CENNI DI ANTIBIOTICO TERAPIA

Con il presente lavoro non si vuole sostituire uno studio più organico e complesso che
richiederebbe la materia.
Né mi arrogo le competenze e le capacità di un professore o di un cultore della materia
in tale disciplina.
Voglio condividere con voi un “ripasso” di concetti di antibiotico terapia e antibiotico
resistenza, che per noi intensivisti risultano essere ormai “il pane quotidiano” oltre ad
essere purtroppo un problema di ogni reparto e di conseguenza un vero e proprio
problema sociale.
Ringrazio chi si cimenterà a leggerlo, spendendo parte del suo preziosissimo tempo,
spero che il sacrificio venga ricompensato. Mi sono focalizzato su concetti di
antibiotico terapia e resistenza in maniera sintetica utilizzando diverse fonti tra libri e
articoli che in questi anni o che recentemente ho letto.
Ho ritenuto inutile e obsoleto, anche per brevità del lavoro, ribadire concetti di base
che sono facilmente fruibili ovunque e che dovrebbero far parte del nostro bagaglio
culturale; quindi si daranno per scontati ad es.: sepsi, shock settico, nuovo protocollo
gestionale della Surviving Sepsis Campaign 2021, Score di gravità SOFA o qSOFA,
la scolare ma importante distinzione degli antibiotici in lipofili e idrofili, tempo
dipendente e concentrazione dipendente, batteriostatico e battericida ecc.
Sperando di fare cosa gradita, auguro a tutti un buon ripasso.

A. C.
 LETTURA E INTERPRETAZIONE
DELL’ANTIBIOGRAMMA

L’antibiogramma è il risultato di un test in cui viene saggiata, in vitro, la suscettibilità

di un microrganismo espressa in MIC (concentrazione minima inibente) a diversi
antibiotici. La MIC rappresenta la concentrazione più bassa (espressa ad es. in μg/mL)
di un antibiotico in grado di inibire la crescita di un determinato ceppo batterio.
La terapia mirata non deve basarsi esclusivamente sulla base dei valori di MIC ma
anche su criteri di farmacocinetica e farmacodinamica.
Il Comitato Europeo per i Test di Suscettibilità Antimicrobica (EUCAST) è un
comitato scientifico per la definizione di linee guida per l'interpretazione della
resistenza antimicrobica. Ad oggi, i breakpoint clinici definiti da EUCAST sono gli
unici ad essere ufficialmente riconosciuti dall’EMA (European Medicines Agency),
organismo che autorizza l’immissione in commercio dei farmaci nei paesi dell’Unione
Europea. I breakpoint clinici sono usati per definire la categoria clinica di
suscettibilità (S-I-R) e vengono stabiliti da EUCAST valutando diversi parametri:
microbiologici, farmacologici (rapporto tra PK/PD e risposta al trattamento) e clinici
(evidenze dalla letteratura). I laboratori di Microbiologia italiani hanno adottato le linee
guida EUCAST dal 2011 (in precedenza avevano adottato gli standard statunitensi del
CLSI). Recentemente EUCAST ha modificato le definizioni delle categorie di test di
sensibilità S, I e R, come mostrato di seguito:
 S - Sensibile, regime di dosaggio standard: un microrganismo è classificato
come "S", quando esiste un'elevata probabilità di successo terapeutico
utilizzando un regime di dosaggio standard dell'antibiotico.
 I - Sensibile, aumento dell'esposizione: un microrganismo è classificato come
"I" quando vi è un'elevata probabilità di successo terapeutico poiché
l'esposizione all'antibiotico viene aumentata regolando il regime posologico o la
sua concentrazione nel sito di infezione.
 R - Resistente: un microrganismo è classificato come "R" quando esiste
un'elevata probabilità di fallimento terapeutico anche quando vi è una maggiore
esposizione all'antibiotico.

I breakpoint clinici di un determinato antibiotico nei confronti di un particolare

patogeno comprendono di regola due valori-soglia (il breakpoint della sensibilità e
quello della resistenza), che separano le tre categorie S, I e R. Se i due valori soglia
di breakpoint S e R coincidono significa che non esiste una categoria I per quella
associazione di microrganismo/antibiotico.
Un antibiogramma riporterà per ciascun antibiotico:
 la MIC
 il valore o i valori di breakpoint clinico
 l’interpretazione nelle tre categorie interpretative (S-I-R)
Se un antibiogramma non riporta per ciascun antibiotico la MIC ma solo la categoria
interpretativa significa che il laboratorio di Microbiologia utilizza come metodo per
l’esecuzione dell’antibiogramma il test di Kirby-Bauer, metodica vecchia che per le
sue caratteristiche non può indicare al Clinico la MIC.
Come si interpretano le MIC?
Il confronto delle MIC di diversi antibiotici non si basa esclusivamente sul valore
numerico, ma sopratutto su quanto dista la MIC dal suo valore di breakpoint clinico.
Più è distante la MIC dal valore di breakpoint minore è la probabilità di insorgenza di
resistenza. Per la scelta della terapia mirata quindi non si dovrebbero mai confrontare
i valori di MIC dei vari antibiotici refertati alla ricerca del valore minore, in quanto un
antibiotico con un valore MIC di 0,25 mg/L può essere meno efficace di uno con un
valore MIC di 4 mg/L. Ad esempio:
 MIC antibiotico A = di 0,5 mg/L con breakpoint = 2 mg/L
 MIC antibiotico B = 2 mg/L con breakpoint = 16 mg/L
 B è l’antibiotico con la MIC più favorevole, anche se la sua MIC è maggiore di
quella dell’antibiotico A
Come faccio a conoscere i breakpoint se il mio laboratorio non me li fornisce?
EUCAST almeno una volta l’anno fornisce nuovi criteri interpretativi che i
Microbiologi clinici recepiscono e applicano al fine di refertare antibiogrammi con
risultati aggiornati secondo linee guida. Per consultare i breakpoint sempre aggiornati
basta andare su [Link] e cliccare sui primi due
link della pagina (ultimo aggiornamento 1 Gennaio 2022). Troviamo i breakpoint S/R
di ogni microrganismo per ogni antibiotico testato e potremo confrontarlo con il nostro
referto, valutando dunque: sì la MIC (non la più bassa) ma ragioneremo sul vero
breakpoint di quel microrganismo che abbiamo isolato per quell’antibiotico.
Inoltre troveremo tutti gli antibiotici e le posologie “standard dosage- high dosage-
Uncomplicated UTI- Special Situations”.
Solitamente non è possibile testare tutti gli antibiotici utilizzabili in clinica per un dato
isolato batterico, per questo vengono previste nei diversi profili dell’antibiogramma le
molecole effettivamente indispensabili per la terapia mirata, oppure quelle “di
riferimento”, la cui valutazione può essere predittiva dell’attività di altre molecole non
testate.
In alcuni casi il referto può essere integrato da note o commenti utili per interpretare e
utilizzare al meglio il referto microbiologico. Ad es. nel caso di Enterobacterales con
MIC ai carbapenemici superiori ai valori di breakpoint di resistenza il Microbiologo
clinico può e deve aggiungere un commento che segnala se il ceppo è produttore di
carbapenemasi di tipo KPC, NDM, VIM o IMP oppure OXA-48. In questi casi il
Microbiologo avrà cura inoltre di fornire quanto prima al Clinico le MIC dei nuovi
farmaci come il Ceftolozano/Tazobactam, il Ceftazidime/Avibactam o
Meropenem/Vaborbactam, oppure eseguirà ulteriori metodi di sensibilità
antimicrobica per i farmaci efficaci contro questi germi MDR (Fosfomicina, Colistina,
Gentamicina), al fine di garantire al Clinico valori di MIC affidabili.
Si evince il dialogo continuo e la collaborazione fra Microbiologo e Clinico.
 INTERPRETAZIONE DELLA PROCALCITONINA

Proteina plasmatica solubile prodotta da: Cell. C della tiroide, cell. Neuroendocrine
extra-tiroidee di polmone e intestino, monociti e macrofagi di vari organi fra tutti il
fegato.
Emivita di 20-35 h.
Prodotta in risposta ad infezioni batteriche, lo stimolo più potente risulta essere LPS
batterico. Nell’individuo sano indosabile o <0,05 ng/ml.
Dopo 2-3 ore dall’esposizione all’endotossina i livelli plasmatici iniziano ad aumentare
raggiungendo il plateau dopo 6-12 h.
Più specifica della PCR nella diagnosi di sepsi. La sua concentrazione plasmatica
correla in maniera significativa con la gravità del quadro clinico.
Sappiamo però che l’aumento del livello di PCT può non essere correlato a infezione
batterica sistemica, bensì a:
 Traumi (fino a 5 ng/ml)
 Chirurgia Maggiore e CCH ( fino a 7 ng/ml)
 Shock Cardiogeno prolungato (fino a 10 ng/ml)
 Ustioni gravi
 Neonati con <48 h di vita (fino a 20 ng/ml)
 Insufficienza Renale (fino a 1,5-2 ng/ml)
 Ipoperfusione d’organo prolungato ( fino a 2-100 ng/ml)
 K polmone a piccole cellule (fino a 50 ng/ml)
 K midollare della tiroide derivato dalle cell. C
Es. induzione aspecifica transitoria in Ch. Add. Maggiore avremo entro 24h
dall’intervento aumento della PCT a 5 ng/ml, ed entro le successive 24h i valori di PCT
rientrano nella norma o al basale.
La PCT oltre ad avere un elevato Valore Predittivo Positivo ed indubbiamente essere
di cruciale importanza nel follow-up ha tra le altre caratteristiche un elevato Valore
Predittivo Negativo. Immaginiamo di essere nel contesto di un percorso iniziale
diagnostico strutturato di fronte ad un paziente, ricoverato in Terapia Intensiva,
francamente settico ma in assenza di focolai infettivi noti, come BSI (Blood stream
infection) e IVAC (Infection-related ventilator-associated complication). In presenza
di un paziente in sepsi/shock settico con PCT negativa o estremamente bassa, per la
severità del quadro clinico, è necessario orientare la diagnosi sull’esclusione di quadri
sindromici come ascessi profondi e/o compartimentalizzati, meningiti/ventricoliti,
endocarditi, specifiche polmoniti atipiche o BSI da CoNS o da miceti. Si dovrebbe
procedere rapidamente ad approfondire con la diagnostica strumentale mediante
imaging avanzata total body con MdC sia TC che RMN, eseguendo quest’ultima
contestualmente all’esecuzione della TC nei casi in cui la sede è meglio studiabile o
caratterizzata da tale metodica (vedi particolari localizzazioni profonde muscolari o a
carico del SNC). Per il cuore l’esame diagnostico di riferimento è l’ecocardiografia
transtoracica o meglio trans-esofagea, che ha come fine quello di escludere vegetazioni
valvolari.

