Solutii medicamentoase

Catedra de Tehnologie farmaceutica si

Biofarmacie
Solutii medicamentoase
Solutiile medicamentoase sunt preparate
farmaceutice lichide care contin una sau mai
multe substante active dizolvate intr-un solvent
sau un amestec de solventi ; sunt destinate
administrarii interne sau externe (FR X).
Sisteme disperse omogene, in care substantele
sunt dispersate molecular.
Solutii reale sau adevarate.
Clasificare
natura solventului :
- solutii apoase : solutii medicamentoase de uz intern, ape aromatice,
siropuri, limonade
- solutii alcoolice
- solutii uleioase
- solutii medicamentoase in amestecuri de solventi
natura substantei active
modul de preparare :
- solutii obtinute prin dizolvare
- solutii obtinute prin extractie (solutii extractive apoase, tincturi i extracte)
calea de administrare :solutii de uz intern, extern, parenterale

Forme orale lichide

Preparate multidoza
Preparate unidoza
Siropuri
Potiuni
Forme reconstituite
Solutii buvabile
Fiole cu solutii buvabile.
Monografii
Preparate lichide pentru uz oral
(Preparationes liquidae peroraliae).
Se inscrie pe eticheta preparatului
denumirea conservantului antimicrobian utilizat
in cazul solutiilor care se administreaza in picaturi => numarul de
picaturi care corespunde unui mililitru sau miligramde preparat.
Preparate lichide pentru aplicaii cutanate
(Preparationes liquidae ad usum dermicum):
(inclusiv sampoanele i spumele dermice).
Monografii
Alte forme farmaceutice care se pot prezenta i
sub forma de solutii: Ophtalmica, Auricularia,
Parenteralia, Rectalia, Preparationes bucales.
Extracta (Extracte): Solutiile obtinute prin
extractia produselor vegetale cu apa, respectiv
alcool
Solutiones - monografie de generalitati
referitoare la solutii (editiile mai vechi ale
Farmacopeei).
Administrarea medicamentelor sub forma
de solutii
Avantaje
Dezavantaje
Aspecte biofarmaceutice
Solubilitate
Molecule solvent
Solutie saturata
Solubilitate
Substanta medicamentoasa => solubilitate
constanta intr-un solvent, la o anumita temperatura.
Solubilitate
Mod de exprimare
1g SMdizolvata in cantitatea de apa necesara
grame de SM / 1g de apa
grame de SM/ 100 g solutie / 100 ml solutie
g/g, g/v, v/v;
concentratie molara, molala, normala;
F.R. X.: volumul solvent (ml) pentru 1 g de substanta; termeni
aproximativi:
Termodinamica solubilitatii
A solid A solutie
K = a solutie / a solid
a = activitatea solidului = 1
Ks = a (solutie) = solubilitatea de saturatie a substantei.
G = H T. S
G = variatia entalpiei libere
H = variatia caldurii de dizolvare
S = variatia entropiei
G = - RT ln K
H = Hsolut + Hsolvent - Hsolut-solvent
Interactiuni: solut-solut, solvent-solvent, solut-solvent.
Factori care influenteaza solubilitatea
solidelor in lichide
Temperatura
Ecuatia vant Hoff : d logKs / dT = H / 2,3 RT
2
>0 proces endoterm
<0 proces exoterm
Structura moleculara a solutului
Natura solventului
Proprietatile cristalului; polimorfismul; solvatarea.
Marimea particulelor solidului
