZATI
1. antiiperuricemici: prevengono la sintomatologia acuta riducendo i livelli di urati mediante
un’inibizione della sintesi di ac.urico.
2. uricosurici: :prevengono la sintomatologia acuta riducento i livelli di urati mediante aumentata
eliminazione renale
3. antigottosi: interferiscono con le reazioni infiammatoria acuta dell’attacco di gotta

ANTIIPERURICEMICI
ALLOPURINOLO
Inibitore dell’enzima xantina‐ossidasi implicato nella conversione di ipoxantina a xantina e poi ad
ac.urico riduzione dei livelli plasmatici di ac.urico con aumento dei livelli dei suoi precursori (ossipurine)
393
Appunti di Xam3
che sono più idrosolubili e dotati di più rapida clearence renale l’abbassamento dei livelli plasmatici di
urati al di sotto dei limiti di solubilità facilita la dissoluzione dei depositi tessutali prevenendo lo sviluppo e
la progressione dell’artrite gottosa.
 A basse dosi: è substrato ed inibitore dell’enzima
 Ad alte dosi : è inibitore non competitivo dell’enzima
Dall’azione dell’enzima sull’allopurinolo di forma alloxantina che è a sua volta un inibitore non competitivo
della xantina‐ossidasi.
L’incidenza di attacchi acuti di gotta può aumentare durante i primi mesi di terapia a causa della
mobilizzazione di urati dai depositi tessutali.
Alcalinizzare le urine (con bicarbonato) ed aumentare l’apporto idrico (fino a 2‐3 litri/die) per prevenire
l’eventuale formazione di calcoli di xantina nelle vie urinarie.
Assorbito rapidamente per os
Emivita 2‐3 ore alloxantina 18‐30 ore
INDICAZIONI
Trattamento dell’iperuricemia primitiva
Trattamento dell’iperuricemia secondaria a disordini ematologici (leucemie,linfomi ecc.) soprattutto in
corso di chemioterapia antiblastica e radioterapia.
Ridurre la concentrazione di ac.urico a 6 mg/dl
Iniziare con dosi ridotte (100mg) per evitare il rischio di scatenare un attacco acuto per mobilizzazione
tessutale eccessiva di ac.urico somministrare antigottoso per evitare
REAZIONI AVVERSE
Ipersensibilità: eritemi pruriginosi,orticaria,porpora,dermatite esfoliativa,febbre,malessere e dolori
muscolari (recedono dopo interruzione del trattamento)
Di solito si sospende in caso di rash cutaneo che è la prima reazione di ipersensibilità che si verifica
INTERAZIONI
Probenecid: aumenta la clearence urinaria dell’alloxantina  aumentare dosi di allopurinolo
Mercaptopurina : clearence e metabolismo ridotto da allopurinolo
394
Appunti di Xam3
CONTROINDICAZIONI
 Durante l’attacco acuto di gotta
 Soggetti con reazioni di ipersensibilità
 Allattamento
 Bambini

FARMACI URICOSURICI
Aumentano l’eliminazione renale di ac.urico inibendo per competizione il processo attivo di scambio
anionico a livello del tubulo contorto prossimale (responsabile del riassorbimento del 90% dell’ac.urico
nelle urine)
 Probenecid
 Sulfinpirazone
 Benzbromarone

PROBENECID
Ottimo assorbimento os
Legame farmaco proteico alto (95%)
Emivita: 5‐8 ore
Eliminazione renale per secrezione attiva tubulare e filtrazione della porzione non legata alle
proteinedata l’alta liposolubilità della forma indissociata il farmaco viene largamente riassorbito a livello
tubulare (riassorbimento passivo)
INDICAZIONI
Trattamento dell’iperuricemia e della gotta cronica
Somministrare abbondante quantità di liquidi (fino a 3 litri/die) ed alacalinizzare le urine con bicarbonato di
sodio per evitare il rischio della formazione di calcoli di urato.
Come l’allopurinolo la terapia può precipitare nella fase iniziale un attacco acuto di gotta (per aumento
mobilizzazione tessutale degli urati) somministrare antigottoso per evitare
REAZIONI AVVERSE
Disturbi GI
Ipersensibilità : lievi reazioni cutanee
395
Appunti di Xam3
INTERAZIONI
Allopurinolo: aumenta l’emivita del probenecid e ne potenzia l’azione uricosurica
Ac. acetilsalicilico a basso dosaggio: tende a bloccare l’effetto uricosurico del probenecid
CONTROINDICAZIONI
 Pz con calcolosi renale
 Pz con iperproduzione di ac.urico

FARMACI ANTIGOTTOSI
In attacco acuto di gotta:
1. Prima scelta: FANS di tipo non salicilico  indometacina
2. Seconda scelta (per controindicazioni ai FANS): corticosteroidi per via intra‐articolare o
orale
3. Terza scelta: colchicina (farmaco storico)
In studio il possibile utilizzo dei COXIB,specie eterocoxib
COLCHICINA
Azione antinfiammatoria solamente nella gotta
Si lega alla tubulina interferendo con la funzione dei fusi mitotici azione inibitoria sulla migrazione dei
granulociti nell’area flogistica associata ad inibizione dell’attività fagocitaria dei granulociti stessi ridurre
la liberazione di sostanze pro‐infiammatorie che avviene durante la fagocitosi.
Rapido assorbimento orale
Eliminazione con le feci
INDICAZIONI
Efficace nel ridurre rapidamente la sintomatologia dell’attacco acuto di gotta quando somministrata entro
24‐48 ore dall’insorgenza dei sintomi.
396
Appunti di Xam3
REAZIONI AVVERSE
Stretto margine terapeutico
Alta incidenza di reazioni GI: nausea,vomito,diarrea e dolore addominale(ne hanno ridotto l’uso)
CONTROINDICAZIONI
Cautela in pz epatopatici, nefropatici o con patologie GI.
11. CONTRACCEZIONE ORMONALE NELLA
DONNA
Somministrazione di un’associazione estro‐progestinica(azione inibitoria sinergica)continua esposizione a
bassi livelli ormonali  feedback negativo a livello ipotalamo‐ipofisario che riduce la frequenza di rilascio
del GnRH, secrezione ormonale di FSH e il picco pre‐ovulatorio di LH inibizione della maturazione
follicolare ed ovulazione.
A livello periferico si ha prevenzione di tutte le modificazioni morfologiche e funzionali che coinvolgono
l’endometrio,il muco cervicale,la motilità delle tube  non viene favorita l’ovulazione,la fecondazione e
l’eventuale impianto dell’ovulo.
Questi cambiamenti sono reversibili con la sospensione del trattamento  ripresa della funzionalità
ovarica dopo pochi cicli.
AZIONI INDIRETTE DEGLI ESTRO‐PROGESTINICI
 Stimolazione della ghiandola mammaria ed aumento del suo volume
 Metabolismo lipidico: lieve riduzione trigliceridi ed HDL
 Metabolismo protidico: aumento sintesi di proteine che legano ormoni (specie cortisolo)
aumento dei livelli di cortisolo plasmatico e sua escrezione urinaria
 Aumento dei fattori della coagulazione e del fibrinogeno e riduzione della produzione di
antitrombina III
 Aumento dei livelli di insulina e progressiva diminuzione della tolleranza al glucosio
 Iperpigmentazione cutanea (cloasma) anche permanente
 Incremento dell’attività retinica e dei livelli di aldosternone  ritenzione sodica e idrica

TIPI DI ASSOCIAZIONI
Monofasiche,bifasiche e trifasiche
ESTROGENO Etinil‐estradiolo (20‐50 microgr.) +
397
Appunti di Xam3
PROGESTINICO 19‐nor‐derivati o gonani quali gestodene,norgestrel,noretisterone,etinodiolo diacetato
(quantità variabilecaratterizzano la potenza del composto)
 Monofasiche : quantità fissa di estrogeni e progesterone.
 Bifasiche:concentrazioni variabili dei 2 ormoni  mimano più fedelmente le variazioni fisiologiche.
Dall’11 gg di trattamento aumenta il contenuto di progestinico,mentre l’estrogeno non subisce
variazioni o solo una lieve riduzione.
 Trifasica: le concentrazioni ormonali aumentano durante la fase centrale e si mantengono
successivamente elevate solo le concentrazioni di progestinico  mima più fedelmente le
variazioni ormonali che si hanno nel corso del fisiologico ciclo ovulatorio.

Vengono tutte somministrate per 21 gg consecutivi segue un periodo di wash‐out di 7 gg con
sospensione o somministrazione di un preparato inerte per consentire il distacco della mucosa uterina e
quindi a ripresa di un nuovo ciclo.
Le associazioni estro‐progestiniche possono essere usate anche per regolarizzare il ciclo mestruale, ridurre
la dismenorrea e il flusso ematico.
Inoltre il loro uso è associato a riduzione dell’incidenza di cisti ovariche,mastopatia fibrocistica e carcinoma
endometriale e ovarico.
REAZIONI AVVERSE
Ridimensionate con l’avvento delle nuove preparazioni a basso dosaggio.
Lievi:
 cefalea
 nausea
 tensione mammaria (specie con monofasiche)
 perdite ematiche (specie con monofasiche)
 edema,aumento ponderale,acne e irsutismo (più frequenti con progestinici ad attività androgena)

Gravi:
 aumento incidenza di infarto del miocardio e ictus cerebrale (in donne con altri fattori
predisponesti: età >35 anni,fumo di sigarette,ipertensione,obesità) è una reazione avversa grave
causata da modifiche dell’assetto lipidico,diminuita tolleranza al glucosio e aumentata
aggregazione piastrinica.
 Aumento dell’incidenza di trombosi venosa superficiale e profonda e tromboembolismo venoso ( in
donne con altri fattori predisponesti: alterazione dei processi di coagulazione,stasi venosa o danno
398
Appunti di Xam3
vasale) è una reazione avversa grave causata da riduzione dell’antitrombina III,aumento dei
fattori della coagulazione

CONTROINDICAZIONI:
 patologie cardiovascolari
 fenomeni tromboembolici  utilizzare contraccettivi progestinici singoli
 ipertensione
 diabete
 patologie epatiche
 situazioni di edema
 trattamento con chemioterapico antibatterici che modificano la flora batterica intestinale
 trattamento con farmaci che possono interferire con il metabolismo epatico degli estrogeni.

VIE DI SOMMINISTRAZIONE
 Orale
 Intramuscolo (medrossi progesterone acetato) una somministrazione ogni 3 mesi
 Impianto sottocutaneo (norgestrel e levonorgestrel) efficaci anche fino a 5‐6 anni

12. FARMACI ANTIGLAUCOMA
1. Farmaci che diminuiscono la produzione di umore acqueo (per via topica e sistemica):
 beta bloccanti
 alfa agonisti
 inibitori dell’anidrasi carbonica
2. Farmaci che aumentano il deflusso dell’umore acqueo (per via topica)

BETA BLOCCANTI
Bloccano in maniera specifica,competitiva e reversibile i recettori b‐adrenergici sui processi ciliari.
Somministrazione topica
 Timololo maleato (capostipite)
 Betaxololo (unico selettivo beta 1)
 Levobunololo
 Carteololo (con ISA)
 Befunololo
 Metipranololo
Hanno efficacia clinica sovrapponibile.
Non sono selettivi.
Alcuni hanno ISA (carteololo)limita i fenomeni conseguenti al prolungato blocco recettoriale e
controbilancia le reazioni avverse soprattutto a livello polmonare e cardiaco.
399
Appunti di Xam3
L’efficacia dei farmaci beta bloccanti può essere valutata come una riduzione della pressione intraoculare
nell’ordine del 20‐30%  l’efficacia diminuisce nel tempo (tolleranza)
A causa del legame tra beta‐block e strutture pigmentate ciliari che fungono da deposito per il
farmaco(specie timololo), si ha un effetto residuo sulla pressione intraoculare anche qualche settimana
dopo l’interruzione del trattamento.
Posologia: 1‐2 gocce ,2 volte al giorno
REAZIONI AVVERSE
Oftalmiche:
 Anestesia corneale  per effetto stabilizzante della membrana indotto dai b‐block
 Offuscamento visivo per riduzione dell’accomodazione
 Xeroftalmia
 Cheratite puntata
 Blefarocongiuntivite allergica
 Dermatite palpebrale

Sistemiche:
 Broncospasmo
 Cardiopatia congestizia
 Aritmie cardiache
 Ipotensione arteriosa
 Confusione ed allucinazioni
 Nausea

INDICAZIONI
Prima scelta nella terapia del glaucoma primario da blocco trabecolare e in molte forme di glaucoma
secondario.
ALFA 2 STIMOLANTI
Stimolazione dei recettori alfa2 presinaptici del corpo ciliare  inibizione del rilascio di noradrenalina che
normalmente stimola la produzione di umor acqueo  Riduzione dela pressione intraoculare
CLONIDINA
400
Appunti di Xam3
Reazioni avverse:
 Alta lipofilia  passa la BEE ipotensione sistemica e bradicardia per inibizione del centro
vasomotore bulbare.
 Vasocostrizione congiuntivale
 Midriasi

APRACLONIDINA
Meno lipofilo della clonidina meno effetti centrali,ma effetto ipotensivo oculare più marcato
Efficace nel controllo dell’ipertensione acuta da trabeculoplastica eseguita con argon laser
BRIMONIDINA
Affinità superiore per alfa 2  spiccata azione ipotensiva oculare
Inoltre causa aumento del deflusso uveo‐sclerale
Prima scelta nella terapia del glaucoma cronico semplice (reazioni avverse assenti)
INIBITORI DELL’ANIDRASI CARBONICA
L’inibizione dell’anidrasi carbonica ciliare comporta una riduzione della formazione di H+ e HCO3‐ con
conseguente decremento della produzione di umore acqueo.
Si utilizzano sulfonamidi:
 per via sistemica: acetazolamide e diclorfenamide
Ipotensione che non supera il 40% dei valori tonometrici di base.
L’inibizione è dose dipendente : quando è inibita il 66% della secrezione di umore acqueo,anche con
aumento della dose non è possibile ottenere un effetto maggiore in quanto la reazione catalizzata dall’AC
procede a velocità molto elevata anche in completa assenza d’enzima.
Reazioni avverse: importanti data la distribuzione ubiquitaria di AC
 sviluppo di calcoli urinari,poliuria e nicturia
 disturbi gastrici ed intestinali,diarrea con ipokaliemia ed acidosi

