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Nota 13

La prescrizione a carico del SSN limitata ai pazienti affetti da: Ipercolesterolemia poligenica secondo i criteri specificati al relativo paragrafo 1) che costituisce parte integrante della presente prescrizione Pazient Target Farmaci prescrivibili a carico del SSN in funzione i terapeutico del (individuazion raggiungimento del Colesterolo LDL e in mg/dl target Del livello di scelta. rischio in Tabella Farmaco di 1 Farmaco di 2 Farmaco di 3 scelta (*) scelta o livello associazione Pazienti con Colesterolo LDL Statine di 1 Statine di 2 rischio < 130 livello livello(*) moderato Pazienti con Colesterolo LDL Statine di 1 Statine di 2 In aggiunta rischio alto < 100 livello livello(*) Ezetimibe compresi i pazienti diabetici senza eventi cardiovascola ri Pazienti con Colesterolo LDL < Statine di 2 In aggiunta 70 livello Ezetimibe rischio molto alto compresi i pazienti diabetici con eventi cardiovascola ri (*) Nei pazienti che siano intolleranti alla dose ottimale di statina per il conseguimento del target terapeutico rimborsato il trattamento aggiuntivo con ezetimibe Dislipidemie familiari secondo i criteri specificati al relativo paragrafo 2) che costituisce parte integrante della presente prescrizione IPERCOLESTEROLEMIE AUTOSOMICHE Farmaci prescrivibili a carico del SSN DOMINANTI Statine 2 livello a dose massima associate ADH1 (Ipercolesterolemia familiare classica ad ADH2 ( Ipercolesterolemia da APOB difettiva) ezetimibe ADH3 (Ipercolesterolemia da mutazione con IPERCOLESTEROLEMIE AUTOSOMICHE RECESSIVE Ipercolesterolemia da difetto della proteina ARH Statine 2 livello a dose massima associate ad Sitosterolemia ezetimibe DISBETALIPOPROTEINEMIA Statine 2 livello a dose massima associate ad ezetimibe livello associate ad omega 3 IPERLIPIDEMIA FAMILIARE COMBINATA Statine 2 IPERCHILOMICRONEMIE e gravi Omega 3 associati a fibrati IPERTRIGLICERIDEMIE Iperlipidemie in pazienti con insufficienza renale cronica (IRC) secondo i criteri esplicativi specificati al relativo paragrafo 3) che costituisce parte integrante della presente prescrizione Per pazienti adulti con IRC il trattamento farmacologico delle SSN Farmaci prescrivibili a carico del dislipidemie indicato, nel caso di insuccesso di dieta e cambiamento di abitudini di vita: E per livelli di trigliceridi ?500 mg/dL omega 3 E per livelli di LDL-C? 130 mg/dL E per livelli di LDL-C<100 mg/dL, trigliceridi ?200 mg/dL e colesterolo non HDL (tot C meno HDL-C) ? 130 mg/dL atorvastatina

Iperlipidemie indotte da farmaci non corrette dalla sola dieta secondo i criteri esplicativi specificati al relativo paragrafo 4) che costituisce parte integrante della prescrizione Farmaci prescrivibili a carico del SSN Farmaci immunosoppressori, antiretrovirali e Statine di 1 e 2 livello in rapporto alla inibitori della aromatasi tolleranza individuale e all'interferenza con altri

1) Ipercolesterolemia poligenica Luso dei farmaci ipolipemizzanti deve essere continuativo e non occasionale cos come il controllo degli stili di vita (alimentazione, fumo, attivit fisica, etc.). La seguente tabella stata redatta riprendendo i criteri, limitatamente alle classi di interesse riportate nel precedente box, delle Linee Guida della AHA/ACCe dellESC/EASD per il trattamento della dislipidemia e i maggiori fattori di rischio elencati nellAdult Treatment Panel III(*). TABELLA 1 Livello di Rischio del Paziente Pazienti con rischio moderato

