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Anno XXIV, n.

5, marzo 2021

Emergenza Covid-19 :
ultimi aggiornamenti
dall’esperienza clinica italiana
e relativa letteratura scientifica

Responsabile Scientifico: dr. Alberto Enrico Maraolo


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Anno XXIV, n. 5, marzo 2021

Emergenza Covid-19 : ultimi aggiornamenti dall’esperienza clinica italiana e relativa


letteratura scientifica
Responsabile Scientifico: dr. Alberto Enrico Maraolo

ISBN 978-88-6756-623-5
ISSN 2035-0252

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IV

Indice
Articoli pubblicati su Medici Oggi, rivista di Springer Italia

EDITORIALE
Emergenza COVID-19 – un anno dopo: ultimi aggiornamenti dall’esperienza
clinica italiana e relativa letteratura scientifica
A. Gallo 1

RICERCA E GESTIONE TERAPEUTICA


Il nuovo vaccino per il COVID-19 è davvero già pronto? Il parere esperto di un
infettivologo e di un biostatistico
A. E. Maraolo, G. Reggiardo, A. Gallo 3
Il vaccino Pfizer-BioNTech: il processo vaccinale dal trasporto alla somministrazione
L. Brofferio 9
“Ocular Route” nell’infezione da SarsCov-2: nuove scoperte dall’Istituto Spallanzani
di Roma
P. Giorno 13
Quale sarà il futuro dei trial clinici nel quadro del COVID-19? Telemedicina e trial
virtuali decentralizzati nel quadro della giornata Giornata Mondiale delle
Sperimentazioni Cliniche (20 maggio 2020)
A. Gallo 16
La voce non ascoltata. Li Wenliang: il medico oculista che ha lanciato per primo
l’allarme dell’epidemia COVID-19
P. Giorno 22

IL PARERE DELL’INFETTIVOLOGO: 5 DOMANDE E ALTRETTANTE


RISPOSTE

Epidemiologia dell’emergenza da COVID-19: cinque domande e altrettante risposte


A. E. Maraolo 24
Patogenesi e clinica di COVID-19: cinque domande e altrettante risposte
A. E. Maraolo 30
Aspetti terapeutici della COVID-19: cinque domande e altrettante risposte
A. E. Maraolo 36
V

RACCOMANDAZIONI DELLE SOCIETÀ SCIENTIFICHE INTERNAZIONALI


Gestione del paziente oncologico in corso di pandemia da Coronavirus: i consigli e le
raccomandazioni arrivano da tutto il mondo
R. Mascia 42
L’assistenza in Terapia Intensiva del paziente critico affetto da COVID-19:
le linee guida SIAARTI tra best practice, rischio di saturazione dei posti letto e
raccomandazioni di appropriatezza clinica
L. Brofferio 46
COVID-19: rivedere le priorità di tutti, anche dell’urologo
G. Maiolino, A. Boni 52
La vaccinazione anti-COVID19 in gravidanza e in allattamento
A. Capuano, E. Finale, A. Guala, A. Arnulfo 57

PROBLEMATICHE E PROSPETTIVE DI CURA


Il reparto che cambia nell’epoca del COVID-19
A. Robecchi Majnardi, E. Banco 65
Problematiche e prospettive nella gestione dei pazienti parkinsoniani durante la
pandemia da COVID-19
R. Pagani 70
Presupposti per un protocollo di intervento riabilitativo in pazienti con COVID-19
A. Cortelezzi, S. Tribocco, M. R. Zanoni, M. G. Villa, A. Andreoli 72
Coronavirus e gravidanza: come si sta intervenendo per le madri che contraggono il
virus?
A. Giambelluca 78

LE EMOZIONI AL TEMPO DEL COVID-19


Le emozioni al tempo del Covid-19
R. Pagani 82
“Abbiamo paura ma non ci fermiamo”: coronavirus e stress in Sanità
F. Pellegrino 84
Coronavirus e psicopatologia: non solo ansia
F. Pellegrino 87
Rapporto tra isolamento, quarantena e riacquistata capacità lavorativa generica
nella malattia comune COVID-19
M. Sammicheli, M. Scaglione 90
VI

COVID 19 E COMORBIDITÀ
Covid-19: non è solo una malattia respiratoria
A. Giambelluca 95
Aumento degli arresti cardiaci extra-ospedalieri durante la pandemia da COVID-19
in Italia
E. Baldi 99
COVID-19 e obesità: cosa succede se una pandemia acuta incontra una pandemia
cronica?
C. Parrino, L. Busetto 102
Malattia di Kawasaki e malattia infiammatoria sistemica pediatrica in epoca
COVID-19
F. Bianco, V. Bucciarelli, M. Colaneri, M. Pozzi 106
Implicazioni neurologiche dell’infezione da nuovo Corona-virus SARS-CoV-2
R. Pagani 110

ATTIVITÀ DI CHIRURGIA IN ERA COVID 19


Impatto della pandemia sui Servizi Chirurgici
F. Pata, G. Gallo, L. Gordini, A. Scardino, S. Di Saverio 113
Laparoscopia durante la pandemia: controversie e stato dell’arte
F. Pata, G. Gallo, L. Gordini, A. Scardino, S. Di Saverio 116
Training Chirurgico durante la pandemia da Coronavirus
F. Pata, G. Gallo, L. Gordini, A. Scardino, S. Di Saverio 121
Il ruolo della telemedicina
F. Pata, G. Gallo, L. Gordini, A. Scardino, S. Di Saverio 125
Raccomandazioni delle Società scientifiche internazionali
L. Gordini 129
VII

Articoli open access


Commento in italiano a cura di A. E. Maraolo

Nature Communications - Analysis of SARS-CoV-2 vertical transmission during


pregnancy
Fenizia, C., Biasin, M., Cetin, I. et al. 133
Cell Death & Disease - Age-severity matched cytokine profiling reveals specific
signatures in Covid-19 patients
Angioni, R., Sánchez-Rodríguez, R., Munari, F. et al. 144
Cardiovascular Diabetology - Cardiometabolic multimorbidity is associated with a
worse Covid-19 prognosis than individual cardiometabolic risk factors: a
multicentre retrospective study (CoViDiab II)
Maddaloni, E., D’Onofrio, L., Alessandri, F. et al. 157
Scientific Reports - Fatality rate and predictors of mortality in an Italian cohort of
hospitalized COVID-19 patients
Bellan, M., Patti, G., Hayden, E. et al. 169
Clinical Research in Cardiology - Pulmonary embolism in patients with COVID-19:
characteristics and outcomes in the Cardio-COVID Italy multicenter study
Ameri, P., Inciardi, R.M., Di Pasquale, M. et al. 180
Journal of Neurology - Neurological comorbidity and severity of COVID-19
Romagnolo, A., Balestrino, R., Imbalzano, G. et al. 190
Nutrition & Diabetes - Efficacy of telemedicine for persons with type 1 diabetes
during Covid19 lockdown
Boscari, F., Feretto, S., Uliana, A. et al. 199
Aging Clinical and Experimental Research - Differences in the clinical characteristics
of COVID-19 patients who died in hospital during different phases of the pandemic:
national data from Italy
Palmieri, L., Palmer, K., Lo Noce, C. et al. 205
Internal and Emergency Medicine - Chest X-ray findings in a large cohort of 1117
patients with SARS-CoV-2 infection: a multicenter study during COVID-19
outbreak in Italy
Vespro, V., Andrisani, M.C., Fusco, S. et al. 213
Pediatric Rheumatology - COVID-19 and what pediatric rheumatologists should
know: a review from a highly affected country
Licciardi, F., Giani, T., Baldini, L. et al. 223
Scientific Reports - Early warnings of COVID‑19 outbreaks across Europe
from social media
Lopreite M., Panzarasa P., Puliga M., Riccaboni M. 231
1

Editoriale
Emergenza COVID-19 – un anno dopo: ultimi
aggiornamenti dall’esperienza clinica italiana e relativa
letteratura scientifica

Nel corso del mese di gennaio 2020 Springer inoltre, permetterà ai lettori, una volta supe-
Healthcare, in collaborazione con Bookia rato il test di apprendimento, di conseguire i
SRL, ha avviato quello che probabilmente è crediti ECM, se vorranno procedere all’acqui-
stato il primo progetto editoriale e formativo sto della FAD attraverso il portale www.eboo-
lanciato in Italia sul Coronavirus. kecm.it

