Anno XXIV, n.

5, marzo 2021

Emergenza Covid-19 :
ultimi aggiornamenti
dall’esperienza clinica italiana
e relativa letteratura scientifica

Responsabile Scientifico: dr. Alberto Enrico Maraolo

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Anno XXIV, n. 5, marzo 2021

Emergenza Covid-19 : ultimi aggiornamenti dall’esperienza clinica italiana e relativa

letteratura scientifica
Responsabile Scientifico: dr. Alberto Enrico Maraolo

ISBN 978-88-6756-623-5
ISSN 2035-0252

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Progetto editoriale coordinato da Filippo Polcaro.
Vignette satiriche a cura di Massimiliano Martorelli.
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 IV

Indice
Articoli pubblicati su Medici Oggi, rivista di Springer Italia

EDITORIALE
Emergenza COVID-19 – un anno dopo: ultimi aggiornamenti dall’esperienza
clinica italiana e relativa letteratura scientifica
A. Gallo 1

RICERCA E GESTIONE TERAPEUTICA

Il nuovo vaccino per il COVID-19 è davvero già pronto? Il parere esperto di un
infettivologo e di un biostatistico
A. E. Maraolo, G. Reggiardo, A. Gallo 3
Il vaccino Pfizer-BioNTech: il processo vaccinale dal trasporto alla somministrazione
L. Brofferio 9
“Ocular Route” nell’infezione da SarsCov-2: nuove scoperte dall’Istituto Spallanzani
di Roma
P. Giorno 13
Quale sarà il futuro dei trial clinici nel quadro del COVID-19? Telemedicina e trial
virtuali decentralizzati nel quadro della giornata Giornata Mondiale delle
Sperimentazioni Cliniche (20 maggio 2020)
A. Gallo 16
La voce non ascoltata. Li Wenliang: il medico oculista che ha lanciato per primo
l’allarme dell’epidemia COVID-19
P. Giorno 22

IL PARERE DELL’INFETTIVOLOGO: 5 DOMANDE E ALTRETTANTE

RISPOSTE

Epidemiologia dell’emergenza da COVID-19: cinque domande e altrettante risposte

A. E. Maraolo 24
Patogenesi e clinica di COVID-19: cinque domande e altrettante risposte
A. E. Maraolo 30
Aspetti terapeutici della COVID-19: cinque domande e altrettante risposte
A. E. Maraolo 36
 V

RACCOMANDAZIONI DELLE SOCIETÀ SCIENTIFICHE INTERNAZIONALI

Gestione del paziente oncologico in corso di pandemia da Coronavirus: i consigli e le
raccomandazioni arrivano da tutto il mondo
R. Mascia 42
L’assistenza in Terapia Intensiva del paziente critico affetto da COVID-19:
le linee guida SIAARTI tra best practice, rischio di saturazione dei posti letto e
raccomandazioni di appropriatezza clinica
L. Brofferio 46
COVID-19: rivedere le priorità di tutti, anche dell’urologo
G. Maiolino, A. Boni 52
La vaccinazione anti-COVID19 in gravidanza e in allattamento
A. Capuano, E. Finale, A. Guala, A. Arnulfo 57

PROBLEMATICHE E PROSPETTIVE DI CURA

Il reparto che cambia nell’epoca del COVID-19
A. Robecchi Majnardi, E. Banco 65
Problematiche e prospettive nella gestione dei pazienti parkinsoniani durante la
pandemia da COVID-19
R. Pagani 70
Presupposti per un protocollo di intervento riabilitativo in pazienti con COVID-19
A. Cortelezzi, S. Tribocco, M. R. Zanoni, M. G. Villa, A. Andreoli 72
Coronavirus e gravidanza: come si sta intervenendo per le madri che contraggono il
virus?
A. Giambelluca 78

LE EMOZIONI AL TEMPO DEL COVID-19

Le emozioni al tempo del Covid-19
R. Pagani 82
“Abbiamo paura ma non ci fermiamo”: coronavirus e stress in Sanità
F. Pellegrino 84
Coronavirus e psicopatologia: non solo ansia
F. Pellegrino 87
Rapporto tra isolamento, quarantena e riacquistata capacità lavorativa generica
nella malattia comune COVID-19
M. Sammicheli, M. Scaglione 90
 VI

COVID 19 E COMORBIDITÀ
Covid-19: non è solo una malattia respiratoria
A. Giambelluca 95
Aumento degli arresti cardiaci extra-ospedalieri durante la pandemia da COVID-19
in Italia
E. Baldi 99
COVID-19 e obesità: cosa succede se una pandemia acuta incontra una pandemia
cronica?
C. Parrino, L. Busetto 102
Malattia di Kawasaki e malattia infiammatoria sistemica pediatrica in epoca
COVID-19
F. Bianco, V. Bucciarelli, M. Colaneri, M. Pozzi 106
Implicazioni neurologiche dell’infezione da nuovo Corona-virus SARS-CoV-2
R. Pagani 110

ATTIVITÀ DI CHIRURGIA IN ERA COVID 19

Impatto della pandemia sui Servizi Chirurgici
F. Pata, G. Gallo, L. Gordini, A. Scardino, S. Di Saverio 113
Laparoscopia durante la pandemia: controversie e stato dell’arte
F. Pata, G. Gallo, L. Gordini, A. Scardino, S. Di Saverio 116
Training Chirurgico durante la pandemia da Coronavirus
F. Pata, G. Gallo, L. Gordini, A. Scardino, S. Di Saverio 121
Il ruolo della telemedicina
F. Pata, G. Gallo, L. Gordini, A. Scardino, S. Di Saverio 125
Raccomandazioni delle Società scientifiche internazionali
L. Gordini 129
 VII