SRATIFICAZIONE DEL RISCHIO INFETTIVO

La stratificazione del rischio correlato alle infezioni è basata su 3 attività:

 Identificazione dei fattori di rischio;

 Rilevazione sistematica dei parametri vitali attraverso l’uso degli Score di
gravità;
 Applicazione dell’approccio “bioscore” per integrare in maniera
multiparametrica gli score di rischio infettivo e di mortalità in seguito a
infezione con i biomarker.

La diagnostica rapida è entrata prepotentemente all’interno di programmi avanzati ma,

purtroppo, ad oggi è un lusso non per tutti in considerazione dei costi ancora troppo
elevati. Emerge per necessità pratica, la stratificazione del rischio. Tra gli score adottati
troviamo, oltre a quelli di gravità come il SOFA (Sequential Organ Failure
Assessment) alcuni score specifici di rischio infettivo. Il CPIS score (Clinical
pulmonary infection score), meglio nella sua variante modificata CEPPIS (Chest
echography and procalcitonin pulmonary infection score) che include al suo interno
anche l’ecografia toracica e la procalcitonina, il PITT bacteremia score e gli score che
quantificano il rischio o meno di avere un’infezione da ESBL o da CRE. A tal
proposito, interessante è l’algoritmo proposto, recentemente, da Cano, sul rischio di
sviluppare un’infezione e di mortalità tra i pazienti colonizzati da KPC-kp utilizzando
due score validati; il primo è il Giannella risk score (GRS) che con un cut-off ottimale
fissato a < 7 e ≥ 7 permette di stratificare i pazienti colonizzati da KPC-kp in pazienti
a basso rischio di sviluppare infezione da KPC-kp (se < 7) oppure ad alto rischio (≥ 7).
Il rischio di sviluppare infezione nei pazienti con un GRS basso (tra 0 e 6) risulta solo
del 6% vs l’85% del gruppo con un GRS ≥ 7.

CPIS score (Clinical pulmonary infection score) CEPPIS (Chest echography and procalcitonin
Infezione respiratoria
pulmonary infection score)
Infezione addomi-
WSES score
nale
Infezione urinaria SHU score
Infezione ematica PITT score
Colonizzazione da
Giannella risk score (GRS) e INCRE- MENT-CPE
KPC-kp
Infezione da KPC Tumbarello score
Principali fattori di rischio per MRSA :

 Pregressa colonizzazione e/o infezione da MRSA (negli ultimi 12 mesi).

 Emodialisi e dialisi peritoneale.
 Paziente portatore di CVC e cateteri vascolari a permanenza.
 Multipli cicli di terapia antibiotica (es: almeno 5-10 giorni negli ultimi 30 in
particolare con fluorochinolonici).

Principali fattori di rischio per ESBL :

 Pregressa colonizzazione e/o infezione da ESBL (negli ultimi 12 mesi).

 Prolungata ospedalizzazione (mediana di 10 giorni), in particolare in UTI,
RSA, hospice ed in reparti ad alta endemia.
 Multipli cicli di terapia antibiotica (almeno 5 giorni negli ultimi 30 in
particolare con fluorochinoloni, cefalosporine e betalattamici protetti).
 Cateteri vescicali a permanenza.

Principali fattori di rischio per Pseudomonas Aeruginosa :

 Pregressa colonizzazione e/o infezione da Aeruginosa (negli ultimi 12 mesi).

 Multipli cicli di terapia antibiotica (almeno 5 giorni negli ultimi 30 in
particolare con Fluorochinoloni).
 Anatomia polmonare sovvertita con infezioni ricorrenti (es: bronchiectasie).
 Fibrosi cistica.
 Prolungato utilizzo della terapia steroidea.
 Diabete mellito non controllato, specie se in quadro di scompenso diabetico e/o
piede diabetico.

Fattori di rischio per infezioni da germi MDR:

 Recente terapia ATB (<90 gg).

 Età avanzata.
 Comorbidità croniche: IRC -Diabete-Cardiovascolari-Immunosoppressione.
 Ripetuti contatti con ambiente sanitario:
DH,LG,Riabilitazioni,ADI,centrodialisi.
 Recente ricovero ospedaliero (<90 gg).
 Procedure invasive e device(dialisi, CVC).
 Nota precedente infezione da MDR.
 Degenza ospedaliera prolungata.

Il problema non è la presenza di fattori di rischio, ma il numero di fattori di rischio

presenti contemporaneamente nel malato.
 LA RESISTENZA AGLI ANTIBIOTICI NEGLI
ENTEROBATTERI
L’accumulo progressivo di determinanti di resistenza ha portato all’emergenza
progressiva di ceppi con fenotipi di multiresistenza (ceppi MDR), che talvolta
assumono le caratteristiche di resistenza estesa (XDR) e in qualche caso anche di
panresistenza (PDR). La specie maggiormente interessata dal problema delle
multiresistenze estese è Klebsiella pneumoniae.
Le infezioni da Enterobacterales sono tra le infezioni più frequenti sia a livello del
torrente ematico che delle vie urinarie ed intra-addominali. Sono causa di
riacutizzazione di BPCO e tra le cause più frequenti di infezioni polmonari nosocomia-
li, comprese le VAP/IVAC (ventilator-associated pneumonia/ infections-related
ventilator-associated complications).
Per la loro efficacia e tollerabilità gli antibiotici b-lattamici sono tra i più utilizzati per
la terapia delle infezioni da enterobatteri sia in ambito ospedaliero sia in ambito
comunitario. La produzione di b-lattamasi, enzimi che degradano l’anello b-lattamico
rendendo il farmaco inattivo. L’introduzione dei b-lattamici per uso clinico, a partire
dalla metà del secolo scorso, ha creato una nuova pressione selettiva in questo con-
testo favorendo la diffusione in ambito clinico di ceppi produttori di b-lattamasi e
l’acquisizione di nuove b-lattamasi mediate da plasmidi. Gli enzimi più importanti dal
punto di vista clinico, per epidemiologia e implicazioni di resistenza, sono le b-
lattamasi a spettro esteso (ESBL), le b-lattamasi di tipo AmpC, e le Carbapenemasi(es.
KPC e OXA).

ESBL
Le ESBL sono capaci di degradare le penicilline, le cefalosporine (comprese quelle di
terza e quarta generazione) i monobattami, non i carbapenemi. Sono generalmente
sensibili agli inibitori convenzionali (es. clavulanato, sulbactam, tazobactam) e a quelli
di nuova generazione (es. diazabicicloottani come avibactam, boronati), così che i
ceppi produttori di ESBL sono spesso sensibili alle combinazioni b-lattamico +
inibitore (BLIC). Mutanti puntiformi ESBL sono TEM ed SHV e nuovi tipi di enzimi
come CTX-M.

B-lattamasi di tipo AmpC

Sono capaci di degradare penicilline e cefalosporine, comprese le cefalosporine di terza
generazione e le cefamicine, mentre hanno scarsa attività nei confronti delle
cefalosporine di quarta generazione e non sono attive sui carbapenemi. A differenza
delle ESBL, le AmpC sono generalmente resistenti agli inibitori convenzionali, mentre
sono inibite dai nuovi inibitori (diazabicicloottani e boronati). Enzimi di tipo AmpC
sono codificati da geni cromosomici inducibili residenti in alcune specie di
Enterobacterales (es. Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae complex,
Morganella morganii, Serratia marcescens, Hafnia alvei). Alcune specie di
Enterobacterales (es. Salmonella enterica, Proteus mirabilis) sono sprovviste di
AmpC cromosomiche e di altre b-lattamasi cromosomiche, e sono naturalmente
sensibili anche all’ampicillina e alle cefalosporine a spettro ristretto. Le AmpC
plasmidiche hanno per il momento raggiunto una diffusione minore delle ESBL e
restano complessivamente determinanti di resistenza più rari.