A un anno dal lancio della nostra prima pub- Il primo manoscritto sul Coronavirus, a cura
blicazione, disponibile in accesso aperto (1) e del dottor Alberto Enrico Maraolo, section
accreditata come FAD ECM, abbiamo deciso editor di Medici Oggi per le malattie infettive
di lanciare una nuova monografia, che inten- è stato scritto il 3 febbraio 2020, sottomesso il
de dare una copertura ancora più granulare 4 e pubblicato due giorni dopo (2). Soltanto
in particolare di quanto pubblicato in Italia mesi dopo avremmo cominciato a leggere i
da ricercatori, clinici e professionisti sanitari primi approfondimenti scientifici, pubblicati
italiani, sulle testate del gruppo Springer Na- in alcuni casi soltanto in formato pre-print su
ture nel corso degli ultimi 12 mesi. repository quali MedrXiv (3). Una vera e pro-
pria “infodemia” (4) ha sommerso tutti (non
Il progetto “Emergenza COVID-19 – un anno solo gli addetti ai lavori!), con il totale smar-
dopo: ultimi aggiornamenti dall’esperienza cli- rimento di punti di riferimento chiari, auto-
nica italiana e relativa letteratura scientifica” revoli e indipendenti. Dopo un anno, il sito
edito sulla testata INFOCUS di Springer He- Retraction Watch ha individuato circa 90 arti-
althcare, permetterà a clinici e professionisti coli (5) che sono stati ritirati o modificati, in
sanitari di poter scaricare - in formato open alcuni casi con gravi mancanze da parte degli
access e gratuitamente – una raccolta di ap- autori e delle riviste stesse, e non solo a causa
profondimenti inerenti diverse aree terapeu- di processi di peer review approssimativi o
tiche rivolta a tutti gli operatori sanitari. inesistenti ma anche di forzature scientifiche
e evidenze manipolate o inventate di sana
L’INFOCUS sul COVID-19 ha anche l’ambi- pianta, con il caso forse più eclatante per l’ar-
zione di diventare un utile punto di riferi- ticolo ritirato da The Lancet in riferimento
mento per poter far fronte al disorientamento all’idrossiclorochina (6).
causato dalla mole di contenuti spesso ripresi
senza alcun filtro dai mezzi di comunicazione Il nuovo INFOCUS permetterà a professioni-
di massa, che hanno spesso intimorito o tal- sti e clinici italiani di beneficiare di contenuti
volta sminuito la credibilità e autorevolezza formativi trasversali, attraverso un’attenzione
degli stessi addetti ai lavori. La monografia, particolare a quanto è stato pubblicato in Ita-
2

lia, da clinici, ricercatori e autori italiani, sulle medicioggi.it/contributi-scientifici/infe-


riviste del gruppo Springer Nature. zione-da-coronavirus-2019-ncov-il-mon-
do-con-il-fiato-sospeso/ - ultimo accesso
Il progetto, sotto la responsabilità scientifica 22 febbraio 2021
del dottor Alberto Enrico Maraolo, Dirigente (3) A. Giambelluca, Preprint in ambito scien-
Medico presso l’Azienda Ospedaliera dei Col- tifico: la “fonte” giornalistica del momen-
li – Ospedale Cotugno di Napoli, è stato cura- to, su cui fare molta attenzione, Medici
to da un punto di vista editoriale da Filippo Oggi, 4 giugno 2020 https://medicioggi.it/
Polcaro, con illustrazioni e vignette satiriche interviste/preprint-in-ambito-scientifico-
inedite dell’architetto Massimiliano Marto- la-fonte-giornalistica-del-momento-su-
relli. cui-fare-molta-attenzione/ - ultimo acces-
so 22 febbraio 2021
Buona lettura! (4) Lencucha R, Bandara S. Trust, risk, and
Alessandro Gallo the challenge of information sharing
Direttore Generale during a health emergency. Global Health.
Springer Italia 2021 Feb 18;17(1):21.
(5) Retraction Watch, Retracted corona-
virus (COVID-19) papers https://re-
(1) AE Maraolo, Infezione da Nuovo Corona- tractionwatch.com/retracted-coronavi-
virus: notizie dalla letteratura e materiale rus-covid-19-papers/ - ultimo accesso 22
informativo, Springer Verlag, 11 marzo febbraio 2021
2020 https://medicioggi.it/fad-ecm/emer- (6) Funck-Brentano C, Salem JE. Chloroquine
genza-coronavirus-un-ebook-accreditato- or hydroxychloroquine for COVID-19:
in-open-access/ - ultimo accesso 22 feb- why might they be hazardous? Lancet.
braio 2021 2020 May 22:S0140-6736(20)31174-0. doi:
(2) AE Maraolo, Infezione da coronavirus 10.1016/S0140-6736(20)31174-0. Epub
2019-nCoV – il mondo con il fiato sospe- ahead of print. Retraction in: Lancet. 2020
so, Medici Oggi, 6 febbraio 2020 https:// Jul 18;396(10245):e2-e3.
3

Ricerca e gestione terapeutica


Il nuovo vaccino per il COVID-19 è davvero già pronto? Il
parere esperto di un infettivologo e di un biostatistico
Alberto Enrico Maraolo I key points principali sui quali la stampa si è
Dirigente Medico Malattie Infettive, Azienda soffermata sono i seguenti:
Ospedaliera dei Colli, Ospedale Cotugno, Napoli • Il vaccino sperimentale è risultato essere
Giorgio Reggiardo oltre il 90% efficace nel prevenire il CO-
Responsabile Dipartimento di Biostatistica e Data VID-19 nei partecipanti (per i quali non
Management Medi Service ci fossero precedenti evidenze di infezio-
Alessandro Gallo ne da SARS-CoV-2
Direttore Generale Springer Healthcare Italia SRL • L’analisi ad interim ha tenuto conto di 94
casi confermati di COVID-19 nei parteci-
panti allo studio
Sezione a cura di Alessandro Gallo • Lo studio complessivamente ha arruolato
43.538 individui, di cui il 42% con
Introduzione background diversi
• Finora non sono stati osservati casi signi-
Nel corso delle ultime settimane il comunica- ficativi di effetti avversi e si continuano a
to stampa congiunto[1] delle aziende Pfizer e raccogliere dati aggiuntivi sulla sicurezza
BioNTech ha anticipato i risultati dell’analisi e sull’efficacia
ad interim dello studio clinico di fase 3 at- • Entro la fine del mese di novembre, Pfizer
tualmente in corso per valutare la sicurezza, dovrebbe presentare alla FDA Food and
tollerabilità, immunogenicità e efficacia del Drug Administration statunitense la ri-
vaccino RNA su individui sani. Lo studio è chiesta di autorizzazione all’uso di emer-
stato registrato sulla banca dati ClinicalTrials. genza (EUA), successivamente al raggiun-
gov NCT04368728[2]. gimento degli obiettivi stabiliti nell’analisi
ad interim
Uno studio clinico randomizzato prevede • Lo studio clinico dovrebbe proseguire
specifici passaggi obbligatori per qualsiasi ti- fino all’analisi finale su 164 casi confer-
pologia di farmaco, terapia o dispositivo me- mati al fine di raccogliere ulteriori dati e
dico. Le analisi ad interim sono fondamenta- caratterizzare le prestazioni del vaccino
li per poter validare, soprattutto da un punto sperimentale rispetto ad altri endpoint
di vista statistico oltre che clinico, gli assunti dello studio
iniziali dello studio e sono condotte da un
comitato indipendente che ha il compito di
valutare non solo l’efficacia, ma soprattutto la Il protocollo sperimentale
sicurezza e tollerabilità del prodotto speri-
mentale, per i diversi sottogruppi di individui Prima di poter valutare i risultati di qualsia-
coinvolti. si studio clinico sperimentale, soprattutto in
4