401
Appunti di Xam3
indicata: terapia acuta delle forme di ipertensione oculare anche grave
1. per via topica:dorzolamide e brinzolamide
hanno maggiore lipofilia ed affinità per l’enzima
efficacia paragonabile al betaxololo  usato in alternativa a questo nel glaucoma da blocco trabecolare
reazioni avverse: sensazione di amaro in bocca (per inibizione dell’AC delle papille gustative)
FARMACI CHE FACILITANO IL DEFLUSSO DELL’UMORE ACQUEO
Farmaci che aumentano il deflusso trabecolare ( canale di Schlemmtorrente venoso)
1. Agenti miotici (colinomimetici diretti)
2. Agenti miotici (alfa2 block)
3. Agenti midriatici (simpaticomimetici)
4. Agenti ad azione osmotica

Farmaci che aumentano il deflusso uveo‐sclerale (via alternativa di deflusso,virtuale in condizioni
fisiologiche,ma aumenta dopo stimolazione farmacologia)
1. prostanoidi e prostamidi sintetiche

Farmaci che aumentano il deflusso trabecolare
1. PARASIMPATICOMIMETICI DIRETTI (agenti miotici)
Determinano contrazione dello sfintere irideo per stimolazione diretta dei recettori muscarinici  trazione
del muscolo ciliare sullo sperone tracheale apertura dei canali trabecolare.
PILOCARPINA
Agonista non selettivo sui recettori muscarinici
Durata breve : 6 ore
402
Appunti di Xam3
Reazioni avverse:
 vasodilatazione congiuntivale
 reazione fibrotica della congiuntiva
 stimolazione lacrimale
 stimolazione ghiandole esocrine
 inibizione attività cardiaca
 ipotensione
 stimolazione SNC con nausea e vomito

ACECLIDINA
Di sintesi
Azione sovrapponibile a pilocarpina ,ma più prolungata
Preferita alla pilocarpina nel trattamento di pz glaucomatosi giovan

2. ALFA 2 BLOCCANTI (agenti miotici)
Inducono miosi,spasmo accomodativi e blocco pupillare
DAPIPRAZOLO
Effetto ipotensivo lungo (>8 ore),ma di modesta entità
Per via topica
Trattamento del glaucoma da blocco angolare in fase acuta e del glaucoma pigmentario
Reazioni avverse: soprattutto oculari: iperemia congiuntivale e bruciore all’instillazione
3. SIMPATICOMIMETICI (agenti midriatici)
Stimolazione dei recettori beta 2 adrenergici
ADRENALINA
DIPIVALIL‐ADRENALINA (profarmaco più lipofilo maggiore penetrazione corneale) Nella cornea viene
esterificato ad adrenalina
Reazioni avverse:
 oculari: iperemia congiuntivale ,congiuntivite e dermatite allergica,edema epiteliale della
cornea,cheratite,ischemia retinica)
 sistemiche: cefalea,ipertensione,extrasistolia,tachicardia

403
Appunti di Xam3
indicati in glaucoma primario da blocco trabecolare e forme di glaucoma a precoce insorgenza
4. FARMACI OSMOTICI
Creano un gradiente osmotico richiamando fluidi dai compartimenti oculari verso il plasma iperosmotico
del letto vascolare.
Rapida riduzione della pressione oculare dose dipendente fino al 50%
Effetto di 6‐8 ore
MANNITOLO: agente di scelta per uso parenterale
Non utilizzare in insuff.renale
GLICEROLO E ISOSORBIDE: agenti osmotici per os
Non utilizzare in diabetici (la loro degradazione determina iperglicemia e glicosuria)
Indicati in glaucoma primario e nella preparazione preoperatoria del pz di chirurgia oculistica.
Farmaci che aumentano il deflusso uveo‐sclerale
1. PROSTANOIDI E PROSTAMIDI SINTETICHE
Attivazione della via di deflusso uveo sclerale attraverso la stimolazione di recettori FP per i prostanoidi
localizzati a livello del corpo ciliare.
LATANOPROST
TRAVOPROST
BIMATOPROST (unica prostamide sintetica)
Prima scelta nella terapia del glaucoma con efficacia pari ai beta bloccanti,ma con durata d’azione
maggiore.
Reazioni avverse:
 iperemia congiuntivale
 iperpigmentazione dell’iride (da stimolazione della melonogenesi)
404
Appunti di Xam3
13. ANTIDOTISMO E TERAPIA
FARMACOLOGICA
Antidoto: sostanza utilizzata in terapia per contrastare l’azione tossica di uno xenobiotico.
TRATTAMENTO INTOSSICAZIONE
1. ripristino funzioni vitali
2. portare il centro antiveleno
3. antidoto esterno se il tossico non è stato assorbito,interno se assorbito

FARMACI CHE AGISCONO PER ANTAGONISMO RECETTORIALE
 Coma e depressione respiratoria da analgesici oppiacei naloxone

 Coma e depressione respiratoria da benzodiazepine  flumazenil

 Manifestazioni da ipertono parasimpatico(bradicardia,miosi,salivazione,ipersecrezione bronchiale,
broncospasmo) per intossicazione da colinomimetici o anticolinesterasici (organo‐
fosforici,carbamati e alcuni funghi) atropina

 Intossicazione lieve da beta block  atropina (fa regredire la tachicardia per inibizione dell’attività
vagale)

 Intossicazione da stimolanti del SNC(amfetamine,cocaina) beta bloccanti

 Intossicazione da broncodilatatori(teofillina e alfa2 agonisti) beta bloccanti

 Intossicazioni da anticolinergici centrali (atropina e derivati) fitostigmina (eserina)

FARMACI CHE AGISCONO PER RIATTIVAZIONE ENZIMATICA
 Intossicazioni da inibitori dell’acetilcolinesterasi(insetticidi organofosforici) ossime
(pralidossima,obidossima)

 Inattivazione della citocromo‐ossidasi da cianuro idrossicobalamina: lega il gr.CN‐ (circolante e
legato alla citocromo ossidasi) con formazione di cianocobalamina,priva di effetti tossici ed
eliminabile per via biliare

405
Appunti di Xam3
FARMACI CHE LEGANO METABOLITI TOSSICI O NE IMPEDISCONO LA BIOTRASFORMAZIONE DAL
COMPOSTO DI ORIGINE
 Intossicazione da metanolo etanolo : rallenta la formazione di metaboliti tossici del metanolo
competendo con il suo metabolismo sull’alcool‐deidrogenasi e inibisce l’insorgenza della grave
acidosi metabolica.La contemporanea somministrazione di ac.folico o folinico può contribuire ad
accelerare il metabolismo dell’ac.formico (metabolita tossico del metanolo).

 Intossicazioni acute da metalli pesanti (arsenico ,mercurio,oro)agenti chelanti:
BAL(dimercaprolo) in latte per lavanda gastrica (le albumine nel latte ritardano l’assorbimento
aumentando il legame farmacoproteico)
 Intossicazioni da rame iposolfito di sodio per os (agente chelante)
 Intossicazione da piombo EDTA (agente chelante)
 Intossicazioni da ferro deferoxamine (agente chelante)

 Intossicazione da agenti metemoglobinizzanti (anilina,nitriti,nitrati,nitrobenzene,
fenazopiridina,dapsone) blu di metilene: riduce il Fe3+ a Fe2+ e riattiva la met‐Hb ad Hb
ripristinando la capacità di trasporto di ossigeno nel sangue

 Intossicazione da glucosidi cardioattivi(digossina,digitossina) anticorpi anti‐digossina

 Intossicazione da paracetamolo acetilcisteina,L‐metionina: donano sulfidrili e inattivano il
metabolita tossico

 Intossicazione da alcaloidi (morfina,atropina) acido tannico: forma precipitati non assorbibili

 Intossicazione da eparina solfato di protammina

SIERI CONTRO TOSSINE
 Avvelenamento da morso di vipera(vomito,ipotensione,leucocitosi,alterazione della
coagulazione) siero antiofidico

 Intossicazione da tossina botulinica sieri antibotulinici polivalenti (antitossine A,B,E) (legano le
tossine circolanti,ma non quelle già fissate al terminale dell’assone)

 Intossicazioni associate a ipo‐anossia ossigenoterapia normobarica

406
Appunti di Xam3
 Intossicazione da monossido di carbonio,barbiturici,funghi,idrocarburi,esteri organofosforici e
cianuri  ossigenoterapie iperbarica

Trattamento dell’ipertermia maligna(ipertermia,rigidità muscolare,ipercapnia,aritmie e acidosi
metabolica) dandrolene: inibisce la liberazione di Ca dalle cellule muscolari scheletriche
METODI PER RIDURRE L’ASSORBIMENTO DEI COMPOSTI TOSSICI
 Adsorbenti,diluenti e inattivanti
 Emetici
 Catartici

ADSORBENTI,DILUENTI E INATTIVANTI
Carbone attivato: adsorbente aspecifico per la maggior parte dei veleni (ad esclusione di acidi e basi forti).
Indicato in somministrazione frazionata e ripetuta in caso di preparazioni a cessione lenta,tossici a lento
assorbimento o con circolo enteroepatico.
Olio di vasellina: antidoto universali di sostanze liposolubili: utilizzato per diluire il contenuto gastrico e
rallentare l’assorbimento in caso di ingestione di idrocarburi,oli essenziali,solventi organici effetto
catartico
Bicarbonato di sodio: lega sali di ferro
Solfato di sodio: lega piombo e bario
EMETICI
Emesi indotta da ipecacuana o apomorfina
Non è una procedura di elezione
CATARTICI
Non utili se usati da soli
Magnesio citrato,magnesio solfato,mannitolo,sorbitolo
407
Appunti di Xam3
LAVANDA GASTRICA
METODI PER ACCELLERARE L’ELIMINAZIONE DEI COMPOSTI TOSSICI
DIURESI FORZATA SEMPLICE
Ottenuta con carico idrico con soluzioni isoelettriche.
Utile per farmaci idrosolubili,con basso VdD ed eliminazione prevalente renale.
Utile per eliminazione:Bromuri,etanolo,idrocarburi alogenati
DIURESI FORZATA ALCALINA (PH URINARIO >5)
Ai liquidi da infondere si addiziona bicarbonato di sodio
Per facilitare l’escrezione di sostanze acide (pKa tra 3 e 7,5)
Fenobarbital,ac.salicilico e acetilsalicilico,salicilati,isoniazide,litio,erbicidi
DIURESI FORZATA ACIDA (PH URINARIO <5)
Ai liquidi da infondere si addiziona cloruro d’ammonio.
Per facilitare l’escrezione di sostanze basiche (pKa tra 7,5 e 10,5)
Chinina,chinidina,amfetamine,fenfluramina,fenciclina
La diuresi può essere stimolata anche da diuretici quali furosemide o mannitolo.
14. TOSSICODIPENDENZA E SOSTANZE
D’ABUSO
DIPENDENZA: legame coercitivo che tiene unito il soggetto al farmaco caratterizzato da:
 TOLLERANZA O ASSUEFAZIONE: necessità da parte del soggetto di assumere dosi sempre crescenti
di farmaco per ottenere l’effetto ricercato
 SINDROME D’ASTINENZA: sintomi e segni di natura sia psicologica che psichica spiacevoli che si
manifestano ogni qualvolta si tenti di interrompere o ritardare l’assunzione del farmaco
motivano il soggetto a reiterare l’assunzione del farmaco

408
Appunti di Xam3
FARMACOFILIA: abuso o uso improprio di farmaci in assenza di una vera necessità terapeutica.
Assenza di compulsività d’uso,mancato sviluppo di tolleranza e dipendenza fisica.
DIPENDENZA FISICA
indotta da 2 classi di farmaci:
1. Oppiacei
2. Alcool,ipnotico sedativi(barbiturici) e ansiolitici (benzodiazepine)
Sono divisi in base alla:
 diversa sintomatologia astinenziale
 dipendenza crociata: solo un farmaco della stessa classe può annullare la
sintomatologia astinenziale
 tolleranza crociata ai farmaci di una stessa classe

DIPENDENZA PSICHICA
Non vi è sintomatologia astinenziale
Vi è CRAVING: più o meno intenso desiderio da parte del soggetto di assumere il farmaco
indotta da tutti i farmaci psicoattivi:
 oppiacei (danno anche dipendenza fisica)
 alcool,ipnotico sedativi (barbiturici) e ansiolitici (BDZ) (danno anche dipendenza fisica)
 cannabis
 allucinogeni
 psicostimolanti (cocaina,amfetamina e derivati)

SINDROME DA DIPENDENZA
1. salienza dello stimolo: l’assunzione della sostanza diviene obiettivo prioritario nell’esistenza del
soggetto
2. impoverimento del repertorio comportamentale: la ricerca e il consumo della sostanza occupano
una parte cospicua dell’attività quotidiana del soggetto
3. compulsività all’uso: il soggetto è incapace di esercitare un controllo sull’assunzione della
sostanza,sia in termini di frequenza che di quantità assunta
4. vulnerabilità alle recidive: la dipendenza si ripropone con grande rapidità,se il soggetto,dopo
periodi di astinenza,sperimenta di nuovo la sostanza
5. dipendenza fisica: (solo per alcune sostanze) ulteriore motivo al mantenimento dell’assunzione è
costituito dalla necessità di evitare la sindrome da astinenza

