Procedure autorizzative in Italia

e in Europa

Tra Regole e Strategie

Pavia 12ottobre2013
Patrizia Villa
Ex. Director Regulatory Affairs
MSD Italia S.r.l
 Unione Europea
LE PROCEDURE DI REGISTRAZIONE
Evoluzione nel tempo

Nazionali fino al 31.12.97

Multistato 1987 - 1994

Pavia 12ottobre2013
Concertazione
1987 - 1994
comunitaria

Mutuo Riconoscimento
1.01.95 - 30.10.05
Centralizzata (ex concertazione)
Centralizzata
Procedura di mutuo
riconoscimento Dal 1.11.05
Decentralizzata
 Nuova legislazione Europea

Background normativo

9Regolamento del consiglio n.726/2004 che modifica il

precedente regolamento 2309/93

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9Direttiva 2004/27/EC che modifica la precedente direttiva
2001/83/EC (codice europeo)

9Regolamento 1235/2010

9Direttiva 2010/84 EU
 Nuova legislazione Europea

Background normativo: tempi di implementazione

9Regolamento (titolo IV EMEA): 20 maggio 2004

9Direttiva 2004/27/EC e altre parti del regolamento: novembre

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2005
9Recepimento Italiano: decreto legislativo 219/2006 (in vigore dal
9 luglio 2006 e relative modifiche del febbraio 2008)

9Regolamento 1235/2010 e Direttiva 2010/84 EU: luglio 2012

Procedura CENTRALIZZATA
Direttiva 2004/27/CE,
Regolamento 726/2004

Nellinteresse della salute pubblica e del

progresso scientifico, per alcune tipologie di
medicinali essenziale che lautorizzazione
allimmissione in commercio si basi su criteri

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scientifici oggettivi escludendo considerazioni
economiche o daltro tipo.

Ente valutatore
lEuropean Medicines
Agency (EMA)
European Medicines Evaluation Agency
Regolamento 2309/93 art. 51 J EMA

La Sede dellAgenzia viene stabilita a Londra il 29 ottobre 1993

Diventa operativa dal 26 Gennaio 1995

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Si avvia il nuovo sistema di registrazione dei
farmaci a livello europeo che ha per obiettivo:

Difesa della salute pubblica

Armonizzazione delle regolamentazioni
Procedura Centralizzata : scopo (1)

9 Obbligatoria per
9Prodotti di biotecnologia + alcune classi terapeutiche
(AIDS,Diabete,Cancro, disordini neurovegetativi) + farmaci orfani

9Ulteriori estensioni

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9Malattie autoimmuni e altre disfunzioni di tipo immunitario
9Malattie virali
9Altre da approvarsi da parte del Consiglio su proposta della
Commissione
Procedura Centralizzata : scopo (2)

9Facoltativa per
9Prodotti innovativi, nuove entit chimiche, generici di prodotti
approvati per PC

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9Accettabile per
9Prodotti considerati importanti per linteresse del paziente o
della comunit (art. 3 del Regolamento 726/2004)
PROCEDURA CENTRALIZZATA
Presentazion
e domanda

210 gg
-
Ricorso 60 gg Parere
CHMP +
30 gg

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60 gg Trasmissione AR e
2 parere CHMP + documenti alla
15 gg Commissione
Europea

G.U. UE ~52 gg *
Autorizzazione Parere definitivo *modificato da
regolamento
valida in tutti i Commissione 1235/ 2011

paesi UE Europea
Procedura Centralizzata : caratteristiche

9Opinione scientifica CHMP (28 membri + 5 con competenza

scientifica)
9Parere a maggioranza o per consenso
9Parere valido contemporaneamente in tutti gli stati membri

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9Possibilit di procedura accelerata
9Possibilit di unapprovazioni condizionale con o senza
procedura accelerata
9In caso di appello vs il parere del CHMP nomina di nuovo
rapporteur e co-rapporteur e possibile coinvolgimento dei
SAGs
9obbligatoria la domanda contemporanea in tutti gli stati
membri
 Procedura Centralizzata : caratteristiche

9 scelta del il rapporteur e il co-rapporteur: lapplicant non pu

pi intervenire

9Sunset Clause Informazione obbligatoria allEMA in merito alla

effettiva commercializzazione (perdita della MA se la specialit non

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viene immessa in commercio entro 3 anni)
9 Rinnovo
9autorizzazioni convenzionali: effettuato dopo i primi 5 anni e
poi valido per sempre
9Autorizzazioni condizionate: rivalutazione annuale
9Solo in casi particolari legati alla sicurezza, possibile stabilire
un ulteriore rinnovo dopo i primi 5 anni
Procedura CENTRALIZZATA

Vantaggi

Unica domanda di autorizzazione per tutti I paesi della

Comunit

Tempistica quasi prevedibile

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Unica autorizzazione valida contemporaneamente in tutti
i paesi.