mancanza di qualsiasi dato ufficiale che non L’outcome di un trial così complesso e con
è stato ancora fornito e che formalmente implicazioni globali così delicate deve essere
sarà verosimilmente trasmesso unicamente valutato da esperti, per evitare di incorrere
alla FDA come parte integrante dell’applica- in prematuri entusiasmi e in spiacevoli ma-
tion di autorizzazione di emergenza[3], è lintesi.
necessario approfondire il protocollo speri-
mentale[4], che normalmente non è reso
pubblico a tutti anche per la protezione dei Expert Opinion – Il parere esperto di un
diritti di proprietà intellettuale, ma che in Infettivologo in prima linea contro il
questo caso è stato reso di pubblico domi- COVID-19 e di un Biostatistico
nio[5]. Tutti gli studi clinici sperimentali
randomizzati seguono le linee guida CON- Springer Healthcare Italia è una casa editrice e
SORT[6] e prevedono un rigido disciplinare agenzia di comunicazione medica si occupa
sia per il reclutamento dei pazienti, che per della stesura, revisione e submission di mano-
l’erogazione dei trattamenti, nonché per la scritti scientifici a supporto di clinici e esperti
valutazione dell’efficacia, tollerabilità e sicu- per tutte le aree disciplinari. Medi Service, Cli-
rezza del prodotto sperimentale, che viene nical Research Organisation (CRO) fondata nel
messo a confronto di uno “standard of care” 1991 e specializzata in ricerca e sviluppo clinico
ove esistente oppure semplicemente di un per studi sperimentali nazionali e internazio-
placebo. nali (fasi 1,2,3 e 4) per diverse aree terapeutiche.
Springer Healthcare Italia e Medi Service
Sarà inoltre necessario attendere un report di hanno chiesto un parere al dottor Alberto
fine studio, nonché una pubblicazione su una Maraolo, infettivologo, Dirigente Medico
rivista scientifica, nonché aver atteso i neces- presso l’Ospedale Cotugno, section editor di
sari step di follow up sul medio e lungo perio- Infettivologia della rivista Medici Oggi e
do[7]o per avere delle reali certezze su questo coinvolto in prima persona nella gestione
vaccino sperimentale. dell’emergenza COVID-19, e al dottor Gior-
I protocolli di studi clinici sperimentali[8] gio Reggiardo, Data Manager e Biostatistico
(non solo specificamente quello del vaccino presso Medi Service, nonché autore/coautore
Pfizer BioNtech) sono documenti corposi e di oltre 100 articoli scientifici.
complessi i cui risultati sono valutati preva-
lentemente sulla base dell’analisi di dati stati-
stici[9]. Uno studio clinico sperimentale può Sezione a cura di Alberto Enrico Maraolo
essere sospeso temporaneamente o interrotto
anche definitivamente per motivi etici, ad Expert Opinion – dr. Alberto Maraolo,
esempio a causa di effetti avversi sofferti da Infettivologo
alcuni dei partecipanti[10], per “futility”[11]
oppure per comprovata efficacia[12], prima “Improvvisamente, la speranza”: è questo il
del termine ultimo previsto, sulla base delle titolo della copertina del numero più recente
valutazioni che un comitato indipendente[13] (14 novembre) del prestigioso settimanale
avrà effettuato. “The Economist”, dove è presente una sirin-
5

ga contornata di luce in fondo a un tun- Ci sono tuttavia delle grosse incognite: in


nel[14]. Naturalmente, il riferimento è al primis, la conservazione a -80°, che richiede
vaccino sperimentale anti-SARS-CoV-2 di una complessa logistica internazionale e na-
Pfizer, denominato BNT162, di cui una re- zionale per il mantenimento della catena del
centissima press release dell’azienda ha di- freddo durante il trasporto e lo stoccaggio;
chiarato un’efficacia del 90% che emerge- poi, i dati limitati, non solo per il vaccino in
rebbe dal trial di fase 3 in corso. La ricerca questione – per ovvi motivi – ma anche per
spasmodica di una soluzione per la pande- carenza di vaccini analoghi contro altri pa-
mia in corso non deve tuttavia offuscare il togeni, circa possibili conseguenze a lungo
giudizio su ciò che realmente sappiamo di termine, specialmente di tipo autoimmune,
questo potenziale vaccino, utilizzando la considerando che si va a stimolare l’organi-
stessa severità applicata ad altri annunci tut- smo umano a produrre una proteina vira-
ti da dimostrare, come quelli relativi a vac- le[15]. Inoltre, i vaccini iniettati per via in-
cini russi o cinesi. tramuscolare stimolano scarsamente la
Infatti, al momento siamo solo dinanzi a una risposta immunitaria umorale, incarnata
comunicazione stampa, e solo dinanzi a una dalle immunoglobuline di classe A (IgA):
pubblicazione completa, verosimilmente questo tipo di risposta è cruciale nelle alte
in pre-print all’inizio e poi su rivista dopo op- vie respiratorie per ottenere un’immunità
portuna peer-review, si potranno trarre con- sterilizzante nei confronti dei virus respira-
clusioni più strutturate. tori. Innescando prevalentemente una rispo-
Innanzitutto, è utile fare una rapida sintesi sta dominata dagli anticorpi IgG, il grosso
delle caratteristiche del vaccino. Si tratta di limite che si profila per BNT162 è quello di
un farmaco sicuramente innovativo, appar- non garantire una protezione ottimale nei
tenente alla classe dei vaccini a mRNA: an- confronti dell’infezione in sé, visto che il pa-
ziché somministrare un antigene che stimo- togeno potrebbe comunque attecchire, per-
li la risposta immunitaria, si somministra ché la vera azione si manifesterebbe più a
materiale genetico che veicola l’informazio- valle, attenuando le manifestazioni cliniche:
ne per esprimere l’antigene d’interesse, che insomma, si sarebbe protetti nei confronti
così viene prodotto dallo stesso organismo. della malattia conseguente all’infezione, ma
Nella fattispecie, l’antigene di interesse è la non rispetto all’infezione stessa (15).
proteina S (spike) sulla superficie del virus, Le questioni ancora aperte sono tante. Il vac-
che rappresenta il ligando dei recettori sulle cino previene anche le forme asintomatiche,
cellule umane (ACE2). La schedula propo- che pure sono importante veicolo di trasmis-
sta per il vaccino prevede due somministra- sione del contagio? Il vaccino presenta la stes-
zioni per via intramuscolare a distanza di 21 sa efficacia in differenti categorie di soggetti
giorni. (anziani versus giovani, per esempio – a tal
I grandi vantaggi che questa nuova classe di proposito è bene sottolineare che la speri-
vaccini offre sono la possibilità di una sintesi mentazione Pfizer esclude i soggetti al di sot-
completamente in vitro nonché una spiccata to di 12 anni e le gravide)? Quanto dura l’im-
“scalability”, visto che tali vaccini sono relati- munità vaccinale[16]?
vamente economici e facili da produrre a li- A tutte queste domande adesso è impossibi-
vello industriale. le dare risposta, sia perché non vi è alcuna
6

pubblicazione in extenso sia perché lo stu- Sezione a cura di Giorgio Reggiardo


dio su BNT162 è in realtà lontano dal suo
vero e proprio completamento: come ripor- Expert Opinion – dr. Giorgio Reggiardo,
tato anche su Clinicaltrials.gov per Biostatistico
l’endpoint primario la data stimata di fine
raccolta dati è giugno 2021, mentre quella di Lo studio proposto da Pfizer e BioNTech è
definitiva chiusura dello studio è dicembre caratterizzato da un disegno complesso che
2022[17]: sono date orientative, tuttavia un vede coinvolte nello stesso protocollo le tre
follow-up lungo è mandatorio e per valutare differenti fasi di sviluppo di un farmaco, dal-
un’eventuale affievolimento nel tempo della la Fase 1 alla Fase 3.   L’obiettivo primario del-
risposta immunitaria, come accaduto non la Fase 3 è la valutazione dell’efficacia del vac-
di rado in trial su vaccini sperimentali, e per cino (VE), calcolata come VE=100x (1-IRR)
una più ampia valutazione degli effetti col- dove IRR rappresenta il rapporto tra il tasso
laterali. di casi confermati di COVID-19 (x 1000 per-
sone anno) nel gruppo vaccino rispetto al tas-
so di casi riportati nel gruppo placebo, a par-
Conclusioni tire da 7 giorni dopo la somministrazione
della seconda dose.
In definitiva, BNT162 può essere una rispo- Rispetto a quanto pianificato nel protocollo
sta, ma non certo la risposta alla pandemia. clinico, che prevedeva 4 differenti analisi ad
L’arrivo di altri vaccini sarà cruciale per arric- interim rispettivamente al raggiungimento di
chire l’armamentario preventivo. Per un’im- almeno 32 – 62 – 92 e 120 casi conclamati di
munizzazione di massa sarà necessario attin- COVID-19, lo Sponsor ha optato a posteriori
gere a più di un vaccino e occorrerà del tempo per una prima valutazione ad interim al rag-
per tentare di raggiungere la desiderata im- giungimento del sessantaduesimo caso di
munità di gregge, la cui soglia peraltro è an- COVID-19.
cora da stabilirsi con esattezza. Nel frattem- Il Dr. Albert Bourla, Presidente e Ammini-
po, rimarrà indispensabile continuare a stratore Delegato di Pfizer, il 9 novembre ha
studiare la fisiopatologia della COVID-19 e la annunciato alla stampa il risultato della pri-
risposta immunitaria legata al virus, nonché ma analisi ad interim effettuata quando è sta-
continuare ad aderire alle misure non farma- to diagnosticato il novantaquattresimo caso
cologiche di prevenzione: distanziamento, di COVID-19: “The case split between vacci-
mascherina, igiene delle mani. Stabilire inol- nated individuals and those who received the
tre un gold standard terapeutico più robusto placebo indicates a vaccine efficacy rate above
di quello attuale sarà altrettanto importante, 90%, at 7 days after the second dose”.  Da
perché al momento non vi è alcuna garanzia quanto comunicato, la Fase 3 è iniziata il 27
che i vaccini in sperimentazione possano ga- luglio ed alla data dell’8 novembre risultava-
rantire un’immunità efficace e duratura, fat- no arruolati nello studio 43.538 soggetti, di
tore che dipenderà anche dall’evoluzione del cui 38.955 avevano già ricevuto la seconda
virus. dose di vaccino.
7