Carbapenemasi
L’emergenza degli enterobatteri resistenti ai carbapenemi (CRE) è considerata uno dei
più importanti problemi di antibiotico-resistenza presentatisi negli ultimi anni. Negli
enterobatteri la resistenza ai carbapenemi può essere mediata da una ridotta
permeabilità della membrana esterna per perdita di porine in associazione con la
produzione di b-lattamasi di tipo ESBL o AmpC, oppure da una produzione di b-
lattamasi capaci di degradare efficientemente i carbapenemi (carbapenemasi). La
produzione di carbapenemasi rappresenta il principale meccanismo di resistenza
acquisita mediata da plasmidi trasferibili. Le principali carbapenemasi emerse negli
enterobatteri sono gli enzimi di tipo KPC (carbapenemasi a serina, di classe moleco-
lare A), gli enzimi OXA-48-like (carbapenemasi a serina, di classe molecolare D) e le
Metallo-b-lattamasi (carbapenemasi a zinco, di classe molecolare B) che a loro volta
comprendono gli enzimi di tipo VIM, NDM ed IMP. Le carbapenemasi più frequenti
sono quelle di tipo KPC, che rappresentano oltre il 90% degli isolati produttori di
carbapenemasi.

Resistenza ad Aminoglicosidi, Colistina e Fosfomicina

Negli enterobatteri i principali meccanismi di resistenza acquisita agli aminoglicosidi
sono rappresentati dalla produzione di enzimi che modificano il farmaco o di enzimi
che modificano il bersaglio ribosomiale, per metilazione dell’rRNA 16S, rendendolo
insensibile a questi farmaci. La modificazione del bersaglio ribosomiale per
metilazione conferisce resistenza di alto livello a tutti gli aminoglicosidi disponibili per
uso clinico compreso il nuovo aminoglicoside Plazomicina, prossimo all’introduzione
in clinica, e compromette in modo definitivo la possibilità di utilizzare questi farmaci.

La colistina è stata recentemente recuperata come farmaco last-resort per le infezioni

da batteri Gram-negativi multiresistenti, compresi i CRE e in particolare i ceppi di K.
pneumoniae resistenti ai carbapenemi. L’incremento nell’uso della colistina in ambito
clinico ha portato rapidamente alla selezione di ceppi colistino-resistenti, specialmente
in K. pneumoniae.

Come la colistina, anche la fosfomicina per uso endovenoso è stata recentemente

recuperata come farmaco last-resort per le infezioni da enterobatteri multiresistenti, e
in particolare quelli produttori di carbapenemasi, nei confronti dei quali la fosfomici-
na mantiene una discreta attività. Negli enterobatteri la resistenza alla fosfomicina può
essere dovuta a mutazioni a carico dei sistemi di trasporto del farmaco all’interno della
cellula, o all’acquisizione di enzimi che modificano la fosfomicina, codificati da
plasmidi trasferibili.

Resistenza a Ceftazidime/Avibactam e
Ceftolozano/Tazobactam
Avibactam è un nuovo inibitore delle b-lattamasi di natura non-b-lattamica, che a
differenza degli inibitori convenzionali è in grado di inibire un ampio spettro di b-
lattamasi di rilevenza clinica comprese le ESBL, le b-lattamasi di tipo AmpC ed alcune
carbapenemasi (KPC, OXA-48). Ceftazidime-Avibactam è stata recentemente
introdotta nella pratica clinica per la terapia di alcune infezioni comprese quelle da
batteri Gram-negativi multiresistenti con limitate opzioni terapeutiche. La resistenza a
ceftazidime-avibactam negli enterobatteri è rara, fatta eccezione per i ceppi produttori
di Metallo b-lattamasi che sono naturalmente resistenti al ceftazidime-avibactam.

Il Ceftolozano è una nuova cefalosporina a spettro esteso con elevata attività nei
confronti di Pseudomonas aeruginosa. La molecola non è stabile nei confronti delle
ESBL. Per questo motivo viene utilizzata in associazione con il tazobactam, un
inibitore delle b-lattamasi. L’associazione ceftolozano-tazobactam ha una buona
attività nei confronti degli enterobatteri, inclusi molti ceppi produttori di ESBL, ma
non è attiva nei confronti dei ceppi produttori di carbapenemasi perchè questi enzimi
non sono inibiti dal tazobactam e sono attivi sul ceftolozano.

DIAGNOSTICA DI LABORATORIO
La diagnosi eziologica delle infezioni da enterobatteri multiresistenti è importante per
la scelta della terapia antibiotica appropriata. La ricerca di uno stato di colonizzazione
da enterobatteri multiresistenti ha assunto negli ultimi anni una crescente importanza,
non solo come intervento necessario per la implementazione di buone pratiche di
prevenzione e controllo delle infezioni (IPC), ma anche come strumento utile per la
antimicrobial stewardship. L’individuazione dei pazienti colonizzati da CRE al
momento dell’ammissione è attualmente considerato uno standard-of-care per
prevenire e controllare la diffusione di queste infezioni all’interno delle strutture
assistenziali. D’altra parte, è noto che la colonizzazione con ceppi di enterobatteri
multiresistenti rappresenta un fattore di rischio per una successiva infezione, e la
conoscenza di uno stato di colonizzazione sempre più spesso rappresenta un elemento
decisionale nella scelta della terapia empirica in caso di infezione. La diagnostica di
laboratorio delle infezioni da Enterobacterales si avvale di metodiche convenzionali
ben consolidate e di metodiche diagnostiche innovative.
L’isolamento in coltura degli enterobatteri non pone in genere particolari problemi, e
rappresenta a tutt’oggi il gold standard per la diagnostica delle infezioni e delle
colonizzazioni da enterobatteri multiresistenti. L’antibiogramma è indispensabile per
definire il profilo di sensibilità degli enterobatteri isolati da campioni clinici ed impo-
stare una terapia definitiva in modo razionale. Ricordiamo che il saggio di sensibilità
alla colistina deve essere effettuato mediante metodiche di microdiluizione in brodo
perché altri sistemi di saggio non sono accurati e che il saggio di sensibilità alla
fosfomicina, che deve essere effettuato mediante agardiluzione, che è il metodo di
riferimento.
Recentemente, alla diagnostica convenzionale si sono affiancate metodiche
diagnostiche innovative basate sulla ricerca diretta di molecole di DNA o proteine
batteriche nei campioni clinici o negli isolati batterici (diagnostica molecolare o fast
microbiology) oppure su particolari tecnologie di imaging. La diagnostica molecolare
rappresenta un’opzione aggiuntiva molto importante nei percorsi diagnostici per le
infezioni e le colonizzazioni da enterobatteri multiresistenti e, in particolare da CRE,
permettendo di fornire informazioni sulla identificazione e sul profilo di resistenza in
tempi significativamente più brevi rispetto alle metodiche convenzionali basate sulla
coltivazione batterica e l’antibiogramma fenotipico. Le indagini molecolari che
ricercano regioni specifiche del genoma batterico, basate su tecnologie di
amplificazione degli acidi nucleici possono essere utilizzate sia per l’identificazione
batterica a livello di genere o specie (identificazione molecolare) sia per la ricerca di
determinanti genetici di antibiotico-resistenza. Le informazioni fornite
dall’antibiogramma molecolare, tuttavia, non sono sovrapponibili a quelle
dell’antibiogramma convenzionale in quanto la presenza di un gene di resistenza non
necessariamente correla con la sua espressione. Inoltre, l’antibiogramma molecolare
non fornisce valori di MIC dei vari antibiotici, e si limita a dare informazioni rilevanti
essenzialmente sul profilo di resistenza a quegli antibiotici interessati dal meccanismo
di resistenza cercato, ma non sul profilo di sensibilità/resistenza ad altri antibiotici.
Nel caso delle emocolture positive, i sistemi di diagnostica molecolare attualmente
disponibili consentono di identificare rapidamente (in 1-2 ore) i principali enterobatteri
responsabili di sepsi e i principali tipi di b-lattamasi clinicalmente rilevanti (ESBL e
carbapenemasi), permettendo una rivalutazione più rapida della terapia empirica che è
stata iniziata ai fini dell’appropriatezza terapeutica. Il riconoscimento del meccanismo
di resistenza può essere molto utile per impostare un’appropriata terapia antibiotica
mirata. I carbapenemici sono stati per lungo tempo la terapia più prescritta per il
trattamento sia empirico sia mirato di queste infezioni. Le alternative sono stati i BLIC
(b lactam inhibitor combination), specialmente nell’ottica della strategia carbapenem-
spearing. Ultimamente l’introduzione del ceftazidime-avibactam ha permesso di avere
una terapia con un b-lattamico efficace, almeno per le KPC ed OXA-48.
Compito di un clinico attento è quello di indirizzare alla fast microbiology i pazienti
che presentano un alto rischio di avere infezioni da patogeni MDR (attraverso
un’attenta stratificazione del rischio).
Si tratta di sistemi, basati su “pannelli sindromici”, sono quelli che ricercano i prin-
cipali patogeni responsabili di batteriemie e fungemie a partire da emocolture positive
e quelli che ricercano i principali patogeni responsabili di polmonite a partire da
campioni prelevati dalle basse vie respiratorie (BAL, BAS, escreato) in tempi di poco
più di un’ora.