Gestione centralizzata delle successive variazioni e della

farmacovigilanza
Procedura CENTRALIZZATA

Svantaggi

Scelta non aziendale del paese rapporteur e co-

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rapporteur

Rischio di bocciatura in tutti i paesi senza

esclusione

Minor controllosulle autorit locali

Le procedure di Mutuo Riconoscimento e
Decentralizzata (o Decentrata)

Medicinale Medicinale

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gi non
autorizzato autorizzato
in UE
in UE

MRP DCP
 Le procedure di Mutuo
Riconoscimento e Decentralizzata

Un paese membro elabora la valutazione su un

farmaco; questa valutazione poi riconosciuta
dagli altri paesi.

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La procedura consta di due fasi:
fase di valutazione nel RMS ( Reference Member
State) o fase nazionale
fase di estensione nei CMS ( Concerned
Member states) o fase europea cui seguono le
approvazioni, di tipo nazionale, ma omogenee.
Gruppo di coordinamento

MFRG pre Direttiva 27/2003

CMDh post Direttiva 27/2003 (art 27, 29 e 30)

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 Gruppo di coordinamento CMDh

Gruppo istituzionalizzato su mandato dellHead of Medicines

Agencies (differente da MRFG)

Esamina tutte le questioni concernenti l'autorizzazione

all'immissione in commercio di un medicinale in due o pi

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Stati membri, secondo le procedure di mutuo
riconoscimento e decentralizzata
Considera le questioni oggetto di divergenza e facilita il
raggiungimento di un accordo tra gli Stati Membri
Favorisce e stimola larmonizzazione delle RCP compilando
annualmente una lista di priorit per la revisione
Facilita la soluzione delle situazioni di tipo procedurale,
regolatorio,scientifico che derivano da procedure di MR,
decentrate o referral
 Gruppo di coordinamento CMDh

Controlla lapplicazione pratica delle cosiddette potential

serious risk to public health tenendo in considerazione
Le guidelines del CHMP
Le autorizzazioni previste dagli articoli 26 e 116 della direttiva
2001/83

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Sviluppa e mantiene aggiornate delle specifiche SOPs,
lineeguida e raccomandazioni per gli Stati Membri e gli
Applicants (Q&A)
Coopera con il PhVWP ora PRAC per le strategie correlate
alla gestione del rischio per le specialit approvate
attraverso le procedure nazionali
Crea dei gruppi di lavoro ad hoc permanennti o temporanei
Composto da un rappresentante per ogni Stato membro
Procedura di Mutuo Riconoscimento:
scopo e accesso

9Applicabile a:
9In generale a tutti i prodotti cosiddetti convenzionali gi
autorizzati in uno stato membro la cui domanda di
autorizzazione sia stata depositata come full o come

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abridged application
9Generici il cui prodotto di riferimento sia stato
autorizzato con procedura centralizzata
9Alle line extensions pu essere applicata solo in
particolari circostanze
9La base per il riconoscimento dellautorizzazione resta
sempre il rapporto di valutazione del Reference Member
State (RMS)
Procedura di Mutuo Riconoscimento:
Caratteristiche

9Applicabile a specialit esclusivamente gi autorizzate

9 Le autorit competenti sono gli stati Membri (RMS e CMS)
9Scelta del RMS da parte dellapplicant

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9Scelta dei CMS da parte dellapplicant
9Ripetibile a distanza di tempo
9Larbitrato obbligatorio in caso di mancato accordo tra i
CMS
Procedura di Mutuo Riconoscimento:
tempistica

9Tempo per la preparazione dellAssessment Report 90 giorni

9Tempo per riconoscere lautorizzazione del RMS 90 giorni
(immodificata)
9Breakout session presso il Coordination Group (CMDh) al 60
giorno della fase europea (non sospende i tempi)

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9Tempo per risolvere le obiezioni gravi presso il Coordination
Group 60 giorni
9Tempo per il rilascio dellautorizzazione da parte degli Stati
Membri Coinvolti (CMS) 30 giorni
 Procedura di Mutuo Riconoscimento:
tempistica

