Giuliano  Pinna  

CASO  CLINICO  
  Un  dolore  postraumatico  alla  gamba:  è  sempre  di  pertinenza  ortopedica?  
                                                                                                                               Ivan  Oppedisano,  Andrea  Assolari  

Struttura ospedaliera: Medicina Interna, Ospedale Papa Giovanni XXIII – Bergamo.

Direttore: dott. Antonio Luca Brucato

ivan.oppedisano@yahoo.it
 
Accesso  in  Pronto  Soccorso    
Questo   caso   clinico   riguarda   un   paziente   maschio   di   23   anni   di   nazionalità   pakistana.   Accede   al   Pronto  
Soccorso   del   nostro   ospedale   per   dolore   allo   sfioramento   (causalgia),   tumefazione   e   lieve   impotenza  
funzionale  con  zoppia  a  livello  del  piede  e  della  coscia  di  sinistra.  Inoltre  ipercromia  della  cute  del  dorso  del  
piede,   con   cheratinizzazione   della   pianta   e   alterazioni   ungueali   (ved.   figura   1).   Parametri   vitali   nella   norma.  
Non  febbre,  non  dispnea.  

Figura  1  
 

In   ANMNESI   PATOLOGICA   REMOTA,   di   difficile   raccolta   vista   la   barriera   linguistica,   riporta   negli   anni  
precedenti   alcuni   traumi   da   caduta   alla   gamba   sinistra.   Inoltre   nel   novembre   2015   incidente   stradale   in  
scooter,   con   conseguente   trauma   al   piede   sinistro.   Da   marzo   2016   forti   dolori   al   piede   sinistro,   con  
arrossamento  ed  edema  dei  tessuti  sottocutanei  e  conseguente  riferito  ricovero  in  Ortopedia  presso  altro  
ospedale   dal   quale   veniva   dimesso   dopo   trattamento   antibiotico.   Non   è   stata   fornita,   però,   approfondita  
documentazione  del  decorso  clinico.  

A  domicilio  assunzione  di:  

 • Lansoprazolo  30  mg/die  
• Ossicodone  10  mg  +  paracetamolo  325  mg  1  cp  per  3  volte/die  
• Ossicodone  10  mg  +  naloxone  5  mg  1  cp/die.  

Il   paziente   riferisce   che   tale   terapia   sia   stata   prescritta   dal   medico   di   medicina   generale   alla   luce   della  
persistente  sintomatologia  algica  resistente  a  paracetamolo  e  anti-­‐infiammatori  non  steroidei.  

Agli  esami  ematici  eseguiti  in  pronto  soccorso:  

• Leucociti     12.810/mcl  
• Emoglobina     16.3  mg/dl  
• M.C.V.     79.6  fl  
• Piastrine     347.000/mcl  
• Sodio     138  mmol/l  
• Potassio     4.3  mmol/l  
• Creatinina     0.83  mg/dl  
• ALT     67  U/l  
• CPK     97  U/l  
• PCR       3.0  mg/dL.  

Impostata   terapia   antibiotica   empirica   con   amoxicillina/acido   clavulanico   endovena   e   trasferito   presso   il  
reparto  di  Medicina  Interna,  con  il  sospetto  diagnostico  di  infezione  dei  tessuti  profondi  dell’arto  inferiore  
sinistro  e  visto  lo  scarso  controllo  del  dolore  con  la  terapia  in  atto.  

Ingresso  in  reparto  

All’ingresso   nel   nostro   reparto   evidenza   di   netta   discrepanza   tra   la   sintomatologia   dolorifica   riferita   e   i  
reperti   obiettivabili.   All’esame   obiettivo   neurologico   eseguito   dal   medico   internista   presenza   di   forte  
dolorabilità  evocata  dal  contatto  e  dalla  mobilizzazione  a  livello  dell’arto  inferiore  sinistro  prevalentemente  
distalmente   al   ginocchio.   Nega   disturbi   della   minzione.   Nella   norma   l’obiettività   cardio-­‐polmonare.   Polsi  
periferici  presenti,  isosfigmici.  
Alla   luce   degli   esami   ematici   e   del   sospetto   clinico   di   flogosi   locale   si   decide   di   proseguire   con   la   terapia  
antibiotica  impostata  in  Pronto  Soccorso,  con  successiva  rapida  normalizzazione  degli  indici  di  flogosi.      