409
Appunti di Xam3
ETIOPATOGENESI DELLA TOSSICODIPENDENZA
Stimolazione del sistema cortico‐meso‐limbico dopaminergico implicato nella gratificazione e
motivazione all’autosomministrazione.
Potere motivazionale positivo: dato da tutti quegli stimoli,naturali o farmacologici, che aumentano la
trasmissione dei neuroni dopaminergici che origina dall’area tegmentale ventrale (VTA) e proiettano verso
il nucleo accumbens(NAc) e la corteccia pre frontale.
La somministrazione ripetuta della stessa sostanza porta a sensibilizzazione e cioè ad aumento dell’effetto
per aumento dell’attività dopaminergica nel NAc.
La stimolazione neuronale con queste sostanze dà luogo a fenomeni di Long Term Potentiation (LTP) e Long
Term Depression (LTD) considerati fondamentali nell’induzione della plasticià sinaptica,nel rimodellamento
delle connessioni e quindi nel controllo dei processi di apprendimento e memorizzazione.
OPPIACEI
Agonisti dei recettori mu sugli interneuroni GABA inibiscono la trasmissione inibitoria degli interneuroni
GABA disinibizione dei neuroni dopaminergici con aumento release DA
EROINA
Profarmaco della morfina.
In circolo viene idrolizzata rapidamente (t ½ : 3‐4 min) a monoacetilmorfina e poi a morfina.
Ha maggiore lipofilia della morfina  penetra più rapidamente la BEE dove esplica il suo effetto
Il soggetto di solito assume 3‐4 dosi di eroina al giorno
Effetti:
1. stato percettivo simile ad orgasmo sessuale e stato emotivo euforico(durata pochi secondi o min)
2. si passa poi ad uno stato di sedazione (durata di circa un’ora) con miosi e diminuzione della
frequenza respiratoria,mentre frequenza cardiaca e pressione arteriosa risultano inalterate.
3. condizione parafisiologica (durata 4‐5 ore) durante la quale gli effetti dell’eroina si attenuano
progressivamente
4. sindrome da astinenza

410
Appunti di Xam3
SINDROME DA ASTINENZA DA EROINA
Non pone il pz in pericolo di vita
Raggiunge il suo massimo attorno ai 3 giorni per poi scomparire nell’arco di 5‐10 gg
Il craving aumenta di pari passo con il tempo trascorso dall’ultima assunzione.
Segni:
 midriasi
 tachipnea/tachicardia
 piloerezione
 sudorazione
 rinorrea/lacrimazione
 sbadigli
 vomito/diarrea
Sintomi:
 ansia
 irritabilità
 disforia
 insonnia
 dolori osteoarticolari
 iperalgesia
 craving

La sintomatologia astinenziale precipita con la somministrazione di antagonisti del recettore mu come il
naloxone.
Evenienza frequente in pronto soccorso è la somministrazione di naloxone in pz ricoverato per overdose
questo porta ad un rapido risveglio,ma anche al manifestarsi della sintomatologia astinenziale la
sindrome da astinenza in questo caso regredisce rapidamente ,data la breve emivita dell’agonista (30‐40
min) a favore del ripristinarsi dello stato di intossicazione.
TOLLERANZA
Può portare ad assumere dosi di eroina anche 100 volte superiori a quelle iniziali.
Tossicità
 Overdose frequente: da perdita di tolleranza verso gli effetti depressivi dell’eroina dopo
un’astinenza prolungata perdita di coscienza fino a coma e morte.
 Exitus per edema polmonare (più frequente)
 Stipsi: per azione degli oppiacei sul tono della muscolatura liscia intestinale
 Amenorrea e impotenza: per riduzione della secrezione degli ormoni adenoipofisari  tuttavia non
rendono sterile il pz

411
Appunti di Xam3
Inoltre gli eroinomani sono maggiormente esposti a patologie infettive quale AIDS,epatite ed endocardite
destra da piogeni per i comportamenti a rischio che assumono (scambio di siringhe e rapporti sessuali non
protetti)
TERAPIA
La dipendenza si instaura in 1/3 dei soggetti e una volta instauratasi è restia a regredire e tende alle
recidive anche a distanza di anni.
Terapia a scalare con metadone (agonista pieno dei recettori mu)
Non provoca effetti euforizzanti al picco ,ne sintomi astinenziali in prossimità della successiva assunzione.
Monosomministrazione quotidiana per os.
Si inizia con dosi equivalenti a quelle di eroina a cui il soggetto è dipendente per poi scalare giornalmente di
un massimo del 5%.
Inconveniente di questa terapia sono la maggiore vulnerabilità all’overdose(perdita di tolleranza) dei
soggetti che hanno terminato lo scalaggio (il farmaco inoltre non protegge dalla recidiva all’eroinismo)
Reazioni avverse: iperalgesia specie in contesto chirurgico
Terapia con buprenorfina (agonista parziale dei recettori mu)
Più recente introduzione rispetto a metadone.
Non da depressione respiratoria
Lunga emivita: somministrazione ogni 2‐3 giorni  migliore compliance
Terapia di mantenimento con naltrexone (antagonista dei recettori mu a lunga emivita)
Previene le recidive di assunzione di eroina mantenendone bloccati i recettori  il soggetto non apprezza
effetti gratificanti dell’eroina.
ALCOOL
Effetto depressivo sul SNC
intossicazione acuta lieve da basse dosi:
412
Appunti di Xam3
 Effetto ansiolitico
 Effetto euforizzante (espansività,loquacità,vivacità,aumentata libido)
 Sedazione
 vasodiltazione cutanea:Arrossamento del viso,maggiore dispersione di calore e ipotermia alle
estremità.
 Nistagmo
 Disturbi dell’attenzione
 Innalzamento della soglia per il dolore e il freddo
 Depressione dei riflessi nocicettivi
 Riduzione della coordinazione motoria (atassia)
Intossicazione acuta grave da alte dosi:
 Profonda depressione del SNC fino a coma
 Morte per depressione respiratoria e collasso cardiocircolatorio

Effetti dell’etanolo:
 aumento della funzione del recettore GABAa
 aumento della funzione dei recettori 5HT3 per la serotonina
 inibizione della funzione dei recettori NMDA e kainato
 aumentata sintesi di peptidi oppioidi (effetti gratificanti e di rinforzo per disinibizione del sistema
mesolimbico dopaminergico)

Farmacocinetica:
Assorbimento intestinale rapido e completo
Distribuzione correlata alla percentuale di acqua nei tessuti. Ottima distribuzione in SNC
Metabolizzato ad acetaldeide dall’alcool deidrogenasi ed eliminato dal rene
TOLLERANZA
Innata: in individui con storia familiare di alcolismo
Acquisita: per consumo abituale  da aumentata sintesi di recettori NMDA e diminuita risposta dei
recettori GABAa all’etanolo. Inoltre autoinduce il suo metabolismo epatico.
La dose letale però non aumenta di pari passo con la tolleranza agli effetti sedativi il margine di sicurezza
risulta pericolosamente ridotto.
Produce tolleranza crociata con altri farmaci depressori del SNC come: ipnotici,ansiolitici ed anestetici
generali non oppiacei.
413
Appunti di Xam3
SINDROME DA ASTINENZA
Si instaura per uso continuativo di forti quantità di alcool (in genere superiori a quelle che evocano
tolleranza)
La gravità della sindrome dipende dai quantitativi di alcool assunti: con l’aumentare della gravità della
sindrome i sintomi della fase iniziale si sommano a quelli delle fasi successive.La maggior parte dei pz non
va oltre la fase 1.
1. inizio entro alcune ore dalla cessazione dell’assunzione e durata di 3‐5 gg:
tremore,tachicardia,sudorazione,ipertensione,nausea,irritabilità,ansia e craving per l’alcool.
2. disturbi percettivi visivi e uditivi (allucinazioni)
3. convulsioni generalizzate tipo tonico‐clonicoprogrediscono fino a stato di male epilettico.
4. delium tremens: ipertermia,forte iperattività neurovegetativa e delirio. Può dare exitus.
TOSSICITA’ D’ORGANO
complicanze dell’intossicazione cronica
 Cirrosi epatica
 Danni muscolari : debolezza ed atrofia per assunzione cronica ,rabdomiolisi per ingestione acuta di
ingenti quantità)
 Cardiomiopatia
 Pancreatine
 Distrurbi GI (gastriti acute e croniche,varici,esacerbazione di ulcere)
 Anemia
 Malnutrizione
 Aumentata incidenza di cancro nell’apparato digerente,delle vie respiratorie e della mammella
 Impotenza nell’uomo
 Sindrome di Wernicke: triade encefalopatia,oftalmoplegia ed atassia
 Sindrome di Korsakoff: amnesia retrograda e anterograda,evoluzione verso demenza
 Mielinolisi pontina
 Mono o polinevriti progressive (da carenze vitamine gruppo B)associate a perdita dei riflessi
tendinei e deficit percettivo tattile e vibratorio
 Depressione con elevato rischio di suicidio

SINDROME FETO‐ALCOLICA
L’etanolo passa facilmente la placenta e causa effetti citotossici sul feto:
 ritardo della crescita
 facies atipica (rima palpebrale corta,naso piatto all’insù,mascella ipoplastica,labbro superiore
sottile)
 alterazione del SNC : microencefalia,ritardo mentale e scarso coordinamento motorio

TERAPIA
Intossicazione acuta da alcool:
1. misure di supporto delle funzioni vitali(intubazione e ventilazione meccanica)
2. lavanda gastrica e/o emodialisi

414
Appunti di Xam3
Sindrome da astinenza:
1. benzodiazepine (hanno tolleranza crociata con l’alcool) a durata lunga(diazepam) o intermedia
(oxazepam o lorazepam)
2. anticonvulsivanti : gabapentina e vigabatrina
3. beta bloccanti o agonisti alfa 2 (clonidina) per il controllo della sintomatologia neurovegetativa
4. terapia di supporto con vitamine B (tiamina per prevenire sindrome di Wernicke)
5. somministrazione di fluidi ed elettroliti

Disintossicazione da uso cronico

Disulfiram: inibisce l’alcool deidrogenasi determinando accumulo di acetaldeide
spiacevole sensazione all’assunzione di alcool con nausea,vomito,ipotensione marcata 
scoraggia l’assunzione di alcool (bassa compliance,poco usato)
 Naltrexone (antagonista oppioide): blocca le proprietà di rinforzo dell’alcool il soggetto
non apprezza effetti gratificanti dal consumo di alcool
 GHB (ac gamma idrossibutirrico): sostituisce gli effetti dell’etanolo,esercitando azione
depressiva sul SNC,ma senza conseguenze fisiche rilevanti e inducendo minore dipendenza.
E’a rischio di abuso
BENZODIAZEPINE
Ipnotici e ansiolitici
Uso di composti a rapida insorgenza di azione (diazepam e alprazolam)a dosi 100 volte maggiori della
normale prescrizione medica.
TOLLERANZA
Si sviluppa per gli effetti sedativi,ma non per quelli ansiolitici
E’ di tipo farmacodinamica dovuta a diminuzione del numero o sensibilità di recettori per le BDZ.
DIPENDENZA
Si instaura dopo mesi di assunzione cronica
Si consigli uso intermittente per evitare sviluppo di dipendenza.
Si instaura più facilmente in soggetti con storia di abuso d’alcool o altri farmaci della stessa classe.
SINDROME D’ASTINENZA
Compare dopo 12‐24 ore per i composti a durata d’azione breve (lorazepam e alprazolam),mentre impiega
alcuni giorni per i composti a lunga emivita (diazepam,clordiazepossido e clorazepato)
Per assunzione cronica di dosi moderate:
415
Appunti di Xam3
 Ansia
 Agitazione
 Aumentata sensibilità a suoni e rumori
 Crampi addominali
 Scatti mioclonici
 Vertigini
 Distrurbi del sonno
Per assunzione cronica di alte dosi:
 Convulsioni
 Delirio

TOSSICITA’
Sono farmaci sicuri.
L’intossicazione acuta,anche ad alte dosi, è raramente letale a meno della cosomministrazione di altri
depressori del SNC,come etanolo.
TERAPIA
Intossicazione acuta  flumazenil (antagonista del recettore per le BDZ)
Può scatenare una sindrome da astinenza in pz dipendenti.
Sindrome d’astinenza benzodiazepine a dosi scalari (clordiazepossido,lorazepam)
Divezzamento benzodiazepine a lunga durata (diazepam o clorazepato)a dosi scalari per mesi. Ansiolitico
non benzodiazepinico (buspirone) per controllare le manifestazioni ansiose.
Possibilità di ricadute dopo divezzamento.
BARBITURICI
Uso ridotto rispetto al passato per l’introduzione di BDZ
Uso di composti a breve durata d’azione (pentobarbital),ma anche a lunga (fenobarbital)
TOLLERANZA
416
Appunti di Xam3
Sia farmacocinetica che farmacodinamica.
Sono potenti induttori di enzimi epatici (specie il fenobarbital)
La tolleranza agli effetti sull’umore si sviluppa più facilmente rispetto a quella per l’effetto
letaleriduzione dell’indice terapeutico
DIPENDENZA
Per assunzione protratta (più di 30 gg) di dosi elevate
6‐12 ore dalla sospensione di pentobarbitale
alcuni giorni dalla sospensione di fenobarbital
 Tremore
 Tachicardia
 Nausea e vomito
 Sudorazione
 Instabilità pressoria
 Allucinazioni e delirio
 Convulsioni

TOSSICITA’
Intossicazione acuta:
1. supporto delle funzioni vitali (intubazione e ventilazione meccanica)
2. lavanda gastrica o somministrazione di carbone attivo e lassativo(sorbitolo)
3. alcalinizzazione delle urine per facilitare escrezione renale; emodialisi in caso di insufficienza
renale
4. correzione di ipovolemia e ipotensione