Articoli open access

Commento in italiano a cura di A. E. Maraolo

Nature Communications - Analysis of SARS-CoV-2 vertical transmission during

pregnancy
Fenizia, C., Biasin, M., Cetin, I. et al. 133
Cell Death & Disease - Age-severity matched cytokine profiling reveals specific
signatures in Covid-19 patients
Angioni, R., Sánchez-Rodríguez, R., Munari, F. et al. 144
Cardiovascular Diabetology - Cardiometabolic multimorbidity is associated with a
worse Covid-19 prognosis than individual cardiometabolic risk factors: a
multicentre retrospective study (CoViDiab II)
Maddaloni, E., D’Onofrio, L., Alessandri, F. et al. 157
Scientific Reports - Fatality rate and predictors of mortality in an Italian cohort of
hospitalized COVID-19 patients
Bellan, M., Patti, G., Hayden, E. et al. 169
Clinical Research in Cardiology - Pulmonary embolism in patients with COVID-19:
characteristics and outcomes in the Cardio-COVID Italy multicenter study
Ameri, P., Inciardi, R.M., Di Pasquale, M. et al. 180
Journal of Neurology - Neurological comorbidity and severity of COVID-19
Romagnolo, A., Balestrino, R., Imbalzano, G. et al. 190
Nutrition & Diabetes - Efficacy of telemedicine for persons with type 1 diabetes
during Covid19 lockdown
Boscari, F., Feretto, S., Uliana, A. et al. 199
Aging Clinical and Experimental Research - Differences in the clinical characteristics
of COVID-19 patients who died in hospital during different phases of the pandemic:
national data from Italy
Palmieri, L., Palmer, K., Lo Noce, C. et al. 205
Internal and Emergency Medicine - Chest X-ray findings in a large cohort of 1117
patients with SARS-CoV-2 infection: a multicenter study during COVID-19
outbreak in Italy
Vespro, V., Andrisani, M.C., Fusco, S. et al. 213
Pediatric Rheumatology - COVID-19 and what pediatric rheumatologists should
know: a review from a highly affected country
Licciardi, F., Giani, T., Baldini, L. et al. 223
Scientific Reports - Early warnings of COVID‑19 outbreaks across Europe
from social media
Lopreite M., Panzarasa P., Puliga M., Riccaboni M. 231
 1
Editoriale
Emergenza COVID-19 – un anno dopo: ultimi
aggiornamenti dall’esperienza clinica italiana e relativa
letteratura scientifica
Nel corso del mese di gennaio 2020 Springer
Healthcare, in collaborazione con Bookia
SRL, ha avviato quello che probabilmente è
stato il primo progetto editoriale e formativo
lanciato in Italia sul Coronavirus.
A un anno dal lancio della nostra prima pub-
blicazione, disponibile in accesso aperto (1) e
accreditata come FAD ECM, abbiamo deciso
di lanciare una nuova monografia, che inten-
de dare una copertura ancora più granulare
in particolare di quanto pubblicato in Italia
da ricercatori, clinici e professionisti sanitari
italiani, sulle testate del gruppo Springer Na-
ture nel corso degli ultimi 12 mesi.
Il progetto “Emergenza COVID-19 – un anno
dopo: ultimi aggiornamenti dall’esperienza cli-
nica italiana e relativa letteratura scientifica”
edito sulla testata INFOCUS di Springer He-
althcare, permetterà a clinici e professionisti
sanitari di poter scaricare - in formato open
access e gratuitamente – una raccolta di ap-
profondimenti inerenti diverse aree terapeu-
tiche rivolta a tutti gli operatori sanitari.
L’INFOCUS sul COVID-19 ha anche l’ambi-
zione di diventare un utile punto di riferi-
mento per poter far fronte al disorientamento
causato dalla mole di contenuti spesso ripresi
senza alcun filtro dai mezzi di comunicazione
di massa, che hanno spesso intimorito o tal-
volta sminuito la credibilità e autorevolezza
degli stessi addetti ai lavori. La monografia,
inoltre, permetterà ai lettori, una volta supe-
rato il test di apprendimento, di conseguire i
crediti ECM, se vorranno procedere all’acqui-
sto della FAD attraverso il portale www.eboo-
kecm.it
Il primo manoscritto sul Coronavirus, a cura
del dottor Alberto Enrico Maraolo, section
editor di Medici Oggi per le malattie infettive
è stato scritto il 3 febbraio 2020, sottomesso il
4 e pubblicato due giorni dopo (2). Soltanto
mesi dopo avremmo cominciato a leggere i
primi approfondimenti scientifici, pubblicati
in alcuni casi soltanto in formato pre-print su
repository quali MedrXiv (3). Una vera e pro-
pria “infodemia” (4) ha sommerso tutti (non
solo gli addetti ai lavori!), con il totale smar-
rimento di punti di riferimento chiari, auto-
revoli e indipendenti. Dopo un anno, il sito
Retraction Watch ha individuato circa 90 arti-
coli (5) che sono stati ritirati o modificati, in
alcuni casi con gravi mancanze da parte degli
autori e delle riviste stesse, e non solo a causa
di processi di peer review approssimativi o
inesistenti ma anche di forzature scientifiche
e evidenze manipolate o inventate di sana
pianta, con il caso forse più eclatante per l’ar-
ticolo ritirato da The Lancet in riferimento
all’idrossiclorochina (6).
Il nuovo INFOCUS permetterà a professioni-
sti e clinici italiani di beneficiare di contenuti
formativi trasversali, attraverso un’attenzione
particolare a quanto è stato pubblicato in Ita-
 2
lia, da clinici, ricercatori e autori italiani, sulle
riviste del gruppo Springer Nature.
Il progetto, sotto la responsabilità scientifica
del dottor Alberto Enrico Maraolo, Dirigente
Medico presso l’Azienda Ospedaliera dei Col-
li – Ospedale Cotugno di Napoli, è stato cura-
to da un punto di vista editoriale da Filippo
Polcaro, con illustrazioni e vignette satiriche
inedite dell’architetto Massimiliano Marto-
relli.
Buona lettura!
Alessandro Gallo
Direttore Generale
Springer Italia
(1) AE Maraolo, Infezione da Nuovo Corona-
virus: notizie dalla letteratura e materiale
informativo, Springer Verlag, 11 marzo
2020 https://medicioggi.it/fad-ecm/emer-
genza-coronavirus-un-ebook-accreditato-
in-open-access/ - ultimo accesso 22 feb-
braio 2021
(2) AE Maraolo, Infezione da coronavirus
2019-nCoV – il mondo con il fiato sospe-
so, Medici Oggi, 6 febbraio 2020 https://
medicioggi.it/contributi-scientifici/infe-
zione-da-coronavirus-2019-ncov-il-mon-
do-con-il-fiato-sospeso/ - ultimo accesso
22 febbraio 2021
(3) A. Giambelluca, Preprint in ambito scien-
tifico: la “fonte” giornalistica del momen-
to, su cui fare molta attenzione, Medici
Oggi, 4 giugno 2020 https://medicioggi.it/
interviste/preprint-in-ambito-scientifico-
la-fonte-giornalistica-del-momento-su-
cui-fare-molta-attenzione/ - ultimo acces-
so 22 febbraio 2021
(4) Lencucha R, Bandara S. Trust, risk, and
the challenge of information sharing
during a health emergency. Global Health.
2021 Feb 18;17(1):21.
(5) Retraction Watch, Retracted corona-
virus (COVID-19) papers https://re-
tractionwatch.com/retracted-coronavi-
rus-covid-19-papers/ - ultimo accesso 22
febbraio 2021
(6) Funck-Brentano C, Salem JE. Chloroquine
or hydroxychloroquine for COVID-19:
why might they be hazardous? Lancet.
2020 May 22:S0140-6736(20)31174-0. doi:
10.1016/S0140-6736(20)31174-0. Epub
ahead of print. Retraction in: Lancet. 2020
Jul 18;396(10245):e2-e3.
 3
Ricerca e gestione terapeutica
Il nuovo vaccino per il COVID-19 è davvero già pronto? Il
parere esperto di un infettivologo e di un biostatistico
Alberto Enrico Maraolo
Dirigente Medico Malattie Infettive, Azienda
Ospedaliera dei Colli, Ospedale Cotugno, Napoli
Giorgio Reggiardo
Responsabile Dipartimento di Biostatistica e Data
Management Medi Service
Alessandro Gallo
Direttore Generale Springer Healthcare Italia SRL
Sezione a cura di Alessandro Gallo
Introduzione
Nel corso delle ultime settimane il comunica-
to stampa congiunto[1] delle aziende Pfizer e
BioNTech ha anticipato i risultati dell’analisi
ad interim dello studio clinico di fase 3 at-
tualmente in corso per valutare la sicurezza,
tollerabilità, immunogenicità e efficacia del
vaccino RNA su individui sani. Lo studio è
stato registrato sulla banca dati ClinicalTrials.
gov NCT04368728[2].
Uno studio clinico randomizzato prevede
specifici passaggi obbligatori per qualsiasi ti-
pologia di farmaco, terapia o dispositivo me-
dico. Le analisi ad interim sono fondamenta-
li per poter validare, soprattutto da un punto
di vista statistico oltre che clinico, gli assunti
iniziali dello studio e sono condotte da un
comitato indipendente che ha il compito di
valutare non solo l’efficacia, ma soprattutto la
sicurezza e tollerabilità del prodotto speri-
mentale, per i diversi sottogruppi di individui
coinvolti.
I key points principali sui quali la stampa si è
soffermata sono i seguenti:
• Il vaccino sperimentale è risultato essere
oltre il 90% efficace nel prevenire il CO-
VID-19 nei partecipanti (per i quali non
ci fossero precedenti evidenze di infezio-
ne da SARS-CoV-2
• L’analisi ad interim ha tenuto conto di 94
casi confermati di COVID-19 nei parteci-
panti allo studio
• Lo studio complessivamente ha arruolato
43.538 individui, di cui il 42% con
background diversi
• Finora non sono stati osservati casi signi-
ficativi di effetti avversi e si continuano a
raccogliere dati aggiuntivi sulla sicurezza
e sull’efficacia
• Entro la fine del mese di novembre, Pfizer
dovrebbe presentare alla FDA Food and
Drug Administration statunitense la ri-
chiesta di autorizzazione all’uso di emer-
genza (EUA), successivamente al raggiun-
gimento degli obiettivi stabiliti nell’analisi
ad interim
• Lo studio clinico dovrebbe proseguire
fino all’analisi finale su 164 casi confer-
mati al fine di raccogliere ulteriori dati e
caratterizzare le prestazioni del vaccino
sperimentale rispetto ad altri endpoint
dello studio
Il protocollo sperimentale
Prima di poter valutare i risultati di qualsia-
si studio clinico sperimentale, soprattutto in
 4
mancanza di qualsiasi dato ufficiale che non
è stato ancora fornito e che formalmente
sarà verosimilmente trasmesso unicamente
alla FDA come parte integrante dell’applica-
tion di autorizzazione di emergenza[3], è
necessario approfondire il protocollo speri-
mentale[4], che normalmente non è reso
pubblico a tutti anche per la protezione dei
diritti di proprietà intellettuale, ma che in
questo caso è stato reso di pubblico domi-
nio[5]. Tutti gli studi clinici sperimentali
randomizzati seguono le linee guida CON-
SORT[6] e prevedono un rigido disciplinare
sia per il reclutamento dei pazienti, che per
l’erogazione dei trattamenti, nonché per la
valutazione dell’efficacia, tollerabilità e sicu-
rezza del prodotto sperimentale, che viene
messo a confronto di uno “standard of care”
ove esistente oppure semplicemente di un
placebo.
Sarà inoltre necessario attendere un report di
fine studio, nonché una pubblicazione su una
rivista scientifica, nonché aver atteso i neces-
sari step di follow up sul medio e lungo perio-
do[7]o per avere delle reali certezze su questo
vaccino sperimentale.
I protocolli di studi clinici sperimentali[8]
(non solo specificamente quello del vaccino
Pfizer BioNtech) sono documenti corposi e
complessi i cui risultati sono valutati preva-
lentemente sulla base dell’analisi di dati stati-
stici[9]. Uno studio clinico sperimentale può
essere sospeso temporaneamente o interrotto
anche definitivamente per motivi etici, ad
esempio a causa di effetti avversi sofferti da