Gli  esami  ematici  eseguiti  nei  giorni  successivi  riportano  i  seguenti  risultati:  

• Leucociti     5210/mcl  (formula  leucocitaria  nei  limiti  di  norma)  

• Emoglobina     14.4  mg/dl  
• M.C.V.     79.7  fl  
• Piastrine     312.000/mcl  
• Sodio     138  mmol/l  
• Potassio     3.7  mmol/l  
• Creatinina     0.75  mg/dl  
• PCR       3.0  mg/dL  à  0.2  mg/Dl  
• CPK     97  U/L  
• AST/ALT   30/59  U/L  
• LDH     303  U/L  

Nonostante   questo   miglioramento   laboratoristico   e   malgrado   l’aumento   del   dosaggio   della   terapia  
antidolorifica,  la  sintomatologia  algica  rimane  invariata.  
Vengono  quindi  eseguiti  i  seguenti  esami  strumentali:  

• RX  gamba  sinistra,  RX  tibio-­‐tarsica  sinistra;  RX  piede  sinistro:  non  segni  di  fratture.  

• Ecografia   muscolo-­‐tendinea   dell’arto   inferiore   sinistro:   presenza   di   falda   fluida  

(spessore   2   mm)   di   verosimile   significato   infiammatorio   in   sede   sottofasciale,   sia  
all’altezza   del   polpaccio   che   della   gamba   in   regione   distale,   prevalentemente   sul  
versante  interno.  Edema  dei  tessuti  molli  superficiali.  Utile  controllo  RM.  

• RM   muscolo-­‐scheletrica:   paziente   agitato,   con   importante   riferita   dolorabilità   all’arto  

inferiore   sinistro,   incapace   di   mantenere   immobilità,   con   importanti   artefatti   da  
movimento.  Con  i  limiti  segnalati  non  si  apprezzano  anomalie  del  segnale  delle  ossa  del  
bacino,   del   femore   e   della   metà   superiore   della   gamba   sinistra.   Minimo   versamento  
articolare  coxo-­‐femorale  sinistro,  non  specifico.  Non  segni  di  borsite  trocanterica  o  di  
falde   fluide   all’inserzione   dell’ileo-­‐psoas.   Normali   le   articolazioni   sacro-­‐iliache   ed   il  
retroperitoneo  della  loggia  dell’ileo-­‐psoas  sinistro.  Assenza  di  significativo  versamento  
articolare   a   livello   del   ginocchio   sinistro.   Non   si   apprezzano   tumefazioni   alle   logge  
muscolari  dei  cingoli  pelvici,  né  delle  cosce.  

Alla   luce   di   questi   risultati,   di   significato   aspecifico   in   termini   di   indicazioni   diagnostiche,   si   è   deciso   di  
procedere  escludendo  tutte  le  possibili  diagnosi  differenziali.  

Ipotesi  diagnostiche  
1. Patologia  degli  assi  vascolari  venosi    

Nel   sospetto   di   trombosi   venosa   profonda   è   stato   eseguito   un   eco-­‐color   doppler   venoso   degli   arti  
inferiori,  negativo  per  ostruzioni  al  flusso  venoso  degli  arti  inferiori.  

2. Patologia  di  pertinenza  del  sistema  nervoso  

Nel   sospetto   di   una   patologia   con   coinvolgimento   del   sistema   nervoso   è   stata   richiesta   una  
valutazione   da   parte   dei   colleghi   neurologi.   Qui   di   seguito   l’esame   obiettivo   riportato   dallo  
specialista:    
EON:  nulla  a  carico  dei  nervi  cranici  e  degli  arti  superiori.  Tiene  l’arto  inferiore  sinistro  
semiflesso   ed   extra-­‐ruotato.   Non   valutabile   la   forza   ma   non   si   evidenziano   deficit  
grossolani.  Anche  la  sensibilità  tattile  è  conservata  con  allodinia  allo  sfioramento  della  
cute   del   piede,   della   gamba   e   della   coscia.   I   ROT   sono   normali   agli   arti   superiori,  
accentuati  agli  arti  inferiori,  dove  prevalgono  a  sinistra  con  clono  del  piede.  Estensione  
orizzontale   del   riflesso   di   adduzione.   Risposta   scorretta   al   riflesso   cutaneo-­‐plantare  
bilateralmente.  Riflessi  addominali  assenti.  Conclusione:  segni  di  sofferenza  piramidale  
dell’arto  sinistro.  
 