Sindrome d’astinenza e divezzamento  pentobarbital a dosi scalari
SOSTANZE VOLATILI
Depressori del SNC simile a etanolo quando inalati
 toluene nella colla inalato dopo averlo inserito in sacchi di plastica
 tricloroetilene e tricloroetano nel fluido per correggere per macchine da scrivere e stampanti
 nitrito di amile in deodoranti per ambienti
 protossido di azoto in ospedale come anestetico e propellente in confezioni di panna spray
 fluorocarburi in aerosol e spray
417
Appunti di Xam3
rischio di morte improvvisa per aritmie
l’uso cronico porta danno a tutti gli organi
Intossicazione acuta supporto vitale
PSICOSTIMOLANTI
COCAINA
Estratta da Erithroxylon coca
Aumenta la disponibilità di DA a livello delle terminazioni cortico‐meso‐limbiche e nigro‐striatale per blocco
della sua ricaptazione (blocca il trasportatore per la DA su un sito distinto:regolazione allosterica)
Inoltre stimolano la trasmissione serotoninergica e noradrenergica.
Dopo somministrazione acuta si ha:
 down regulation dei recettori postsinaptici dopaminergici
 aumento sintesi di dopamina
tale effetto porta a stato di eccitazione,euforia,iperattività motoria
La somministrazione ripetuta invece da luogo a riadattamenti:
 aumento dei recettori postsinaptici (prevalentemente D1)
 diminuzione del firing dei neuroni cortico meso libici (per attivazione autorecettori D2)
tali riadattamenti sono responsabili dei sintomi d’astinenza
Effetti della cocaina (tipici dell’attivazione simpatica):
 tachicardia
 aumento pressione sanguigna per vasocostrizione
 midriasi
 pallore
 sudorazione
 rialzo termico
 ritenzione urinaria
 riduzione peristalsi e secrezione GI
 aumento metabolismo basale e iperglicemia

FARMACOCINETICA
418
Appunti di Xam3
Cloridrato di cocaina
Via endovenosa  picco di rapida insorgenza
Via mucosa nasale picco in 30‐45 min. Il contatto della cocaina con la mucosa provoca anestesia locale e
marcata vasocostrizione che ne rallenta l’assorbimento
Inalazione di base libera (crack) per fumo picco rapido e più elevato
Emivita breve (45‐90 min)
Desiderio a ripetere l’uso dopo 10‐30 min
Metabolizzata da esterasi plasmatiche ed epatiche e in un secondo momento da enzimi microsomiali
Eliminazione renale come bezoilecgonina e ecgonina
Passa la barriera placentareeffetti tossici sul feto
TOLLERANZA
È la sostanza d’abuso con proprietà gratificanti e di rinforzo più marcata (per attivazione intesa del sistema
mesolimbico dopaminergico e per la farmacocinetica che ne consente un uso frequente e ripetuto)
Il cocainomane assume numerose dosi a brevi intervalli di tempo fino a consumare tutta la sostanza a
disposizione segue fase di prostrazione (crash) di molte ore.
Non evoca tolleranza farmacologia  non vi è necessità di incrementare le dosi assunte
Evoca tolleranza acuta o tachifilassi  in un singolo ciclo di assunzione causa effetto euforizzante breve
seguito da disforia e malessere nonostante i livelli plasmatici siano ancora elevati
E’ una tolleranza di rapida insorgenza e breve durata: dopo 4 ore si ripristina completamente la normale
risposta al farmaco.
Evoca tolleranza comportamentale  strategie attraverso cui l'individuo consapevole di un proprio deficit
impara attraverso tentativi ripetuti di conservare la funzione deficitaria. (ex. Disturbo del comportamento
gratificato come l’ottenere cibo attraverso un comportamento operante)
Evoca tolleranza inversa o sensibilizzazione comportamentale aumento della risposta con la ripetizione
della stessa dose di farmaco (spostamento verso sinistra della curva dose‐risposta) ed è tipica di cocaina ed
anfetamine
419
Appunti di Xam3
SINDROME DA ASTINENZA
Stato di profonda insoddisfazione,irritabilità,ansia,irrequietezza e soprattutto depressione stato
motivazionale negativo che spinge il soggetto alla ricerca di cocaina per dare avvio a nuovo ciclo.
Segni fisici modesti: tremori e dolori muscolari.
ASSOCIAZIONI
Speedball (cocaina + eroina per ev)  effetto sinergico euforizzante ,forte potere tossicomanigeno e dà
origine a grave dipendenza
Cocaina + etanolo (bevande alcoliche)  bilanciano gli effetti eccitatori e depressivi. Sono metabolizzati a
cocaetilene con più prolungata durata d’azione.
TOSSICITA’
Tossicità acuta ad alte dosi:
 rischio di overdose poco frequente, morte per arresto cardiaco
 psicosi tossica: ideazione paranoica e sospettosità,convulsioni,coma e morte
 rischio ischemia: per vasocostrizione su microcircolazione cerebrale che facilita formazione di
trombi
 rischio infarti e fibrillazione ventricolare: vasocostrizione della circolazione coronarica

Tossicità cronica:
 ansia,irritabilità,sospettosità cronica fino a stato psicotico
 iperprolattinemia : amenorrea,ginecomastia e galattorrea,riduzione della libido,difficoltà di
erezione e impotenza.anorgasmia nella donna.
 Rinite fino a perforazione della mucosa se assunta cronicamente per inalazione

Tossicità in gravidanza:
 Vasocostrizione placentare ed ipertensione fetale  ritardo di sviluppo del feto
 Stimolazione muscolatura uterina distacco di placenta,aborto o parto prematuro

TERAPIA
Intossicazione acuta trattamento sintomatico (non vi sono antagonisti recettoriali)
 Aritmie  lidocaina (seconda scelta: calcioantagonisti)
 Ischemia cardiaca  nitroderivati per spasmo coronarico e aspirina come antitrombotico
420
Appunti di Xam3
 Convulsioni  diazepam
 Sindrome psicotica aloperidolo

Sindrome d’astinenza di qualche utilità il beta bloccante propranololo
Divezzamento  non vi sono terapie efficaci
Abuso contemporaneo di cocaina e alcool od oppiacei  disulfiram (inibitore della DA beta‐idrossilasi
aumenta i livelli di DA attenuando lo stato disforico associato all’astinenza,
AMFETAMINA E DERIVATI
Azione simpaticomimetica indiretta
 Amfetamina (prototipo)
 Metamfetamina (Ice o Crysal )più usata
 MDMA (Ecstasy)  più usata
 MDA
 Metcatinone

FARMACODINAMICA
Simile a cocaina
Facilitano la trasmissione noradrenergica,dopaminergica e serotoninergica riducento la ricaptazione di
questi nrt,facilitandone il rilascio e inibendo l’attività delle MAO.
Effetti:
 Psicostimolanti: aumentano stato di vigilanza e innalzano la soglia di sensibilità alla fatica
 Azione anoressizzante
 Loquacità,aumento dell’autostima,senso di grandezza,compromissione delle capacità di giudizio
 Iperattività motoria
 Ansia e irritabilità
 Distorsione delle percezioni e allucinazioni
 Effetti simpaticomimetici: aumento frequenza e pressione,aumento glicemia,midriasi e
rilassamento della muscolatura liscia bronchiale e GI

FARMACOCINETICA
Per os,inalazione o ev. Ecstasy solo per os
Emivita lunga (più lunga di cocaina) ripetizione dosi a intervalli maggiori
TOLLERANZA
421
Appunti di Xam3
Evoca tolleranza acuta o tachifilassi deplezione rapida del pool non vescicolare di DA
Evoca tolleranza comportamentale (come cocaina)
Evoca tolleranza inversa o sensibilizzazione effetti motori e stereotipie si intensificano con il ripetersi
delle somministrazioni (per aumentato rilascio di DA nello striato e nel NAc)
DIPENDENZA
Insorge per assunzione parenterale o inlatoria (rara per os)
SINDROME D’ASTINENZA (simile a cocaina)
 Marcate alterazioni dell’umore con disforia e depressione
 Sintomatologia fisica modesta
Il completo recupero delle funzioni psichiche richiede però numerose settimane o mesi
Il craving persiste per molto tempo e gli episodi di ricaduta sono molto frequenti.
TOSSICITA’
Overdose rara
Intossicazione acuta da dosi moderate:
 Aritmie
 Aumento gittata cardiaca
 Vasocostrizione cutanea  pelle pallida e fredda
 Ritenzione urinaria
 Costipazione
 Inccordinazione motoria e tremori
 Cefalea
 Nausea e vomito
 Psicosi tossica (simili a cocaina)
Intossicazione acuta da dosi elevate:
 Crisi convulsive
 Coma e morte
Effetti idiosincrasici : possibili anche per prima assunzione,specie di ecstasy(anfetaminico con marcata
azione serotoninergica):
 Sindrome serotoninergica: Ipertermia associata o meno a rabdomiolisi e CID

Intossicazione cronica:
 Degenerazione delle terminazioni nervose catecolaminergiche e serotoninergiche danni
neurologici permanenti e compromissione delle funzioni cognitive,somatosensoriali e motorie.
422
Appunti di Xam3
TERAPIA
Intossicazione acuta sintomatico (come per cocaina)
Sindrome serotoninergica (da ecstasy) tecniche per favorire la dispersione di calore corporeo ,
trattamento con dandrolene e idratazione del pz.
Divezzamento non vi sono terapie efficaci.
ALLUCINOGENI
Agonisti parziali su 5HT2a Interferiscono con la trasmissione serotoninergica
I 5HT2a sono recettori post sinaptici ampiamente distribuiti nella corteccia cerebrale e nel locus coeruleus.
 LSD (acido lisergico) derivato da alcaloidi(ergometrine)estratti da segale cornuta
 Mescalina
 Psilocibina
 ibogaina

FARMACOCINETICA
per os o nasale
effetti dopo 30‐50 min,picco dopo 1‐3 ore e durata fino 12 ore
idrolizzati nel fegato e coniugati con ac glucuronico
EFFETTI:
 distorsione delle percezioni e allucinazioni: confusione percettiva e cognitiva,perdita dei confini
spazio‐temporali,allucinazioni geometriche,false percezioni,flash di colori,aloni luminosi intorno agli
oggetti,difficoltà nel distinguere immaginario dalla realtà,amplificazione e distorsione di
colori,odori e rumori possono guidare ad azioni imprevedibili e caotiche che mettono a rischio la
vita dell’individuo.
 Intensi sbalzi d’umore: da sensazioni piacevoli a stati di ansia e disperazione
 Modificazione del normale stato di coscienza
 aumento pressione e tachicardia
 ipertermia
 vertigini
 debolezza
 sonnenza e torpore
 perdita appetito
 secchezza delle fauci
 sudorazione
423
Appunti di Xam3
 nausea
 tremori
 ipervigilanza e iperattività dei riflessi
 contrazioni uterine

TOLLERANZA
Dopo uso ripetuto  tachifilassi (anche ad altri allucinogeni) : scompare dopo astinenza di qualche giorno
dalla sostanza
Non producono dipendenza fisica e sindromi di astinenza
Possono dare dipendenza psicologica
TOSSICITA’
Effetto acuto:
 agitazione estrema,paranoia e attacchi di panico per la negatività delle visioni e delle sensazioni
si ha paura che queste non finiscano ma essendo la percezione del tempo fortemente alterata.

Tossicità cronica:
 psicosi durature o permanenti (forse per slatentizzazione di patologie preesistenti)
 disturbo percettivo post allucinogeno : flashback di sintomi sperimentati sotto l’effetto della
droga,ma che compaiono a distanza dall’ultima assunzione (forse scatenati da alcuni stimoli
visivi) sono sempre vissuti con angoscia e terrore
 panico,fobie e manie,bizzarra euforia,paranoia,pianto o risata improvvisa e
compulsava,atteggiamento artistico.

Overdose:
 grave ipertermia
 emorragia
 comportamento autodistruttivo  è questo che porta comportamenti che mettono in pericolo la
vita dell’individuo
 coma

DROGHE DISSOCIATIVE
 Ketamina (special K usata in discoteca)
 Fenciclidina
424
Appunti di Xam3
Agiscono come antagonisti dei recettori NMDA (normalmente implicato nella percezione del dolore,nella
responsività all’ambiente circostante,nell’apprendimento e nella memoria)
Nate come anestetici per chirurgia
Causano sensazioni di distacco,di dissociazione dal proprio corpo e dall’ambiente circostante.
A basse dosi:
 aumento della pressione e tachicardia
 aumento della temperatura corporea e sudorazione

Ad alte dosi:
 Pericolose alterazioni cardio circolatorie e respiratorie
 Nausea
 Visione offuscata
 Vertigini
 Contrazioni muscolari
 Ipertermia
 Convulsioni
 Coma e morte

CANNABIS E DERIVATI
Da Cannabis sativa
Delta‐9‐tetraidrocannabinolo o delta‐9‐THC.
 Marijuana: da foglie (1‐5% di THC)
 Hashish: da resina (5‐10% THC)
 Olio : (60% di THC)

Endocannabinoidi: anandamide e 2‐AG(2‐arachidonil‐glicerolo)
Non vengono immagazzinati in vescicole,ma prodotti su richiesta dell’organismo dai neuroni utilizzando
alcuni costituenti della stessa membrana lipidica(fosfatidiletanolammina PE e fosfatidilinositolo)
Recettori per endocannabinoidi:
recettori Gi/0 7TRSM  diminuzione AMPc e apertura canali K+mediano chiusura dei canali del Ca2+
voltaggio dipendenti tipo N e P/Q implicata nell’inibizione presinaptica di nrt a livello delle sinapsi
GABAergiche e glutammatergiche.
 CB1: prevalenti in SNC
Gangli della base e cervelletto: effetti su attività e coordinazione motoria
Ippocampo,giro dentato e corteccia: effetti anticonvulsivanti e relativi ad apprendimento e memoria
425
Appunti di Xam3
Sist.colinergico e serotoninergico: effetti catalettici
Sist. Dopaminergico cortico‐meso‐limbico (nucleo accumbens,area tegmentale ventrale,corteccia e striato):
rinforzo positivo
Sist. Adrenergico: effetti antinocicettivi
 CB2 : in tessuti periferici
Organi linfoidi: inibiscono la proliferazione delle cell.T ,la secrezione di citochine pro‐infiammatorie e la
risposta umorale B mediataagenti antiinfiammatori
EFFETTI FARMACOLOGICI
Variano notevolmente tra individui e in base a dose,via di assunzione,aspettative del consumatore e
contesto ambientale e sociale.
Via orale o fumata: effetto in 30‐60 min
1. secchezza della gola,sete e midriasi
2. Alterazioni psichiche: eccitazione sensitiva e motoria,benessere ed euforia,ebrezza,espansività,
spersonalizzazione e distacco dal mondo(sindrome amotivazionale),distorsione della percezione
sensoriale,temporo spaziale,affettiva e cognitiva,delirio,incoordinazione
motoria,allucinazioni(spesso a sfondo erotico)