TEMPO TOTALE RICHIESTO :

9270 giorni (best case) per la procedura senza il passaggio

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al CMDh
9330 giorni con passaggio al CMDh
9457 giorni con arbitrato e riferimento allAgenzia Europea
 Procedura Decentralizzata
scopo e accesso

9Applicabile a:

9 tutti i prodotti non ancora autorizzati in uno stato membro e

non ricadenti nellAllegato al regolamento 726/2004

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9Le autorit competenti sono gli stati Membri (RMS e CMS)
9La base per il riconoscimento dellautorizzazione resta sempre il
rapporto di valutazione del Reference Member State (AR)
Procedura Decentralizzata
Caratteristiche

9 Applicabile in generale a tutti i prodotti cosiddetti

convenzionali (non previsti dal Regolamento 726/2004) e non
ancora autorizzate nella Comunit
9 Le autorit competenti sono gli stati Membri (RMS e CMS)

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9 Domanda presentabile in tutti gli stati membri
contemporaneamente
9 Scelta del RMS da parte dellapplicant
9 Scelta dei CMS da parte dellapplicant (anche come numero)
9 Larbitrato obbligatorio in caso di mancato accordo tra i
CMS
9 Possibilit di immissione in commercio per gli stati membri
che hanno approvato la specialit senza attendere lesito
dellarbitrato
Procedura Decentralizzata
Caratteristiche

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Per successive inclusioni di stati membri, si dovr
passare da MRP
 Procedura Decentralizzata
Tempistica

9Tempo per lapprovazione nazionale 120 giorni (fase Nazionale)

9Tempo per riconoscere lautorizzazione del RMS : 90 giorni (fase
Europea)
9Tempo per risolvere le obiezioni gravi presso il CMDh 60 giorni

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9 Tempo per il rilascio dellautorizzazione da parte degli Stati
Membri Coinvolti (CMS) 30 giorni (NUOVO!)

TEMPO TOTALE RICHIESTO :

9240 giorni (best case) per la procedura senza il passaggio al
CMDh
9300 giorni con passaggio al CMDh
9427 giorni con arbitrato e riferimento allAgenzia Europea
 Procedura Decentralizzata
Tempistica

9Breakout session presso il Coordination Group (CMDh) al

60 giorno della fase europea (non sospende i tempi)

95 giorni per invio degli stampati in tutte le lingue (dopo la

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chiusura della procedura)

930 giorni per la revisione degli stampati e rilascio della

Autorizzazione da parte degli stati Membri (qualit delle
traduzioni)
Uso ripetuto

Non possibile applicare due volte la PD sullo

stesso prodotto
E possibile utilizzare la procedura di MR pi

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di una volta per lo stesso prodotto
Ciascuna procedura successiva verr
considerata come una nuova procedura
STATO MEMBRO REFERENTE (RMS)

E il punto di riferimento della procedura.

E Responsabilit del RMS preparare il
rapporto di valutazione (Assessment
Report) e/o curarne laggiornamento.
LAssessment Report sta alla base del

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processo di riconoscimento della AIC
rilasciata dal RMS, sia esso iniziata dal
Titolare della registrazione che da altro
Stato Membro.
 La scelta del RMS

Expertise nellarea terapeutica/patologia

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* Estensore di Linee-Guida/Direttive EU
* Gi RMS/Rapporteur di competitors

Affidabilit

* Organizzazione
* Timing
* Gestione del processo
 La scelta del RMS

Selezione del RMS candidati

Pre-meeting di consultazione

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* Programma clinico
* End-points selezionati
* Eventuali scostamenti da Linee-Guida
* Futuri sviluppi
 La scelta del RMS

Selezione del RMS candidati

Pre-meeting di consultazione

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Analisi e decisioni aziendali
* Feed-back
* Expertise RMS e CMSs
* Affidabilit/credibilit
* Apertura al dialogo/interazione
 Prima di iniziare una
procedura MRP o DCP

Definire preventivamente con il RMS la strategia

per

Pavia 12ottobre2013
Multiple applications (in parallelo/in sequenza)
Repeated use
Procedure a Confronto

Pavia 12ottobre2013
Come orientare la scelta?
 Come orientare la scelta?