Veniva   quindi   indicata   l’esecuzione   dei   potenziali   evocati   somestesici   e   motori   ai   4   arti   e   di   una  
Risonanza  Magnetica  del  Rachide  dorso-­‐lombare.  
 
• Potenziali   evocati   somestesici   e   motori   ai   4   arti:   risposte   evocate   somatoestesiche  
e  motorie  nei  limiti  di  norma.  
 
 
  
 
• RM  rachide  dorso-­‐lombare  con  mdc:  regolare  allineamento  metamerico  sul  piano  
sagittale;   normale   il   canale   osseo   dorsale;   stenosi   di   tipo   costituzionale   del   canale  
osseo   lombare.   Non   alterazioni   di   segnale   del   midollo   spinale   esaminato.   Cono  
midollare   normale,   con   estremità   a   D12-­‐L1.   Non   compressioni   midollari.   Corpi  
vertebrali   dorsali   e   lombosacrali   con   morfologia   conservata.   Presenza   di   ernie  
intraspongiose  di  Shmori  al  passaggio  dorso-­‐lombare.  Dischi  intervertebrali  dorsali  
e  lombari  contenuti  nell’apparato  fibro-­‐legamentoso  (vedi  fig.  2).  

Figura  2  
 
 
Visti   gli   esiti   degli   accertamenti   indicati   il   neurologo   non   individuava   una   patologia   a   carico   del  
sistema   nervoso,   ma   solo   una   “sovrastrutturazione   psicologica   su   precedente   flemmone   dell’arto  
inferiore  sinistro”.  Indicata  terapia  con  Amisulpride  50  mg/die  per  2  mesi.  

3. Patologia  di  pertinenza  del  sistema  muscolo-­‐scheletrico  

Vista  la  negatività  degli  esami  strumentali  per  lo  studio  di  ossa,  tendini  e  legamenti,  lo  specialista  non  
poneva  indicazioni  di  tipo  ortopedico.  

4. Patologia  infettiva  

Vista   l’imbibizione   dei   tessuti   muscolari,   la   presenza   di   una   falda   fluida   sottofasciale   a   livello   del  
polpaccio   e   la   recente   diagnosi   di   flemmone   dell’arto   inferiore   sinistro,   nel   sospetto   di  
fascite/osteomielite   l’infettivologo   proponeva   terapia   antibiotica   empirica   con   daptomicina   e  
meropenem.  La  negatività  degli  indici  di  flogosi  (leucociti,  PCR  e  procalcitonina)  e  dei  valori  plasmatici  
di   mioglobina   non   deponevano   però   a   favore   di   questa   ipotesi   diagnostica.   È   stata   inoltre   eseguita  
una   PET   che,   malgrado   la   scarsa   collaborazione   del   paziente,   non   ha   evidenziato   alcun   tipo   di  
captazione  del  radiofarmaco.  Anche  il  sospetto  di  infezione  da  streptococco  beta-­‐emolitico  di  gruppo  
A  è  stato  escluso,  vista  la  negatività  dei  valori  di  TAS  e  DNAsi  B.  

5. Patologi  reumatologica  
 Sono   stati   ricercati   i   marker   di   autoimmunità   su   siero   (ANCA,   ANA,   C3,   C4,   Anti-­‐CCP,   FR,   ACE,   blot-­‐
miositi),   risultati   interamente   nella   norma;   è   stata   però   evidenziata   una   positività   alla   tipizzazione  
HLAB-­‐51.   Il   collega   reumatologo   poneva   in   diagnosi   differenziale   la   presenza   di   un’artropatia  
psoriasica  o  di  un’algodistrofia;  indicava  quindi  l’esecuzione  di  ulteriori  accertamenti  diagnostici  e  di  
una  consulenza  dermatologica.  

6. Patologia  dermatologica  

L’esame  obiettivo  dermatologico  indica  la  presenza  di  onicodistrofia  a  livello  dell’alluce  sinistro  e  del  
III  dito  del  piede  destro  con  numerosi  esiti  ipercromici  di  pregresse  lesioni.  Non  altri  segni  psoriasici,  
anche  se  non  può  essere  esclusa  un’iniziale  oncopatia  psoriasica.  