Alterazioni vegetative: depressione respiratoria,ipotensione,ipotermia,bradicardia
Alterazioni psicofisiche: riduzione attenzione,concentrazione e coordinazione motoria.
3. sedazione e sonnolenza: da stato di dormiveglia a periodo ipno‐narcotico

FARMACOCINETICA
Molecole lipofile
Assorbimento rapido per inalazione, assorbimento ridotta e più lento per os (perché degradato da flora
batterica intestinale)
Picco dopo 3‐10 min
Legame proteico alto (95‐99%)
Passa rapidamente nei tessuti più vascolarizzati ; solo 1% raggiunge il cervello
426
Appunti di Xam3
Metabolizzato da idrossilasi epatiche prima in metabolita attivo e poi convertito in metaboliti inattivi e
coniugati con ac.glucuronico
Emivita 30 ore
Eliminazione renale
TOLLERANZA
L’uso cronico frequente e a dosi elevate porta a tolleranza agli effetti motori,cardiovascolari,
analgesici,ipotermici e psicotropi. L’uso occasionale non dà tolleranza.
E’ data da modificazioni farmacodinamiche (sottoregolazione e desensitizzazione recettoriale)
Basso rischio di dipendenza fisica o psicologica.
TOSSICITA’
per alte dosi giornaliere per os : Sindromi letargiche con incordinazione motoria,tensione muscolare,dolori
addominali,secchezza delle fauci,stato confusionale e disorientamento temporo spaziale.
Non danno mortalità per tossicità acuta.
Rischio infarto miocardico.
Riduce i livelli di LH oligospermia ed effetti negativi su gametogenesi,embriogenesi e sviluppo post‐
natale.
Passano facilmente la placenta interferenza con sviluppo neurologico e psichico in gravidanza.
TABACCO
Oltre 4000 sostanze
NICOTINA
Per inalazione rapido assorbimento polmonare
Raggiunge il SNC in 7‐10 secondi
Lega i recettori nicotinici colinergici (nACH) nel SNC con effetto agonista:
nACH presinaptici su neuroni dopaminergici mesolimbicocorticali aumento release di DA su area
tegmentale ventrale e accumbensgratificazione
427
Appunti di Xam3
TOLLERANZA
L’uso cronico induce desensibilizzazione e inattivazione dei recettori nACH e una paradossale up‐regulation
del numero di nACH (paradossale perché la maggior parte degli agonisti in uso cronico danno down
regulation nel numero di recettori).
I recettori si risensibilizzano velocemente (ad esempio durante astinenza da fumo notturna) e sono quindi
nuovamente responsivi alla nicotina.
EFFETTI
 Gratificante (per azione su sist.dopaminergico mesolimbocorticale)
 Stimolante : per stimolazione della midollare del surrene con rilascio di adrenalina liberazione di
glucosio,aumento pressione,respirazione e frequenza cardiaca.
 Effetti sedativi : dipendono dallo stato emotivo del fumatore

DIPENDENZA
Implicate modificazioni recettoriale in uso cronico
 Assunzione giornaliera di 10‐40 sigarette/die per parecchie settimane
 Tolleranza (mancanza di reazioni avverse quali la nausea)
 Facili recidive
 Sindromi astinenziali

SINDROME ASTINENZIALE
Può durare mesi
 Craving per la sigaretta
 Stato di irritabilità
 Deficit dell’attenzione e cognitivi
 Disturbi del sonno
 Aumento dell’appetito

TOSSICITA’
 Tumori polmonari, BPCO, enfisema e peggioramento asma.
 Raddoppia il rischio di tumori della cavità orale,faringe,laringe,esofago, stomaco,pancreas,
cervice,rene,ureteri e vescica.
 Rischio di patologie cardiovascolari: infarto,ictus cerebrale,malattie vascolari,aneurisma.
 Donna gravida: la nicotina e il CO passano la barriera placentare,interferendo con l’apporto di
ossigeno al feto ritardo nello sviluppo e peso ridotto del bambino.

TERAPIA
Terapia di sostituzione con nicotina
428
Appunti di Xam3
Nicotina per gomme da masticare,cerotti transdermici,spray nasali e inalatori
 Alleviano i sintomi dell’astinenza
 Non danno picchi ematici di nicotina come nel fumo
 Hanno basso potenziale d’abuso in quanto non sono gratificanti
 Non contengono agenti carcinogeni e gas presenti nel fumo

Terapia con buspirone (antidepressivo atipico)
Antagonista dei recettori nACH ad alta affinità
Controindicato in storia di convulsioni di qualsiasi eziologia
Reazioni avverse: emicrani,agitazione,secchezza delle fauci,insonnia e sintomi GI
15. DOPING
Assunzione di sostanze o ricorso a particolari metodiche capaci di aumentare artificialmente il rendimento
di un atleta durante una competizione sportiva,contrariamente alla morale sportiva ed alla salute fisica e
psichica.
ASPETTI LEGISLATIVI
Legge 14 dicembre 2000 n.376
Commissione per la vigilanza ed il controllo sul doping e per la salute nelle attività sportive: predispone e
revisiona con periodicità semestrale le classi delle sostanze e i metodi proibiti sulla base delle indicazioni
della CIO(comitato olimpico internazionale) e della WADA(agenzia mondiale antidoping).
Ministro della salute: approva la lista aggiornata presentata dalla commissione,valida a livello sia nazionale
che internazionale.
Nella lista sono riportati:
1. farmaci il cui uso è permesso ,se assunti attraverso le vie di somministrazione indicate (ex. Beta 2
agonisti per via inalatoria)
2. sostanze che possono essere assunte nelle condizioni e circostanze indicate dalla lista,purchè in
quantità e modalità tali da essere rintracciabili nelle urine entro valori limite riportati nella lista
medesima.
3. sostanze la cui presenza,anche in tracce, nei liquidi biologici,sia come molecole inalterate che come
metaboliti, è considerata elemento di positività al test antidoping.

SOSTANZE VIETATE IN COMPETIZIONE
429
Appunti di Xam3
1. STIMOLANTI: amfetamina,cocaina,efenedrina,stricnina,metilxantine e altri
2. NARCOTICI: diacetilmorfina (eroina),metadone,morfina
3. CANNABINOIDI: hashish,marijuana
4. ANABOLIZZANTI: steroidi androgeni esogeni ed endogeni (e loro analoghi)
5. ORMONI PEPTIDICI (inclusi loro mimetici,analoghi e fattori di rilascio): eritropoietina,ormone della
crescita GF, fattore della crescita insulino simile IGF‐1, gonadotropine corioniche e ipofisarie(solo
per gli uomini),insulina ,corticotropine.
6. BETA 2 AGONISTI: tutti tranne formoterolo,salbutamolo,salmeterolo e terbutalina per via
inalatoria.
7. ANTI‐ESTROGENI: solo per uomini: inibitori dell’aromatasi,clomifene,ciclofenil, tamoxifene
8. AGENTI MASCHERANTI: probenecid,plasma expander (destrano,amido idrossietile),diuretici
9. GLUCOCORTICOSTEROIDI: proibiti per via orale,rettale,endovena o intramuscolo.

METODI PROIBITI IN COMPETIZIONE
1. AUMENTO DEL TRASPORTO DI OSSIGENO: doping ematico (sangue autologo,omologo o
eterologo,prodotti contenenti globuli rossi); prodotti che aumentano assorbimento,trasporto o
rilascio di ossigeno (EPO,emoglobine sintetiche,per fluoro derivati e faproxiral)
2. MANIPOLAZIONE FARMACOLOGICA,CHIMICA E FISICA: tutte le sostanze e metodi suscettibili di
alterare i campioni raccolti nei controlli antidoping
3. DOPING GENETICO: uso non terapeutico di geni,elementi genetici e/o cellule.

SOSTANZE PROIBITE IN PARTICOLARI DISCIPLINE
1. ALCOOL: in sport dove sono richiesti particolari riflessi e coordinazione(l’alcool a basse dosi riduce i
tremori)
2. BETA BLOCCANTI
3. DIURETICI: come agenti mascheranti durante o fuori competizione in tutti gli sport. In sport con
categorie di peso o dove la perdita di peso è migliorativa.

La rilevazione analitica dei farmaci inseriti nelle classi di sostanze o dei metodi proibiti è valida solo se
effettuata da laboratori antidoping accreditati dal CIO
ESENZIONE PER USO TERAPEUTICO
Per l’utilizzo di farmaci vietati sotto stretto controllo medico.
Avanzata dall’atleta e valutata dagli organismi antidoping.
STIMOLANTI
 Amfetamino simili
 Cocaina
 Simpaticomimetici ad azione centrale (efenedrina e similari)
 Non amfetamino simili: modafinile,adrafinile
430
Appunti di Xam3
 Metilxantine: caffeina
 Stimolanti respiratori centrali : stricnina ,amifenazolo,nichetamide

AMFETAMINOSIMILI,COCAINA E SIMPATICOMIMETICI AD AZIONE CENTRALE
Aumentano la quantità delle amine biogene noradrenalina,dopamina e serotonina nel vallo sinaptico
(azione simpaticomimetica indiretta).
L’efenedrina ha anche attività simpaticomimetica diretta su recettori beta .
Il potenziamento dell’attività di questi recettori determina notevole incremento dei livelli intracellulare di
AMPc. Effetti:
 Blocco della glicogenosintetasi e attivo di glicogenolisiaumenta disponibilità di glucosio
 Stimola la lipasi diminuisce i trigliceridi di deposito e aumenta quelli in circoloriduzione della
massa grassa corporea
 Attiva sintesi proteica nelle cellule muscolari limita la perdita di massa magra

Utilizzati prevalentemente il giorno della gara.
Preferiti in sport con intensa attività anaerobia.
 Riducono la stanchezza
 Aumentano frequenza e profondità del respiro
 aumentano l’attenzione,la competitività e l’aggressività
 migliorano le prestazioni nelle attività di potenza e resistenza

EFFETTI COLLATERALI
Effetti potenziati dall’esercizio fisico intenso che già di per se attiva il sistema catecolaminergico.
 Danni al sist.cardiocircolatorio e cerebrovascolare :aritmie,tachicardia,angina e
infarto,cardiomiopatie,ipertensione,stroke
 Effetti su SNC:Insonnia,irrequietezza,stato,confusionale,delirio,convulsioni,coma
 Effetti psichici: allucinazioni,deliri paranoici,compulsione e dipendenza
 Sensazioni di calore ed eccessiva sudorazione

TEST ANTIDOPING
Amfetamina: presenza nelle urine che può essere mascherata da acetazolamide o probenecid
Cocaina e suoi metaboliti: possibile riscontro nei capelli

NON AMFETAMINO SIMILI
 Idrafinile e modafinile
431
Appunti di Xam3
Stimolano i recettori alfa adrenergici.
Privi di effetti simpaticomimetici periferici.
Reazioni avverse: evidenti già a dosi terapeutiche e simili ad amfetamino simili.
METILXANTINE (Caffeina)
Rimossa dalla lista di sostanze vietate e inserita nel programma di monitoraggio(la concentrazione urinaria
non deve superare la dose corrispondente a 5‐6 tazzine di caffè)
Antagonista dei recettori per l’adenosina e blocco delle fosfodiesterasi  aumento dell’AMPc effetti
broncodilatatori ed ergogeni
STIMOLANTI RESPIRATORI CENTRALI
 Amifenazolo,nichetamide e stricnina
Antagonisti competitivi di tutti i recettori postsinaptici per la glicina (nrt inibitorio)
Attivano direttamente il centro del respiro bulbare
Utilizzati in associazione ad alcool ed oppioidi per la loro capacità di ridurre la depressione respiratoria
indotta da questi ultimi.
Reazioni avverse: simili ad amfetamino simili
In più danno diarrea,nausea,vomito,laringospasmo,broncospasmo e tosse
ANALGESICI OPPIOIDI
 Morfina,codeina e derivati
Agonisti,agonisti parziali o agonisti/antagonisti dei recettori MOP e KOP oppioidi nel SNC e midollo spinale.
 Riducono dolore da fatica o da lesioni muscolo‐tendinee (usati in pugilato e lotta libera)
 Sedazione e riduzione tremore (per sport di precisione)
 Euforia e autostima

CANNABINOIDI
Hashish e marijuana
 Effetto ansiolitico‐sedativo contro stress e ansia pre competizione
 Proprietà analgesiche contro dolore traumatico o da esercizio estremo
 Effetto euforizzante disinibente : Distorcono la percezione e non consentono la corretta valutazione
del rischio l’atleta si espone a rischi che non affronterebbe in condizioni normali.
432
Appunti di Xam3
STEROIDI ANDROGENI ANABOLIZZANTI
 Testosterone
 androstenedione
 Deidroepiandrosterone (DHEA)
 Esteri del testosterone: testosterone enantato e propionato (formulazioni iniettabili a lento
rilascio)
 Derivati alchilati del testosterone : nandrolone e stanozololo

Effetti simili a quelli indotti dal testosterone endogeno
Il testosterone di per se ha emivita breve (10‐12 min) quindi si preferisce usare precursori come la DHEA o
esteri in formulazioni a lento rilascio.
Somministrazioni contemporaneamente per os. e parenterale (stacking) cicli di 4‐18 settimane con
aumento progressivo della posologia,alternati da periodi di sospensione.
Somministrato in soluzione oleosa direttamente nel muscolo di cui si desidera favorire l’accrescimento.
ANTIDOPING: viene valutato il rapporto testosterone/epitestosterone nelle urine
EFFETTI
A breve termine:
 Aumento dell’aggressività fino ad episodi violenti
A lungo termine:
 Incremento della massa e della forza muscolare (in soggetti con dieta iperproteica e in
allenamento)