CEFTOLOZANO/TAZOBACTAM
Ceftolozano/tazobactam (C/T) è la associazione di una nuova cefalosporina di quarta
generazione con il tazobactam, noto inibitore delle b-lattamasi. Presenta una potente
attività anti Pseudomonas. In pratica il ceftolozano può essere considerato come un
cefepime potenziato. Il tazobactam, storico inibitore suicida delle b-lattamasi protegge
il ceftolozano dalla idrolisi delle b-lattamasi di classe A come le TEM, le SHV e le
CTX-M. Presenta relativa stabilità nei confronti delle AmpC in Pseudomonas.
I ceppi di Pseudomonas aeruginosa produttori di metallo b-lattamasi, di enzimi GES
di b-lattamasi ESBL e di OXA sono di fatto resistenti al C/T in quanto il tazobactam
non riesce a proteggere la cefalosporina dall’idrolisi di tali enzimi.
Dal punto di vista microbiologico C/T è attivo prevalentemente sui Gram negativi
inclusi Pseudomonas aeruginosa MDR/XDR e Enterobacteriaceae ESBL produttori.
C/T è unicamente somministrabile per via endovenosa: il dosaggio raccomandato per
pazienti con clearance della creatinina >50 mL/min è di 1,5 g (1 g ceftolozano/0,5 g
tazobactam) ogni 8 ore per un periodo di 4-14 giorni nel caso di infezioni intra-ad-
dominali complicate (da usare in associazione con metronidazolo se si sospetta la
presenza di patogeni anaerobi) e 7 giorni nel caso di infezione complicata del tratto
urinario o pielonefrite acuta. Per clearance stimata della creatinina (CrCL) con la
formula di Cockcroft-Gault da 30 a 50 mL/min il dosaggio consigliato è di 750 mg
ogni 8 ore mentre al di sotto di 30 mL/min fino a 15 mL/min è di 375 mg ogni 8 ore;
in caso di patologia renale end-stage in emodialisi, invece, dopo una dose carico di 750
mg si prosegue con 150 mg ogni 8 ore per tutto il tempo del trattamento con
l’accortezza di somministrare il farmaco subito finito il ciclo dialitico. In caso di
insufficienza epatica non è prevista nessuna modifica posologica del C/T. C/T è stato
anche testato in un interessante modello farmacocinetico plasma/ELF per valutare il
suo potenziale utilizzo nel trattamento delle polmoniti nosocomiali da patogeni Gram
negativi come le Enterobacteriaceae ESBL produttrici e lo Pseudomonas aeruginosa;
approssimativamente con un rapporto plasma/ELF del 50% è necessario somministrare
un dosaggio doppio di C/T al fine di raggiungere una PTA >90% (Probability of Target
Attainment) rispetto a quello indicato per le infezioni complicate dell’addome e del
tratto urinario. Sono, infatti, necessari 3 g ogni 8 h di C/T per avere una PTA >90% di
arrivare ad un effetto killing di 1-log per patogeni con una MIC ≤8 mg/L nell’ELF.
Il C/T è stato approvato nel 2014 dall’FDA e nel 2015 dall’EMA per il trattamento
delle infezioni complicate intra-addominali (cIAIs complicated intra abdominal
infections) e per quelli sempre complicate a carico del tratto urinario (cUTIs com-
plicated urinary tract infections). C/T in associazione con il metronidazolo risultava
avere un elevato tasso di successo clinico e microbiologico vs competitor
(meropenem). Lo studio ASPECT-cUTI (Assessment of the Safety Profile and Efficacy
of Ceftolozane/tazobactam in Complicated Urinary Tract Infections) ha invece
investigato l’efficacia e la sicurezza di ceftolozano/tazobactam rispetto a levofloxacina
nei confronti delle infezioni delle vie urinarie complicate, comprese le pielonefriti. Ha
dimostrato la non inferiorità rispetto al trattamento con levofloxacina per quanto
riguarda il tasso di guarigione definito come il raggiungimento della guarigione clinica
unitamente all’eradicazione microbiologica di tutti gli uro-patogeni presenti al
baseline. Inoltre, ceftolozano/tazobactam ha mostrato un profilo di superiorità per
quanto riguarda l’eradicazione microbiologica delle Enterobacteriaceae spp. e un tasso
più alto di eradicazione nei pazienti con infezioni sostenute da Pseudomonas
aeruginosa (85.7% vs 58.3%). Non inferiorità rispetto al carbapenamico nelle HAP e
VAP.
Tutti questi dati confermano ancora una volta l’alta performance del farmaco e più
precisamente delle nuove associazioni b-lattamico/inibitore delle b-lattamasi nel tratta-
mento delle cIAIs e cUTIs da ceppi di Enterobacteriaceae ESBL produttrici offrendo
così al clinico una grande opportunità terapeutica in regime carbapemen-sparing nel
trattamento di tali quadri clinici. In centri appunto dove i ceppi di Enterobacteriaceae
ESBL produttrici sono endemici appare, oggi, appropriato proporre una strategia che
risparmi o meglio limiti l’utilizzo del carbapenemico con l’intento di limitare da una
parte la pressione selettiva imposta dalla molecola e dall’altra il suo recupero. Tuttavia
non bisogna dimenticare in tale setting l’utilizzo anche di una penicillina protetta molto
efficace come la piperacillina/tazobactam a patto che il suo utilizzo sia legato ad una
strategia guidata dalla MIC che deve essere puntuale e testata.
Ceftolozano/tazobactam (C/T) sia per spettro di attività in vitro, sia per quanto
evidenziato da studi clinici registrativi e non, sembra possedere caratteristiche superiori
a PTZ come nuovo BLIC da utilizzare, in prima scelta, in carbapenem sparing nel
trattamento delle infezioni da ESBL-produttori, riservando così ceftazidime/avibactam
(CZA), estremamente potente nei confronti di tutti i ceppi ESBL-produttori (100% di
sensibilità CZA vs 91,6% di C/T), a casi particolari, come le infezioni da Proteus
produttore di ESBL dove ceftolozano/tazobactam potrebbe perdere parte della sua
efficacia, e a tutti i casi di infezione da Enterobacterales produttrici di carbapenemasi
a serina, dove CZA rappresenta l’unica opzione terapeutica veramente efficace
attualmente in nostro possesso.