L’analisi ad interim rappresenta una valuta- Conclusioni


zione statistica inferenziale (stima e verifica
di un’ipotesi) proposta allo scopo di prendere Per concludere, pur accogliendo con grande
una decisione sull’opportunità o meno di in- soddisfazione il risultato anticipato nel co-
terrompere anticipatamente una sperimenta- municato stampa di un’efficacia del vaccino
zione clinica per ragioni di tollerabilità, per superiore al 90% rispetto al placebo, per una
una evidente mancanza di efficacia (futility) giustificata euforia sarà necessario attendere
o, al contrario, per un’efficacia del trattamen- di conoscere i risultati dello studio nel loro
to maggiore di un determinato valore stabili- complesso avendo la possibilità di valutare
to a priori. con attenzione il report finale, se disponibi-
In questo studio, il valore soglia per definire le, oppure quanto dettagliato in una pubbli-
il vaccino efficace è calcolato per ogni singola cazione scientifica di alto livello.
analisi ad interim usando l’approccio bayesia-
no della probabilità a posteriori: il vaccino è
dichiarato efficace se la probabilità a poste-
riori è superiore al valore soglia di successo.  Bibliografia
Il valore soglia per definire efficace il vaccino
alla terza analisi ad interim (92 casi di CO- [1] Sito web Pfizer https://www.pfizer.com/
VID-19 registrati nella popolazione in studio) news/press-release/press-release-detail/
è pari a 62.7%, dei 92 casi totali 25 nel gruppo pfizer-and-biontech-announce-vaccine-
vaccino e 67 nel gruppo placebo.  Il valore os- candidate-against – ultimo accesso 12
servato pari ad oltre il 90% anticipato nel co- novembre 2020
municato stampa è ben superiore a questo [2] C l i n i c a l T r i a l s . g o v
valore soglia. NCT04368728 https://clinicaltrials.gov/
Considerato il periodo di follow-up tra la ct2/show/NCT04368728 – ultimo ac-
data di start della Fase 3 e la prima analisi ad cesso 12 novembre 2020
interim (105 giorni) sarà interessante osser- [3] Krause P. et al Emergency Use Authori-
vare l’andamento del parametro VE, che zation of Covid Vaccines — Safety and
rappresenta l’efficacia del vaccino rispetto al Efficacy Follow-up Considerations N
placebo, alla valutazione finale prevista al Engl J Med 2020; 383:e107
raggiungimento del 164imo caso COVID-19, [4] An-Wen Chan et al SPIRIT 2013 expla-
in un contesto di follow-up a medio termine nation and elaboration: guidance for
(6 mesi). protocols of clinical trials BMJ
Un ulteriore fattore da non trascurare per una 2013;346:e7586
corretta interpretazione dei risultati di effica- [5] Sito web Pfizer– https://pfe-pfizer-
cia sarà rappresentato dallo studio dell’etero- com-d8-prod.s3.amazonaws.com/2020-
geneità della popolazione arruolata nel trial 09/C4591001_Clinical_Protocol.pdf –
(analisi per sotto-gruppi) che, come afferma- ultimo accesso 15 novembre 2020
to dal Dr. Bourla, è costituita da soggetti ca- [6] Equator Network website Reporting
ratterizzati da differenti background razziali randomised trials of social and psycho-
ed etnici, oltre chiaramente a fattori quali età logical interventions: the CONSORT-
e genere. SPI 2018 Extension https://www.equa-
8

tor-network.org/reporting-guidelines/ [13] Tharmanathan P, Calvert M, Hampton


consort-spi/ J, Freemantle N. The use of interim
[7] Clem AS. Fundamentals of vaccine im- data and Data Monitoring Committee
munology.  J Glob Infect Dis. 2011 recommendations in randomized con-
Jan;3(1):73-8. trolled trial reports: frequency, impli-
[8] Tetzlaff JM, Chan AW, Kitchen J, Samp- cations and potential sources of
son M, Tricco AC, Moher D. Guidelines bias.  BMC Med Res Methodol. 2008
for randomized clinical trial protocol Mar 20;8:12.
content: a systematic review. Syst Rev. [14] The Economist 14 November 2020 is-
2012 Sep 24;1:43. sue  https://www.economist.com/lea-
[9] Standard Protocol Items: Recommenda- ders/2020/11/14/the-promise-of-the-
tions for Interventional Trials (SPIRIT) new-covid-19-vaccine-is-immense – ul-
website:  https://www.spirit-statement. timo accesso 15 novembre 2020
org/interim-analysis/ – ultimo accesso [15] Krammer, F. SARS-CoV-2 vaccines in
15 novembre 2020 development. Nature 586, 516–527 (2020)
[10] Mahase E, Covid-19: Oxford researchers [16] What Pfizer’s landmark COVID vaccine
halt vaccine trial while adverse reaction results mean for the pandemic, Natu-
is investigated BMJ 2020; 370. Cite this re  https://www.nature.com/articles/
as: BMJ 2020;370:m3525 d41586-020-03166-8 – ultimo accesso: 9
[11] Snapinn S, Chen MG, Jiang Q, Koutsou- novembre 2020
kos T. Assessment of futility in clinical [17] C l i n i c a l T r i a l s . g o v
trials.  Pharm Stat. 2006 Oct- NCT04368728 https://clinicaltrials.gov/
Dec;5(4):273-81 ct2/show/NCT04368728 – ultimo ac-
[12] Casazza, G., Casella, F. & Gruppo di Au- cesso 15 novembre 2020 e sito web Pfi-
toformazione Metodologica (GrAM). zer–  https://pfe-pfizercom-d8-prod.
Can we trust in trials stopped early for s3.a mazonaws.com /2020-09 /
benefit?. Intern Emerg Med 7, 559–561 C4591001_Clinical_Protocol.pdf – ulti-
(2012) mo accesso 15 novembre 2020
9

Il vaccino Pfizer-BioNTech: il processo vaccinale dal


trasporto alla somministrazione

La logistica è complessa e richiede elevati standard di qualità procedurali 

Ludovica Brofferio richiede elevati standard di qualità procedu-


Infermiera, SC Oncologia ginecologica e Breast rali nelle varie fasi, che saranno di seguito
Unit, Città della Salute e della Scienza, Ospedale considerate.
Sant’Anna, Torino

Il vaccino COVID-19 mRNA BNT162b2 (Co-


mirnaty), prodotto dal colosso farmaceutico Il trasporto
Pfizer- BioNTech, è il primo vaccino anti Co-
vid-19 ad aver ricevuto l’autorizzazione all’im- È ormai noto che la principale sfida logistica
missione in commercio da parte della European sia il mantenimento della rigorosa catena del
Medicines Agency (EMA), il 21 dicembre 2020 freddo. Il vaccino, infatti, deve essere tra-
(1). Comirnaty nasce dalla tecnologia a RNA sportato e conservato alla temperatura di -70
messaggero (mRNA) che codifica per la protei- °C±10 °C (3).
na spike del virus SARS-CoV-2. L’efficacia nel
95% dei casi e la sicurezza del vaccino sono
state dimostrate in un trial clinico che ha coin- La manipolazione
volto 43.548 partecipanti di età uguale o supe-
riore a 16 anni ed è stato pubblicato sulla rivi- I contenitori termici di spedizione sono di tipo
sta New England Journal of Medicine (2). “Softbox” o “AeroSafe” e si differenziano per l’a-
La logistica del processo di utilizzo, dal tra- spetto esteriore, ma, di fatto, sono simili nei
sporto alla somministrazione, è complessa e componenti principali, riassunti nella tabella (4):

Componente Softbox AeroSafe


Contenitore per Strato superiore di ghiaccio secco Strato superiore di ghiaccio secco
ghiaccio secco
Vassoio per flaconcini Ognuno di essi contiene flaconcini Ognuno di essi contiene flaconcini multidose
multidose. Ogni contenitore termi-
co di spedizione può contenere fino
a 5 vassoi per flaconcini
Scatola che contiene i Scatola all’interno del contenitore Scatola all’intern del contenitore termico di spedi-
vassoi per flaconcini termico di spedizione, contenente i zione, contenente i vassoi; può essere estrata com-
vassoi; presenta manici e può essere pletamente
estratta completamente
Coperchio di Rimane collegato alla scatola. Com- Può essere staccato dal contenitore di spedizione.
polistirolo prende un dispositivo per il moni- Sulla parte superiore del coperchio c’è una tasca di
toraggio polistirolo nella quale è alloggiato n dispositivo
per il monitoraggio della temperatura
10

A seconda delle dosi di vaccino ordinate, il La diluizione


peso del contenitore di trasporto può rag-
giungere un massimo di 36,5 kg. Il vaccino deve essere diluito con tecnica
È necessario disporre di un’area di lavoro asettica con 1,8 mL di soluzione iniettabile
che goda di un’adeguata ventilazione e uti- di sodio cloruro allo 0,9% con una siringa
lizzare guanti e visiere isolanti impermeabi- da 3 mL. L’operatore non deve agitare il flaco-
li, poiché manipolare il ghiaccio secco conte- ne, ma solo capovolgerlo delicatamente. A
nuto nel contenitore termico di spedizione questo punto, il flacone contiene 2,25 mL di
può causare asfissia. A temperatura ambiente, soluzione: 6 dosi da 0,3 mL.
infatti, il ghiaccio secco diventa anidride car- Comirnaty ricostituito viene imbustato ste-
bonica allo stato gassoso. rilmente ed etichettato con la data e l’ora di
ricostituzione, la data e l’ora limite di utilizzo,
vale a dire 6 ore dall’ora della ricostituzione,
Il disimballaggio e controllo della il numero di lotto di appartenenza e la data di
temperatura scadenza del vaccino.