Pazienti con alto rischio

Pazienti con rischio molto elevato

Stratificazione del rischio cardiovascolare TT LDL Colesterolo 2 maggiori fattori di rischio (*) <130 mg/dl Malattia Coronarica (infarto miocardico <100mg/dl acuto, angioplastica Coronarica Transluminale Percutanea PTCA, ischemia miocardica) o rischio equivalente (arteriopatia periferica, aneurisma aorta addominale, disturbo coronarica pi: Malattia cerebrovascolare compresa laterosclerosi 70mg/dl multipli fattori di rischio (*) fattori di rischio scarsamente controllati, sindrome metabolica, diabete mellito, sindrome coronarica acuta

(*) I maggiori fattori individuali di rischio considerati nella linea guida AHA/ACCe dellESC/EASD sono (secondo le indicazioni Adult Treatment Panel III) per il trattamento della dislipidemia: et > 50 anni nei maschi e 60 nelle femmine, abitudine al fumo, pressione arteriosa sistolica > 135 e diastolica > 85, o trattamento antipertensivo in atto, bassi valori di colesterolo HDL (< di 40 mg/dl nei maschi e < di 50 mg/dl nelle femmine), storia familiare di cardiopatia ischemica prematura in un familiare di 1 grado (prima di 55 anni nei maschi e prima di 65 anni nelle femmine).

Solo dopo tre mesi di dieta adeguatamente proposta al paziente ed eseguita in modo corretto, dopo aver escluso le cause di dislipidemia familiare o dovute ad altre patologie (ad esempio lipotiroidismo oppure patologie HIV correlate) si pu valutare, a partire dai soggetti con rischio moderato, linizio della terapia farmacologica per la quale di norma sufficiente limpiego di una statina di prima generazione. Luso dei farmaci ipolipemizzanti deve essere continuativo e non occasionale cos come il controllo degli stili di vita (alimentazione, fumo, attivit fisica, etc.). La nota 13, secondo lapproccio terapeutico indicato in box, identifica nella presenza di ipercolesterolemia LDL non corretta dalla sola dieta, la condizione necessaria per lammissione dei pazienti al trattamento rimborsabile; essa non identifica un valore soglia per linizio della terapia ma stabilisce, in via principale, il target terapeutico (TT LDL colesterolo) in base alla associazione di Fattori di Rischio di malattia coronarica o di malattia rischio equivalente e a loro combinazioni. Accanto a ciascun target terapeutico la nota 13 identifica il farmaco appropriato di prima scelta per la terapia dingresso che nella maggioranza dei casi rappresentato da statine indicate come di 1 livello; solo in casi limitati ammissibile la prescrizione iniziale di statine indicate come di 2 livello. In questa prima fase necessario assicurare lottimizzazione della statina scelta prima di prendere in considerazione la sua sostituzione o la sua associazione. In seguito, limpiego di altri medicinali (statine di 2 livello o di ezetimibe) possono essere prescritte solo quando il trattamento con una statina di 1 livello a dosaggio adeguato si sia dimostrato insufficiente al raggiungimento della riduzione attesa del LDL-C. Al fine dell appropriatezza prescrittiva, che tiene nel dovuto conto soprattutto il migliore trattamento del paziente, sar essenziale il monitoraggio clinico del paziente al fine di poter documentare il momento e le cause che richiedano la sostituzione della terapia o la terapia di associazione. La nota 13 ha riconsiderato, su aggiornate basi farmaco-terapeutiche, il ruolo dellassociazione tra ezetimibe e statine; infatti lezetimibe un farmaco che inibisce lassorbimento del colesterolo; utilizzato in monoterapia, la massima efficacia dellezetimibe nellabbassare i livelli di LDL-C non superiore al 15%-20% dei valori di base. Il ruolo dellezetimibe in monoterapia nei pazienti con elevati livelli di LDL-C , perci, molto limitato.