Parametri da considerare

Pavia 12ottobre2013
9Tempistica e modalit
9Autorit competenti
9Tipo di prodotto
9Organizzazione aziendale
 Come orientare la scelta?

Parametri da considerare

Pavia 12ottobre2013
9Tempistica e modalit
9Autorit competenti
9Tipo di prodotto
9Organizzazione aziendale
 CP e DCP : confronto sulle tempistiche (Best case)

CP DCP
Valutazione dossier Fase nazionale 120 gg
210 gg Fase Europea 90 gg
Decision making 67 gg Rilascio della MA 30 gg
TOTALE (1) 240 gg

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TOTALE 277 gg
Deferimento al CG 60gg
TOTALE (2) 300 gg

Arbitrato 60 gg
Decision making 67 gg
Rilascio della MA 30 gg
TOTALE (3) 427 gg
 CP e DCP : confronto su caratteristiche/modalit
CP
Autorit competente a livello
europeo
Impossibilit di scelta per
rapporteur e co-rapporteur
Domanda simultanea in 28
MS
Autorizzazione simultanea
valida in 28 stati
Possibilit di ottenere una
procedura accelerata
Possibilit di appello
DCP
Autorit competente a livello
locale
Possibilit di scegliere il RMS
e i CMS
Domanda simultanea in nMS
Pavia 12ottobre2013
Autorizzazione
potenzialmente valida in 28
MS
Possibilit di ottenere una
procedura accelerata
Arbitrato obbligatorio in caso
di disaccordo
Se < 28 successiva MRP
DCP e MRP: confronto sulle tempistiche

DCP MRP
Fase nazionale 120 gg Fase nazionale 210 gg
Fase Europea 90 gg Fase Europea 90 gg
Rilascio della MA 30 gg Rilascio della MA 30 gg
TOTALE (1) 240 gg TOTALE (1) 330 gg

Pavia 12ottobre2013
Deferimento al CG 60gg Deferimento al CG 60gg
TOTALE (2) 300 gg TOTALE (2) 390 gg

Arbitrato 60 gg Arbitrato 60 gg
Decision making 67 gg Decision making 67 gg
Rilascio della MA 30 gg Rilascio della MA 30 gg
TOTALE (3) 427 gg TOTALE (3) 517 gg
DCP e MRP : confronto sulle caratteristiche/modalit

DCP MRP
Autorit competente a Autorit competente a
livello locale livello locale
Prodotto non autorizzato Prodotto gi autorizzato
in nessuno stato in uno stato membro
membro Preparazione/aggiornam

Domanda simultanea in
nMS
Possibilit di scegliere il
RMS e i CMS
Autorizzazione
potenzialmente ottenibile
in 28 MS
Se < 28 successiva MRP
Arbitrato obbligatorio in
caso di disaccordo
Pavia 12ottobre2013
ento del Rapporto di
valutazione
Possibilit di scegliere il
RMS e i CMS
Autorizzazione
potenzialmente ottenibile
in 28 MS
Procedura ripetibile
Arbitrato obbligatorio in
caso di disaccordo
Come orientare la scelta?

Parametri da considerare

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9Tempistica e modalit
9Autorit competenti
9Tipo di prodotto
9Organizzazione aziendale
Come orientare la scelta?

Autorit Competenti
9Autorit nazionali
9Organizzazione

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9Disponibilit a confronti con lapplicant
9Competenza
9Credibilit
9Posizione nello specifico settore terapeutico
9Benchmarking per le esperienze precedenti in qualit di RMS

9Autorit comunitarie
9Buona posizione dellazienda nei rapporti con lEMEA
Come orientare la scelta?

Parametri da considerare

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9Tempistica e modalit
9Autorit competenti
9Tipo di prodotto
9Organizzazione aziendale
Come orientare la scelta?

Tipo di prodotto

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9Grado di innovativit
9Settore terapeutico a cui diretto
9Possibilit di una revisione accelerata
Come orientare la scelta?

Parametri da considerare

Pavia 12ottobre2013
9Tempistica e modalit
9Autorit competenti
9Tipo di prodotto
9Organizzazione aziendale
Come orientare la scelta?