All’interno del contenitore termico di spedi-


zione, inserito nel coperchio di polistirolo, si La somministrazione
trova il dispositivo di monitoraggio della
temperatura che controlla continuamente che Nelle singole sedi vaccinali il processo è arti-
il vaccino congelato sia mantenuto alle condi- colato nelle fasi di:
zioni richieste durante il trasporto ai centri di accoglienza e accettazione: un operatore veri-
vaccinazione. fica la prenotazione e la corretta compilazio-
Ogni vassoio contiene 195 flaconi multido- ne della modulistica specifica;
se. Ogni flacone contiene 6 dosi. counselling e anamnesi pre-vaccinale: il me-
Dopo essere stato rimosso dai vassoi del con- dico raccoglie il consenso informato e il que-
tenitore termico di spedizione, il vaccino stionario anamnestico per valutare l’assenza
deve essere conservato tra -90 °C e -60 °C. di controindicazioni alla vaccinazione;
somministrazione del vaccino: dopo la com-
pilazione della modulistica specifica, il pro-
Lo scongelamento fessionista sanitario somministra 0,3 mL di
Comirnaty dal flacone. Il vaccino deve esse-
Lo scongelamento può avvenire in frigorife- re iniettato per via intramuscolare, nella re-
ro tra -8 °C e 2 °C per almeno 3 ore o alla gione deltoidea;
temperatura massima di 25 °C per 30 minu- registrazione della vaccinazione e prenotazio-
ti. ne della 2° dose dopo 21 giorni;
Una volta scongelato, il vaccino non diluito periodo di osservazione: il vaccinato, prima
può essere conservato al massimo per 5 giorni di lasciare la sede, deve attendere 15-30 minu-
tra -8 °C e 2 °C o per 2 ore a 25 °C. Secondo ti a seconda delle specifiche situazioni clini-
la casa produttrice non è permesso il riconge- che o della storia di allergia personale in sen-
lamento. so lato. In caso di necessità, il personale è
11

preparato ad attuare i protocolli di soccorso e volta, sarà sigillato e deposto nel contenitore
rianimazione d’emergenza. dei rifiuti speciali da smaltire.

Le dosi avanzate: somministrare o Gli altri vaccini in arrivo


smaltire?
Il 6 gennaio 2021 l’Agenzia Italiana del Far-
La catena organizzativa vaccinale è efficien- maco (AIFA) ha approvato l’immissione in
te: le persone che non si presentano all’ap- commercio del vaccino Moderna mRNA-
puntamento vengono sostituite da altri pro- 1273 (5): la sua efficacia al 94,5% è stata di-
fessionisti sanitari, al fine di non sprecare le mostrata in un trial (7) pubblicato sulla rivi-
dosi disponibili. Allo stesso modo, oltre ai sta  New England Journal of Medicine. Il
professionisti sanitari prenotati, altri vengo- profilo di sicurezza e di efficacia di questo
no contattati in caso di dosi intere di vaccino vaccino appare sostanzialmente sovrapponi-
avanzate. bile al vaccino Comirnaty, ma si rilevano al-
Il vero nodo a livello internazionale, tuttavia, cune differenti caratteristiche:
è la procedura da adottare nel caso che i mil-
lilitri di vaccino avanzato da un flacone non 1. COVID-19 Vaccine Moderna è indicato a
siano sufficienti a costituire una dose. In que- partire dai 18 anni di età anziché 16;
sti primi giorni di vaccinazione i professioni- 2. anche COVID-19 Vaccine Moderna preve-
sti sanitari vaccinatori si sono domandati, per de due somministrazioni ma a distanza di
lo scrupolo di non sprecare frazioni di vacci- 28 giorni anziché 21;
no, se la procedura permettesse di aspirare i 3. l’immunità è pienamente raggiunta due
millilitri in eccesso da due o più flaconi fino settimane dopo la seconda somministra-
a costituire una dose intera. L’EMA, però, zione anziché 1;
smentisce questa possibilità, anche se i flaco- 4. la temperatura di conservazione è compre-
ni appartengono allo stesso lotto: “Non si de- sa tra i -15° e -25°C, ma il vaccino risulta
vono cumulare le dosi avanzate da più flacon- stabile tra +2° e +8° C per 30 giorni se in
cini per ricavare una dose completa e il vaccino confezione integra;
non utilizzato deve essere eliminato 6 ore dopo 5. il flaconcino multidose contiene 6,3 ml e
la diluizione” (6). non richiede diluizione, è pronto all’uso.
Ciò che, invece, è apparso fin da subito scevro
da dubbi di appropriatezza è il rispetto delle A oggi altri vaccini anti-COVID-19 attendo-
regole di priorità per l’accesso al vaccino, no di essere approvati dall’EMA, quale il vac-
escludendo, almeno fino a nuove indicazioni, cino prodotto da AstraZeneca.
le persone, amici o parenti, vicine ai sanitari. Infine, è doveroso ricordare che la prima fase di
In questo contesto, per evitare che i millilitri sperimentazione è stata conclusa per il vaccino
avanzati siano intercettati e venduti sul mer- italiano GrAd-CoV-2 dell’azienda italiana Rei-
cato nero, prima di smaltire il flacone è ne- Thera. La sperimentazione è stata condotta
cessario rimuovere l’etichetta dal flacone, presso l’Istituto Nazionale per le Malattie Infet-
gettarla separatamente, in seguito smaltire il tive Lazzaro Spallanzani e nell’unità di ricerca
flacone nel contenitore dei taglienti che, a sua clinica dell’ospedale Borgo Roma di Verona.
12

Bibliografia e sitografia polazione. In https://www.aifa.gov.it/ (ul-


timo accesso 10/01/2021).
1. EMA recommends first COVID-19 vacci- 5. EMA raccomanda l’autorizzazione
ne for authorization in the EU. In https:// nell’UE di COVID-19 Vaccine Moderna.
www.ema.europa.eu/  (ultimo accesso In https://www.aifa.gov.it/ (ultimo acces-
10/01/2021). so 10/01/2021).
2. Polack FP, Thomas SJ, Kitchin N, et al; 6. EMA, Dose extra dai flaconcini del
C4591001 Clinical Trial Group. Safety and vaccino anti-COVID-19 Comirnaty.
Efficacy of the BNT162b2 mRNA Covid-19 In https://www.aifa.gov.it/ (ultimo acces-
Vaccine. N Engl J Med 2020;383(27):2603- so 10/01/2021).
2615. 7. Widge AT, Rouphael NG, Jackson LA,
3. COVID-19 Vaccine U.S. Distribution Fact et al; mRNA-1273 Study Group. Dura-
Sheet. In https://www.pfizer.com (ultimo bility of Responses after SARS-CoV-2
accesso 10/01/2021). mRNA-1273 Vaccination. N Engl J Med
4. Linee guida per la spedizione e la mani- 2021;384(1):80-82.
13