pH-ul mediului
Influenta ionului comun
Agenti de solubilizare, formarea de complecsi.
Solutii conditii de calitate
Asigurarea concentratiei dorite de substanta
medicamentoasa
Stabilitatea fizica a formei farmaceutice
Stabilitatea fizico-chimica a substantei medicamentoase
Puritatea microbiologica
Puritatea chimica
Puritatea mecanica.
Solutii preparare
Componente:
Substanta medicamentoasa
Vehicul (solvent)
Substante auxiliare
Recipiente
Fluxul tehnologic
Conditii de preparare, aparatura.
Controlul calitatii;
Conditii de conservare.
Prepararea solutiilor medicamentoase
-operatii-
Cantarirea (conditii, reguli practice);
Dizolvarea (metode de crestere a solubilitatii, factori care
cresc viteza de dizolvare: temperatura, agitare, etc.);
Completarea la masa;
Filtrarea (materiale filtrante, aparatura, conditii);
Conditionare/ambalare (materiale de ambalare, tipuri de
recipiente);
Controlul calitatii;
Etichetarea.
Adjuvanti utilizati la prepararea
solutiilor medicamentoase
1.Vehicule
Apa
-utilizare larga
-calitati:
Apa distilata (Aqua destillata)
-distilare: transformare in vapori, condensare
-schimbatori de ioni
-osmoza inversa
-ultrafiltrare
Vehicule
Alcooli
-capacitate de dizolvare =>dizolva produse hidrofobe
putin sau insolubile in apa
1.Alcool etilic
-incolor, sinteza
-95% in volume
-solvent puternic polar, bun solvent pentru substante
organice polare, acizi, baze, uleiuri volatile, iod,
etc.
-bun antiseptic
Vehicule
Alcooli
2.Glicerol (Glycerolum, glicerina)
-gust dulce, higroscopic, vascos, incolor,
-miscibil cu apa
-foarte bun solvent: dizolva alcooli, polioli, unii
alcaloizi, zaharuri, etc. Se poate utiliza extern
i intern ;
-este incompatibil cu agentii oxidanti.
-in amestec cu apa pt. prep de uz extern
Vehicule
Alcooli
3.Propilenglicolul (CH3-CHOH-CH2-OH)
-incolor
-p.a. foarte putin solubile in apa
-hidrofil i higroscopic
-are o capacitate dizolvanta superioara glicerolului;
-constituie un bun solvent pentru cloramfenicol,
mentol, anestezina, barbiturice, sulfamide, iod, etc.
-se administreaza intern i extern ;
-are o actiune bacteriostatica per se (potenteaza
actiunea conservanta a esterilor acidului p-
hidroxiaminobenzoic).
-amestecuri neapoase sau apoase
Vehicule
Alcooli
4.Polietilenglicoli (Macrogolum)
carbowax-uri
HO-CH
2
-(CH
2
-O-CH
2
)
n
-CH
2
-OH
Lichizi, semisolizi, solizi
Amestecuri apoase
Vehicule
Alcooli
4.Polietilenglicoli (Macrogolum)
-dizolva anestezina, camfor, sulfamide, barbiturice, antibiotice,
etc.
-GM< 600 sunt lichizi,
peste 600 sunt semisolizi/solizi.
-se utilizeaza cu predilectie extern;
-sunt incompatibili cu saruri colidale de argint, fenoli, acid
salicilic, ioduri, etc.
-se conserva ferit de lumina; incompatibil cu bachelita sau
polietilena (evitare recipiente).
Vehicule
Uleiuri
-origine vegetala: mono-, di-, trigliceride
Acizi grasi saturati:
CH3-(CH2)n-COOH
Denumire Atomi de carbon
Acid lauric
C12
Acid miristic
C14
Acid palmitic
C16
Acid stearic
C18
Acid arahidic
C20

