 Cardiologia

- Warfarin
Indicato nella profilassi e terapia di: embolia polmonare, trombosi venosa profonda, tromboembolia venosa associata a
fibrillazione atriale cronica, protesi valvolari cardiache meccaniche o biologiche, trombosi murale intracardiaca,
infarto miocardico acuto.
Farmaco anticoagulante orale agente a livello dell’enzima Vitamina K epossido Reduttasi (VKOR), inibendo la sintesi
dei Fattori di Coagulazione II, VII, IX e X e delle Proteine C ed S.
Presente sotto forma di due enantiomeri, Enantiomero S, metabolizzato dal CYP2C9 ed è la forma più potente, ed
Enantiomero R, sintetizzato da vari enzimi tra cui CYP1A1, CYP1A2 e CYP3A4.
L’effetto anticoagulante è ottimale quando le dosi terapeutiche sono mantenute entro un certo range di INR
(International Normalized Ratio), compreso fra 2,0-3,0 per la trombosi venosa profonda e 2,5-3,5 per l’embolia
polmonare.
La terapia con warfarin presenta diversi difficoltà: risposta non prevedibile, finestra terapeutica ristretta, monitoraggio
routinario dei fattori di coagulazione, lenta insorgenza/termine di azione (4-5 giorni), frequenti aggiustamenti della
dose, numerosi interazioni alimentari e farmacologiche, variabilità interindividuale di risposta. La terapia comprende
una dose fissa di approccio di 5mg/die, da aggiustare a seconda della variazione di INR settimana per settimana.

Polimorfismi:
Possono essere a carico del CYP2C9 )a livello farmacogenetico) o di VKORC1 (a livello farmacodinamico):
1. CYP2C9: varianti *2 e *3 richiedono un dosaggio inferiore di farmaco; associazioni possibili sono:
*1/*1: wild type, metabolizzatore estensivo;
*1/*2: metabolizzatore intermedio; ridotto metabolismo del warfarin ed aumentata attività anticoag.
*1/*3, *2/*2, *2/*3 e *3/*3: metabolizzatori poveri; come per gli intermedi, ma più gravi
2. VKORC1 variante -1639: richiede una riduzione del dosaggio; a seconda del genotipo potrà essere:
GG: normale espressione dell’enzima;
GA: moderata espressione dell’enzima; ridotta attività dei fattori vit. K-dipendenti;
AA: bassa espressione dell’enzima; molto ridotta attività dei fattori vit. K-dipendenti.
3. VKORC1 variante 3730: richiede un dosaggio maggiore

I Nuovi Anticoagulanti Orali (NAO) Eliquis, Pradaxa e Xarelto, sebbene siano più sicuri del Warfarin, presentano
anch’essi eventi di sanguinamento maggiore, inclusi eventi fatali.

- Clopidogrel
Antiaggregante piastrinico, profarmaco, inibitore irreversibile del recettore piastrinico P2Y12, indicato per: prevenzione
secondaria di infarto del miocardio, ictus, trombosi dopo intervento chirurgico, sindromi coronariche acute con e senza
innalzamento del Tratto ST.

Nelle cellule del fegato, Clopidogrel è metabolizzato soprattutto dal CYP2C19, il quale lo trasforma prima in 2-oxo-
clopidogrel e poi nel metabolita attivo, che nelle piastrine inattiva il recettore P2Y12.

Polimorfismi:
Prettamente a carico del CYP2C19, varianti *1, *2 & *3 (proteine tronche) e *17 (aumento della trascrizione):
*1/*1: wild type, metabolizzatore estensivo; normale inibitore dell’aggregazione piastrinica;
*1/*17 & *17/*17: metabolizzatore ultrarapido; accelerata inibizione dell’aggregazione; il dosaggio rimane
invariato
*1/*2, *1/*3, *2/*17: metabolizzatori intermedio; ridotta inibizione piastrinica, incrementata aggregazione,
incrementato rischio di eventi cardiovascolari avversi; cambiare farmaco o raddoppiare la dose;
*2/*2, *2/*3 & *3/*3: metabolizzatori poveri, come gli intermedi, ma effetti più gravi.

IPP (omeprazolo e esomeprazolo), agendo come inibitori del CYP2C19, possono ridurre l’efficacia di Clopidogrel, in
quanto ne riducono la conversione nella forma attiva.
 Infettivologia
- Abacavir
Antiretrovirale usato nella riduzione dei livelli plasmatici di HIV-1 RNA.

Polimorfismi:
Rilevato in corrispondenza del Complesso Maggiore di Istocompatibilità, variante HLA-B*5701.
Pazienti con questa variante possono andare incontro a grave sindrome da ipersensibilità, e pertanto necessitano, prima
dell’inizio della terapia con Abacavir, di screening pre-trattamento.