“Ocular Route” nell’infezione da SarsCov-2: nuove scoperte


dall’Istituto Spallanzani di Roma
Paola Giorno autori però menzionano forti limitazio-
Ricercatore presso IRCCS Fondazione G.B.Bietti per ni  del loro  studio: dimensioni ridotte del
lo Studio e la Ricerca in Oftalmologia campione e solo un paziente presentava sin-
tomi oculari.
L’interessamento oculare in caso di infezio- Un importante contributo in merito giunge
ne da SarsCov-2 è attualmente oggetto di dalla pubblicazione dei ricercatori italiani
numerose ricerche e le evidenze scientifiche dell’Istituto Spallanzani di Roma, che han-
ci forniscono attualmente molteplici quadri no analizzato i tamponi congiuntivali della
clinici. paziente cinese che aveva viaggiato da
Wuhan in Italia, e che era stata poi ricovera-
ta presso l’Istituito Nazionale per le Malattie
Gli studi clinici Infettive Spallanzani (INMI). Questa pa-
ziente al momento del ricovero presentava
In una pubblicazione di autori cinesi, si ripor- oltre ai sintomi respiratori anche congiunti-
ta che in un gruppo di 38 pazienti che me- vite bilaterale.
diante RT-PCR da tampone rinofaringeo ri- Il 3°giorno dopo il ricovero in ospedale, a
sultavano positivi all’infezione Sars-Cov2, causa della persistenza della congiuntivite,
solo il 5% mostrava anche un tampone con- era stato raccolto un tampone oculare in cui
giuntivale positivo. In uno solo di questi pa- era stato rilevato l’RNA virale. Successivi
zienti la presenza di RNA virale al tampone campioni oculari raccolti con frequenza gior-
congiuntivale è stata rilevata dopo 13 giorni naliera sono poi risultati positivi fino al 21°
dall’esordio dell’infezione e i tamponi con- giorno, con diminuzione della carica virale
giuntivali restavano positivi per SARS-CoV-2 (aumento del valore di CT, che indica il nu-
anche dopo 14 e 17 giorni dall’esordio, men- mero di cicli di replicazione necessari per ri-
tre al 19° giorno, il tampone congiuntivale levare la presenza dell’RNA virale). La con-
risultava negativo. Gli autori riportano anche giuntivite al 15° giorno era migliorata
che i pazienti con sintomi oculari avevano, notevolmente e dal 20° giorno si era risolta.
rispetto ai pazienti senza sintomi oculari, va- L’RNA del SARS-CoV-2 era stato nuovamente
lori aumentati di: leucociti, neutrofili, procal- rilevato nel tampone oculare raccolto al
citonina, proteina C-reattiva e lattato deidro- 27°giorno, dopo cinque giorni di tampone
genasi. congiuntivale e nasofaringeo negativo (ovve-
In un altro studio effettuato a Singapore, ro RNA SARS-Cov non rilevabile). Inoltre, i
sono stati analizzati durante le 2 settimane valori di CT (Cycle Threshold) rilevati per i
di infezione attiva, le lacrime di 17 pazienti campioni oculari tardivi erano inferiori a
SARS-Cov2 positivi. Tutti i campioni di la- quelli osservati nei tamponi nasali dello stes-
crime erano negativi per RT-PCR e isola- so periodo, suggerendo quindi una replica-
mento virale, sebbene i tamponi rinofaringei zione del virus sostenuta a livello congiunti-
concomitanti fossero positivi. Questi stessi vale.
14

I meccanismi coinvolti Conclusioni

I dati finora a disposizione ci suggeriscono L’interpretazione ad oggi delle evidenze clini-


quindi che la via oculare può assumere un che e molecolari ci indica quindi  che i  fluidi
duplice significato nella infezione da Sar- oculari di pazienti infetti da SARS-CoV-2
sCov2: via di ingresso e sede di replicazione. possono  contenere una concentrazione di vi-
Il dinamismo del film lacrimale è il fattore rus infettivo e possono essere una potenziale
che supporta il passaggio del SARS-CoV-2 fonte di infezione.
dalla superficie oculare infetta al tratto respi- Questi risultati confermano l’importanza
ratorio, attraverso i canali lacrimali (che dre- delle misure di prevenzione (non toccarsi
nano le lacrime dalla superficie dell’occhio naso, bocca, occhi) e l’uso appropriato di di-
alla cavità nasale). spositivi di protezione individuale soprattut-
La distribuzione invece  dei recettori ACE2 e to per gli oftalmologi durante l’esame clinico,
della proteina TMPRSS2 a livello del globo poiché la mucosa ocularepotrebbe non essere
oculare potrebbe contribuire a sostenere la solo un sito di ingresso del virus, ma anche
replicazione virale. una fonte di contagio. Sono necessari studi
Sebbene si debba ancora imparare molto sui ulteriori per definire i tipi di cellule oculari in
fattori coinvolti nell’infezione SARS-CoV-2 grado di supportare la replicazione virale e i
delle cellule umane, si ritiene che ACE2 e meccanismi alla base del tropismo oculare
TMPRSS2 rappresentino i principali attori del SARS-CoV-2.
durante l’ingresso del virus nelle cellule.
Il globo oculare umano presenta sia recettori
ACE2 (congiuntiva, cornea, rete trabecolare, Bibliografia
umor acqueo, iride, corpo ciliare, retina)
che   proteine  TMPRSS2 (cellule staminali • Ping Wu, MD1; Fang Duan, MD2;
del limbus corneale). Chunhua Luo, MD1; et al. Characteristics
La presenza dei recettori ACE2 e della protei- of Ocular Findings of Patients With Co-
na TMPRSS2 può teoricamente consentire al ronavirus Disease 2019 (COVID-19) in
coronavirus di attraversare la superficie ocu- Hubei Province, China. JAMA Ophthal-
lare e quindi diffondersi dall’occhio ad altre mol.2020
parti dell’organismo attraverso il flusso san- • Chen, L.; Liu, M.; Zhang, Z.; Qiao, K.;
guigno e/o il sistema nervoso. Sebbene al mo- Huang, T.; Chen, M.; Xin, N.; Huang, Z.;
mento non vi siano prove che il virus Sar- Liu, L.; Zhang, G.; et al. Ocular manifesta-
sCov-2, nell’uomo possa entrare all’interno tions of a hospitalised patient with confir-
dell’occhio, in alcuni modelli animali (felino med 2019 novel coronavirus disease. Br. J.
e murino), i betacoronavirus possono causare Ophthalmol. 2020.
diverse patologie oculari (congiuntivite, uvei- • Colavita, F.; Lapa, D.; Carletti, F.; Lalle,
te, retinite e neurite ottica). E.; Bordi, L.; Marsella, P.; Nicastri, E.; Be-
15

vilacqua, N.; Giancola, M.L.; Corpolongo, focus on eye. Open Ophthalmol. J. 2017,
A.; et al. SARS-CoV-2 Isolation From Ocu- 11, 122.
lar Secretions of a Patient With COVID-19 • Sun, K.; Gu, L.; Ma, L.; Duan, Y. Atlas of
in Italy With Prolonged Viral RNA Detec- ACE2 Gene Expression in Mammals Re-
tion. Ann. Intern. Med. 2020. veals Novel Insights in Transmission of
• Hoffmann, M.; Kleine-Weber, H.; Schro- SARS-Cov-2. BioRxiv. 1 January 2020.
eder, S.; Krüger, N.; Herrler, T.; Erichsen, Available online: https://www.biorxiv.org/
S.; Schiergens, T.S.; Herrler, G.; Wu, N.H.; content/ 10.1101/2020.03.30.015644v1.
Nitsche, A.; et al. SARS-CoV-2 cell entry • Napoli PE, Nioi M, d’Aloja E, Fossarello
depends on ACE2 and TMPRSS2 and is M.: The ocular surface and the Coronavi-
blocked by a clinically-proven protease rus Disease 2019: Does a Dual “Ocular Ro-
inhibitor. Cell 2020. ute” exist? J Clin Med. 2020 Apr 28;9(5).
• Holappa, M.; Vapaatalo, H.; Vaajanen, A. pii: E1269. doi: 10.3390/jcm9051269.
Many faces of renin-angiotensin system-
16

Quale sarà il futuro dei trial clinici nel quadro del


COVID-19? Telemedicina e trial virtuali decentralizzati nel
quadro della giornata Giornata Mondiale delle
Sperimentazioni Cliniche (20 maggio 2020)
Alessandro Gallo specifiche linee guida per la gestione delle
Direttore Generale sperimentazioni cliniche nel corso dell’epide-
Springer Italia mia in corso.
Negli Stati Uniti molte università e centri di
Il COVID-19 ha avuto un impatto devastante ricerca hanno ridotto drasticamente tutte le
anche sull’andamento delle sperimentazioni cli- iniziative [6] relative alle sperimentazioni cli-
niche in tutto il mondo. Mentre è stata data pri- niche, limitando il coinvolgimento del perso-
orità assoluta allo sviluppo di vaccini e a trial nale e le interazioni con i pazienti, con parti-
clinici per testare la safety e l’efficacia di nuove colare attenzione dedicata in prevalenza alla
terapie o nuove indicazioni per terapie esistenti gestione e manutenzione delle attività di la-
per COVID-19 [1], una buona parte degli studi boratorio, in particolare per le sperimenta-
clinici afferenti a altre aree terapeutiche è stata zioni in vitro e pre-cliniche sugli animali. Nel
ritardata [2], bloccata o ha risentito [3] in ma- supplemental material pubblicato a corollario
niera molto importante delle misure di quaran- di un articolo pubblicato su Journal of Clini-
tena per l’accesso agli ospedali e per una più ri- cal Investigation c’è una lista dettagliata con
dotta disponibilità della classe medica. le azioni implementate in ciascuna struttura,
La European Medicines Agency [4] e la Food con approcci più o meno restrittivi https://
and Drug Administration [5] hanno diffuso www.jci.org/articles/view/138646/sd/1
17