Vehicule
Uleiuri
-origine vegetala: mono-, di-, trigliceride
Acizi grasi nesaturati:
CH3-(CH2)n-COOH
Denumire Atomi de carbon Nr. duble
legaturi
Acid oleic
C18 1
Acid linoleic
C18 2
Acid linolenic
C18 3

2.Modificatori de pH
Sisteme tampon
-pH de solubilitate, stabilitate
-0,1M
-clorura de amoniu, TEA, acid boric, a. carbonic, a. fosforic,
a. glutamic, a. tartric, a. citric, a.benzoic, a. lactic, a.
gluconic + sarurile respective
-capacitate de tamponare
-netoxic
-sa nu scada stabilitatea produsului
-proprietati organoleptice acceptabile
3.Agenti antimicrobieni
Ghidul privind excipienii n dosarul pentru cererea
de autorizare de punere pe pia a unui
medicament (Doc. Ref EMEA/CHMP/QWP/3969
51/2006):
"Conservanii antimicrobieni sunt, n mod
normal, adugai pentru a preveni proliferarea
microbilor care apar n condiiile utilizrii. Sunt
substane care fac parte din grupe chimice care
sunt, de obicei, periculose pentru celulele vii i,
prin urmare, ar putea fi asociate cu anumite
riscuri atunci cnd sunt utilizate la om."
Agenti antimicrobieni
-dezvoltarea microorganismelor factor de risc
Criterii de selectie:
-eficient pentru un spectru larg
-stabilitate fizica, chimica si microbiologica pe
durata pastrarii medicamentului
-netoxic, neiritant, solubil
-compatibil cu ingredientele solutiei
-proprietati organoleptice acceptabile
Agenti antimicrobieni
-esterii metilic i propilic ai acidului p-
hidroxibenzoic in raport de 10 : 1 sau 3 : 1,
0,1-0,2%
Solutio conservans (FR IX)
-eficienti intr-un domeniu de pH intre 1-11,
activitatea scade la pH> 9.
Agenti antimicrobieni
4.Antioxidanti
agenti antioxidanti
-intrerup reactiile de propagare prin unire cu
peroxizii intermediari formati=> compusi
mai stabili
SM: neomicina, penicilina, alcaloizi, salicilati,
steroizi
Antioxidanti
Cei mai folositi antioxidanti in solutiile
apoase:
-sulfit i bisulfit de sodiu: 0,05-0,15%
metabisulfit de sodiu: 0,1%
-acid ascorbic: 0,004% in asociere cu acid
tartric, citric (la concentratii mai mari
actioneaza ca si pro-oxidant)
Antioxidanti
Cei mai folositi antioxidanti in solutiile
uleioase:
-butilhidroxianisol: 0,01%
-palmitat de ascorbil 0,02%
-alfa-tocoferol: 0,02%
-acid nordihidroguaiaretic: 0,03% acid citric
0,01%
-galat de propil: 0,01% acid citric 0,01%
Antioxidanti
Agenti chelatanti i sechestranti:
se folosesc la complexarea urmelor de
metale ce actioneaza catalitic in procesele
de oxidare.
EDTA disodic in concentratie de 0,01-
0,05%este cel mai des folosit ca sechestrant
al celor mai obisnuiti ioni metalici.
5.Tensioactivi
sunt substante tensioactive amfifile
organizarea in micele
Valoarea HLB (Hydrophil-Lypophil
Balance) exprima raportul dintre partea
hidrofila i partea lipofila a moleculei
tensioactivului.
Tensioactivi
HLB = 20 (1 - M
0
/M)
unde :
M
0
= masa moleculara a portiunii hidrofobe
M = masa moleculara a tensioactivului
Tensioactivi
Denumirea emulgatorului

Valoarea
HLB
Sorbitan trioleat (Span 85) 1,8
Sorbitan tristearat (Span 65) 2,1
Gliceril monostearat 3,8
Sorbitan monooleat (Span 80) 4,3
Sorbitan monostearat (Span 60) 4,7
Sorbitan monopalmitat (Span 40) 6,7
Guma arabica 8,0
Sorbitan monolaurat 8,6
Polietilenglicol 200 lauril eter (Brij 30) 9,5
Gelatina 9,8
Polietilenglicol 400 monostearat (Cremophor AP) 11,6
Oleat de trietanolamina 12,0
Polietilenglicol 400 monolaurat 13,1
Tragacanta 13,2
Polioxietilen sorbitan monostearat (Tween 60) 14,9
Polioxietilen sorbitan monooleat (Tween 80) 15,0
Polioxietilen sorbitan monolaurat (Tween 20) 16,7
Polietilenglicol 1800 monostearat (Myrj 52) 16,9
Oleat de sodiu 18,0
Oleat de potasiu 20,0

HLB-ul unor tensioactivi folositi in practica farmaceutica
Tensioactivi
Valoare HLB

Utilizare
1,5-3 Antispumanti
3-6 Emulgatori A/U
7-9 Umectanti
8-18 Emulgatori U/A
13-15 Detergenti
15-18 Solubilizanti

Clasificarea agentilor tensioactivi in functie de valoarea HLB
Alegerea agentului solubilizant: determinarea solubilitatii
la echilibru, la o temperatura constanta, in functie de
concentratii diferite ale solubilizantului.
-utilizarea concomitenta de substante hidrotrope,
cosolventi
Tensioactivi
Agenti solubilizanti folositi pentru substante medicamentoase
Agent solubilizant Substante medicamentoase solubilizate
micelar
Polisorbati (Tweenuri) Benzocaina,barbital, cafeina,
cloramfenicol, cloroform, acetat de
cortizona, digoxina, mentol,
metiltestosterona, fenobarbital,
progesterona, uleiuri volatile, Vit. A, D,
E, K
Polioxietilen monoalchil eteri (Brij, Mirj) uleiuri volatile, benzocaina, iod,
Monoesteri de glucoza Vit. A, D, E
Esteri si eteri de lanolina Uleiuri volatile, hexaclorofen, palmitat de
Vit. A