Reazioni avverse:
 Aumento del peso corporeo (da ispessimento ossa ed aumento massa muscolare)
 Effetti dannosi sulla maturazione cerebrale e sessuale dei giovanissimi
 Disturbi endocrini e sessuali in uomo: ginecomastia,atrofia testicolare,oligospermia,impotenza
 Disturbi endocrini e sessuali nella donna: virilizzazione,voce profonda,amenorrea
 Precoce saldatura delle cartilagini di accrescimento in adolescenti (blocco staturale)
 Effetti metabolici: aumento LDL e riduzione HDL
 Effetti cardiovascolari negativi: ipertensione,infarto
 Danni epatici e cancro
 Alterazioni della struttura del tessuto connettivoaumento rischio di rottura tendini,legamenti e
muscoli

DIPENDENZA (è più che altro psichica)
433
Appunti di Xam3
Tolleranza all’uso continuativo,con aumento delle dosi
Sindrome d’astinenza alla sospensione
Craving per gli steroidi
 Astenia
 Depressione fino a idea di suicidio
 Irrequietezza
 Anoressia
 Insonnia
 Emicrania
ORMONI PEPTIDICI
 Gonadotropina (HCG)
 Corticotropina (ACTH)
 Ormone della crescita (GH)
 Fattori della crescita insulino simili (IGF)
 Eritropoietina (EPO)

CORTICOTROPINA (ACTH),ORMONE DELLA CRESCITA(GH) E FATTORI DI CRESCITA INSULINO SIMILI (IGF‐1)
GH e ACTH da ipofisi
GH stimola produzione di IGF‐1 che media molti dei suoi effetti
Sostanze che aumentano la secrezione di GH endogeno:
 Vasopressina
 Clonidina
 Propranololo
 Aminoacidi
 GHB (gamma idrossi butirrato)

EFFETTI
 Incrementano la sintesi proteica in tutte le cellule (incremento massa magra) utili in sport di
potenza
 Diminuiscono l’utilizzo dei carboidrati da parte delle cellule iperglicemia
 Aumentano mobilizzazione di ac grassi liberi e l’utilizzo degli ac. grassi per produrre energia (effetto
lipolitico) utili in sport per categorie sensibili al peso (sollevamento peso,lotta,pugilato)
 Promuovono la crescita lineare  utili in sport altezza‐specifici (pallacanestro,pallavolo)

Molto utilizzati in nuotatori,ciclisti e bodybuilders
434
Appunti di Xam3
REAZIONI AVVERSE
 Gigantismo e acromegalia
 Cardiomiopatia
 Diabete mellito
 Osteoporosi
 Artralgie,mialgie e miopatie (frequente sindrome del tunnel carpale)
 Polipi al colon
 Edemi

ERITROPOIETINA (EPO)
Ormone secreto dal rene in risposta ad ipossia,che promuove la produzione di eritrociti e quindi il trasporto
di sangue utile in sport di resistenza (ciclismo e sci di fondo)
 Eritropoietina umana ricombinante per ev o intramuscolo associata a preparati di ferro.
Difficile individuazione ai controlli antidoping in quanto molto simile all’EPO fisiologica e somministrata in
dose basse durante la fase di mantenimento.
 Darbepoietina :Più stabile dell’EPO ed emivita maggiore (25 ore),maggiore efficacia

Nel ciclismo valori dell’ematocrito superiori al 50% portano a sospensione.
REAZIONI AVVERSE
 Ipertensione arteriosa
 Aumento del rischio infarto miocardico
 Fenomeni tromboembolici (l’EPO ricombinante inibisce i fattori della coagulazione)
 Malattie proliferative del tessuto emopoietico (l’EPO ricombinante,a differenza dell’EPO endogena,
non discrimina tra cellule dell’eritrone imperfette o sane  non vi è apoptosi delle cellule
imperfette e tutte sono sviluppate ad eritrociti)

INSULINA
Promuove i processi anabolici:
 Stimola sintesi glicogeno e l’utilizzo del glucosio  maggiore consumo di carboidrati
 Riduce la lipolisi e aumenta l’accumulo di trigliceridi in tessuto adiposo
 Stimola sintesi proteica

Utilizzata soprattutto in atletica leggera e in atleti che partecipano a gare di resistenza nelle fasi precedenti
e successive alla prestazione sportiva  ripristina la struttura delle fibre usurate durante lo sforzo fisico.
Inibisce il catabolismo muscolare,epatico e adiposo.
435
Appunti di Xam3
REAZIONI AVVERSE
 Crisi ipoglicemiche (fino a coma e morte)
 Allergia: reazioni locali cutanee o sistemiche
 Lipodistrofia nel sito di iniezione
 Aritmie ,ipertensione e ritenzione idrica

ANTIESTROGENI
1. inibitori delle aromatasi (bloccano la conversione degli androgeni in estrogeni):
anastrozolo
2. antagonisti dei recettori per gli estrogeni (clomifene e tamoxifene)
Agiscono a livello ipotalamo ipofisario bloccando le azioni inibitorie degli estrogeni sul rilascio di
gonadotropineaumentato rilascio di gonadotropine che stimolano la spermatogenesi e l’ovulazione.
Utilizzati da bodybuilder che fanno uso di testosterone per ridurre i rischi di ginecomastia e sostenere una
produzione adeguata di testosterone endogeno soprattutto dopo la sospensione della terapia con
androgeni anabolizzanti.
Reazioni avverse: rischio di tromboembolia venosa profonda e polmonare
BETA 2 AGONISTI
Tutti vietati escluso: formoterolo,salbutamolo,salmeterolo e terbutalina per via inalatoria utilizzati per
ridurre broncocostrizione sia in atleti asmatici che non asmatici,ma con forte reattività bronchiale a stimoli
flogistici.
Clenbuterolo : agonista beta 2 più usato nel doping. Lunga durata d’azione. Usato a dosi molto più elevate
di quelle terapeutiche. Utilizzato specie in body bulding (ritarda perdita di massa muscolare)
 Aumenta massa muscolare,contrattilità,forza massima e ipertrofia delle fibre muscolari
 Aumenta secrezione di insulina
 Aumenta lipolisi
Difficile da determinare ai controlli antidoping
CLASSI DI SOSTANZE VIETATE IN PARTICOLARI DISCIPLINE SPORTIVE
ALCOOL
Uso di etanolo vietato solo durante le competizioni,
L’alcool potenzia la nrt inibitori GABA mediata
 Effetto ansiolitico e sedativo
 Riduzione della tensione
 Riduzione tremore muscolare
436
Appunti di Xam3
 Riduzione del dolore
 Aumento dell’ autostima

Effetti indesiderati ai fini del miglioramento delle performance (già a basse dosi):
 depressione dell’attività del SNC
 alterazione della coordinazione (atassia)
 riduzione dei riflessi (aumento dei tempi di reazione)

effetti negativi sul metabolismo:
 produce una quantità doppia di calorie rispetto a carboidrati e proteine,ma allo stesso tempo
interferisce con assorbimento e immagazzinamento di altri nutrienti.
 Interferisce con l’assorbimento di vitamine A,B e D ipocalcemia e osteoporosi
 Altera la glicolisi muscolare,aumentando il metabolismo anaerobico e quindi l’accumulo di
ac.lattico riduzione della forza,crampi,dolori e affaticamento precoce.
 Riduce la produzione di glucosio dal fegato ipoglicemia e fatica precoce
 Aumenta il catabolismo delle proteine  atrofia delle fibre muscolare
 Riduce la secrezione pancreatica gli amminoacidi in eccesso non vengono degradati dagli enzimi
pancreatici,ma convertiti a lipidi e immagazzinati in depositi di grasso.
 Inibisce il rilascio di vasopressina(ormone antidiuretico)  azione diuretica marcata

BETA BLOCCANTI
Utilizzati per il trattamento di pz cardiopatici.
 Acebutololo,atenololo,labetalolo,propranololo,sotalolo,alprenololo,oxprenololo,metoprololo
Utili negli sport di precisione e concentrazione. Proibiti solo durante la competizione.
 Effetto bradicardizzante e inotropo negativo
 Riduzione dell’ansia e dell’ipertono simpatico conseguente
 Riduzione del tremore di base (gare di tiro)

Sono dannosi nell’esercizio aerobico dei soggetti sani in quanto diminuiscono:
 il consumo di ossigeno
 la gittata cardiaca
 l’irrorazione sanguigna del muscolo scheletrico
 la mobilizzazione di ac grassi liberi e del glicerolo maggior uso delle riserve di carboidrati che si
esauriscono più rapidamente il sogg. avverte prima la fatica
 la mobilizzazione del glicogeno dai muscoli  riduzione glicemia plasmatica
 la captazione di glucosio della cellule muscolari e adipose(per ridotta secrezione insulina)

antagonisti beta 1 selettivi o con ISA danno meno effetti negativi scelti per trattare atleta con patologia
cardiovascolare.
437
Appunti di Xam3
DIURETICI
Aumentano il volume urinario e l’escrezione di Na
Vietati in tutte gli sport in cui sono previste categorie agonistiche in base al peso corporeo o dove la perdita
di peso può favorire la prestazione in tali discipline non può essere concessa nemmeno l’esenzione per
uso terapeutico dei diuretici
Tutti i diuretici,esclusi gli osmotici,sono considerati “agenti mascheranti” aumentando li volume
urinario,riducono le concentrazioni di altri agenti dopanti e loro metaboliti escreti,al di sotto dei limiti di
sensibilità dei metodi di dosaggio antidoping.
Gli inibitori dell’anidrasi carbonica alcalinizzano le urine favorendo il riassorbimento tubulare di farmaci
basici come amfetamine e cocaina riducendone quindi la loro concentrazione urinaria.
Vietati in tutti gli sport durante e fuori competizione.
Reazioni avverse:
 grave ipotensione fino a collasso cardiocircolatorio
 disidratazione durante esercizio intenso
 rischio tromboembolie (aumentata viscosità del sangue)
 alterazioni del bilancio elettrolitico ipokaliemia  aritmie e disfunzioni muscolari (crampi e
astenia)
 sonnolenza,confusione,nausea,vomito

SOSTANZE NON SOGGETTE A RESTRIZIONI
INTEGRATORI ALIMENTARI
 MINERALI : ripristinano le scorte idrico‐saline e colmano eventuali carenze
Calcio,potassio,magnesio,ferro,rame,zinco,selenio,boro
 VITAMINE: attività antiossidante (specie A,C,E) contro radicali liberi,la cui produzione è aumentata
durante esercizio fisico riduzione malattie cardiovascolari
 L‐CARNITINA: trasportatore di acidi grassi all’interno dei mitocondri,dove vengono ossidati e
convertiti in energia. Sintetizzata fisiologicamente a partire da lisina,metionina,vit C ,ferro e
niacina(che potrebbero essere in deficit dopo attività fisica) propagandata per utilizzo
ergogenico,ma in realtà non molto utile
 CREATINA: usata per integrare la fosfocreatina muscolare che rifosforila l’ADP ad ATP dopo
contrazione muscolare utile solo per scatti o sforzi brevi di esercizi anaerobi ripetitivi.
 AMINOACIDI A CATENA RAMIFICATA (BCAA): leucina,isoleucina e valina: aminoacidi essenziali che
organismo non è in grado di sintetizzare. Favoriscono la sintesi proteica e riducono i tempi di
recupero dopo sforzo muscolare intenso che abbia utilizzato il catabolismo proteicoutili in sport
di resistenza.

Spesso gli integratori contengono sostanze non dichiarate come steroidi anabolizzanti.
Non ne viene controllata la composizione e nemmeno i potenziali danni all’organismo.
438
Appunti di Xam3
ASSOCIAZIONI FARMACOLOGICHE NEL DOPING
Per potenziare effetti e sfuggire a controlli antidoping
 Diuretici + steroidi anabolizzanti : mascheramento per diluizione
 Inibitori dell’anidrasi carbonica(acetazolamide,diclofenamide) + amfetamine e cocaina:
mascheramento per riassorbimento di sostanze basiche
 Efenedrina,caffeina,aspirina (ECA): effetto sinergico sulla perdita di grassi (body building)
 Creatina+BCAA+glutammina+proteine: stimolano anabolismo muscolare
 Steroidi anabolizzanti e clenbuterolo(beta 2 agonista): riduzione del catabolismo proteico,riduzione
della massa grassa per aumento della lipolisi
 Steroidi ana + probenecid: mascheramento e potenziamento effetti anabolizzanti per minore
escrezione steroidi ana
 Testosterone + epitestosterone : mascheramento, mantenimento del rapporto
 Espansori del plasma + EPO : riducono l’ematocrito e i rischi tromboembolici
 Oppioidi + stimolanti psicomotori: contrastano la riduzione dell’attenzione

16. SVILUPPO E USO DEI FARMACI
16.1 ATC E FARMACI ASSOCIATIVI
CLASSIFICAZIONI ATC
3 criteri: Anatomico Terapeutico Chimico
L’impostazione e l’aggiornamento della classificazione ATC sono sotto controllo di un ufficio dell’OMS che
ha sede ad Oslo.
PRIMO LIVELLO
Criterio anatomico
Lettera dell’alfabeto che corrisponde all’iniziale della parola inglese che indica l’organo o apparato su cui il
farmaco agisce.
SECONDO LIVELLO
Criterio terapeutico
Numero di 2 cifre
Ampie famiglie di farmaci che manifestano un effetto clinico simile
439
Appunti di Xam3
TERZO LIVELLO
Criterio terapeutico
Una lettera
Comprende tutti i gruppi di farmaci con una data azione indipendentemente dal loro meccanismo d’azione.
QUARTO LIVELLO
Criterio terapeutico o chimico
Una lettera
Categorie omogenee dal punto di vista terapeutico  tutti i farmaci che ne fanno parte sono equipollenti
Lettera X (Altri): farmaci chimicamente diversi non altrimenti classificabili
QUINTO LIVELLO
Criterio chimico
Numero di 2 cifre
Singoli principi attivi
FARMACI INNOVATIVI
 Prototipo di una nuova famiglia di farmaci non classificabile in nessuna ATC dei farmaci già
disponibili in terapia. Capofila di una nuova categoria di 4° livello
 Farmaco che a parità di efficaci nei confronti di altri prodotti già introdotti in terapia,si dimostra
sostanzialmente più tollerabile o efficace.