 Oncologia
- Fluoropiridine (5-FU, Capecitabina)
Le Fluoropiridine sono farmaci antimetaboliti usati nei trattamenti dei tumori solidi, inclusi i cancri colon-rettali, del seno,
gastrici e testa-collo, da soli o in combinazione con altri farmaci antineoplastici.
Il 5-Fluorouracile esercita i suoi effetti antitumorali attraverso l’inibizione della Timidilato Sintasi (TS) e
l’incorporazione dei suoi metaboliti nell’RNA e nel DNA delle cellule cancerose.
La Diidropiridina Deidrogenasi (DPYD) è l’enzima coinvolto nel catabolismo del 5-FU, in quanto esso, a livello del
fegato, degrada ~80-90% del farmaco. Pazienti con bassa attività della DPYD non sono in grado di inattivare con
efficienza il 5-FU, con il risultato di una maggiore biodisponibilità del farmaco, che può causare gravi tossicità, tra cui:
neutropenia, nausea, vomito, diarrea, stomatite, mucosite, sindrome mano-piede, neuropatie e cardiopatie.

Polimorfismi:
Rilevato in corrispondenza del DPYD, varianti *2A, *13 e c2846 (+ aplotipo B3), tutti portano a diminuzione della sua
attività enzimatica: se in eterozigosi si riducono le dosi del 50%, se in omozigosi il 5-FU non è efficace, quindi va
cambiato farmaco.

- Tiopurine (6-Tioguanina, 6-Mercaptopurina, Azatiopina)

Sono antimetaboliti purinici usati nel trattamento di Leucemia Linfoblastica Acuta, Malattie Autoimmuni (Crohn,
Artrite Reumatoide, ecc.) e nei trapianti di organo. Il più importante effetto collaterale nel loro uso è la
mielosoppressione (in particolare, leucopenia).
La 6-Mercaptopurina è convertita a 6-Metil Mercaptopurina ad opera della Tiopurina S-Metiltransferasi (TPMT),
responsabile della sua inattivazione.

Polimorfismi:
Vi sono 4 principali polimorfismi a carico della TPMT, che ne riducono la sua attività: *2, *3A, *3B e *3C.
Se la variante è eterozigote la dose va ridotta fino al 50%, mentre se la variante è omozigote si riducono drasticamente le
dosi.

- Irinotecano
Profarmaco, derivato di Natura Vegetale appartenente alla classe delle Camptotecine, che viene metabolizzato in un
composto detto SN-38, in grado di inibire la Topoisomerasi I.
Viene usato nel trattamento dei pazienti con carcinoma del colon e del retto in stadio avanzato, in associazione col 5-FU,
in tumori gastrici non responsivi al 5-FU e nei tumori solidi (polmonare e gastrico).
Effetti Collaterali più comuni sono: sindrome colinergica acuta (scialorrea, lacrimazione, nausea, vomito, diarrea e
bradicardia), mielotossicità e tossicità gastrointestinale.

Polimorfismi:
Comprende il solo gene UGT1A1, variante *28, implicato nella detossificazione del farmaco; se il soggetto è in
eterozigosi (*1/*28) non si variano le dosi, mentre se è in omozigosi (*28/*28) si riducono le dosi del 30%.
 - Tamoxifene
Agente Ormonale Antiestrogenico, lega i recettori estrogenici iperespressi in corso di carcinoma mammario (estrogeno
dipendente), inibendo la crescita tumorale; è anche usato nel trattamento in postmenopausa delle donne con tumore
metastatico ER positivo e sui tumori dell’endometrio resistenti al progesterone.
Tra gli Effetti Collaterali può portare: vampate a livello della zona cefalica, nausea e ritenzione di liquidi, irregolarità del
ciclo mestruale, eventi trombotici ed aumento di rischio di insorgenza di tumore dell’endometrio.

Polimorfismi:
A carico dell’enzima epatico CYP2D6, varianti *3, *4, *5, *6 & *10, che portano tutti ad un peggioramento nella risposta
alla terapia.
Esiste tuttavia anche una variante benigna, la CYP2D6*17, la quale porta invece ad una migliore risposta alla terapia.

- Oxaliplatino
Agente Alchilante, Composto di Coordinazione del Platino, usato prettamente nel trattamento del cancro del colon-retto.
Tra gli Effetti Collaterali presenta: nausea, vomito e può portare a neuropatia periferica.

Polimorfismi:
A carico del DYPD, ma anche della Timidilato Sintasi e del MTHFR (enzimi a carico della riparazione del DNA); tutti
possono variare la risposta al farmaco, ma gli effetti sono ancora in fase di studio.

 Nervoso
- Carbamazepina
Farmaco Antiepilettico, agente a livello dei Canali del Sodio, utilizzato come prima scelta nelle terapie delle crisi parziali
semplici e complesse e nelle crisi generalizzate tonico-cloniche e nel disturbo bipolare in pazienti resistenti al litio.
Effetti Collaterali: vertigini, sonnolenza, confusione, agitazione, disturbi gastrointestinali, reazioni cutanee, epatotossicità,
disturbi nella conduzione atrio-ventricolare.

Polimorfismi:
A carico del Complesso Maggiore di Istocompatibilità:
1) HLA-A*3101: reazioni cutanee gravi nella popolazione europea;
2) HLA-B*1502: Sindrome di Steven-Johnson e Necrolisi Epidermica Tossica nelle popolazioni asiatiche (cinesi).