Tween 80
Synonyms: Polyoxyethylenesorbitan monooleate; Sorbitan monooleate ethoxylate
6.Agenti de crestere a vascozitatii
Concentratiile uzuale ale unor compusi macromoleculari
utilizati ca i agenti de CRESTERE A VASCOZITATII
SOLUTIILOR
Natura compusului
macromolecular
Concentratia (%) de compus
macromolecular (pulbere)
GUMA ARABICA 2-5
ALCOOL POLIVINILIC 2-5
TRAGACANTA 0,5-1
METICELULOZA 0,5-1
ALGINAT DE SODIU 1-2
PECTINA 1-2
GELATINA 0,5-1

Clasificarea agentilor de vascozitate
Dup origine:
Naturali (anionici acid hialuronic, alginic,
pectin; cationici chitosan, polilizina;
neutri dextran, agaroza)
De sintez
De semisintez
Clasificare
Dup metoda de obinere :
Aditie
Condensare
Dup tipul monomerului:
Homopolimeri
Copolimeri.
Clasificare
Dup afinitatea pentru ap:
Hidrofili: PVP, Carbopoli, HPMC, etc.
Hidrofobi (crospovidona,croscarmeloza
sodic)
Dup stabilitatea n mediul biologic:
Biodegradabili
Nebiodegradabili
Clasificare
n funcie de structura chimic:
Derivai vinilici (polivinil pirolidona, acetat de polivinil alcool, alcool
polivinilic, copolimer de polivinil pirolidona i acetat de polivinil
alcool, acetoftalat de polivinil, policlorur de vinil, copolimer de
etilen i acetat de vinil, copolimer de acetat de vinil i acid crotonic);
Derivai acrilici i metacrilici (carbopoli, carboximetilen, caboxivinil
polimer, polimeri ai acidului acrilic, acid poliacrilic);
Derivai acril amidici: poli(N-izopropil acril amida);
Derivai maleici (copolimeri de stiren i acid maleic)
Clasificare
n funcie de structura chimic:
Derivai polioxietilenici (PEG, polioxipropilen-co-polioxietilen,
polietilenoxizi);
Derivai ai siliciului (polidimetil siloxan);
Peptide (albumine, gelatin., colagen);
Polizaharide (hidroxietil celuloza, hidroxietilmetil celuloza,
hidroxipropil celuloza, hidroxipropilmetil celuloza, carboximetil
celuloza sodic, acetoftalat de celuloz);
Polilactai;
Policaprolacton
Compui macromoleculari utilizai n formularea
medicamentelor exemple, caracterizare, aplicaii
Acidul Alginic
Denumire
BP: Acid Alginic
Ph.Eur.: Acidum Alginicum
Sinonime
E400, Kelacid, Acid Polimanuronic, Protacid
Agent dezagregant, stabilizant, liant in prepararea comprimatelor.
Compui macromoleculari utilizai n formularea
medicamentelor exemple, caracterizare, aplicaii
Bentonita
BP: Bentonita
Ph.Eur.: Bentonitum
Sinonime
E558, Spun mineral, Argil
Formula empiric : Al
2
O
3
4SiO
2
H
2
O
Bentonita - un coloid natural, sub denumirea de silicat de aluminiu hidratat, ce are
la baz montmorilonit. Aceasta mai poate conine: calciu, magneziu i fier.
Substane nrudite cu bentonita: caolin, silicat de aluminiu i magneziu,
trisilicat de magneziu, bentonita purificat, talc.