CEFTAZIDIME/AVIBACTAM
Ceftazidime/avibactam è l’associazione di una ben nota cefalosporina di 3 a
generazione con un nuovo inibitore delle b-lattamasi non b-lattamico appartenente alla
classe dei diazabicicloottani (DBOs). I DBOs a differenza del tazobactam non sono
inibitori suicidi delle b-lattamasi cioè non si legano ad esse in modo irreversibile ma si
legano in modo reversibile covalente con la possibilità di rigenerarsi e di attaccare altri
siti serinici attivi di altri enzimi. È proprio la riciclizzazione dell’inibitore e di
conseguenza la sua capacità di mantenere l’attività che caratterizza tali molecole.
Avibactam è molto potente verso le b-lattamasi di classe A (TEM, SHV, CTX-M), le
KPC, le AmpC cromosomiche ed alcune b-lattamasi di classe D come le OXA-48. Solo
pochissime b-lattamasi di classe A non vengono inibite dai DBOs come le TEM-30 e
le SHV-10. Avibactam non è attivo verso le metallo-b-lattamasi (MBLs).
L’eliminazione di CAZ/AVI è prevalentemente renale e necessità di adeguamento
posologico in caso di ridotta funzionalità renale: con CrCL tra 31-50 mL/ min 1 g/0,25
g ogni 8 h in 2 h, con CrCL tra 16-30 mL/min 0,75 g/0,1875 g ogni 12 ore in 2 ore, con
CrCL tra 6-15 mL/ min 0,75 g/0,1875 g ogni 24 ore in 2 ore fino ad arrivare a 0,75
g/0,1875 g ogni 48 ore in 2 ore in caso di ESRD inclusa emodialisi.
CAZ/AVI sempre da dati preliminari sembra aver una maggiore capacità penetrativa
polmonare e questo grazie al ceftazidime stesso. In Europa il CAZ/AVI è indicato per
il trattamento delle seguenti infezioni: infezioni intra-addominali complicate (cIAI),
infezioni complicate del tratto urinario (cUTI) inclusa la pielonefrite, la polmonite
nosocomiale acquisita (HAP) e quella associata al ventilatore (VAP), oltre le situazioni
cliniche a limitate opzioni terapeutiche. L’efficacia di CAZ/AVI più metronidazolo è
stata comparata a quella del meropenem in 1.066 pazienti adulti ospedalizzati affetti
da infezioni complicate intra-addominali in 2 trials identici di fase III (RECLAIM 1 e
2) randomizzati e controllati in doppio cieco (2000 mg/500 mg ogni 8h di CAZ/AVI +
500 mg ogni 8 ore di metronidazolo vs 1000 mg ogni 8 ore di meropenem). CAZ/AVI
più metronidazolo erano non inferiori al meropenem.
L’efficacia di CAZ/AVI (2000 mg/500 mg ogni 8h) al doripenem (500 mg ogni 8 ore)
in 1033 pazienti adulti ospedalizzati affetti da infezioni complicate del tratto urinario
incluso le pielonefriti acute (randomizzazione 1:1). La non inferiorità è stata anche in
questo caso raggiunta da CAZ/AVI in tutti gli endpoint primari richiesti.
Questi dati supportano in maniera forte il ruolo potenziale di utilizzo di CAZ/AVI in
alternativa ai carbapenemi nel trattamento di infezioni sostenute da Entero-
bacteriaceae resistenti al ceftazidime. L’indicazione all’utilizzo di CAZ/AVI nelle
HAP/VAP è arrivata recentemente dopo la pubblicazione dei dati dello studio di fase
III randomizzato, multicentrico, in doppio cieco REPROVE il cui obiettivo era quello
di valutare l’efficacia di CAZ/AVI (2.000 mg/50 mg ogni 8 ore in 2 ore) rispetto a
meropenem (1000 mg ogni 8 ore in 30 minuti) per 7-14 giorni in questo setting
specifico di pazienti. CAZ/AVI non era inferiore al meropenem nel trattamento di
polmoniti nosocomiali supportando così un suo potenziale utilizzo in regime di
carbapenem-sparing.
Marshall e coll. hanno testato il CAZ/AVI unitamente all’Aztreonam (ATM) su 21
isolati di Enterobacteriaceae produttori di metallo-b-lattamasi in vitro e in vivo
utilizzando un modello murino di infezione. Tutti gli isolati erano resistenti al
CAZ/AVI e 19/21 lo erano anche all’aztreonam. L’attività in vitro di CAZ/AVI in
combinazione con ATM era presente in 17 isolati su 21; Perché?
Si assisteva ad una riduzione della carica batterica ≥4-log10-CFU con l’aggiunta di
ATM (8 μg/mL) rispetto al solo CAZ/AVI. Perché?
Questo apre la strada a futuri impieghi di tale associazione nel trattamento di infezioni
così complesse come quelle, appunto, determinate da Enterobacteriaceae MBL
produttrici. Questo effetto sinergico tra CAZ/ AVI e ATM è stato confermato anche in
2 reports contro patogeni Gram negativi produttori di MBL anche se i ceppi valutati
sono veramente pochi.
La resistenza ad aztreonam di solito è dovuta alla presenza di ESBL che idrolizzano il
farmaco rendendolo inefficace.
Il recupero di efficacia sembra dovuto al fatto che avibactam neutralizza l’attività delle
ESBL su ATM permettendo a quest’ultimo di recuperare il suo effetto sulle metallo-b-
lattamasi.
Grande dibattito attualmente c’è all’interno della comunità scientifica sulla scelta di
utilizzare CAZ/AVI in monoterapia oppure in associazione ad altre molecole nel tratta-
mento di infezioni da KPC. La maggior parte degli esperti consiglia attualmente di
associare il CAZ/AVI ad un altro antibiotico per ridurre il rischio di acquisire resistenze
al farmaco. Nella nostra esperienza preferiamo associare il CAZ/AVI in prima scelta a
FOSFOMICINA ovviamente testata in agar diluizione, procedura questa al momento
però eseguibile solo in pochissimi laboratori di microbiologia nonostante sia il metodo
di riferimento riconosciuto da EUCAST, oppure a GENTAMICINA. In seconda scelta
l’associazione da noi proposta include una delle seguenti molecole: colistina,
meropenem, tigeciclina e trimetoprim/sulfametossazolo in caso di ceppi ST101che in
genere risultano sensibili al SXT.
Con i ceppi produttori di carbapenemasi OXA-48, CZA in monoterapia, invece,
rappresenta il gold standard terapeutico. Infatti, in questo specifico setting clinico,
non è ancora stata evidenziata emergenza di resistenza in corso di trattamento con solo
CZA.

MEROPENEM/VABORBACTAM
Meropenem/Vaborbactam è una combinazione tra un noto carbapenemico e un nuovo
inibitore delle b-lattamasi non b-lattamico derivato dall’acido boronico chiamato
appunto vaborbactam. Il vaborbactam inibisce le b-lattamasi a serina di classe A e
quelle di classe C (AmpC, CMY, P99, MIR, FOX), incluso KPC, IMI, SME, NMC-A,
BKC-1 e FR-1. Non inibisce le carbapenemasi di classe D e B. Il vaborbactam ha la
capacità di recuperare il meropenem e l’associazione con tale molecola è risultata
essere la più potente in termini di attività verso ceppi produttori di KPC tra tutte quelle
testate. Inoltre, sembra possedere una minore propensione ad indurre resistenza in
corso di terapia rispetto a ceftazidime/avibactam, soprattutto in isolati sensibili con
MIC ≤ 4/8 mg/l. Meropenem/vaborbactam è stato recentemente approvato dall’FDA
per il trattamento di infezioni complicate del tratto urinario includenti la pielonefrite
acuta sostenute da Enterobacteriaceae sensibili al farmaco. Inoltre può essere
utilizzato per le infezione complicate addominali oltre che per HAP e VAP. Dosaggio
MEM/VAB 2g q8h in extended in- fusion (3h).
 IMIPENEM/RELEBACTAM
Il Relebactam è un inibitore delle b-lattamasi di classe A e C correntemente in fase di
sviluppo in combinazione con l’imipenem/cilastatina. Imipenem/relebactam ha
completato con successo già 2 trials clinici di fase II per il trattamento delle cIAI e delle
cUTI. Un studio di fase 3, il RESTORE-IMI 2, randomizzato, controllato in doppio
cieco, ha valutato l’efficacia di IMI/REL nei pazienti adulti con HAP/VAP. IMI/REL
1,25g q6h in 30min.

AZTREONAM/AVIBACTAM
Aztreonam è l’unico b-lattamico insensibile all’idrolisi delle metallo-b-lattamasi ma
sfortunatamente la maggior parte dei ceppi produttori di b-lattamasi di classe B co-
producono anche b-lattamasi come AmpC, CTX-M e CMY che degradano l’aztre-
onam stesso. Avibactam, inattivo sulle metallo-b-lattamasi, inibisce, invece, la
maggior parte di questi enzimi idrolizzanti; ciò fa sì che l’associazione tra queste due
molecole (aztreonam/avibactam) potrebbe offrire un’eccellente opportunità terapeutica
contro ceppi produttori di metallo-b-lattamasi coprendo, cosi,̀ in modo del tutto
efficace tale vuoto terapeutico. Nessuna attività è vista nei confronti di isolati di
Acinetobacter baumannii. Vasoo e coll. hanno valutato l’attività di
aztreonam/avibactam su 177 isolati di bacilli Gram negativi produttori di
carbapenemasi (108 KPC, 32 NDM, 11 IMP, 8 OXA-48, 4 OXA-181, 2 OXA-232, 5
IMI, 4 VIM e 3 SME). Aztreonam era attivo verso tutti gli isolati con la sola eccezione
di 2 ceppi NDM. Ceftazidime/avibactam valutato sulla stessa serie era attivo verso tutti
i ceppi KPC, IMI, SME e la maggior parte di quelli OXA-48 ma risultava ancora una
volta completamente scoperto verso le metallo-b-lattamasi. Tra i competitor i più at-
tivi risultarono essere la colistina, la tigeciclina e la fosfomicina. Attualmente la
miglior modalità di somministrazione si pensa che sia CZA 2,5g x 3 /die in infusione
continua + AZT 8 g/die sempre in infusione continua.

CEFEPIME/ENMETAZOBACTAM
Tra i nuovi BLIC di prossimo inserimento nella pratica clinica a potenziale uso in
carbapenem sparing nel trattare infezioni gravi da Enterobacterales ESBL-
produttrici, troviamo le associazioni tra nuovi inibitori delle β-lattamasi con cefepime
(zidebactam, taniborbactam, enmetazobactam e lo stesso tazobactam).
Enmetazobactam è un nuovo inibitore delle ESBL; è un sulfone dell’acido
penicillanico simile al tazobactam, ma potenziato in termini di maggior capacità
penetrativa all’interno della cellula batterica e di potenza di azione. Inibisce, al pari del
tazobactam, le CTX-M, le TEM, le SHV ed alcune altre β-lattamasi di classe A.
Dosaggio proposto del cefepime/ enmetazobactam: in corso attualmente trials clinici,
2,5 g q8h in infusione estesa di 2h.

TEMOCILLINA
Un’altra interessante opzione in carbapenem sparing, nel trattamento di infezioni da
patogeni ESBL-produttori, derivato della ticarcillina, non disponibile però in tutti i
Paesi europei, stabile all’azione idrolizzante di molte β-lattamasi a serina della classe
A (ESBL, KPC) e della classe C (AmpC). La dose raccomandata della temocillina è 2g
ogni 8 ore.

PLAZOMICINA
Tra i non β-lattamici una nuova opzione terapeutica per trattare infezioni da ESBL è
plazomicina, aminoglicoside semi-sintetico di nuova generazione. Plazomicina è attiva
verso ceppi di Enterobacterales MDR (ESBL, AmpC e carbapenemasi produttrici,
incluse le MβLs). Plazomicina, inoltre, possiede un’ottima penetrazione polmonare;
questo aspetto potrebbe, in un prossimo futuro, garantirle il ruolo di partner ideale in
empirica o in mirata in regimi terapeutici di quadri sindromici gravi come la VAP: di
fatto plazomicina potrebbe diventare il partner ideale dei nuovi BLIC (C/T, CZA).
Attualmente le indicazioni di plazomicina a 1 mg/ kg due volte al giorno sono solo per
le cIAI, ma è facile pensare che per le sue proprietà sopra esposte a breve tali
indicazioni saranno estese anche alle infezioni delle basse vie aeree.