FARMACI “ME TOO”(anche io)
Farmaci sviluppati sulla scia del prototipo di una nuova categoria ATC di 4° livello.
Non rispondono alle caratteristiche di innovazione relative ad efficacia e tollerabilità di altri farmaci della
stessa categoria ATC di 4° livello già disponibili.
Possono essere considerati equipollenti ai prototipi.
FARMACI ORFANI
440
Appunti di Xam3
Farmaci per malattie rare. (prevalenza 5/10.000
Le industrie non li sviluppano e producono dal momento che non recupererebbero i costi di sviluppo e
commercializzazione attraverso i ricavi delle vendite.
L’Unione Europea dispone incentivi per la loro ricerca
16.2 LA RICETTA MEDICA
La ricetta medica è un documento, sottoscritto e datato dal Medico Chirurgo, Odontoiatra, Veterinario, alla
cui presentazione è subordinata, nei casi previsti dalla legge, la vendita di medicinali. Gli stampati delle
confezioni dei medicinali indicano se il relativo decreto di Autorizzazione all’Immissione in Commercio
impone che la vendita si effettui liberamente (senza obbligo di prescrizione) o solo dietro presentazione di
ricetta medica specificandone il tipo: ripetibile, non ripetibile, non ripetibile in triplice copia, limitativa,
speciale su modello ministeriale. La prescrizione medica o veterinaria è protetta contro la falsità, quale
scrittura privata; in regime di Servizio Sanitario Nazionale la ricetta è sempre obbligatoria ed assume
rilevanza di atto pubblico quale certificazione del diritto dell’Assistito ad usufruire della prestazione
farmaceutica e documento contabile con efficacia probatoria ai fini del rimborso alla Farmacia.
Deve essere redatta su apposito modello di ricettario la prescrizione di:
stupefacenti di cui alle tabelle I, II e III (DPR 309/90)
analgesici oppiacei impiegati nella terapia del dolore (Legge 12/2001)
medicinali concessi in regime di Servizio Sanitario Nazionale
medicinali uso veterinario di cui all’art. 32 c.3 e c.6 D.Lvo 119/92 e medicinali di “uso improprio” in
veterinaria.
La ricetta su carta intestata di struttura sanitaria (ambulatorio, clinica, ospedale ecc.) deve indicare nome e
cognome del Prescrittore.
La ricetta redatta a cura del medico in regime di S.S.N. è spedibile dalla farmacia, quando risultino in essa i
seguenti elementi:
a) cognome e nome dell'assistito (o iniziali nei casi previsti
dalla legge)
b) numero della tessera sanitaria o codice fiscale
c) prescrizione
d) data di prescrizione
e) firma e timbro del medico
f) sigla della provincia dell'azienda di iscrizione
dell'assistito per prescrizione di farmaci, o di residenza per
441
Appunti di Xam3
prescrizione di altri prodotti
Le ricette che pervengono con ritardo superiore a un anno dalla data di spedizione non sono ammesse al
pagamento. Ai fini della spedizione, in regime convenzionale, la validità della ricetta è di 30 giorni, escluso
quello di emissione. La ricetta che risulti mancante del numero della tessera sanitaria o del codice fiscale
nonché della data di spedizione e del timbro della farmacia, del timbro e/o firma del medico, verrà
riconsegnata alla farmacia perché possa essere regolarizzata e restituita entro il termine di 30 giorni dalla
data di ricezione. La ricetta incompleta degli elementi di cui alla lettera a) e d) verrà sottoposta alla
Commissione per gli accertamenti e le decisioni del caso. Le ricette contenenti una diversa specialità
medicinale o diversa per dosaggio o forma farmaceutica da quella prescritta senza annotazione (solo nei
casi d'irreperibilità, farmacia sprovvista, urgenza, art. 6 Conv.) del farmacista, verranno sottoposte alla
Commissione per le decisioni del caso. La ricetta incompleta degli elementi previsti alla lettera c) verrà
addebitata alla farmacia. Vanno altresì addebitate direttamente con contestuale comunicazione alla
farmacia, le ricette mancanti contemporaneamente degli elementi di cui alle lettere a) e b), contenenti
medicinali non a carico del S.S.N. salvo nei casi previsti (invalidi di guerra), contenenti un numero di pezzi
superiore al consentito o al prescritto.
RICETTA RIPETIBILE
Art. 4 D.Lvo 539/92; Tabella 4 FU.
Il Ministero della Salute ha facoltà di sottoporre all’obbligo di ricetta medica anche medicinali non compresi
nella Tabella 4 FU.
La ricetta è regolare se completa di: data, firma, nome e cognome, domicilio del Medico. La ricetta su
carta intestata di struttura sanitaria (ambulatorio, clinica, ospedale ecc.) deve indicare nome e cognome del
Prescrittore.
La validità della ricetta è limitata a tre mesi dalla data della redazione, salvo diversa indicazione del Medico,
e per non più di cinque volte.
L’indicazione di un numero di confezioni superiore all’unità esclude la ripetibilità della ricetta: la
dispensazione può essere frazionata senza superare la quantità prescritta e i tre mesi di validità.
Ad ogni spedizione il Farmacista appone, sulla ricetta, il timbro della Farmacia, la data e il prezzo praticato e
la restituisce al Cliente.
Per i medicinali di cui alle Tabelle V e VI, anche se prescritti su ricetta ripetibile, vige il divieto di consegna a
persona minore d’età o manifestamente inferma di mente.
Dal 1° gennaio 2001 è cessato l’obbligo di conservazione di copia della ricetta ripetibile
442
Appunti di Xam3
RICETTA NON RIPETIBILE
Art.5 D.Lvo 539/92; Tabella 5 FU.
Il Ministero della Salute ha facoltà di sottoporre all’obbligo di ricetta medica non ripetibile anche medicinali
non compresi nella Tabella 5 FU. E' resa obbligatoria per tutti quei medicamenti con rischi potenziali di
tossicità acuta o cronica, o di assuefazione e tolleranza, con conseguente possibilità di abuso da parte del
paziente, o che comunque possono comportare rischi particolarmente elevati per la salute. Inoltre in alcuni
casi particolari (barbiturici a lunga durata d'azione, analgesici non oppiacei, anoressizzanti centrali, ecc.), la
prescrizione assolve anche la funzione di documentare il movimento in uscita dalle farmacie di questi
medicinali.
La ricetta non ripetibile è regolare se completa di:
‐ nome e cognome del Paziente o le sole iniziali nei casi previsti dalla legge (trattamento anti‐HIV),
‐ data di prescrizione,
‐ firma, nome e cognome, domicilio del Medico
‐ solo per preparati a base di flunitrazepam: dose e tempo di somministrazione.
La ricetta su carta intestata di struttura sanitaria (ambulatorio, clinica, ospedale ecc.) deve indicare nome e
cognome del prescrittore.
La validità della ricetta non ripetibile è di trenta giorni escluso quello della sua redazione. All’atto della
spedizione il Farmacista appone, sulla ricetta, il timbro della Farmacia, la data e il prezzo praticato e la
trattiene. Eventuali annotazioni di ripetibilità della dispensazione o di modifica di validità della ricetta nel
tempo, apposte dal Medico, sono prive di efficacia.
La dispensazione può essere frazionata, senza superare la quantità prescritta e i trenta giorni di validità,
presso la farmacia che ha spedito la prima volta.
Per i medicinali di cui alle Tabelle IV, V e VI vige il divieto di consegna a persona minore d’età o
manifestamente inferma di mente.
A partire dal 1°ottobre 1999, la ricetta non ripetibile, se non trasmessa al Servizio Sanitario nazionale per il
rimborso, deve essere conservata in farmacia – separatamente e in armadio chiuso a chiave ‐ per 6 mesi
dalla data di spedizione e poi distrutta con modalità atte ad escludere a terzi l’accesso ai dati in essa
contenuti.
La ricetta recante prescrizione di medicinale appartenente alla Tabella IV deve essere allegata al registro
entrata e uscita stupefacenti come giustificativo del corrispondente movimento di uscita registrato. Se il
medicinale è stato dispensato in regime di Servizio Sanitario Nazionale la ricetta originale è conservata
presso l’Azienda Sanitaria Locale competente.
443
Appunti di Xam3
Mediante autoricettazione il Medico può acquistare in farmacia i medicinali di cui alle Tabelle IV e V
soggetti a prescrizione da rinnovare volta per volta in quantità necessaria per uso professionale urgente: in
tal caso, in luogo del nome del Paziente figura la dicitura “autoprescrizione”. I medicinali oggetto di
autoprescrizione non sono dispensabili in regime di SSN.
Il Medico deve conservare copia dell’autoricettazione per due anni e tenere un registro (non soggetto a
vidimazione preventiva né annuale) delle prestazioni effettuate. Il Medico deve registrare in entrata tutti i
farmaci di Tabella IV autoprescritti e in uscita quelli somministrati al Paziente. Il registro non è soggetto ad
operazioni di chiusura al 31 dicembre ed è conservato per due anni dalla data dell’ultima registrazione. Il
Farmacista trattiene l’autoprescrizione del Medico, ai fini dello scarico, e non è tenuto ad inviarne copia
all’Azienda Sanitaria Locale.
RICETTA LIMITATIVA
Artt.7,8,9,10 D.Lvo 539/92
La ricetta limitativa concerne medicinali di cui la prescrizione o l’utilizzo sono riservati ad alcune Strutture o
Specialisti sanitari, comprende:
‐ i medicinali vendibili al pubblico, utilizzati nel trattamento, anche domiciliare, di malattie che devono
essere diagnosticate in ambiente ospedaliero o in particolari strutture che dispongono di mezzi di diagnosi
adeguati, o la cui diagnosi, ed eventualmente il controllo in corso di trattamento, siano riservati allo
specialista;
‐ i medicinali, non vendibili al pubblico, il cui impiego è consentito solo in ambiente ospedaliero per le
caratteristiche farmacologiche, o per innovatività, o per modalità di somministrazione o per motivi di tutela
della salute pubblica;
‐ i medicinali, non vendibili al pubblico, che per le loro caratteristiche farmacologiche e modalità di impiego
sono destinati a essere utilizzati direttamente dallo specialista durante la visita ambulatoriale. Solo se la
somministrazione non necessita di particolari attrezzature ambulatoriali, il medicinale può essere utilizzato
presso il domicilio del paziente (art. 7,8,9 e 10, DLVO 539/92)
Il farmacista non può vendere al pubblico, ma può detenere, i medicinali di cui agli ultimi due punti
precedenti La ricetta limitativa, prescrivibile solo da un Centro Ospedaliero o da uno o alcuni Specialisti può
essere ripetibile o non ripetibile ed è regolare se reca la firma del Medico operante nel centro ospedaliero
o Specialista previsti e rispetta i formalismi previsti per tutte le ricette ripetibili o non ripetibili.
In regime di Servizio Sanitario Nazionale, i medicinali vendibili su prescrizione Centri ospedalieri o di
Specialisti possono essere prescritti anche dal Medico di medicina generale su piano terapeutico del Centro
ospedaliero o dello Specialista.
I decreti di autorizzazione all’immissione in commercio dei medicinali soggetti a ricetta limitativa indicano
la tipologia dei Centri ospedalieri, cliniche, case di cura e Specialisti abilitati alla loro prescrizione o al loro
utilizzo.
444
Appunti di Xam3
RICETTA SPECIALE
MINISTERIALE
Artt. 13,14,43,44, 45 DPR 309/90 Tabella 7 FU.
Sono vendibili solo su presentazione di ricetta medica speciale su modello ministeriale giallo i medicinali
inclusi nelle Tabelle I,II, III del DPR 309/90. Le ricette speciali modello ministeriale sono costituite da tre
parti, che devono essere tutte compilate dal medico: la prima viene da questi trattenuta e assolve ai
compiti di documentazione da conservarsi per due anni; la seconda e la terza vengono consegnate al
paziente per la spedizione in farmacia. Di queste due, il farmacista ne trattiene una ai fini dello scarico e la
conserva per cinque anni, e invia l'altra all'ASL, al fine di ottenere il rimborso della prestazione, se questa è
stata effettuata in regime di SSN.
La ricetta speciale su modello ministeriale giallo è regolare se:
‐ redatta con mezzo indelebile (non esclusa la stampa computerizzata)
‐ completa di:
nome, cognome e residenza del Paziente,
dose modo e tempi di somministrazione in tutte lettere (escluse le abbreviazioni comuni
quali mg cpr i.m.),
data di prescrizione,
due firme del Medico (una apposta all’atto del ritiro del ricettario presso l’Ordine dei
Medici ripetuta ala momento della consegna al richiedente)
domicilio professionale, recapito telefonico professionale e timbro del Medico.
‐ limitata ad una sola preparazione o ad un dosaggio e a un quantitativo necessario per una terapia di
durata non superiore a 8 giorni, tenuto conto della non sconfezionabilità delle specialità medicinali.
Il ricettario speciale è personale del Medico e deve essere ritirato presso l’Ordine dei Medici.
Mediante autoricettazione il Medico può acquistare in farmacia i medicinali di cui alle Tabelle I, II, III in
quantità necessaria per uso professionale urgente: in tal caso, nello spazio destinato alla trascrizione del
nome del Paziente figura la dicitura “autoprescrizione” e la posologia viene, per ragioni di logica, omessa. I
medicinali oggetto di autoprescrizione non sono dispensabili in regime di SSN.
vidimazione preventiva né annuale ) delle prestazioni effettuate. Il Medico deve registrare in entrata tutti i
farmaci autoprescritti e in uscita quelli somministrati al Paziente. Il registro non è soggetto ad operazioni di
chiusura al 31 dicembre ed è conservato per due anni dalla data dell’ultima registrazione.
445
Appunti di Xam3
Il Farmacista è tenuto ad accertarsi dell’identità dell’acquirente annotando gli estremi del documento di
riconoscimento.
Il Farmacista trattiene l’autoprescrizione del Medico, ai fini dello scarico, e non è tenuto ad inviarne copia
alla Azienda Sanitaria Locale se dispensata non in regime S.S.N.
La validità della ricetta speciale su modello ministeriale giallo è di trenta giorni escluso quello di rilascio.
Il Farmacista non ha l’obbligo di controllare la quantità di medicinale prescritto se non in riferimento alla
singola ricetta, ma deve segnalare all’Autorità competente i casi di sospetto abuso.
All’atto della spedizione il Farmacista:
‐ annota, sulla ricetta, nome, cognome ed estremi del documento di identità dell’acquirente che
deve essere maggiorenne e non manifestamente infermo di mente,
‐ appone sulla ricetta il timbro della Farmacia, la data di spedizione e il prezzo praticato
‐ trattiene la ricetta e la conserva, allegata al registro di entrata e uscita.
La ricetta speciale deve essere conservata in farmacia come documento giustificativo del corrispondente
movimento di uscita da registrare nel registro di entrata e uscita. Il registro di entrata e uscita va
conservato per 5 anni dalla data dell’ultima registrazione e, con esso tutta la documentazione allegata. Se
il medicinale è stato dispensato in regime di Servizio Sanitario Nazionale la sola copia per il SSN va
trasmessa, per il rimborso, alla Azienda Sanitaria Locale competente. Nel caso di preparati magistrali il
limite del fabbisogno i otto giorni di terapia è tassativo e deve essere rispettato. Se la quantità totale
indicata è superiore a detto fabbisogno, il farmacista non può procedere alla riduzione della quantità
dispensata, anche apponendo le relative annotazioni in calce alla prescrizione, poiché la legge prescrive che
egli consegni il medicamento nella "quantità e forma prescritta" (art. 45, c. 2, DPR 309/90).
LA RICETTA IN TRIPLICE COPIA
AUTOCOPIANTE
il nuovo decreto Ministeriale sulla prescrizione di oppiacei (DM 4 aprile 2003)
Artt. 13,14,43,44, 45 DPR 309/90; Tabella 7 FU; Art.1 Legge 12/2001; Art.1 DM 24.5.01; dECRETO 4 APRILE
2003
La ricetta in triplice copia autocopiante deve essere utilizzata per prescrivere, a soggetti affetti da dolore
severo, solo i seguenti principi attivi:
446
Appunti di Xam3
Buprenorfina Codeina Diidrocodeina Fentanyl
Idrocodone Metadone Morfina Ossicodone
Ossimorfone Idromorfone
Per i restanti medicinali contenenti le sostanze comprese nelle sottotabelle I, II, III della Tabella 7 della
Farmacopea Ufficiale il medico deve utilizzare ancora la ricetta ministeriale speciale, vecchio modello. Tale
ricetta continua a rimanere in vigore anche nel caso di prescrizioni di medicinali contenenti sostanze
comprese nell'Allegato III‐bis se destinate a pazienti affetti da patologie diverse da quelle individuate nella
norma. E' il caso, ad esempio, della buprenorfina e del metadone destinati alla terapia sostitutiva nella
dipendenza da oppiacei, così come della morfina nel dolore acuto,
La ricetta in triplice copia è regolare se:
‐ redatta con mezzo indelebile (non esclusa la stampa computerizzata) solo per la prima pagina, in copia
sulle altre.
‐ completa di:
nome, cognome e residenza del Paziente,
dose modo e tempi di somministrazione, (Cancellato l'obbligo di trascrivere in tutte lettere
DM 4/4/2003)
data di prescrizione,
firma, è sufficiente che sia in originale sulla prima copia di ogni ricetta
domicilio professionale, recapito telefonico professionale e timbro del Medico.
‐limitata a due medicinali diversi o due dosaggi diversi dello stesso medicinale in un quantitativo necessario
per una terapia di durata non superiore a trenta giorni. Il medico non può, salvo nei casi in cui risulta
necessario adeguare la terapia, ripetere la prescrizione prima dell'esaurimento del medicinale prescritto in
precedenza
Per le prescrizioni a carico del Servizio Sanitario Nazionale, il Medico rilascia all’Assistito la ricetta originale
e la copia per il SSN; per le prescrizioni non a carico del Servizio Sanitario Nazionale il Medico rilascia solo la
ricetta originale.
Il ricettario speciale è personale del Medico e deve essere ritirato presso la competente Azienda Sanitaria
Locale.
Mediante autoricettazione il Medico può acquistare in farmacia i medicinali di cui all’Allegato III‐bis in
quantità necessaria per uso professionale urgente: in tal caso, nello spazio destinato alla trascrizione del
447
Appunti di Xam3
nome del Paziente figura la dicitura “autoprescrizione” e la posologia viene, per ragioni di logica, omessa. I
medicinali oggetto di autoprescrizione non sono dispensabili in regime di SSN.
vidimazione preventiva né annuale ) delle prestazioni effettuate. Il Medico deve registrare in entrata tutti i
farmaci autoprescritti e in uscita quelli somministrati al Paziente. Il registro non è soggetto ad operazioni di
chiusura al 31 dicembre ed è conservato per due anni dalla data dell’ultima registrazione.
Il Farmacista è tenuto ad accertarsi dell’identità dell’acquirente annotando gli estremi del documento di
riconoscimento.
Il Farmacista trattiene l’autoprescrizione del Medico, ai fini dello scarico, e non è tenuto ad inviarne copia
alla Azienda Sanitaria Locale, se prescritta al di fuori del regime SSN.
La validità della ricetta speciale su modello ministeriale giallo è di trenta giorni escluso quello di rilascio. Il
Farmacista non ha l’obbligo di controllare la quantità di medicinale prescritto se non in riferimento alla
singola ricetta, ma deve segnalare all’Autorità competente i casi di sospetto abuso.
All’atto della spedizione il Farmacista
‐ annota, sulla ricetta, nome, cognome ed estremi del documento di identità dell’acquirente che deve
essere maggiorenne e non manifestamente infermo di mente,
‐ verificare che non ci sia evidenza che i medicinali non siano destinati alla terapia del dolore
‐ appone sulla ricetta il timbro della Farmacia, la data di spedizione, i bollini autoadesivi se in S.S.N. o
il prezzo praticato in caso di preparazione magistrale
‐ trattiene la ricetta e la conserva, allegata al registro di entrata e uscita.
La ricetta speciale deve essere conservata in farmacia come documento giustificativo del corrispondente
movimento di uscita da registrare nel registro di entrata e uscita. Il registro di entrata e uscita va
conservato per 5 anni dalla data dell’ultima registrazione e, con esso tutta la documentazione allegata. Se il
medicinale è stato dispensato in regime di Servizio Sanitario Nazionale la sola copia per il SSN va trasmessa,
per il rimborso, alla Azienda Sanitaria Locale competente.
La prescrizione nelle terapie del dolore neoplastico o degenerativo della buprenorfina in tutte le forme
farmaceutiche, e quindi non solo nella forma iniettabile, deve essere fatta con il modello di ricetta di cui al
DM 24 maggio 2001 e successive modificazioni (DM 4 aprile 2003)
E obbligatoria la prescrizione, nelle terapie del dolore neoplastico o degenerativo, sulla ricetta di cui al DM
24 maggio 2001 e successive modificazioni dei farmaci stupefacenti analgesici di cui all'allegato III‐bis anche
se in associazione con altri farmaci e, per questo, rientranti nella tabella V stupefacenti. (DM 4 aprile 2003)
448
Appunti di Xam3
STUPEFACENTI NUOVA NORMATIVA
Tutti gli stupefacenti e le sostanze psicotrope sono iscritti in due tabelle che vengono aggiornate ogni
qualvolta si presenti la necessità di inserire una nuova sostanza o di variarne la collocazione o di provvedere
ad una eventuale cancellazione.