F o r m e R o l
T a b l e t e
C a p s u l e


F o r m a f a r m a c e u t i c d e u z
o r a l

S u s p e n s i e


A g e n t d e a d s o r b i i e
S u s p e n s i e
G e l
A g e n t d e s u s p e n d a r e

F o r m a f a r m a c e u t i c
d e u z t o p i c

E m u l s i e u l e i n
a p
A g e n t d e s t a b i l i z a r e
Compui macromoleculari utilizai n formularea
medicamentelor exemple, caracterizare, aplicaii
Carbomer
BP: Carbomer
Ph.Eur.: Carbomera
Sinonime: Polimer acid acrilic, Carboxi-polimetilen, Acid poliacrilic, Polimer
Carboxivinil

Forme Rol
Tablete
Tablete cu eliberare
modificat

Forma farmaceutic
de uz oral (carbomer
971P si 974P- doar
reziduri de acetat de etil)
Suspensii
Liant
Agent de control al excipienilor
Crema
Gel
Unguente (pentru
uz oftalmic i
rectal)

Agent de suspendare
Agent de cretere a vscozitii

Forma farmaceutic
de uz topic

Emulsie ulei n ap Agent de emulsionare
Compui macromoleculari utilizai n formularea
medicamentelor exemple, caracterizare, aplicaii
Carboximetilceluloza de sodiu
Denumire: BP:Carmeloz sodic, PhEur: Carmellose Sodium
USP: Carboximetilceluloz de sodiu
Sinonime
Gum de celuloz, CMC de sodiu, E466, SCMC, Akucell
Incompatibilit i
Carboximetilceluloza de sodiu este incompatibil cu soluii de acizi tari i cu sruri solubile
de fier i alte metale precum: aluminiu, mercur i zinc. Carboximetilceluloza de sodiu formeaz
compleci cu gelatina, pectina i colagenul i este capabil s precipite unele proteine ncrcate
pozitiv.
Utilizarea carboximetilcelulozei de sodiu
la prepararea medicamentelor

Forme Rol
Tablete
Capsule



Forma farmaceutic
de uz oral

Emulsii
Liant
Agent de dezintegrare
Agent de stabilizare
Agent de cretere a vscozitii
Cosmetice
Produse
chirurgicale


Forma farmaceutic
de uz topic

Plasturi
dermatologici


Adsorbant
Agent de cretere a vscozitii

Chitosan
PhEur: Chitosan Hydrochloridum
- diacetilarea parial a chitinei
- polizaharid format din doi copolimeri: glucozamina i N acetilglucozamina.
Chitosanul este incompatibil cu agenii
oxidani tari.

Forme Rol
Tablete
Tablete cu eliberare
modificat
Suspensii


Forma farmaceutic
de uz oral

Capsule

Liant
Agent de acoperire
Agent de dezintegrare
Mucoadeziv
Crem Forma farmaceutic
de uz topic

Gel

Agent de cretere a vscozitii

Gelatina
amestec de proteine purificate obinute fie prin hidroliza parial acid (tipul A)
fie prin hidroliza parial alcalin (tipul B) a cologenului animal.
gelatina poate fi un amestec format din ambele tipuri. Fracia proteic este
format aproape n ntregime de aminoacizi legai ntre ei prin legturi amidice
pentru a forma polimeri liniari
produs amfoteric, reacioneaza att cu acizii ct i cu bazele
este o protein cu proprietile chimice caracteristice acestui compus (poate fi
hidrolizat de majoritatea sistemelor proteolitice pentru a se obine aminoacizi).
Gelatina va reaciona cu aldehidele i zaharuri aldehidice, polimeri anionici i
cationici, electrolii, ioni metalici, conservani, plastifiani i tensioactivi. Este
precipitat de alcoli, cloroform, eteri, sruri de mercuri i acid tanic.
Cteva dintre aceste interaciuni sunt exploatate pentru a modifica favorabil
proprietile fizice ale gelatinei (amestecat cu plastifiani precum glicerina
pentru a produce capsule gelatinoase moi i supozitoare).
Liant, agent de acoperire, agent de crestere a vascozitatii.
Metilceluloza
Sinonime: Benecel, Culminal MC, E461, Metocel, Tyloz

Forme Rol
Tablete
Uleiuri minerale de
alune i msline
Siropuri

Forma farmaceutic
de uz oral

Suspensii
Creme
Geluri
Forma farmaceutic
de uz topic
Preparate oftalmice
Liant, Agent dezagregant
Agent de emulsifiere