ERAVACICLINA
Tra i non β-lattamici un’altra nuova opzione terapeutica per trattare infezioni da ESBL
è eravaciclina, fluorociclina sintetica (tetraciclina). Eravaciclina possiede diversi
vantaggi rispetto alla tigeciclina, un’attività in vitro più potente sia verso i cocchi
Gram-positivi che verso i bacilli Gram-negativi (da 2 a 8 volte maggiore) e una capacità
di raggiungere concentrazioni nell’ELF maggiori di 6 volte rispetto a quelle pla-
smatiche e dentro i macrofagi alveolari addirittura maggiori di 50 volte quelle
plasmatiche. La sua attività spazia da MRSA, VRE a Enterobacterales (ESBL, KPC e
OXA) oltre che ad Acinetobacter baumannii MDR (vs quest’ultimo quattro volte più
potente di tigeciclina).

CEFIDEROCOL
Cefiderocol è il primo antibiotico sideroforo della sua classe che, sfruttando una
strategia tipo Trojan horse, penetra dentro la cellula batterica attraverso i trasportatori
del ferro: il batterio avido di ferro, di fatto, viene ingannato dal ferro complessato al
gruppo catecolico di cefiderocol permettendone il suo ingresso eludendo in pratica
quasi tutti i meccanismi di resistenza. Molto attivo contro la maggior parte degli isolati
di GN (Enterobacterales e non fermentanti) produttori di β-lattamasi di classe A, B, C
e D.
SIDERO-WT-2014, ha evidenziato un’ottima performance del farmaco verso ceppi
produttori di MβLs (MIC≤4μg/ml nel 97,7% degli isolati) 100% sui ceppi IMP, OXA-
58, KPC-produttori, VIM-produttori, OXA-48 like, GES-produttori e solo il 64,3% in
quelli NDM-produttori. Tra gli aspetti peculiari che caratterizzano la molecola
troviamo la sua grande capacità inibitoria nei confronti di ceppi di Gram-negativi
produttori di biofilm, dato questo dimostrato principalmente in Pseudomonas
aeruginosa. Il ruolo potente di cefiderocol anti-biofilm potrebbe essere spiegato dal
fatto che la produzione di biofilm promuove essa stessa la sintesi di trasportatori di
ferro; in pratica assistiamo ad una up-regulation del sistema dei trasportatori di ferro.
Cefiderocol è la prima molecola che in scheda tecnica riporta un dosaggio ottimizzato,
in termini di PK/PD, includente sia la modalità in infusione estesa (2g q8h in 3h di
infusione) sia il dosaggio incrementato in presenza di Augmented Renal Clearance
(ClCr≥120 ml/min) (2g q6h in 3h di infusione), fenomeno estremamente frequente nel
paziente settico critico. Cefiderocol, al pari dei carbapenemi-protetti, possiede una
buona penetrazione nell’ELF (Epithelial lining fluid).

CEFEPIME/TANIBORBACTAM
Il BLIC anti-MβLs più interessante, tra quelli in sviluppo, è cefepime/taniborbactam
(VNRX-5133). Taniborbactam, nuovo boronato biciclico, possiede un’attività
inibitoria contro β-lattamasi di classe A, B, C e D di Ambler. Taniborbactam inibisce
la maggior parte delle MβLs B1 (VIM e NDM); debole, invece, è la sua azione nei
confronti di ceppi IMP-produttori che comunque, ad oggi, rimangono ancora poco
diffusi.

CEFEPIME/ZIDERBACTAM
Nuovi diazabicicloottani che oltre ad inibire le β-lattamasi a serina posseggono anche
un’attività antibatterica intrinseca, inibendo la PBP2. In associazione con β-lattamici
che riconoscono come target specifico la PBP3, ne potenziano il loro effetto agendo
sinergicamente anche su PBP2. Cefepime/zidebactam e cefepime o
meropenem/nacubactam coprono più del 75% dei ceppi MβLs-CRE.
 CEFEPIME/NACUBACTAM
MEROPENEM/NACUBACTAM e
AZTREONAM/NACUBACTAM
I diazabicicloottani (DBO) sono promettenti inibitori delle β-lattamasi. Alcuni, incluso
il nacubactam, legano anche PBP2 e hanno un effetto potenziatore, consentendo
l'attività contro Enterobacteriaceae con MBL, che i DBO non inibiscono.
Combinazioni di nacubactam, comprese quelle che utilizzano β-lattamici MBL-labili,
ad es. meropenem e cefepime, possono superare la maggior parte della resistenza
mediata da MBL. Questo comportamento riflette l'attività antibatterica e potenziatrice
diretta del nacubactam. Hagihara M. et al. hanno studiato l'efficacia antimicrobica di
meropenem (MEM), cefepime (FEP) e aztreonam (ATM), ciascuno in combinazione
con NAC, è stata valutata in vitro e in vivo contro Klebsiella pneumoniae ed
Escherichia coli. I risultati dello studio in vitro hanno mostrato che le concentrazioni
inibitorie minime della combinazione di NAC con MEM, FEP o ATM in un rapporto
1:1 erano da 2 a >128 volte inferiori a quelle di MEM, FEP o ATM da solo contro gli
isolati CRE+. Inoltre, le combinazioni di β-lattamici e NAC somministrate nel modello
murino di infezione della coscia hanno mostrato una maggiore efficacia contro gli
isolati CRE+/CPE+, CRE+/CPE- e CRE-/CPE+ che ospitavano vari geni β-lattamasi
(IMP-1, IMP- 6, KPC, DHA-1 o OXA-48) rispetto ai soli MEM, FEP, ATM e NAC.
MEM, FEP o ATM in combinazione con NAC hanno mostrato una potente attività
antimicrobica in vivo in un modello murino di infezione della coscia causata da K.
pneumoniae ed E. coli, inclusi gli isolati di CRE e/o CPE.

FOCUS : AmpC
Considerazioni differenti merita l’approccio terapeutico delle infezioni da
Enterobacterales produttrici di β-lattamasi di tipo AmpC. Si tratta di enzimi codificati
da geni cromosomici inducibili residenti in alcune specie di Enterobacterales (ESCPM
group, acronimo di Enterobacter cloacae complex, E. aerogenes, Serratia marcescens,
Citrobacter freundii, Providencia stuartii, e Morganella morganii).

Il cefepime, cefalosporina di quarta generazione, a differenza delle altre cefalosporine

risente molto meno dell’azione idrolizzante dell’AmpC.

Nei confronti di infezioni da patogeni AmpC-produttori, i BLIC basati sui nuovi

inibitori delle β-lattamasi (avibactam e vaborbactam) hanno attività, rappresentando
quindi una valida alternativa ai carbapenemi e ai casi dove anche il cefepime fallisce.

Attenzione, comunque, ad utilizzare cefepime su ceppi a ridotta sensibilità; in questo

caso il carbapenemico è indubbiamente da preferire al primo. Tra i nuovi BLIC, CZA
possiede una più ampia efficacia nei confronti di Enterobacterales produttrici di AmpC
rispetto a C/T anche se i dati sono ancora limitati.

MECCANISMO CZA M/V C/T I/R ATM/ AVI FEP/ TANI FEP/ ZIDE MEM/ NACU FDC

KPC + + - + + + + + +

OXA-48 + - - - + + + + +

VIM - - - - + + + + +

IMP - - - - + - ? + +

NDM - - - - + + + +/- +
 FOCUS ANTIBIOTICI
La modalità migliore di somministrazione di un beta-lattamico è l’infusione continua
o estesa. Piperacillina/Tazobactam in presenza di MIC reali molto basse conserva in
gran parte la sua efficacia, cosa che, invece, viene praticamente del tutto persa in caso
di MIC più elevate. Da notare che recentemente il breackpoint di EUCAST è stato
abbassato a 8 mg/l . Questo ha portato all’uso di tale penicillina protetta nel trattamento
di infezioni da Gram-negativi ESBL-produttori, in presenza di valori di MIC, in
brododiluizione (metodica di riferimento secondo EUCAST), ≤8 mg/l. Quindi, nel
trattare infezioni da ESBL in siti corporei che non presentano particolari problematiche
di penetrabilità da parte della maggioranza dei β-lattamici (cUTI: complicated Urinary
Tract Infection, cIAI: complicated Intra Abdominal Infection, BSI: Blood Stream
Infection) una MIC di PTZ ≤8 mg/l permette di utilizzare tale penicillina protetta con
buona probabilità di successo, ovviamente ad alto dosaggio, 4,5 g x 4/die, e in infusione
continua, il tutto preceduto da una adeguata loading dose di 6,75g.

Il meropenem in infusione estesa ad alto dosaggio, 2 gr ogni 8h, può raggiungere il

target terapeutico

Il linezolid, farmaco tipicamente batteriostatico, essendo concentrazione-dipendente,

con componente di tempo dipendenza; la modalità di somministrazione registrata è 600
mg ogni 12h, ma è stato visto che somministrandolo in infusione continua, preceduto
da una dose di carico, si ottiene un effetto battericida (LD 600mg seguiti da 1200 in
IC).

Daptomicina è noto che, nel paziente critico, deve essere somministrata a dosaggi ben
più alti (8-10 mg/Kg) di quelli registrati (4-6 mg/Kg) se si vuol trattare una BSI da
MRSA. Daptomicina ad un dosaggio di 9 mg/Kg in BSI da VRE è stata correlata ad
una minor mortalità rispetto al dosaggio standard di 6 mg/Kg.