 
Decorso  clinico  
Nel   corso   della   degenza   non   si   è   osservata   una   riduzione   della   sintomatologia   dolorifica,   malgrado   il  
potenziamento  della  terapia  antalgica  con:  

• Ibuprofene  400  mg  x  3/die  

• Ossicodone  20  mg  +  Naloxone  10  mg  x  2/die  
• Pregabalin  25  mg  ore  8  +  75  mg  ore  20  
• Tramadolo  gtt  al  bisogno.  

Vista   la   difficoltà   del   paziente   a   deambulare   è   stata   impostata   terapia   anticoagulante   profilattica   con  
Enoxaparina  s.c.  

L’esclusione   di   patologie   di   pertinenza   vascolare,   ortopedica,   neurologica,   dermatologica   e   neurologica   ci  

ha   posto   nella   condizione   di   sospettare   una   probabile   diagnosi   di   algodistrofia   (o   sindrome   dolorosa  
regionale   complessa,   crps-­‐1),   inquadrabile  
solamente   mediante   l’esecuzione   di   una   scintigrafia  
ossea   trifasica,   il   cui   referto   è   riportato   qui   di  
seguito:  

Lo  studio  trifasico  non  evidenzia  significative  

alterazioni  nella  perfusione  del  radiofarmaco  (fase  
1)  con  presenza  di  sfumato  accumulo  del  tracciante  
nella  regione  calcaneare  sinistra  nella  fase  di  
“blood-­‐pool”  (fase  2)  mentre  nelle  immagini  tardive  
(fase  3)  si  osserva  irregolare  iperfissazione  del  tracciante  a  livello  dell’articolazione  tibiotarsica-­‐regione  
tarsale  e  calcaneare  sinistra.  Nei  restanti  distretti  scheletrici  indagati  non  si  osservano  patologici  accumuli  
Figura  3   del  radiofarmaco  (ved.  figura  3).  
 

Discussione  
Alla  luce  della  scintigrafia  ossea  e  della  persistente  sintomatologia  algica,  apparentemente  sproporzionata  
rispetto   all’obiettività   clinica   e   alla   terapia   antalgica   in   corso,   è   stato   possibile   effettuare   diagnosi   di  
algodistrofia   (o   sindrome   dolorosa   regionale   complessa),   malattia   rara   multisintomaica   e   multisistemica  
che   si   manifesta   con   sintomatologia   dolorosa   spesso   in   seguito   a   trauma   di   un   determinato   distretto  
corporeo,  non  proporzionale  alla  tipologia  di  evento.  

L’algodistrofia,   meglio   definita   come   sindrome   da   dolore   regionale   complesso,   è   una   patologia   che  
coinvolge   vari   distretti   corporei,   in   particolare   il   tratto   mano-­‐spalla   o   i   piedi,   caratterizzata   da   dolore,  
gonfiore,   limitata   mobilizzazione,   instabilità   vasomotoria,   modifiche   del   trofismo   cutaneo   e  
demineralizzazione  ossea  a  livello  della  zona  coinvolta(1,2).  

Nota   da   più   di   100   anni,   questa   patologia   è   più   frequente   nelle   donne   nel   periodo   post-­‐menopausa.   I   più  
comuni  fattori  precipitanti  sono  fratture,  traumi,  distorsioni  o  interventi  chirurgici  a  livello  del  sito  coinvolto,  
anche   se   in   circa   il   10%   dei   casi   non   se   ne   conosce   l’eziologia(3).   Alcuni   lavori,   infine,   sottolineano   come  
predisponenti  alla  malattia  alcuni  tratti  di  personalità,  oltre  che  la  presenza  di  problematiche  psicosociali.  

La   patogenesi   è   pressoché   sconosciuta;   alcuni   studi   suggeriscono   il   coinvolgimento   di   citochine   pro-­‐

infiammatorie   (Il-­‐1,   IL-­‐2,   IL-­‐6,   TNF-­‐alfa)   a   livello   del   tessuto   coinvolto   e   il   rilascio   di   neuropeptidi   algogeni  
come   il   NPY   e   la   sostanza   P   da   parte   dei   terminali   assonali,   nel   corso   di   un   processo   definito   infiammazione  
neurogenica(4).  

Il   sintomo   predominante   della   totalità   dei   casi   è   il   dolore,   descrittto   come   una   sensazione   continua   di  
bruciore   prevalentemente   a   livello   profondo   ed   estremamente   debilitante;   la   sintomatologia   algica   può  
essere  esacerbata  dal  movimento,  dalle  modifiche  di  temperatura  o  dallo  stress(5).  