alcuni dei partecipanti[10], per “futility”[11]
oppure per comprovata efficacia[12], prima
del termine ultimo previsto, sulla base delle
valutazioni che un comitato indipendente[13]
avrà effettuato.
L’outcome di un trial così complesso e con
implicazioni globali così delicate deve essere
valutato da esperti, per evitare di incorrere
in prematuri entusiasmi e in spiacevoli ma-
lintesi.
Expert Opinion – Il parere esperto di un
Infettivologo in prima linea contro il
COVID-19 e di un Biostatistico
Springer Healthcare Italia è una casa editrice e
agenzia di comunicazione medica si occupa
della stesura, revisione e submission di mano-
scritti scientifici a supporto di clinici e esperti
per tutte le aree disciplinari. Medi Service, Cli-
nical Research Organisation (CRO) fondata nel
1991 e specializzata in ricerca e sviluppo clinico
per studi sperimentali nazionali e internazio-
nali (fasi 1,2,3 e 4) per diverse aree terapeutiche.
Springer Healthcare Italia e Medi Service
hanno chiesto un parere al dottor Alberto
Maraolo, infettivologo, Dirigente Medico
presso l’Ospedale Cotugno, section editor di
Infettivologia della rivista Medici Oggi e
coinvolto in prima persona nella gestione
dell’emergenza COVID-19, e al dottor Gior-
gio Reggiardo, Data Manager e Biostatistico
presso Medi Service, nonché autore/coautore
di oltre 100 articoli scientifici.
Sezione a cura di Alberto Enrico Maraolo
Expert Opinion – dr. Alberto Maraolo,
Infettivologo
“Improvvisamente, la speranza”: è questo il
titolo della copertina del numero più recente
(14 novembre) del prestigioso settimanale
“The Economist”, dove è presente una sirin-
 5
ga contornata di luce in fondo a un tun-
nel[14]. Naturalmente, il riferimento è al
vaccino sperimentale anti-SARS-CoV-2 di
Pfizer, denominato BNT162, di cui una re-
centissima press release dell’azienda ha di-
chiarato un’efficacia del 90% che emerge-
rebbe dal trial di fase 3 in corso. La ricerca
spasmodica di una soluzione per la pande-
mia in corso non deve tuttavia offuscare il
giudizio su ciò che realmente sappiamo di
questo potenziale vaccino, utilizzando la
stessa severità applicata ad altri annunci tut-
ti da dimostrare, come quelli relativi a vac-
cini russi o cinesi.
Infatti, al momento siamo solo dinanzi a una
comunicazione stampa, e solo dinanzi a una
pubblicazione completa, verosimilmente
in pre-print all’inizio e poi su rivista dopo op-
portuna peer-review, si potranno trarre con-
clusioni più strutturate.
Innanzitutto, è utile fare una rapida sintesi
delle caratteristiche del vaccino. Si tratta di
un farmaco sicuramente innovativo, appar-
tenente alla classe dei vaccini a mRNA: an-
ziché somministrare un antigene che stimo-
li la risposta immunitaria, si somministra
materiale genetico che veicola l’informazio-
ne per esprimere l’antigene d’interesse, che
così viene prodotto dallo stesso organismo.
Nella fattispecie, l’antigene di interesse è la
proteina S (spike) sulla superficie del virus,
che rappresenta il ligando dei recettori sulle
cellule umane (ACE2). La schedula propo-
sta per il vaccino prevede due somministra-
zioni per via intramuscolare a distanza di 21
giorni.
I grandi vantaggi che questa nuova classe di
vaccini offre sono la possibilità di una sintesi
completamente in vitro nonché una spiccata
“scalability”, visto che tali vaccini sono relati-
vamente economici e facili da produrre a li-
vello industriale.
Ci sono tuttavia delle grosse incognite: in
primis, la conservazione a -80°, che richiede
una complessa logistica internazionale e na-
zionale per il mantenimento della catena del
freddo durante il trasporto e lo stoccaggio;
poi, i dati limitati, non solo per il vaccino in
questione – per ovvi motivi – ma anche per
carenza di vaccini analoghi contro altri pa-
togeni, circa possibili conseguenze a lungo
termine, specialmente di tipo autoimmune,
considerando che si va a stimolare l’organi-
smo umano a produrre una proteina vira-
le[15]. Inoltre, i vaccini iniettati per via in-
tramuscolare stimolano scarsamente la
risposta immunitaria umorale, incarnata
dalle immunoglobuline di classe A (IgA):
questo tipo di risposta è cruciale nelle alte
vie respiratorie per ottenere un’immunità
sterilizzante nei confronti dei virus respira-
tori. Innescando prevalentemente una rispo-
sta dominata dagli anticorpi IgG, il grosso
limite che si profila per BNT162 è quello di
non garantire una protezione ottimale nei
confronti dell’infezione in sé, visto che il pa-
togeno potrebbe comunque attecchire, per-
ché la vera azione si manifesterebbe più a
valle, attenuando le manifestazioni cliniche:
insomma, si sarebbe protetti nei confronti
della malattia conseguente all’infezione, ma
non rispetto all’infezione stessa (15).
Le questioni ancora aperte sono tante. Il vac-
cino previene anche le forme asintomatiche,
che pure sono importante veicolo di trasmis-
sione del contagio? Il vaccino presenta la stes-
sa efficacia in differenti categorie di soggetti
(anziani versus giovani, per esempio – a tal
proposito è bene sottolineare che la speri-
mentazione Pfizer esclude i soggetti al di sot-
to di 12 anni e le gravide)? Quanto dura l’im-
munità vaccinale[16]?
A tutte queste domande adesso è impossibi-
le dare risposta, sia perché non vi è alcuna
 6
pubblicazione in extenso sia perché lo stu-
dio su BNT162 è in realtà lontano dal suo
vero e proprio completamento: come ripor-
tato anche su Clinicaltrials.gov per
l’endpoint primario la data stimata di fine
raccolta dati è giugno 2021, mentre quella di
definitiva chiusura dello studio è dicembre
2022[17]: sono date orientative, tuttavia un
follow-up lungo è mandatorio e per valutare
un’eventuale affievolimento nel tempo della
risposta immunitaria, come accaduto non
di rado in trial su vaccini sperimentali, e per
una più ampia valutazione degli effetti col-
laterali.
Conclusioni
In definitiva, BNT162 può essere una rispo-
sta, ma non certo la risposta alla pandemia.
L’arrivo di altri vaccini sarà cruciale per arric-
chire l’armamentario preventivo. Per un’im-
munizzazione di massa sarà necessario attin-
gere a più di un vaccino e occorrerà del tempo
per tentare di raggiungere la desiderata im-
munità di gregge, la cui soglia peraltro è an-
cora da stabilirsi con esattezza. Nel frattem-
po, rimarrà indispensabile continuare a
studiare la fisiopatologia della COVID-19 e la
risposta immunitaria legata al virus, nonché
continuare ad aderire alle misure non farma-
cologiche di prevenzione: distanziamento,
mascherina, igiene delle mani. Stabilire inol-
tre un gold standard terapeutico più robusto
di quello attuale sarà altrettanto importante,
perché al momento non vi è alcuna garanzia
che i vaccini in sperimentazione possano ga-
rantire un’immunità efficace e duratura, fat-
tore che dipenderà anche dall’evoluzione del
virus.
Sezione a cura di Giorgio Reggiardo
Expert Opinion – dr. Giorgio Reggiardo,
Biostatistico
Lo studio proposto da Pfizer e BioNTech è
caratterizzato da un disegno complesso che
vede coinvolte nello stesso protocollo le tre
differenti fasi di sviluppo di un farmaco, dal-
la Fase 1 alla Fase 3.   L’obiettivo primario del-
la Fase 3 è la valutazione dell’efficacia del vac-
cino (VE), calcolata come VE=100x (1-IRR)
dove IRR rappresenta il rapporto tra il tasso
di casi confermati di COVID-19 (x 1000 per-
sone anno) nel gruppo vaccino rispetto al tas-
so di casi riportati nel gruppo placebo, a par-
tire da 7 giorni dopo la somministrazione
della seconda dose.
Rispetto a quanto pianificato nel protocollo
clinico, che prevedeva 4 differenti analisi ad
interim rispettivamente al raggiungimento di
almeno 32 – 62 – 92 e 120 casi conclamati di
COVID-19, lo Sponsor ha optato a posteriori
per una prima valutazione ad interim al rag-
giungimento del sessantaduesimo caso di
COVID-19.
Il Dr. Albert Bourla, Presidente e Ammini-
stratore Delegato di Pfizer, il 9 novembre ha
annunciato alla stampa il risultato della pri-
ma analisi ad interim effettuata quando è sta-
to diagnosticato il novantaquattresimo caso
di COVID-19: “The case split between vacci-
nated individuals and those who received the
placebo indicates a vaccine efficacy rate above
90%, at 7 days after the second dose”.  Da
quanto comunicato, la Fase 3 è iniziata il 27
luglio ed alla data dell’8 novembre risultava-
no arruolati nello studio 43.538 soggetti, di
cui 38.955 avevano già ricevuto la seconda
dose di vaccino.
 7
L’analisi ad interim rappresenta una valuta-
zione statistica inferenziale (stima e verifica
di un’ipotesi) proposta allo scopo di prendere
una decisione sull’opportunità o meno di in-
terrompere anticipatamente una sperimenta-
zione clinica per ragioni di tollerabilità, per
una evidente mancanza di efficacia (futility)
o, al contrario, per un’efficacia del trattamen-
to maggiore di un determinato valore stabili-
to a priori.
In questo studio, il valore soglia per definire
il vaccino efficace è calcolato per ogni singola
analisi ad interim usando l’approccio bayesia-
no della probabilità a posteriori: il vaccino è
dichiarato efficace se la probabilità a poste-
riori è superiore al valore soglia di successo.  Bibliografia
Il valore soglia per definire efficace il vaccino
alla terza analisi ad interim (92 casi di CO-
VID-19 registrati nella popolazione in studio)
è pari a 62.7%, dei 92 casi totali 25 nel gruppo
vaccino e 67 nel gruppo placebo.  Il valore os-
servato pari ad oltre il 90% anticipato nel co-
municato stampa è ben superiore a questo
valore soglia.
Considerato il periodo di follow-up tra la
data di start della Fase 3 e la prima analisi ad
interim (105 giorni) sarà interessante osser-
vare l’andamento del parametro VE, che
rappresenta l’efficacia del vaccino rispetto al
placebo, alla valutazione finale prevista al
raggiungimento del 164imo caso COVID-19,
in un contesto di follow-up a medio termine
(6 mesi).
Un ulteriore fattore da non trascurare per una
corretta interpretazione dei risultati di effica-
cia sarà rappresentato dallo studio dell’etero-
geneità della popolazione arruolata nel trial
(analisi per sotto-gruppi) che, come afferma-
to dal Dr. Bourla, è costituita da soggetti ca-
ratterizzati da differenti background razziali
ed etnici, oltre chiaramente a fattori quali età
e genere.
Conclusioni
Per concludere, pur accogliendo con grande
soddisfazione il risultato anticipato nel co-
municato stampa di un’efficacia del vaccino
superiore al 90% rispetto al placebo, per una
giustificata euforia sarà necessario attendere
di conoscere i risultati dello studio nel loro
complesso avendo la possibilità di valutare
con attenzione il report finale, se disponibi-
le, oppure quanto dettagliato in una pubbli-
cazione scientifica di alto livello.
[1] Sito web Pfizer https://www.pfizer.com/
news/press-release/press-release-detail/
pfizer-and-biontech-announce-vaccine-
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cesso 15 novembre 2020 e sito web Pfi-
zer–  https://pfe-pfizercom-d8-prod.
s3.a mazonaws.com /2020-09 /
C4591001_Clinical_Protocol.pdf – ulti-
mo accesso 15 novembre 2020
 9