Tigeciclina in KPC-kp necessita, per essere efficace, di essere somministrata ad un

dosaggio doppio rispetto a quello standard con una LD di 200 mg quindi seguita da un
mantenimento di 100 mg x 2. Principale determinante negativo, quando si usa ti-
geciclina (TGC) in infezioni da Acinetobacter baumannii è, come riportato da Shao
Hua et al., l’incremento delle MIC in corso di terapia e le basse concentrazioni del
farmaco che vengono raggiunte a dosaggi convenzionali. Yang et al., recentemente,
analizzando con metodo HPLC-MS/MS 186 campioni di plasma provenienti da 67
pazienti con gravi infezioni da Acinetobacter baumannii MDR, hanno evidenziato che
solo utilizzando alte dosi di TGC (100 mg di mantenimento ogni 12 ore preceduti da
loading dose di 200 mg) è possibile raggiungere una buona risposta clinica in termini
di efficacia. L’efficacia clinica di TCG, antibiotico tempo-dipendente con un lungo
effetto post-antibiotico, si raggiunge solo quando il rapporto AUC0-24(ƒAUC0-
24)/MIC è superiore a 0,9. Ai dosaggi standard, soprattutto, in distretti come il torrente
ematico, tale rapporto non viene mai raggiunto.
Le linee guida europee raccomandano di utilizzare gentamicina o tobramicina a 3-8
mg/Kg/die in mono somministrazione e amikacina a 15-30 mg/Kg/die sulla base della
severità dell’infezione possibilmente per un massimo di 5 giorni a fine di minimizzarne
la tossicità sfruttando solo il potente effetto battericida degli aminoglicosidi.
L’efficacia degli stessi può essere controllata in TDM.

Fosfomicina, grande partner in combo therapy, deve essere somministrata a dosaggi

molto elevati, almeno 16 meglio 24 gr al giorno in 4-6 somministrazioni essendo
anch’essa una molecola concentrazione dipendente ma che per funzionare bene
necessita anche di una tempo dipendenza. Ovviamente essendo quest’ultima una
molecola idrofila a basso peso molecolare, escreta praticamente non modificata dal
rene, necessita di aggiustamenti posologici in presenza di CrCL < 50 mL/min.

La modalità migliore di somministrazione della molecola di riserva per antonomasia

cioè della colistina è una LD di 9 mil di unità infuse in 3 ore seguita da due
somministrazioni di 4.5 mil a distanza di 12 ore l’una dall’altra.

Nella terapia delle infezioni da anaerobi, se utilizzate penicilline protette (amox/clav.,

PIP/TAZ) o Carbapenemi, l’uso di Metronidazolo è da considerare superfluo.

Amoxicillina/Clavulanato 2gr x6.

Ceftarolina 600mg da infondere in 60 min ogni 12 h.

Ceftazidime dose di carico 2 gr in due ore seguiti da 6 gr da infondere in 24h in IC.

Cefepime 2g ogni 8h oppure LD di 2gr seguiti da 6 gr da infondere in 24h in IC.

Ceftriaxone 2gr ogni 24h.

Ceftolozano/Taz 1,5g da infondere in 60 min ogni 8h.

Ciprofloxacina 400mg ev ogni 8h.

Levofloxacina 500mg o 750mg die.

Clindamicina 600mg ogni 6h.

Imipenem 1000mg in 60 min ogni 6 ore.

Vancomicina 1gr in 60min almeno poi 2gr in 24h in IC. Si diluisce sempre ad una
concentrazione tale di 5mg/ml. TDM: mantenere la concentrazione sierica a valle 15-
20 mg/L.
 ANTIFUNGINI
Lieviti Fattori di rischio per micosi
C. albicans C. krusei
C. tropicalis C. lusitaniae invasive:
C. glabrata C. guilliermondii
C. parapsilosis C. kefyr  Neutropenia
Trichosporon beigelii  Corticosteroidi
Malassezia furfur  Antibiotici ad ampio spettro
 Immunosoppressori
 Colonizzazione
Muffe  Mucosite
 GVHD
Aspergillus spp.
Fusarium spp.  Esposizione ambientale
Zigomiceti (Rhizopus, Absidia,  Cateteri vascolari centrali
Rhizomucor) Pseudallescheria  Scarsa igiene delle mani
boydii  Pregresse infezioni micotiche
Scedosporium prolificans
Alternaria spp.  NPT
 Chirurgia addominale maggiore
 Ipoperfusione di lunga durata

Un dato consolidato della letteratura è che, a fronte delle candidemie e più in generale
delle infezioni fungine associate ad uno stato settico, nel paziente critico la precocità
della terapia antifungina risulta salvavita. In queste evenienze, quindi, il clinico è
chiamato a iniziare il prima possibile un trattamento empirico antifungino basandosi
su una valutazione rapida del rischio di infezione embricata non solo con le indagini
colturali di sangue e siti sospetti, ma anche sull’esecuzione di test di misura di
biomarker specifici o aspecifici per infezione fungina.

Es. del primo casa è il Beta-D-glucano sierico (BDG) o il T2RM Candida assay,
impiegati per diagnosticare la candidemia, o il galattomannano nel liquido di lavaggio
bronchiale per l’Aspergillosi. Esempio del secondo caso è la misurazione della
procalcitonina che, a fronte di una sindrome settica, non risulta in elevati livelli per le
infezioni fungine a confronto con le infezioni batteriche. Idealmente eseguito il BDG
sierico e il test risultasse negativo, l’alto valore predittivo negativo del saggio
consentirebbe di interrompere subito la terapia antifungina in empirico (ricordiamo
però sebbene sia evento molto raro nei pazienti critici, immunocompromessi, il BDG
potrebbe risultare negativo per tal motivo facciamoci guidare sempre dal senso clinico
e dal paziente che abbiamo di fronte). L’emocoltura è la metodica più frequentemente
utilizzata per la diagnosi di candidiasi invasiva, sebbene tale esame presenti elevata
specificità ma soffre di bassi valori di sensibilità, intorno al 50%. Pertanto l’utilizzo di
altri test diagnostici è mandatorio e il BDG sicuramente è il più utilizzato, è un
componente della parete fungina sia di Candida ma anche di altri funghi quasi sempre
viene dosato solo su siero, quindi è aspecifico si tratta di un marker panfungino. Livelli
elevati di BDG nel siero possono essere rilevati in corso di emodialisi, infusione
piastrinica, infusione di antibiotici beta-lattamici e immunoglobuline. Fondamentale
nel follow-up durante il trattamento.

Tra le metodiche diagnostiche per aspergillosi invasiva va menzionata la

determinazione del Galattomannano, un antigene di Aspergillus, su BAL e sierico (su
siero almeno due determinazioni consecutive positive). Un isolamento di Aspergillus
da BAL presenta un elevato VPP di sviluppo successivo di aspergillosi invasiva. Oltre
al criterio microbiologico, al criterio clinico, il criterio radiologico è soddisfatto solo
con HRTC.

Tra i fattori di rischio, al momento oltre alla neutropenia da citostatici, alla terapia
corticosteroidea protratta (almeno 3 settimane con dosi equivalenti a 0.3 mg/kg/die),
alle gravi forme di grave immunodeficienza vanno annoverati nuovi farmaci oltre i
monoclonali con effetto anti-linfocita T. Ad esempio, il farmaco ibrutinib, inibitore
della tirosin-chinasi impiegato per la terapia di alcune emopatie maligne che
coinvolgono il linfocita, inibisce l’attivazione macrofagica ed il richiamo dei
polimorfonucleati neutrofili che sono una difesa fondamentale contro Aspergillus.

CANDIDA SCORE SEC. LEON

1 Sepsi e Shock settico (2pt)

2 Ch. Addominale Maggiore (1pt)

3 Colonizzazione Multifocale da Candida (1pt)

4 NPT (1pt)

Diagnosi presuntiva di candidosi invasiva se maggiore/uguale a 3.

La colonizzazione da Candida del tratto respiratorio predispone a VAP da

Pseudomonas.

Perché la Ch. Addominale maggiore è un fattore di rischio?

I funghi sono fisiologicamente parte della microflora del canale gastrointestinale, dove
si trovano circa il 20% dei funghi patogeni opportunistici, rappresentati per oltre il 70%
da Candida spp. Il paziente chirurgico addominale rappresenta per eccellenza un
paziente ad altissimo rischio di candidemia. Ciò è determinato dalla possibilità che il
paziente sviluppi una candidosi invasiva dopo deiscenza anastomotica oppure at-
traverso una traslocazione di Candida dal tratto gastrointestinale nel circolo ematico.
L’antibioticoterapia protratta e le alterazioni delle difese immunitarie conseguenti a
trauma, diabete scompensato, ustioni estese, neoplasie, malnutrizione, lesioni
ischemiche intestinali con gravi alterazioni delle mucose e la chemioterapia
antineoplastica sono tutte condizioni che possono favorire la traslocazione fungina
verso i vasi linfatici e il torrente sanguigno, innescando la colonizzazione e l’infezione
locale che possono precedere la fungemia e l’infezione sistemica. Nei pazienti
chirurgici in UTI vi sono altri importanti fattori patogenetici da considerare: il primo è
costituito dall’inibizione farmacologica della secrezione gastrica indotta dai farmaci
anti-H2 o dagli inibitori della pompa acida, somministrati di routine a profilassi della
gastrite acuta o dell’ulcera. Da non dimenticare che il paziente sottoposto a chirurgia
addominale, specie se ad alta complessità (chirurgia pancreatica, chirurgia bariatrica,
trapianto di fegato e rene-pancreas) può sviluppare raccolte intra-addominali post-
chirurgiche che rappresentano dei veri e propri santuari, dove i farmaci si concentrano
poco, e che richiedono una source control al fine di garantire la completa eradicazione
microbiologica.