Agent de ngroare, suspendare

Agent de cretere a vscozitii

Agent de cretere a vscozitii

Alcoolul Polivinilic
Sinonime
Airvol, Alcotex, PVA, Polimer alcool vinilic
(C
2
H
4
O)
n
20,000 - 200,000
Polivinil alcoolul este un polimer sintetic solubil n ap. Valoarea lui n
pentru compusul comercial disponibil este ntre 500 i 5,000.
Incompatibilit i
Alcoolul polivinilic => hidroxilice secundare, precum esterificarea. Este
descompus n acizi tari i dizolvat n acizi sau baze slabe. Este
incompatibil la concentraii mari cu sruri anorganice, n special cu
sulfai i fosfai.
Povidona
(C
6
H
9
NO)
n
2.500 3.000.000
compatibil n soluie cu sruri anorganice, rezine naturale i sintetice i alte
chimicale. n soluie formeaza aducii moleculare cu sulfat tiazol, salicilat
de sodiu, acid salicilic, fenobarbital, tanin i ali compui.
Asigurarea proprietatilor organoleptice ale
solutiilor medicamentoase orale
Obiectiv: crearea unor caracteristici organoleptice
acceptabile =>asigurarea cooperarii pacientului cu
medicatia
Edulcoranti=agenti de indulcire
Senzatia subiectiva pe care o transmit papilelor gustative
Sisteme frecvent utilizate:
-zaharoza sau sorbitolul cu /fara adaos de edulcoranti sintetici
-Amestecuri de edulcoranti naturali cu /fara adaos de
edulcoranti sintetici
Asigurarea proprietatilor organoleptice ale
solutiilor medicamentoase orale
Cel mai placut: combinarea zaharului natural cu
sorbitol i eventuala potentare a gustului dulce
cu edulcoranti sintetici.
Edulcorantii sintetici:
- zaharina sodica i calcica,
- ciclamatul de sodiu i de calciu,
- acidul ciclamic,
- Aspartamul
Asigurarea proprietatilor organoleptice ale
solutiilor medicamentoase orale
- Aspartamul: inocuitate, o mare putere de
indulcire i lipsa senzatiei de amareala care
urmeaza gustului dulce in cazul zaharinei.
=Dipeptida: acidul L-aspartic si L-fenilalanina
- Utilizare la pH: 4-6 (in medicamente lichide
care se consuma in maxim 7 zile)
Asigurarea proprietatilor organoleptice ale
solutiilor medicamentoase orale
- Puterea de indulcire a unor edulcoranti
exprimata in echivalenti zaharoza
Edulcorant Echivalent zaharoza
Sorbitol 0,5
Sorbitol solutie 70% 0,5
Sirop simplu 0,9
Zaharoza 1
Ciclamat 30
Acid ciclamic 30
Ciclamat : zaharina (10:1) 60
Aspartam 180
Zaharina 300

Asigurarea proprietatilor organoleptice ale
solutiilor medicamentoase orale
- Caracterul indulcitor al vehiculelor:
1.usor indulcitor: sub 50% echivalenti zaharoza
=> la lichide care nu au un gust neplacut
2.moderat indulcitor: 50-100% echivalenti
zaharoza
3. Puternic indulcitor: peste 100% echivalenti
zaharoza (la solutii cu gust dezagreabil).
Aromatizantii
=>imbunatatirea gustului
Preferinta individuala
Procedee de selectionare a unui corector=>
Purdum-Wright, evaluarea statistica a
rezultatelor
=>atitudine generala
Aromatizantii
Selectionarea aromatizantilor pentru
corectarea gustului unor solutii de uz intern
Aromatizantii
Probleme majore ale aromatizarii:
-alegerea necorespunzatoare a aromatizantului
-aromatizare excesiva
-dificultatea compensarii gustului neplacut
=>loturi mari de subiecti in evaluarea
statistica a rezultatelor
Aromatizanti
Aromatizanti naturali: sirop de fructe, licviritie,
uleiuri volatile
Aromatizanti sintetici:
-vanilina
-aldehida benzoica
-acetat de etil
-formiat de etil
-amil hidroxieugenol (cuisoare)
-butirat de etil (ananas)
!stabilitatea in solutie
Coloranti
Culoare si claritate
Rol:
-aspect placut: cresterea compliantei
-avertizare
-identificare
Preparate de uz intern: culoare complementara
aromatizantilor
Preparate de uz extern: asociat cu destinatia
aplicarii
Coloranti
Exemple de coloranti admisi la prepararea formelor farmaceutice