In TABELLA I sono comprese le sostanze, indipendentemente dalla distinzione tra stupefacenti e sostanze
psicotrope, con potere tossicomanigeno ed oggetto di abuso.

In TABELLA II sono inserite le sostanze che hanno attività farmacologica e pertanto sono usate in terapia
(farmaci). La tabella II è suddivisa in cinque sezioni indicate con le lettere A, B, C, D ed E dove sono
distribuiti i farmaci in relazione al decrescere del loro potenziale di abuso.

Inoltre esiste un apposito elenco di farmaci con forte attività analgesica che costituisce l’allegato III‐bis:
questi farmaci godono di particolari facilitazioni prescrittive.
Una stessa sostanza, ad esempio la morfina, può trovarsi sia nella tabella I, sia nella tabella II perché pur
essendo un farmaco fondamentale per il trattamento del dolore di grado elevato è molto spesso oggetto di
attenzione da parte dei tossicodipendenti.

In modo sintetico le tabelle comprendono:

Tabella I
 oppiacei (morfina, eroina, metadone, ecc.)
 cocaina
 amfetamina e derivati amfetaminici (ecstasy e designer drugs)
 allucinogeni (dietilammide dell’acido lisergico – LSD, mescalina, psilocibina, fenciclidina, ketamina,
ecc.)
 tetraidrocannabinoli ‐ THC
 cannabis indica

Tabella II
 morfina ed oppiacei
 barbiturici
 benzodiazepine (diazepam, flunitrazepam, lorazepam, ecc.)
 amfetamine anoressizzanti (amfepramone, benzamfetamina)

Le tabelle sono aggiornate generalmente con Decreto ministeriale (pubblicato sulla Gazzetta Ufficiale della
Repubblica italiana) ogniqualvolta se ne presenta la necessità cioè quando una nuova sostanza diventa
oggetto di abuso o qualche nuova droga viene immessa nel mercato clandestino o quando viene scoperto
un nuovo farmaco ad azione stupefacente o psicotropa. L’aggiornamento, quindi non è periodico. L'ultimo
aggiornamento è stato effettuato dalla Legge 49 del 21 febbraio 2006.

449
Appunti di Xam3
Il decreto, a firma del Ministro della salute, è emanato dopo aver acquisito i pareri del Consiglio superiore
di sanità e del Dipartimento Nazionale per le Politiche Antidroga.
450

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Appunti di Xam3

OPPIACEI : Alcaloidi derivati dal Papaverum somniferum .

OPPIOIDI : Composti esogeni ad azione analgesica antagonizzati da NALOXONE .

2 Enzimi che scindono i proormoni :

Inibitori della sintesi :

K+ , Ca2+ e VERATRADINA stimolano il rilascio dei mediatori.

Ad opera di un sistema postsinaptico extraneuronale o della glia .

4 enzimi che metabolizzano :

Inibitori degli enzimi :

 Ipofisi [anteriore e intermedia, nelle cellule corticotrope (ACTH + -lipotropina)]

1.1.1.1 TIPO AGONISTA PROTOTIPO 1.1.1.2 AZIONE

Analgesia sopraspinale (s. gelatinosa

DINORFINA Release AVP

BREMAZOCINA Inibizione motilità intestinale

Legato ai recettori NMDA (del

benzomorfano antagonizzato dal

Katzung : controverso , forse collegato

1. Amigdala , corpo striato, ipotalamo (sis. Limbico)

3. Talamo mediale(dolore profondo, non localizzato) e laterale (d. localizzato e somatotropico)

7. Area postrema : vomito mediato da oppioidi (da apomorfina ad es. )

8. Centri bulbari del respiro : depressione respiratoria

9. S. grigia periacqueduttale : contrazione della diuresi (per azione sull’ AVP)

10. N. Edinger-Westphal : inibizione del tono inibitorio e quindi stimolo (miosi)

L’ analgesia generata dai recettori per gli oppioidi ha le seguenti caratteristiche :

- Sopraspinale (talamo, ipotalamo etc.) con :

- Spinale e sopraspinale in parte (sistema limbico) con:

Leu-enk facilita il legame di morfina a rec. pur agendo sul recettore 

Sono molto complessi :

Ipotalamo (anteroventrale) e N.T.S. :

 DIM. RIFLESSI BARORECETTORIALI

2.1.1 Oppioidi in generale :

3 PROBABILI EFFETTI SUL SISTEMA IMMUNITARIO

 Modulazione proliferazione (fitoemoagglutinina)

Gli oppioidi agiscono sulla liberazione di ormoni ipofisari :

e :  PRL (inibizione della dopamina) e ACTH ,  AVP, TSH , Ossitocina

5.1 Peptidi ad attività simile ad alcuni oppioidi

A1 Gi/0 riduzione AMPc, aumento K+ e riduzione Ca2+

A2a Gs Aumento AMPc

A2b Gs Gq/11 aumento AMPc e fosfolipasi C

A3 Gi Gq riduzione AMPc e aumento fosfolipasi C

 A1 cellule di lavoro (neuroni e cardiomiociti) mediano calo della domanda di O2

Clozapina Quetiapina Olanzapina Risperidone

Ottimale <120 <80

Normale 120‐129 80‐84

Preipertesione 120‐139 80‐89

Ipertensione grado 1(lieve) 140‐159 90‐99

Ipertensione grado 2 (moderata) 160‐179 100‐109

Ipertensione grado 3 (grave) >180 >110

Ipertensione sistolica isolata >140 <90

Emivita 2 ore metabolizzazione epatica eliminazione renale

Emivita 2 ore effetto ipotensivo dopo 5 ore durata d’azione fino a 24 ore

Biodisponibilità bassa acetilazione in intestino e fegato metaboliti acetilati inattivi

emivita 1 ora effetto ipotensivo dopo 30‐120 min durata effetto 12 ore

Breve durata d’azione sindenafil e vardenafil emivita 4 ore

Lunga durata d’azione tadalafil emivita 18 ore

 Prima generazione (streoptokinasi,urokinasi) indiretti in infusione

FLUOROCHINOLONI (NUOVA CLASSIFICAZIONE)

2 generazione (antisettici urinari a spettro piu ampio)