Il vaccino Pfizer-BioNTech: il processo vaccinale dal

trasporto alla somministrazione

La logistica è complessa e richiede elevati standard di qualità procedurali 

Ludovica Brofferio richiede elevati standard di qualità procedu-

Infermiera, SC Oncologia ginecologica e Breast rali nelle varie fasi, che saranno di seguito
Unit, Città della Salute e della Scienza, Ospedale considerate.
Sant’Anna, Torino

Il vaccino COVID-19 mRNA BNT162b2 (Co-

mirnaty), prodotto dal colosso farmaceutico
Pfizer- BioNTech, è il primo vaccino anti Co-
vid-19 ad aver ricevuto l’autorizzazione all’im-
missione in commercio da parte della European
Medicines Agency (EMA), il 21 dicembre 2020
(1). Comirnaty nasce dalla tecnologia a RNA
messaggero (mRNA) che codifica per la protei-
na spike del virus SARS-CoV-2. L’efficacia nel
95% dei casi e la sicurezza del vaccino sono
state dimostrate in un trial clinico che ha coin-
volto 43.548 partecipanti di età uguale o supe-
riore a 16 anni ed è stato pubblicato sulla rivi-
sta New England Journal of Medicine (2).
La logistica del processo di utilizzo, dal tra-
sporto alla somministrazione, è complessa e
Il trasporto
È ormai noto che la principale sfida logistica
sia il mantenimento della rigorosa catena del
freddo. Il vaccino, infatti, deve essere tra-
sportato e conservato alla temperatura di -70
°C±10 °C (3).
La manipolazione
I contenitori termici di spedizione sono di tipo
“Softbox” o “AeroSafe” e si differenziano per l’a-
spetto esteriore, ma, di fatto, sono simili nei
componenti principali, riassunti nella tabella (4):