Altri   sintomi   consistono   in   alterazioni   della   sensibilità   (iperalgesia,   allodinia   o   iperestesia)   e   della   motilità,  
modifiche   del   trofismo   cutaneo   (come   aumento   del   numero   di   bulbi   piliferi,   alterazioni   della   crescita  
ungueale,   fibrosi   delle   fasce   articolari,   ecc.)   e   alterazioni   autonomiche   (edema,   pallore,  
aumento/diminuzione  temperatura,  ecc.).  

La   diagnosi   si   basa   sull’anamnesi,   sull’esame   obiettivo   e   sull’esclusione   di   tutte   le   possibili   diagnosi  

differenziali  (come  previsto  dai  criteri  di  Budapest(1),  ved.  tabella  1).    

Tabella  1  

Non  esiste  un  esame  “gold-­‐standard”  per  la  diagnosi  strumentale  di  algodistrofia,  ma  numerosi  studi  hanno  
verificato   l’utilità   della   scintigrafia   ossea   trifasica   come   test   in   grado   di   evidenziare   alterazioni   del  
metabolismo  osseo(6).     L’esecuzione   di   esami   quali   radiografie,   ecografie   o   risonanza   magnetica   trova  
utilità   nell’esclusione   di   diagnosi   alternative   come   alterazioni   vascolari,   neoplastiche,  
infiammatorie/infettive,  neuropatiche  e  ossee(7).  

Il   trattamento   della   sindrome   da   dolore   regionale   complessa   prevede   una   gestione   farmacologica   completa  
della  sintomatologia  dolorifica(8)  mediante  l’utilizzo  di:  

• FANS,  come  l’ibuprofene  o  il  naprossene;  

• Agenti  attivi  sul  dolore  neuropatico  come  il  gabapentin/pregabalin  o  gli  antidepressivi  triciclici  (es.  
amitriptilina);  
• Bifosfonati  per  via  orale  (es  alendronato  70  mg  a  settimana)  o  endovenosa  (es.  neridronato  100  mg  
per  5  volte  nel  corso  di  10  giorni  (9)  ,  pamidronato  1  mg/kg);  
 • Medicamenti   topici,   come   creme   alla   lidocaina,   alla   capsaicina   o   utilizzo   di   calcitonina   per   via  
endonasale;  
• Utilizzo  di  glucocorticoidi  per  via  orale.  

Inoltre  è  indicata  una  presa  in  carico  del  paziente  dal  punto  di  vista  psicologico/educazionale  e  fisioterapico,  
soprattutto   nel   momento   di   miglior   gestione   del   dolore,   al   fine   di   una   miglior   presa   di   coscienza   della  
malattia  e  della  provenienza  del  dolore,  oltre  che  della  ripresa  del  movimento  e  della  forza  muscolare.  

Alcuni   recenti   studi,   inoltre,   hanno   dimostrato   l’efficacia   analgesica   di   altre   terapie   farmacologiche   (come  
farmaci   alfa-­‐agonisti,   alfa-­‐antgonisti,   oppioidi,   ketamina,   Ig   umane   ev)     e   interventistiche   (iniezioni   di  
anestetico   a   livello   dei   trigger   point   a   livello   del   muscolo   trapezio,   blocchi   nervosi   periferici,   stimolazione  
magnetica  del  midollo  spinale  o  utilizzo  di  clonidina  per  via  epidurale)  nella  gestione  del  dolore  resistente  
alle  terapie  di  prima  linea.  

La  risoluzione  dei  sintomi  avviene  nel  74%  dei  pazienti  (in  alcuni  casi  addirittura  spontaneamente),  mentre  
la  loro  durata  è  tra  1  e  60  mesi,  con  una  mediana  di  7  mesi.  Comuni  sono  le  recidive,  quantificate  in  circa  il  
10-­‐30%  dei  pazienti,  maggiormente  in  quelli  di  giovane  età.  
 
Decorso  clinico  e  dimissione  
Dopo  discussione  collegiale  con  i  colleghi  reumatologi  si  è  deciso  di  trattare  il  paziente  con  Neridronato  100  
mg  endovena  a  giorni  alterni  per  5  giorni  (9).  