Quale è il rischio di sviluppare candidosi postchirurgica nel paziente

Cardiochirurgico?

Questi pazienti presentano un elevato rischio di infezioni post-operatorie, tipicamente

associate a ridotta sopravvivenza, prolungata ospedalizzazione e maggiori costi
sanitari. Una percentuale variabile del 2-20% dei pazienti sottoposti a chirurgia a cuore
aperto sviluppa infezioni nel periodo post-operatorio. Diversi studi hanno esplorato il
rischio di candidemia dopo un intervento chirurgico a cuore aperto. Michalopoulos e
coll. hanno condotto uno studio caso-controllo su 150 pazienti cardiochirurgici (30 casi
con candidemia post-operatoria e 120 controlli senza candidemia). I controlli sono stati
confrontati con i casi in base a sesso, indice di massa corporea, agenti somministrati
per l’anestesia generale e per la sedazione post-operatoria, tipo di cardioplegia
impiegata e tecnica chirurgica. I fattori predittivi di candidemia erano una durata della
ventilazione meccanica >10 giorni, infezione batterica acquisita in ospedale e/o
batteriemia, tempo di bypass coronarico >120 min e diabete mellito. Da sottolineare
l’importanza della durata di intervento di bypass coronarico come fattore di rischio per
candidemia in questa categoria di pazienti: la circolazione extracorporea necessaria
durante tale chirurgia determina infatti una ipoperfusione splancnica post-operatoria,
che causa acidosi intramucosale intestinale e aumento della permeabilità della mucosa
intestinale. Una categoria di pazienti cardiochirugici meritevoli di discussione sono
coloro che vengono sottoposti ad interventi che prevedono il posizionamento di
dispositivi valvolati (ad esempio sostituzione di arco aortico con tubo valvolato): da
una parte la terapia deve comprendere farmaci attivi su biofilm dall’altra l’approccio
deve essere spesso combinato medico-chirurgico. Infine, la mediastinite post-
sternotomica da funghi, inclusi sia Candida che Aspergillus, può complicare il decorso
di pazienti cardiochirurgici e si associa ad elevatissima mortalità se non si reinterviene
chirurgicamente bonificando il sito infettivo.
In circostanze di instabilità emodinamica vanno fortemente considerate, molecole ad
attività fungicida come le echinocandine e l’amfotericina B liposomiale (LAmB),
dotate altresì di attività nel biofilm. Quest’ultima proprietà si è dimostrata
particolarmente importante sia nei confronti delle candidemie da ceppi biofilm
produttori che in condizioni di infezione in pazienti critici portatori di vari dispositivi
intravascolari, quali valvole cardiache, pacemaker, graft intravascolari o CVC a lungo
termine per prevenirne l’attecchimento del fungo che invade il torrente ematico. Queste
molecole antifungine vanno anche preferite nelle condizioni in cui è richiesto un
trattamento empirico in quelle istituzioni ove esista una endemia di Candida spp.
resistenti agli azoli. Alcune proprietà farmacocinetiche delle echinocandine vanno
tenute presenti quando sono coinvolti distretti dove tali molecole penetrano poco o
nulla: tratto urinario, occhio, cavità mesoteliali, sistema nervoso centrale e cuore . In
tali circostanze, nel paziente emodinamicamente instabile, andrebbe privilegiato
l’impiego della LAmB. Oppure, come ad esempio in caso di infezione candidemica per
ottenere una più rapida clearance ematica, la combinazione del farmaco fungicida con
fluconazolo: in questo caso l’azolo, che penetra meglio i summenzionati distretti,
pemetterebbe una sorta di source control. Infine, LAmB potrebbe risultare il farmaco
di scelta nei confronti di C. auris, essendo più attivo in vitro e più efficace in vivo nel
modello animale. Voriconazolo nelle circostanze cliniche più complesse presenta
importanti interazioni farmacologiche, caratteristica dei triazoli e comunque richiede,
soprattutto nel paziente critico, la certezza che siano raggiunti livelli sierici terapeutici:
in mancanza di tale ausilio, isavuconazolo o LAmB vanno considerati come opzioni
terapeutiche alternative.

La scelta della terapia antifungina deve infatti essere ponderata sulle caratteristiche
dell’antifungino, sul tipo di paziente e sulla eventuale presenza di dispositivi protesici.

Le linee guida oggi considerano le echinocandine come la prima scelta terapeutica in

caso di candidosi invasiva, in ragione della loro maneggevolezza, efficacia e sicurezza.
Tuttavia, appare opportuno fare alcune considerazioni. In primo luogo, le
echinocandine presentano specifiche caratteristiche farmacocinetiche, che possono es-
sere così riassunte: basso volume di distribuzione, alto legame a proteine plasmatiche,
elevate concentrazioni plasmatiche. Non diffondono bene attraverso le barriere
anatomiche, anche se infiammate. L’aumento del volume di distribuzione del paziente
settico e il mancato aggiustamento di dose in rapporto al peso corporeo sembrano
essere le principali cause di sottoesposizione di questi farmaci nel malato settico.
Amfotericina B liposomiale (LAmB) è una formulazione lipidica unica di amfotericina
B e rappresenta una alternativa alle echinocandine nel trattamento della candidosi
invasiva. Da un punto di vista farmacocinetico LAmB è un farmaco poco solubile, in
massima parte legato a lipoproteine, albumina ed eritrociti, e con una caratteristica
lunga emivita. La lunga emivita di LAmB è spiegata dall’alta concentrazione del
farmaco a livello tissutale: una volta accumulatosi a livello tissutale il farmaco viene
eliminato molto più lentamente rispetto alle echinocandine e questa caratteristica può
rivelarsi particolarmente utile nelle infezioni profonde. Per tutte queste caratteristiche
LAmB trova indicazione nel trattamento di tutte quelle infezioni profonde in cui vi è
necessità di elevata penetrazione tissutale dell’antifungino (raccolte addominali,
candidosi nel trapianto di fegato e rene, candidosi genito-urinaria), in tutti quei processi
infettivi in cui è evidente un ruolo del biofilm (infezioni post-addominoplastica con
utilizzo di reti/ protesi addominali, candidemia associata a CVC o a dispositivo
intravascolare non rimovibile), nel trattamento della candidemia post-cardiochirurgia
nel paziente portatore di protesi valvolare o con infezione profonda di ferita
sternale/mediastinite fungina (in tal caso è possibile potenziare la penetrazione tissutale
ossea associando LAmB agli azoli), nelle mediastiniti da funghi diversi da Candida,
come Aspergillus (che in casi rari, può essere causa di infezioni sternali post-
chirurgiche e mediastiniche spesso mortali).

 AMFOTERICINA B desossicolato – FUNGIZONE ® ‐ 0.3‐ 1 mg/Kg/day

come singola infusione in DW % a 1 mg/ml per evitare precipitazione ‐ durata
infusione 4 ore pre e post idratazione con 500 ml SF inoltre evitare associazione
con altri farmaci nefrotossici e NO per Aspergillo Terreus, Candida Lusitaniae,
Fusarium spp Non si utilizza più
 AMFOTERICINA B complesso lipidico – ABELCET ® ‐ Dose 5 mg/Kg/day
 AMFOTERICINA B liposomiale – AMBISOME ® ‐ Dose 1‐5 mg/Kg/day
(5prokg meglio)
 FLUCONAZOLO – DIFLUCAN ® ‐ dose carico 800 mg→ 800 mg in
monodose poi 400mg die – NON ATTIVO nei confronti di Aspergillus, Candida
Krusei, numerosi ceppi di Candida Glabrata. RICORDA: La rifampicina in
associazione riduce i livelli sierici del fluconazolo.
 VORICONAZOLO – V‐FEND ® ‐ dose carico (per aspergillosi invasiva) 6
mg/Kg ogni 12 ore x 1 day quindi 4 mg/Kg ogni 12 ore x 1 day o 200 mg PO
bid – per infezioni da candida 3 mg/Kg ogni 12 ore seguito da 200 mg bid (da
assumere 1 ora prima od 1 ora dopo i pasti)
 CASPOFUNGINA – CANCIDAS ® ‐ dose carico 70 mg seguita da 50 mg al
giorno RICORDA: rifampicina, fenitoina, desametasone possono alzare la
clearance della caspofungina per cui dovrebbe essere presa in considerazione la
possibilità di aumentare il dosaggio da 50 mg a 70 mg. Nel pz con peso >80kg
e nel pz critico con elevato Vdistribuzione considerare 70mg die.
 ANIDULAFUNGINA – ECALTA ® ‐ dose carico 200 mg seguita poi da 100
mg al giorno
 ISAVUCONAZOLO- CRESEMBA ®- Dose carico 200mg ogni 8h per le
prime 48h(6 somministrazioni totali)- mantenimento 200mg una volta al giorno,
a partire da 12/24 h dopo l’ultima dose di carico.

Dott. Antonio Caroleo