Componente Softbox AeroSafe

Contenitore per Strato superiore di ghiaccio secco Strato superiore di ghiaccio secco
ghiaccio secco
Vassoio per flaconcini Ognuno di essi contiene flaconcini Ognuno di essi contiene flaconcini multidose
multidose. Ogni contenitore termi-
co di spedizione può contenere fino
a 5 vassoi per flaconcini
Scatola che contiene i Scatola all’interno del contenitore Scatola all’intern del contenitore termico di spedi-
vassoi per flaconcini termico di spedizione, contenente i zione, contenente i vassoi; può essere estrata com-
vassoi; presenta manici e può essere pletamente
estratta completamente
Coperchio di Rimane collegato alla scatola. Com- Può essere staccato dal contenitore di spedizione.
polistirolo prende un dispositivo per il moni- Sulla parte superiore del coperchio c’è una tasca di
toraggio polistirolo nella quale è alloggiato n dispositivo
per il monitoraggio della temperatura
 10
A seconda delle dosi di vaccino ordinate, il
peso del contenitore di trasporto può rag-
giungere un massimo di 36,5 kg.
È necessario disporre di un’area di lavoro
che goda di un’adeguata ventilazione e uti-
lizzare guanti e visiere isolanti impermeabi-
li, poiché manipolare il ghiaccio secco conte-
nuto nel contenitore termico di spedizione
può causare asfissia. A temperatura ambiente,
infatti, il ghiaccio secco diventa anidride car-
bonica allo stato gassoso.
Il disimballaggio e controllo della
temperatura
All’interno del contenitore termico di spedi-
zione, inserito nel coperchio di polistirolo, si
trova il dispositivo di monitoraggio della
temperatura che controlla continuamente che
il vaccino congelato sia mantenuto alle condi-
zioni richieste durante il trasporto ai centri di
vaccinazione.
Ogni vassoio contiene 195 flaconi multido-
se. Ogni flacone contiene 6 dosi.
Dopo essere stato rimosso dai vassoi del con-
tenitore termico di spedizione, il vaccino
deve essere conservato tra -90 °C e -60 °C.
Lo scongelamento
Lo scongelamento può avvenire in frigorife-
ro tra -8 °C e 2 °C per almeno 3 ore o alla
temperatura massima di 25 °C per 30 minu-
ti.
Una volta scongelato, il vaccino non diluito
può essere conservato al massimo per 5 giorni
tra -8 °C e 2 °C o per 2 ore a 25 °C. Secondo
la casa produttrice non è permesso il riconge-
lamento.
La diluizione
Il vaccino deve essere diluito con tecnica
asettica con 1,8 mL di soluzione iniettabile
di sodio cloruro allo 0,9% con una siringa
da 3 mL. L’operatore non deve agitare il flaco-
ne, ma solo capovolgerlo delicatamente. A
questo punto, il flacone contiene 2,25 mL di
soluzione: 6 dosi da 0,3 mL.
Comirnaty ricostituito viene imbustato ste-
rilmente ed etichettato con la data e l’ora di
ricostituzione, la data e l’ora limite di utilizzo,
vale a dire 6 ore dall’ora della ricostituzione,
il numero di lotto di appartenenza e la data di
scadenza del vaccino.
La somministrazione
Nelle singole sedi vaccinali il processo è arti-
colato nelle fasi di:
accoglienza e accettazione: un operatore veri-
fica la prenotazione e la corretta compilazio-
ne della modulistica specifica;
counselling e anamnesi pre-vaccinale: il me-
dico raccoglie il consenso informato e il que-
stionario anamnestico per valutare l’assenza
di controindicazioni alla vaccinazione;
somministrazione del vaccino: dopo la com-
pilazione della modulistica specifica, il pro-
fessionista sanitario somministra 0,3 mL di
Comirnaty dal flacone. Il vaccino deve esse-
re iniettato per via intramuscolare, nella re-
gione deltoidea;
registrazione della vaccinazione e prenotazio-
ne della 2° dose dopo 21 giorni;
periodo di osservazione: il vaccinato, prima
di lasciare la sede, deve attendere 15-30 minu-
ti a seconda delle specifiche situazioni clini-
che o della storia di allergia personale in sen-
so lato. In caso di necessità, il personale è
 11
preparato ad attuare i protocolli di soccorso e
rianimazione d’emergenza.
Le dosi avanzate: somministrare o
smaltire?
La catena organizzativa vaccinale è efficien-
te: le persone che non si presentano all’ap-
puntamento vengono sostituite da altri pro-
fessionisti sanitari, al fine di non sprecare le
dosi disponibili. Allo stesso modo, oltre ai
professionisti sanitari prenotati, altri vengo-
no contattati in caso di dosi intere di vaccino
avanzate.
Il vero nodo a livello internazionale, tuttavia,
è la procedura da adottare nel caso che i mil-
lilitri di vaccino avanzato da un flacone non
siano sufficienti a costituire una dose. In que-
sti primi giorni di vaccinazione i professioni-
sti sanitari vaccinatori si sono domandati, per
lo scrupolo di non sprecare frazioni di vacci-
no, se la procedura permettesse di aspirare i
millilitri in eccesso da due o più flaconi fino
a costituire una dose intera. L’EMA, però,
smentisce questa possibilità, anche se i flaco-
ni appartengono allo stesso lotto: “Non si de-
vono cumulare le dosi avanzate da più flacon-
cini per ricavare una dose completa e il vaccino
non utilizzato deve essere eliminato 6 ore dopo
la diluizione” (6).
Ciò che, invece, è apparso fin da subito scevro
da dubbi di appropriatezza è il rispetto delle
regole di priorità per l’accesso al vaccino,
escludendo, almeno fino a nuove indicazioni,
le persone, amici o parenti, vicine ai sanitari.
In questo contesto, per evitare che i millilitri
avanzati siano intercettati e venduti sul mer-
cato nero, prima di smaltire il flacone è ne-
cessario rimuovere l’etichetta dal flacone,
gettarla separatamente, in seguito smaltire il
flacone nel contenitore dei taglienti che, a sua
volta, sarà sigillato e deposto nel contenitore
dei rifiuti speciali da smaltire.
Gli altri vaccini in arrivo
Il 6 gennaio 2021 l’Agenzia Italiana del Far-
maco (AIFA) ha approvato l’immissione in
commercio del vaccino Moderna mRNA-
1273 (5): la sua efficacia al 94,5% è stata di-
mostrata in un trial (7) pubblicato sulla rivi-
sta  New England Journal of Medicine. Il
profilo di sicurezza e di efficacia di questo
vaccino appare sostanzialmente sovrapponi-
bile al vaccino Comirnaty, ma si rilevano al-
cune differenti caratteristiche:
1. COVID-19 Vaccine Moderna è indicato a
partire dai 18 anni di età anziché 16;
2. anche COVID-19 Vaccine Moderna preve-
de due somministrazioni ma a distanza di
28 giorni anziché 21;
3. l’immunità è pienamente raggiunta due
settimane dopo la seconda somministra-
zione anziché 1;
4. la temperatura di conservazione è compre-
sa tra i -15° e -25°C, ma il vaccino risulta
stabile tra +2° e +8° C per 30 giorni se in
confezione integra;
5. il flaconcino multidose contiene 6,3 ml e
non richiede diluizione, è pronto all’uso.
A oggi altri vaccini anti-COVID-19 attendo-
no di essere approvati dall’EMA, quale il vac-
cino prodotto da AstraZeneca.
Infine, è doveroso ricordare che la prima fase di
sperimentazione è stata conclusa per il vaccino
italiano GrAd-CoV-2 dell’azienda italiana Rei-
Thera. La sperimentazione è stata condotta
presso l’Istituto Nazionale per le Malattie Infet-
tive Lazzaro Spallanzani e nell’unità di ricerca
clinica dell’ospedale Borgo Roma di Verona.
 12
Bibliografia e sitografia
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ne for authorization in the EU. In https://
www.ema.europa.eu/  (ultimo accesso
10/01/2021).
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3. COVID-19 Vaccine U.S. Distribution Fact
Sheet. In https://www.pfizer.com (ultimo
accesso 10/01/2021).
4. Linee guida per la spedizione e la mani-
polazione. In https://www.aifa.gov.it/ (ul-
timo accesso 10/01/2021).
5. EMA raccomanda l’autorizzazione
nell’UE di COVID-19 Vaccine Moderna.
In https://www.aifa.gov.it/ (ultimo acces-
so 10/01/2021).
6. EMA, Dose extra dai flaconcini del
vaccino anti-COVID-19 Comirnaty.
In https://www.aifa.gov.it/ (ultimo acces-
so 10/01/2021).
7. Widge AT, Rouphael NG, Jackson LA,
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bility of Responses after SARS-CoV-2