Si   è   quindi   assistito   ad   un   lieve   miglioramento   del   dolore   al   piede   sinistro,   con   ripresa   difficoltosa   della  
deambulazione.  Alla  dimissione  la  sintomatologia  algica  era  scarsamente  controllata  (VAS  4/10)  malgrado  la  
terapia  con:  

• Indometacina  25  mg  1  cp  ore  8,  1  cp  ore  15,  2  cp  ore  23  (con  indicazioni  per  successive  riduzioni  dei  
dosaggi);  
• Ossicodone  10  mg  +  naloxone  5  mg  1  cp  x  2/die;  
• Ossicodone  5  mg  +  paracetamolo  325  mg  al  bisogno;  
• Amisulpride  50  mg  1  cp  ore  8;  
• Amitriptilina  4%  5  gocce  ore  22;  
• Lansoprazolo  30  mg  1  cp  ore  8.  

Il  paziente  è  stato  preso  in  carico  per  il  follow-­‐up  dai  colleghi  Reumatologi.  

Alla   luce   della   diagnosi   definitiva   è   possibile   osservare   come   il   sospetto   di   patologia   infettiva   dei   tessuti  
molli,   per   quanto   compatibile   con   le   evidenze   clinico-­‐laboratoristiche,   sia   stato   fuorviante   nei   confronti  
della   diagnosi   finale.   È   necessario   dire,   però,   che   i   criteri   di   diagnosi   dell’algodistrofia   non   prevedono   la  
presenza   di   un   incremento   degli   indici   di   flogosi   e   che   quindi   in   questo   paziente   è   stato   possibile   osservare  
una   sovrainezione   della   zona   colpita   dalla   malattia,   motivo   principale   di   accesso   in   pronto   soccorso   del  
paziente  e  di  ricovero  internistico.  

 
BIBLIOGRAFIA  
(1) R.  Norman  Harden,  Stephen  Bruehl,  Michael  Stanton-­‐Hicks,  Peter  R.  Wilson;  Proposed  New  Diagnostic  Criteria  for  Complex  
Regional   Pain   Syndrome,  Pain   Medicine,   Volume   8,   Issue   4,   1   May   2007,   Pages   326–331,  https://doi.org/10.1111/j.1526-­‐
4637.2006.00169.x  

(2) Stanton-­‐Hicks   M,   Jänig   W,   Hassenbusch   S,   et   al.   Reflex   sympathetic   dystrophy:   changing   concepts   and   taxonomy.   Pain  
1995;  63:127.  
(3) Sandroni  P,  Benrud-­‐Larson  LM,  McClelland  RL,  Low  PA.  Complex  regional  pain  syndrome  type  I:  incidence  and  prevalence  in  
Olmsted  county,  a  population-­‐based  study.  Pain  2003;  103:199.  

(4) Parkitny  L,  McAuley  JH,  Di  Pietro  F,  et  al.  Inflammation  in  complex  regional  pain  syndrome:  a  systematic  review  and  meta-­‐
analysis.  Neurology  2013;  80:106.  

(5) Birklein  F,  Riedl  B,  Sieweke  N,  et  al.  Neurological  findings  in  complex  regional  pain  syndromes-­‐-­‐analysis  of  145  cases.  Acta  
Neurol  Scand  2000;  101:262.  

(6) Wüppenhorst   N,   Maier   C,   Frettlöh   J,   et   al.   Sensitivity   and   specificity   of   3-­‐phase   bone   scintigraphy   in   the   diagnosis   of  
complex  regional  pain  syndrome  of  the  upper  extremity.  Clin  J  Pain  2010;  26:182.  

(7) Turner-­‐Stokes   L,   Goebel   A,   Guideline   Development   Group.   Complex   regional   pain   syndrome   in   adults:   concise   guidance.  
Clin  Med  (Lond)  2011;  11:596.  

(8) Harden   RN,   Oaklander   AL,   Burton   AW,   et   al.   Complex   regional   pain   syndrome:   practical   diagnostic   and   treatment  
guidelines,  4th  edition.  Pain  Med  2013;  14:180.  

(9) Massimo   Varenna,   Silvano   Adami,   Maurizio   Rossini,   Davide   Gatti,   Luca   Idolazzi,   Francesca   Zucchi,   Nazzarena   Malavolta,  
Luigi   Sinigaglia;   Treatment   of   complex   regional   pain   syndrome   type   I   with   neridronate:   a   randomized,   double-­‐blind,  
placebo-­‐controlled   study,   Rheumatology,   Volume   52,   Issue   3,   1   March   2013,   Pages   534–542,  
https://doi.org/10.1093/rheumatology/kes312