Organizzazione aziendale

Pavia 12ottobre2013
9Gruppo dedicato ai diversi tipi di procedura
9Esperienze specifiche
9Capacit ad adattarsi ai cambiamenti
9Capacit di gestire i tempi del Decision Making process
Dalla procedura europea
...........alla AIC in Italia

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Il sistema italiano

Nessun farmaco pu essere immesso nel ciclo commerciale

se, per il farmaco stesso, non stata determinata, da parte
dellAgenzia del Farmaco, la classificazione ai fini della
rimborsabilit e se non ne stato determinato il prezzo (DL

Pavia 12ottobre2013
537/1993)
Il sistema italiano

Ci significa che il completamento da un punto di vista

scientifico della procedura di registrazione Europea, non di
per s significato di autorizzazione allimmissione in
commercio del prodotto in Italia.

Pavia 12ottobre2013
Il sistema italiano

Prima dellimmissione in commercio necessaria una valutazione

della specialit ai fini del rimborso e la determinazione del prezzo di
rimborso da parte del SSN
La valutazione di cui sopra avviene tramite una negoziazione tra

Pavia 12ottobre2013
lazienda titolare e l Agenzia del farmaco.
La procedura di negoziazione deve essere perseguita anche in caso
di modifiche allautorizzazione iniziale che comportino una
variazione delle condizioni negoziali di partenza (nuove indicazioni,
nuovi concorrenti, modifiche del mercato etc)
Attivit locali alla conclusione della procedura Centralizzata
(pre decreto Balduzzi del Nov 2012)

Richiesta di classificazione e prezzo dopo opinion del CHMP o

dopo Decisione della Commissione (applicabile anche a nuove
indicazioni/nuove confezioni)

Pavia 12ottobre2013
Procedura di negoziazione prezzo/rimborso

Rilascio del decreto di classificazione e assegnazione numero

di AIC nazionale

Immissione in commercio
Attivit locali alla conclusione della procedura Centralizzata
(post -decreto Balduzzi del Nov 2012)

Richiesta di classificazione e prezzo dopo opinion del CHMP o dopo

Decisione della Commissione solo per
Specialit per uso ospedaliero
Specialit orfane
Specialit di elevata innovazione

Pavia 12ottobre2013
Rilascio del decreto di assegnazione numero di AIC nazionale (o
nuova indicazione), regime di fornitura e classificazione in classe C*
Immissione in commercio (if any)
Richiesta prezzo e rimborso (if any)
Procedura di negoziazione prezzo/rimborso
Rilascio determinazione prezzo e classificazione ai fini del rimborso
Inizio rimborso
Attivit locali alla conclusione della procedura Mutuo
Riconoscimento/Decentrata
(pre decreto Balduzzi Nov. 2012)

Deposito stampati finali (in base allSPC approvato dal RMS)

in 5 gg

Pavia 12ottobre2013
Richiesta di classificazione e prezzo

Procedura di negoziazione prezzo e rimborso

Rilascio del decreto di classificazione ai fini del rimborso e

assegnazione numero di AIC nazionale

Immissione in commercio
Attivit locali alla conclusione della procedura Mutuo
Riconoscimento/Decentrata
(post decreto Balduzzi Nov. 2012)

Deposito stampati finali (in base allSPC approvato dal RMS) 5 gg

Rilascio del decreto di assegnazione numero di AIC nazionale (o
nuova indicazione), regime di fornitura e classificazione in classe C*
Immissione in commercio (if any)

Pavia 12ottobre2013
Richiesta prezzo e rimborso (if any)
Procedura di negoziazione prezzo/rimborso
Rilascio determinazione per classificazione ai fini del rimborso
Inizio rimborsabilit
Procedura NAZIONALE

Dopo il 1 Gennaio 1998

procedura possibile solo se
lazienda intende
commercializzare un nuovo

Pavia 12ottobre2013
prodotto SOLO in UN PAESE
dell Unione Europea o per
line-extension di procedure
nazionali
 Procedura Nazionale

Le procedure di registrazione nazionali rimangono valide

per quei prodotti che:

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la cui commercializzazione prevista solo nel singolo
Stato Membro
sono line extensions (nuove indicazioni o nuove
presentazioni/confezioni)di specialit gi autorizzate a
registrazione nazionale
 PROCEDURA NAZIONALE
ITALIA
Deposito Domanda
Attribuzione codice pratica
Esame formale del dossier
Check in

Valutazione preliminare di tipo Valutazione preliminare di tipo chimico

farmaco-tossicologico e clinico

Pavia 12ottobre2013
Esame Sottocommissione

Esame CTS

Stampati definitivi

RILASCIO DECRETO
DI A.I.C.
Pubblicazione decreto G.U.
Prezzo e rimborso