mRNA-1273 Vaccination. N Engl J Med
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 13
“Ocular Route” nell’infezione da SarsCov-2: nuove scoperte
dall’Istituto Spallanzani di Roma
Paola Giorno
Ricercatore presso IRCCS Fondazione G.B.Bietti per
lo Studio e la Ricerca in Oftalmologia
L’interessamento oculare in caso di infezio-
ne da SarsCov-2 è attualmente oggetto di
numerose ricerche e le evidenze scientifiche
ci forniscono attualmente molteplici quadri
clinici.
Gli studi clinici
In una pubblicazione di autori cinesi, si ripor-
ta che in un gruppo di 38 pazienti che me-
diante RT-PCR da tampone rinofaringeo ri-
sultavano positivi all’infezione Sars-Cov2,
solo il 5% mostrava anche un tampone con-
giuntivale positivo. In uno solo di questi pa-
zienti la presenza di RNA virale al tampone
congiuntivale è stata rilevata dopo 13 giorni
dall’esordio dell’infezione e i tamponi con-
giuntivali restavano positivi per SARS-CoV-2
anche dopo 14 e 17 giorni dall’esordio, men-
tre al 19° giorno, il tampone congiuntivale
risultava negativo. Gli autori riportano anche
che i pazienti con sintomi oculari avevano,
rispetto ai pazienti senza sintomi oculari, va-
lori aumentati di: leucociti, neutrofili, procal-
citonina, proteina C-reattiva e lattato deidro-
genasi.
In un altro studio effettuato a Singapore,
sono stati analizzati durante le 2 settimane
di infezione attiva, le lacrime di 17 pazienti
SARS-Cov2 positivi. Tutti i campioni di la-
crime erano negativi per RT-PCR e isola-
mento virale, sebbene i tamponi rinofaringei
concomitanti fossero positivi. Questi stessi
autori però menzionano forti limitazio-
ni  del loro  studio: dimensioni ridotte del
campione e solo un paziente presentava sin-
tomi oculari.
Un importante contributo in merito giunge
dalla pubblicazione dei ricercatori italiani
dell’Istituto Spallanzani di Roma, che han-
no analizzato i tamponi congiuntivali della
paziente cinese che aveva viaggiato da
Wuhan in Italia, e che era stata poi ricovera-
ta presso l’Istituito Nazionale per le Malattie
Infettive Spallanzani (INMI). Questa pa-
ziente al momento del ricovero presentava
oltre ai sintomi respiratori anche congiunti-
vite bilaterale.
Il 3°giorno dopo il ricovero in ospedale, a
causa della persistenza della congiuntivite,
era stato raccolto un tampone oculare in cui
era stato rilevato l’RNA virale. Successivi
campioni oculari raccolti con frequenza gior-
naliera sono poi risultati positivi fino al 21°
giorno, con diminuzione della carica virale
(aumento del valore di CT, che indica il nu-
mero di cicli di replicazione necessari per ri-
levare la presenza dell’RNA virale). La con-
giuntivite al 15° giorno era migliorata
notevolmente e dal 20° giorno si era risolta.
L’RNA del SARS-CoV-2 era stato nuovamente
rilevato nel tampone oculare raccolto al
27°giorno, dopo cinque giorni di tampone
congiuntivale e nasofaringeo negativo (ovve-
ro RNA SARS-Cov non rilevabile). Inoltre, i
valori di CT (Cycle Threshold) rilevati per i
campioni oculari tardivi erano inferiori a
quelli osservati nei tamponi nasali dello stes-
so periodo, suggerendo quindi una replica-
zione del virus sostenuta a livello congiunti-
vale.
 14
I meccanismi coinvolti
I dati finora a disposizione ci suggeriscono
quindi che la via oculare può assumere un
duplice significato nella infezione da Sar-
sCov2: via di ingresso e sede di replicazione.
Il dinamismo del film lacrimale è il fattore
che supporta il passaggio del SARS-CoV-2
dalla superficie oculare infetta al tratto respi-
ratorio, attraverso i canali lacrimali (che dre-
nano le lacrime dalla superficie dell’occhio
alla cavità nasale).
La distribuzione invece  dei recettori ACE2 e
della proteina TMPRSS2 a livello del globo
oculare potrebbe contribuire a sostenere la
replicazione virale.
Sebbene si debba ancora imparare molto sui
fattori coinvolti nell’infezione SARS-CoV-2
delle cellule umane, si ritiene che ACE2 e
TMPRSS2 rappresentino i principali attori
durante l’ingresso del virus nelle cellule.
Il globo oculare umano presenta sia recettori
ACE2 (congiuntiva, cornea, rete trabecolare,
umor acqueo, iride, corpo ciliare, retina)
che   proteine  TMPRSS2 (cellule staminali
del limbus corneale).
La presenza dei recettori ACE2 e della protei-
na TMPRSS2 può teoricamente consentire al
coronavirus di attraversare la superficie ocu-
lare e quindi diffondersi dall’occhio ad altre
parti dell’organismo attraverso il flusso san-
guigno e/o il sistema nervoso. Sebbene al mo-
mento non vi siano prove che il virus Sar-
sCov-2, nell’uomo possa entrare all’interno
dell’occhio, in alcuni modelli animali (felino
e murino), i betacoronavirus possono causare
diverse patologie oculari (congiuntivite, uvei-
te, retinite e neurite ottica).
Conclusioni
L’interpretazione ad oggi delle evidenze clini-
che e molecolari ci indica quindi  che i  fluidi
oculari di pazienti infetti da SARS-CoV-2
possono  contenere una concentrazione di vi-
rus infettivo e possono essere una potenziale
fonte di infezione.
Questi risultati confermano l’importanza
delle misure di prevenzione (non toccarsi
naso, bocca, occhi) e l’uso appropriato di di-
spositivi di protezione individuale soprattut-
to per gli oftalmologi durante l’esame clinico,
poiché la mucosa ocularepotrebbe non essere
solo un sito di ingresso del virus, ma anche
una fonte di contagio. Sono necessari studi
ulteriori per definire i tipi di cellule oculari in
grado di supportare la replicazione virale e i
meccanismi alla base del tropismo oculare
del SARS-CoV-2.
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 16
Quale sarà il futuro dei trial clinici nel quadro del
COVID-19? Telemedicina e trial virtuali decentralizzati nel
quadro della giornata Giornata Mondiale delle
Sperimentazioni Cliniche (20 maggio 2020)
Alessandro Gallo
Direttore Generale
Springer Italia
Il COVID-19 ha avuto un impatto devastante
anche sull’andamento delle sperimentazioni cli-
niche in tutto il mondo. Mentre è stata data pri-
orità assoluta allo sviluppo di vaccini e a trial
clinici per testare la safety e l’efficacia di nuove
terapie o nuove indicazioni per terapie esistenti
per COVID-19 [1], una buona parte degli studi
clinici afferenti a altre aree terapeutiche è stata
ritardata [2], bloccata o ha risentito [3] in ma-
niera molto importante delle misure di quaran-
tena per l’accesso agli ospedali e per una più ri-
dotta disponibilità della classe medica.
La European Medicines Agency [4] e la Food
and Drug Administration [5] hanno diffuso
specifiche linee guida per la gestione delle
sperimentazioni cliniche nel corso dell’epide-
mia in corso.
Negli Stati Uniti molte università e centri di
ricerca hanno ridotto drasticamente tutte le
iniziative [6] relative alle sperimentazioni cli-
niche, limitando il coinvolgimento del perso-
nale e le interazioni con i pazienti, con parti-
colare attenzione dedicata in prevalenza alla
gestione e manutenzione delle attività di la-
boratorio, in particolare per le sperimenta-
zioni in vitro e pre-cliniche sugli animali. Nel
supplemental material pubblicato a corollario
di un articolo pubblicato su Journal of Clini-
cal Investigation c’è una lista dettagliata con
le azioni implementate in ciascuna struttura,
con approcci più o meno restrittivi https://
www.jci.org/articles/view/138646/sd/1
 17
Impatto del COVID-19 sugli studi
clinici
Al di là delle criticità legate alle misure re-
strittive per la mobilità, cui i pazienti hanno
dovuto far fronte, ai timori relativi a possibi-
lità di contagio presso le strutture ospedaliere
cui fanno riferimento per la sperimentazione
clinica, parte del personale medico e profes-
sionisti sanitari non è stato e non sarà dispo-
nibile come previsto in precedenza, essendo
stato coinvolto su altre priorità legate alla
pandemia. Ci sono state inoltre ripercussioni
anche sulla supply chain, per quanto concer-
ne le forniture di materiali di laboratorio e