Impatto del COVID-19 sugli studi clinici, attraverso la medicina di precisione e


clinici uno sviluppo più efficiente dei prodotti e ser-
vizi garantiti ai pazienti.
Al di là delle criticità legate alle misure re- Tuttavia, mentre negli Stati Uniti i virtual
strittive per la mobilità, cui i pazienti hanno trial sono diventati sempre più diffusi, anche
dovuto far fronte, ai timori relativi a possibi- prima del COVID-19, in Europa c’è stato un
lità di contagio presso le strutture ospedaliere approccio più conservatore. Nel quadro della
cui fanno riferimento per la sperimentazione pandemia, le autorità competenti hanno mes-
clinica, parte del personale medico e profes- so l’accento su priorità differenti: la European
sionisti sanitari non è stato e non sarà dispo- Medicines Agency ha preferito dare priorità
nibile come previsto in precedenza, essendo alla sicurezza dei pazienti per gli studi in cor-
stato coinvolto su altre priorità legate alla so, con l’indicazione di sospendere la speri-
pandemia. Ci sono state inoltre ripercussioni mentazione piuttosto che autorizzare uno
anche sulla supply chain, per quanto concer- switch a tecnologie virtuali, con un riferi-
ne le forniture di materiali di laboratorio e mento agli organismi nazionali degli stati
farmaci, con relative implicazioni. membri. Ad esempio, la Germania non con-
Le criticità sono relative sia alla retention per sente l’utilizzo del consenso elettronico e non
il follow up dei pazienti già coinvolti in speri- sembra ad oggi aver fornito indicazioni su
mentazioni cliniche sia al potenziale coinvol- come gestire l’acquisizione dei consensi du-
gimento di altri pazienti in nuovi trial clinici rante il COVID 19.
ancora non avviati. Gli Stati Uniti invece hanno autorizzato l’in-
In una survey [7] condotta negli USA a inizio serimento di modifiche per la protezione del
marzo su 170 siti (tra cui scuole di medicina, paziente con il coinvolgimento dei comitati
centri di ricerca medica pubblici e privati etici per approvazione solo in un secondo
nonché ospedali) presso i quali hanno luogo momento.  in particolare, l’utilizzo di piatta-
sperimentazioni cliniche, è stato rilevato che forme online per i patient reported outcomes
il 39% dei centri coinvolti prevede una mino- (e-PRO) e le metodologie bring your own de-
re disponibilità da parte dei pazienti nell’ade- vice (BYOD), che già si erano diffuse nel corso
rire a nuove sperimentazioni. Per quanto degli ultimi anni [9] anche prima di CO-
concerne invece i trial in corso, il 25% dei VID-19, hanno potuto beneficiare di una no-
centri si aspetta una maggiore difficoltà da tevole accelerazione.
parte dei pazienti a rispettare le consegne e gli
appuntamenti per le visite già previste.
Che cosa si intende esattamente
per “virtual trial” o studio
L’importanza di modernizzare i decentralizzato?
clinical trials: gli Stati Uniti avanti
nell’innovazione Lo studio clinico virtuale o decentralizzato, si
intende un trial per il quale si riduce o si eli-
Già nel marzo del 2019 l’allora segretario del- mina completamente la necessità per i pa-
l’FDA Scott Gottlieb [8] aveva messo l’accen- zienti di accedere a strutture ospedaliere fisi-
to sull’importanza di modernizzare gli studi che. Già da qualche anno sono diffusi
18

strumenti e tecnologie che permettono di nitaria e Sociale (CERGAS) dell’Università


semplificare e di gestire le procedure per la Commerciale Luigi Bocconi di Milano ha
gestione di uno studio clinico e in particolare sviluppato un’app nel quadro di uno studio
[10]: clinico multicentrico randomizzato e con-
• eConsent – la possibilità di ottenere il con- trollato su due bracci paralleli, che ha coin-
senso da parte di un paziente attraverso volto 120 pazienti con diagnosi di tumore al
una piattaforma online; polmone (small and non small cell cancer).
• Bring Your Own Device (BYOD) – la pos- In un braccio i pazienti riceveranno cure
sibilità per i pazienti di utilizzare un pro- standard, nell’altro oltre allo standard of care,
prio dispositivo (tablet o cellulare), scari- sarà chiesto ai partecipanti di utilizzare anche
cando un’app, per trasmettere informa- LuCApp.
zioni al centro di ricerca; Nel corso del periodo di cura, LuCApp per-
• Electronic Patient Reported Outcomes metterà agli sperimentatori di ricevere infor-
(ePRO) e Electronic Clinical Outcomes mazioni direttamente dai pazienti in maniera
Assessment (eCOA) – strumenti che per- da poter effettuare un monitoraggio e una
mettono di acquisire elettronicamente valutazione della severità dei sintomi, con
dati in provenienza da pazienti inclusi nel- l’invio automatico di un’alert ai clinici nel
la sperimentazione clinica (diari, valuta- caso di superamento di specifiche soglie di
zioni di esiti clinici; rischio.
• Telemedicina (video consulti) – la possi- Sono da tener presente gli evidenti limiti di
bilità per i pazienti di interagire con i clini- questo studio, ancora in corso, per il quale è
ci attraverso colloqui video; stato per ora pubblicato solo il protocollo: è
• Synthetic Control Arm:  alcune aziende prevedibile un bias ascrivibile ai diversi livelli
hanno sviluppato la possibilità di utilizza- di familiarità nell’utilizzo di dispositivi mo-
re un braccio di controllo sintetico [11] in bili da parte dei pazienti, l’impossibilità di
studi clinici come alternativa all’utilizzo effettuare lo studio in cieco, nonché tipologie
del placebo, attraverso l’utilizzo di dati di di risposte diverse in funzione dei diversi ca-
real world su base retrospettiva. Sostan- nali (app, carta, telefono) di somministrazio-
zialmente il braccio di controllo con pa- ne dei questionari.
zienti cui sarebbe stato erogato un placebo
è sostituito da un braccio “virtuale” con
“pazienti” reclutati esclusivamente attra- Anche per gli studi clinici virtuali,
verso l’analisi delle cartelle cliniche elet- il gap tra i paesi in via di sviluppo
troniche (EHR Electronic Health Re- e quelli più ricchi è ancora molto
cords). ampio

In letteratura ci sono evidenze che documen-


L’esempio italiano del protocollo tano l’efficacia di queste tecnologie, che tutta-
LuCApp per il tumore al polmone via finora hanno ancora una diffusione limi-
tata. È necessario pertanto rivalutare più
Un team multidisciplinare afferente al Centro avanti l’affidabilità di tali strumenti una volta
di Ricerche sulla Gestione dell’Assistenza Sa- che ci sarà stata una adozione più capillare.
19

Ovviamente queste tecnologie sperimentali per futility. Le sperimentazioni dell’anti-


sono più facilmente implementabili nei paesi corpo monoclonale aducanumab per la
più ricchi, in cui le risorse economiche e l’ac- cura dell’Alzheimer anche alla luce degli
cesso a internet non rappresentano un pro- ultimi sviluppi del COVID-19, Medici
blema. Non è così, purtroppo, in molti paesi Oggi30 aprile 2020 https://medicioggi.
in via di sviluppo. it/contributi-scientifici/studi-clinici-
randomizzati-analisi-ad-interim-e-in-
terruzioni-per-futility-le-sperimenta-
Il trial PALM (Repubblica zioni-dellanticorpo-monoclonale-adu-
Democratica del Congo) si è canumab-per-la-cura-dellalzheimer-
aggiudicato il riconoscimento in anche-alla-luce-degli-ul
qualità di migliore Sperimentazione [3]  Saini, K. et al. Effect of the COVID-19
Clinica dell’anno 2020 pandemic on cancer treatment and rese-
arch in The Lancet Hematology 24 April
Proprio in questo periodo si celebra la Gior- 2020  https://doi.org/10.1016/S2352-
nata Mondiale degli Studi Clinici, in coinci- 3026(20)30123-X
denza con la quale viene proclamato il vinci- [4]  EMA Guidance to sponsors on how to
tore del Premio Internazionale bandito dalla manage clinical trials during the CO-
Society for Clinical Trials (SCT) per il miglior VID-19 pandemic https://www.ema.eu-
trial clinico.Il trial PALM  Pamoja Tulinde ropa.eu/en/news/guidance-sponsors-
Maisha [12] (che in lingua Kiswahili signifi- how-manage-clinical-trials-during-co-
ca “salvare vite insieme”) si è aggiudicato il vid-19-pandemic – ultimo accesso 13
riconoscimento in qualità di migliore Speri- maggio 2020
mentazione Clinica dell’anno 2020. Si tratta [5]  FDA Clinical Trial Guidance During
di uno studio clinico internazionale coordi- COVID-19 – YouTube https://www.you-
nato da ricercatori basati nella Repubblica tube.com/watch?v=rXv41hYU_IY – ul-
Democratica del Congo, con l’obiettivo di timo accesso 13 maggio 2020
identificare terapie sicure e efficaci per la cura [6]  M. Bishr Omary, et al. The COVID-19
dell’Ebola, il virus che causa la tristemente pandemic and research shutdown: staying
nota febbre emorragica. safe and productive in J Clin Invest.
2020 https://doi.org/10.1172/JCI138646
[7]  Applied Clinical Trials 17 marzo
Bibliografia 2020  Measuring the Impact of the CO-
VID-19 Outbreak on Clinical
[1]  Lythgoe, Mark P, and Paul Middle- Trials  http://www.appliedclinicaltrial-
ton. Ongoing Clinical Trials for the Ma- sonline.com/measuring-impact-covid-
nagement of the COVID-19 Pandemic in 19-outbreak-clinical-trials?topic=224,2
Trends in pharmacological sciences, 27&CID=acttrends.2615766.APCT*%2
S0165-6147(20)30070-5. 9 Apr. 2020, 520Applied%2520Clinical%2520Trials
doi:10.1016/j.tips.2020.03.006 %2520Trend s & eid =185569270 & b
[2]  Pagani R, Gallo A, Studi clinici rando- id=2615766 – ultimo accesso 12 maggio
mizzati: analisi ad interim e interruzioni 2020
20