farmaci, con relative implicazioni.
Le criticità sono relative sia alla retention per
il follow up dei pazienti già coinvolti in speri-
mentazioni cliniche sia al potenziale coinvol-
gimento di altri pazienti in nuovi trial clinici
ancora non avviati.
In una survey [7] condotta negli USA a inizio
marzo su 170 siti (tra cui scuole di medicina,
centri di ricerca medica pubblici e privati
nonché ospedali) presso i quali hanno luogo
sperimentazioni cliniche, è stato rilevato che
il 39% dei centri coinvolti prevede una mino-
re disponibilità da parte dei pazienti nell’ade-
rire a nuove sperimentazioni. Per quanto
concerne invece i trial in corso, il 25% dei
centri si aspetta una maggiore difficoltà da
parte dei pazienti a rispettare le consegne e gli
appuntamenti per le visite già previste.
L’importanza di modernizzare i
clinical trials: gli Stati Uniti avanti
nell’innovazione
Già nel marzo del 2019 l’allora segretario del-
l’FDA Scott Gottlieb [8] aveva messo l’accen-
to sull’importanza di modernizzare gli studi
clinici, attraverso la medicina di precisione e
uno sviluppo più efficiente dei prodotti e ser-
vizi garantiti ai pazienti.
Tuttavia, mentre negli Stati Uniti i virtual
trial sono diventati sempre più diffusi, anche
prima del COVID-19, in Europa c’è stato un
approccio più conservatore. Nel quadro della
pandemia, le autorità competenti hanno mes-
so l’accento su priorità differenti: la European
Medicines Agency ha preferito dare priorità
alla sicurezza dei pazienti per gli studi in cor-
so, con l’indicazione di sospendere la speri-
mentazione piuttosto che autorizzare uno
switch a tecnologie virtuali, con un riferi-
mento agli organismi nazionali degli stati
membri. Ad esempio, la Germania non con-
sente l’utilizzo del consenso elettronico e non
sembra ad oggi aver fornito indicazioni su
come gestire l’acquisizione dei consensi du-
rante il COVID 19.
Gli Stati Uniti invece hanno autorizzato l’in-
serimento di modifiche per la protezione del
paziente con il coinvolgimento dei comitati
etici per approvazione solo in un secondo
momento.  in particolare, l’utilizzo di piatta-
forme online per i patient reported outcomes
(e-PRO) e le metodologie bring your own de-
vice (BYOD), che già si erano diffuse nel corso
degli ultimi anni [9] anche prima di CO-
VID-19, hanno potuto beneficiare di una no-
tevole accelerazione.
Che cosa si intende esattamente
per “virtual trial” o studio
decentralizzato?
Lo studio clinico virtuale o decentralizzato, si
intende un trial per il quale si riduce o si eli-
mina completamente la necessità per i pa-
zienti di accedere a strutture ospedaliere fisi-
che. Già da qualche anno sono diffusi
 18
strumenti e tecnologie che permettono di
semplificare e di gestire le procedure per la
gestione di uno studio clinico e in particolare
[10]:
• eConsent – la possibilità di ottenere il con-
senso da parte di un paziente attraverso
una piattaforma online;
• Bring Your Own Device (BYOD) – la pos-
sibilità per i pazienti di utilizzare un pro-
prio dispositivo (tablet o cellulare), scari-
cando un’app, per trasmettere informa-
zioni al centro di ricerca;
• Electronic Patient Reported Outcomes
(ePRO) e Electronic Clinical Outcomes
Assessment (eCOA) – strumenti che per-
mettono di acquisire elettronicamente
dati in provenienza da pazienti inclusi nel-
la sperimentazione clinica (diari, valuta-
zioni di esiti clinici;
• Telemedicina (video consulti) – la possi-
bilità per i pazienti di interagire con i clini-
ci attraverso colloqui video;
• Synthetic Control Arm:  alcune aziende
hanno sviluppato la possibilità di utilizza-
re un braccio di controllo sintetico [11] in
studi clinici come alternativa all’utilizzo
del placebo, attraverso l’utilizzo di dati di
real world su base retrospettiva. Sostan-
zialmente il braccio di controllo con pa-
zienti cui sarebbe stato erogato un placebo
è sostituito da un braccio “virtuale” con
“pazienti” reclutati esclusivamente attra-
verso l’analisi delle cartelle cliniche elet-
troniche (EHR Electronic Health Re-
cords).
L’esempio italiano del protocollo
LuCApp per il tumore al polmone
Un team multidisciplinare afferente al Centro
di Ricerche sulla Gestione dell’Assistenza Sa-
nitaria e Sociale (CERGAS) dell’Università
Commerciale Luigi Bocconi di Milano ha
sviluppato un’app nel quadro di uno studio
clinico multicentrico randomizzato e con-
trollato su due bracci paralleli, che ha coin-
volto 120 pazienti con diagnosi di tumore al
polmone (small and non small cell cancer).
In un braccio i pazienti riceveranno cure
standard, nell’altro oltre allo standard of care,
sarà chiesto ai partecipanti di utilizzare anche
LuCApp.
Nel corso del periodo di cura, LuCApp per-
metterà agli sperimentatori di ricevere infor-
mazioni direttamente dai pazienti in maniera
da poter effettuare un monitoraggio e una
valutazione della severità dei sintomi, con
l’invio automatico di un’alert ai clinici nel
caso di superamento di specifiche soglie di
rischio.
Sono da tener presente gli evidenti limiti di
questo studio, ancora in corso, per il quale è
stato per ora pubblicato solo il protocollo: è
prevedibile un bias ascrivibile ai diversi livelli
di familiarità nell’utilizzo di dispositivi mo-
bili da parte dei pazienti, l’impossibilità di
effettuare lo studio in cieco, nonché tipologie
di risposte diverse in funzione dei diversi ca-
nali (app, carta, telefono) di somministrazio-
ne dei questionari.
Anche per gli studi clinici virtuali,
il gap tra i paesi in via di sviluppo
e quelli più ricchi è ancora molto
ampio
In letteratura ci sono evidenze che documen-
tano l’efficacia di queste tecnologie, che tutta-
via finora hanno ancora una diffusione limi-
tata. È necessario pertanto rivalutare più
avanti l’affidabilità di tali strumenti una volta
che ci sarà stata una adozione più capillare.
 19
Ovviamente queste tecnologie sperimentali
sono più facilmente implementabili nei paesi
più ricchi, in cui le risorse economiche e l’ac-
cesso a internet non rappresentano un pro-
blema. Non è così, purtroppo, in molti paesi
in via di sviluppo.
Il trial PALM (Repubblica
Democratica del Congo) si è
aggiudicato il riconoscimento in
qualità di migliore Sperimentazione
Clinica dell’anno 2020
Proprio in questo periodo si celebra la Gior-
nata Mondiale degli Studi Clinici, in coinci-
denza con la quale viene proclamato il vinci-
tore del Premio Internazionale bandito dalla
Society for Clinical Trials (SCT) per il miglior
trial clinico.Il trial PALM  Pamoja Tulinde
Maisha [12] (che in lingua Kiswahili signifi-
ca “salvare vite insieme”) si è aggiudicato il
riconoscimento in qualità di migliore Speri-
mentazione Clinica dell’anno 2020. Si tratta
di uno studio clinico internazionale coordi-
nato da ricercatori basati nella Repubblica
Democratica del Congo, con l’obiettivo di
identificare terapie sicure e efficaci per la cura
dell’Ebola, il virus che causa la tristemente
nota febbre emorragica.
Bibliografia
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nagement of the COVID-19 Pandemic in
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randomizzati-analisi-ad-interim-e-in-
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[5]  FDA Clinical Trial Guidance During
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 20
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dernize-clinical-trials-advance – ultimo
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(PRO) Data Electronically: The Past, Pre-
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and Beyond, Evidera White Paper,
Spring 2020 https://www.evidera.com/
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rwe-data-collection-strategies-during-
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[12]  S. Mulangu et al. A Randomized, Con-
trolled Trial of Ebola Virus Disease The-
rapeutics in N Engl J Med 2019;
381:2293-2303 DOI: 10.1056/
NEJMoa1910993
 21