[8]  FDA Press Room 14 marzo 2019 State- Evidence (RWE) Data Collection Stra-
ment by FDA Commissioner Scott Gott- tegies During the COVID-19 Pandemic
lieb, M.D., on new strategies to modernize and Beyond, Evidera White Paper,
clinical trials to advance precision medi- Spring 2020 https://www.evidera.com/
cine, patient protections and more effi- resource/pdf-leveraging-decentralized-
cient product development https://www. rwe-data-collection-strategies-during-
fda.gov/news-events/press-announce- the-covid-19-pandemic-and-beyond/?
ments/statement-fda-commissioner- doc=eyJyaWQiOiIyNCIsInBpZCI6MT
scott-gottlieb-md-new-strategies-mo- E2NDJ9 – ultimo accesso 13 maggio
dernize-clinical-trials-advance – ultimo 2020
accesso 12 maggio 2020 [11]  Medidata Synthetic Control
[9]  Coons, S.J., Eremenco, S., Lundy, J.J. et Arm  https://www.medidata.com/en/
al. Capturing Patient-Reported Outcome products-synthetic-control-arm – ulti-
(PRO) Data Electronically: The Past, Pre- mo accesso 13 maggio 2020
sent, and Promise of ePRO Measurement [12]  S. Mulangu et al. A Randomized, Con-
in Clinical Trials. In Patient 8, 301–309 trolled Trial of Ebola Virus Disease The-
(2015)  https://doi.org/10.1007/s40271- rapeutics in N Engl J Med 2019;
014-0090-z 381:2293-2303 DOI: 10.1056/
[10] Leveraging Decentralized Real-World NEJMoa1910993
21

Corona lo sterminatore, From Bad to Worse, Massimiliano Martorelli.


Festina Lente Edizioni, 2020
22

La voce non ascoltata. Li Wenliang: il medico oculista che


ha lanciato per primo l’allarme dell’epidemia COVID-19
Paola Giorno naia di operatori ospedalieri potevano essere
Ricercatore presso IRCCS Fondazione G.B.Bietti per stati infettati e che un singolo paziente aveva
lo Studio e la Ricerca in Oftalmologia infettato circa 14 operatori sanitari in un
ospedale.
Il 30 dicembre 2019 il giovane dottor Li L’autorevole rivista American Journal of Oph-
Wenliang (34 anni), oftalmologo a Wuhan, thalmology ha recentemente pubblicato un
pubblicava un post sul sistema di messaggi- Memoriale per il dottor Li Wenliang, cui vie-
stica istantanea cinese WeChat (simile ne attribuito il riconoscimento postumo per
a Whatsapp e Facebook), in cui menzionava le sue brillanti capacità di osservazione clini-
alcune evidenze cliniche relative a un picco- ca e per aver correttamente riconosciuto il
lo gruppo di 7 pazienti, messi in quarantena rilevante significato dei pazienti messi in qua-
con una sindrome respiratoria acuta grave rantena, nonché di aver previsto con ben tre
molto simile alla SARS (altro coronavirus settimane di anticipo l’evoluzione dell’epide-
che quasi due decenni fa aveva provocato mia.   
migliaia di vittime in Cina). Il dottor Li Nello stesso articolo, gli autori si interrogano
Wenliang, immediatamente censurato dal sul limite di non pubblicare o scoraggiare la
regime cinese, aveva semplicemente provato comunicazione di nuove idee non supportate
a informare il grande pubblico della preoc- da dati significativi o da comprovata espe-
cupante infezione virale (successivamente rienza clinica (come il caso del dottor Li
codificata come COVID-19) che avrebbe po- Wenliang), in particolare quando si descrivo-
tuto diffondersi senza controllo, sollecitan- no nuove entità cliniche.
do il governo cinese a essere più trasparente Quante e quali riviste scientifiche internazio-
e a divulgare le informazioni sull’epidemia nali autorevoli avrebbero pubblicato un case
che sembrava già dilagare. report del dottor Li Wenliang basato solo su
Poco dopo, il 10 gennaio 2020, insieme a mi- sette pazienti? Probabilmente nessuna.
gliaia di cittadini di Wuhan, il dottor Li si Sottomettere un manoscritto su una rivi-
ammalava, dopo aver contratto il virus da un sta peer-reviewed con un impact factor impor-
paziente che stava curando per glaucoma. tante quasi sempre implica la necessità di for-
Il 7 febbraio 2020 Li Wenliang, nonostante le nire evidenze concrete su numeriche di
cure, è morto, diventando un’icona per tutti pazienti molto più estese e non basate su po-
quei cinesi che ritenevano ci fosse stato un chi casi singoli a carattere aneddotico. La ra-
tentativo di sottacere la presenza di un foco- pida diffusione di tali informazioni è quindi
laio virale incontrollato. limitata ai social media, ai siti web o a pubbli-
La morte del dottor Li ha contributo a rivela- cazioni non sottoposte a revisione. Nell’attua-
re un altro aspetto preoccupante dell’epide- le contesto di dilagante “infodemia”, tutta-
mia: ovvero il numero di medici, infermieri e via, può essere molto rischioso affidarsi a
operatori sanitari infettati dal virus. fonti non accreditate.  
All’inizio dell’epidemia un esperto di Malat- Repository open access quali, ad esempio, me-
tie infettive a Wuhan ha indicato che centi- drXiv permettono una diffusione immediata
23

degli articoli scientifici. Tuttavia si tratta di bilmente contribuito a salvare molte vite. È
manoscritti che, seppur inediti, non sono an- altrettanto importante, tuttavia, imparare a
cora stati sottoposti a peer review, motivo per valutare correttamente i contenuti, l’utilizzo
cui dovrebbero essere consultati con grande e l’attendibilità delle fonti che si utilizzano.
cautela. MedRXiv permette inoltre agli autori
non solo di condividere i propri paper, ma an-
che di commentarne altri e riceve- Bibliografia
re feedback sul proprio paper anche prima di
procedere alla sottomissione e pubblicazione • Buckley, C. “Chinese doctor, silenced after
formale su una rivista scientifica. MedrXiv, warning of outbreak, dies from Coronavi-
tuttavia, non prevede la pubblicazione di case rus” New York Times Online https://nyti.
report,  review narrative, editoriali, lettere e ms/375KzwH – ultimo accesso 24 marzo
protocolli. 2020
Un altro strumento innovativo e alternativo • Parrish II, R et al. (2020) Ophthalmolo-
rispetto ai più conosciuti indicatori bibliome- gists Are More Than Eye Doctors—In Me-
trici e implementato da quasi tutti gli editori, moriam Li Wenliang, American Journal of
è Altmetrics. Attraverso questo tool è possibi- Ophtalmology
le verificare in tempo reale quanto un conte- • Stewart, M W et al. (2018) What’s In a
nuto sia stato citato da altri autori in riviste di Word? American Journal of Ophtalmo-
settore, ma anche quanto sia stato condiviso logy, 188
e commentato attraverso altri canali qua- • Petersen E et al. (2020) Li Wenliang, a face
li: social media, blog, siti di news online e altre to the frontline healthcare worker. The
fonti.  Grazie ad Altmetrics è possibile valuta- first doctor to notify the emergence of the
re in maniera quasi immediata l’impatto di SARS-CoV-2, (COVID-19), outbreak, In-
un articolo in termini di diffusione, sia pres- ternational Journal of Infectious Diseases
so la comunità scientifica, sia per il grande 93 (205-207)
pubblico. • medRxiv Website https://www.medrxiv.
È infatti anche grazie ai social media e a We- org/content/about-medrxiv – ultimo ac-
Chat che oggi siamo in grado di condividere cesso 26 marzo 2020
quest’importante testimonianza scientifica • Altmetrics Website http://altmetrics.org/
che, se gestita diversamente, avrebbe proba- manifesto – ultimo accesso 26 marzo 2020