Corona lo sterminatore, From Bad to Worse, Massimiliano Martorelli.

Festina Lente Edizioni, 2020
 22
La voce non ascoltata. Li Wenliang: il medico oculista che
ha lanciato per primo l’allarme dell’epidemia COVID-19
Paola Giorno
Ricercatore presso IRCCS Fondazione G.B.Bietti per
lo Studio e la Ricerca in Oftalmologia
Il 30 dicembre 2019 il giovane dottor Li
Wenliang (34 anni), oftalmologo a Wuhan,
pubblicava un post sul sistema di messaggi-
stica istantanea cinese WeChat (simile
a Whatsapp e Facebook), in cui menzionava
alcune evidenze cliniche relative a un picco-
lo gruppo di 7 pazienti, messi in quarantena
con una sindrome respiratoria acuta grave
molto simile alla SARS (altro coronavirus
che quasi due decenni fa aveva provocato
migliaia di vittime in Cina). Il dottor Li
Wenliang, immediatamente censurato dal
regime cinese, aveva semplicemente provato
a informare il grande pubblico della preoc-
cupante infezione virale (successivamente
codificata come COVID-19) che avrebbe po-
tuto diffondersi senza controllo, sollecitan-
do il governo cinese a essere più trasparente
e a divulgare le informazioni sull’epidemia
che sembrava già dilagare.
Poco dopo, il 10 gennaio 2020, insieme a mi-
gliaia di cittadini di Wuhan, il dottor Li si
ammalava, dopo aver contratto il virus da un
paziente che stava curando per glaucoma.
Il 7 febbraio 2020 Li Wenliang, nonostante le
cure, è morto, diventando un’icona per tutti
quei cinesi che ritenevano ci fosse stato un
tentativo di sottacere la presenza di un foco-
laio virale incontrollato.
La morte del dottor Li ha contributo a rivela-
re un altro aspetto preoccupante dell’epide-
mia: ovvero il numero di medici, infermieri e
operatori sanitari infettati dal virus.
All’inizio dell’epidemia un esperto di Malat-
tie infettive a Wuhan ha indicato che centi-
naia di operatori ospedalieri potevano essere
stati infettati e che un singolo paziente aveva
infettato circa 14 operatori sanitari in un
ospedale.
L’autorevole rivista American Journal of Oph-
thalmology ha recentemente pubblicato un
Memoriale per il dottor Li Wenliang, cui vie-
ne attribuito il riconoscimento postumo per
le sue brillanti capacità di osservazione clini-
ca e per aver correttamente riconosciuto il
rilevante significato dei pazienti messi in qua-
rantena, nonché di aver previsto con ben tre
settimane di anticipo l’evoluzione dell’epide-
mia.   
Nello stesso articolo, gli autori si interrogano
sul limite di non pubblicare o scoraggiare la
comunicazione di nuove idee non supportate
da dati significativi o da comprovata espe-
rienza clinica (come il caso del dottor Li
Wenliang), in particolare quando si descrivo-
no nuove entità cliniche.
Quante e quali riviste scientifiche internazio-
nali autorevoli avrebbero pubblicato un case
report del dottor Li Wenliang basato solo su
sette pazienti? Probabilmente nessuna.
Sottomettere un manoscritto su una rivi-
sta peer-reviewed con un impact factor impor-
tante quasi sempre implica la necessità di for-
nire evidenze concrete su numeriche di
pazienti molto più estese e non basate su po-
chi casi singoli a carattere aneddotico. La ra-
pida diffusione di tali informazioni è quindi
limitata ai social media, ai siti web o a pubbli-
cazioni non sottoposte a revisione. Nell’attua-
le contesto di dilagante “infodemia”, tutta-
via, può essere molto rischioso affidarsi a
fonti non accreditate.  
Repository open access quali, ad esempio, me-
drXiv permettono una diffusione immediata
 23
degli articoli scientifici. Tuttavia si tratta di
manoscritti che, seppur inediti, non sono an-
cora stati sottoposti a peer review, motivo per
cui dovrebbero essere consultati con grande
cautela. MedRXiv permette inoltre agli autori
non solo di condividere i propri paper, ma an-
che di commentarne altri e riceve-
re feedback sul proprio paper anche prima di
procedere alla sottomissione e pubblicazione
formale su una rivista scientifica. MedrXiv,
tuttavia, non prevede la pubblicazione di case
report,  review narrative, editoriali, lettere e
protocolli.
Un altro strumento innovativo e alternativo
rispetto ai più conosciuti indicatori bibliome-
trici e implementato da quasi tutti gli editori,
è Altmetrics. Attraverso questo tool è possibi-
le verificare in tempo reale quanto un conte-
nuto sia stato citato da altri autori in riviste di
settore, ma anche quanto sia stato condiviso
e commentato attraverso altri canali qua-
li: social media, blog, siti di news online e altre
fonti.  Grazie ad Altmetrics è possibile valuta-
re in maniera quasi immediata l’impatto di
un articolo in termini di diffusione, sia pres-
so la comunità scientifica, sia per il grande
pubblico.
È infatti anche grazie ai social media e a We-
Chat che oggi siamo in grado di condividere
quest’importante testimonianza scientifica
che, se gestita diversamente, avrebbe proba-
bilmente contribuito a salvare molte vite. È
altrettanto importante, tuttavia, imparare a
valutare correttamente i contenuti, l’utilizzo
e l’attendibilità delle fonti che si utilizzano.
Bibliografia
• Buckley, C. “Chinese doctor, silenced after
warning of outbreak, dies from Coronavi-
rus” New York Times Online https://nyti.
ms/375KzwH – ultimo accesso 24 marzo
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• Parrish II, R et al. (2020) Ophthalmolo-
gists Are More Than Eye Doctors—In Me-
moriam Li Wenliang, American Journal of
Ophtalmology
• Stewart, M W et al. (2018) What’s In a
Word? American Journal of Ophtalmo-
logy, 188
• Petersen E et al. (2020) Li Wenliang, a face
to the frontline healthcare worker. The
first doctor to notify the emergence of the
SARS-CoV-2, (COVID-19), outbreak, In-
ternational Journal of Infectious Diseases
93 (205-207)
• medRxiv Website https://www.medrxiv.
org/content/about-medrxiv – ultimo ac-
cesso 26 marzo 2020
• Altmetrics Website http://altmetrics.org/
manifesto – ultimo accesso 26 marzo 2020