% riduzione LDL

A80

A40

A20

A10

P40

R40

R20

R10

P20

S80

S40

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S10

L20

F40

P10

S20

Lazione dellezetimibe complementare a quella delle statine; infatti le statine che riducono la biosintesi del colesterolo, tendono ad aumentare il suo assorbimento a livello intestinale; lezetimibe che inibisce lassorbimento intestinale di colesterolo tende ad aumentare la sua biosintesi a livello epatico. Per questo motivo, lezetimibe in associazione ad una statina pu determinare una ulteriore riduzione di LDL-C indipendentemente dalla statina utilizzata; questa ulteriore riduzione stata stimata non superiore a al 15%-20% ed praticamente la stessa qualunque sia la dose della statina associata. Quindi, lassociazione tra ezetimibe e statine utile e rimborsata dal SSN solo nei pazienti nei quali la dose di statine considerata ottimale non consente di raggiungere il target terapeutico atteso ovvero nei pazienti che siano ad essa intolleranti. La seguente figura presenta lentit della riduzione del colesterolo LDL ottenibile con le diverse statine ai diversi dosaggi disponibili in commercio.

Grafico della riduzione percentuale del colesterolo LDL adattato dal documento del NHS Foundation Trust Guidelines on statin prescribing in the prevention of cardiovascular disease (2006). 0

-10

-20

-30

-40

-50

-60 statine a diverse dosi

I principi attivi pi potenti sono sulla sinistra del grafico (A=atorvastatina, F=fluvastatina P=Pravastatina R=rosuvastatina S=simvastatina L=Lovastatina. La dose indicata dopo la lettera che indica il farmaco) Sulla base di questi elementi individuali, in accordo con le Linee Guida della AHA/ACCe dellESC/EASD per il trattamento della dislipidemia, stato possibile procedere a una stratificazione del rischio associando a ciascuno strato un target terapeutico come nella tabella 1. Secondo i criteri sopra stabiliti, sono considerati a rischio moderato i pazienti che presentano pi di 2 fattori di rischio; in questi soggetti la colesterolemia LDL va ricondotta ad un valore <130 mg/dl. Sono considerati pazienti con rischio alto i pazienti con malattia coronarica (infarto miocardico acuto, angioplastica Coronarica Transluminale Percutanea PTCA, ischemia miocardica) o con rischio equivalente (arteriopatia periferica, aneurisma aorta addominale, disturbo cerebrovascolare) o diabete. In questi soggetti la colesterolemia LDL va ricondotta ad un valore <100 mg/dl. Infine, sono da considerarsi individui a rischio particolarmente elevato i soggetti con malattia coronarica pi multipli fattori di rischio, fattori di rischio gravi scarsamente controllati, sindrome metabolica, diabete mellito, sindrome coronarica acuta. In questi soggetti la colesterolemia LDL va ricondotta ad un valore <70 mg/dl. In base alle numerose risultanze cliniche di trial controllati che hanno utilizzato gli inibitori dellHMGcoA reduttasi (statine) questi farmaci sono da considerarsi di prima scelta per il raggiungimento dei Target terapeutico del colesterolo LDL. Lattuale disponibilit di statine di 2 livello permette di raggiungere i target terapeutici in una percentuale di pazienti superiore a quella ottenibile con le statine di 1 livello laddove esse sono espressamente indicate tenendo presente per che con i dosaggi pi elevati possibile lo sviluppo di eventi avversi a livello epatico e muscolare. In tali casi possibile praticare una associazione plurifarmacologica consistente in dosi intermedie di una statina associate allinibitore dellassorbimento intestinale di colesterolo (ezetimibe) e/o con i sequestranti degli acidi biliari. In generale, appropriato assicurare lottimizzazione della statina prima di prendere in considerazione laggiunta di ezetimibe. In questo articolato contesto, stata redatta la tabella in box che definisce i criteri per lammissione iniziale dei pazienti alla terapia rimborsabile, associando alla stratificazione del rischio il relativo target terapeutico e, in funzione di entrambi, la relativa proposta di trattamento rimborsabile.

F20

L40

A titolo di chiarimento riassuntivo valgono le seguenti considerazioni: Pazienti con rischio moderato: si deve iniziare la terapia con statine di 1 livello, aumentando progressivamente il dosaggio. Se alla posologia massimale in rapporto alla tollerabilit del paziente non si raggiunto il Target terapeutico passare alle statine di 2 livello. Pazienti con rischio alto: si deve iniziare la terapia con statine di 1 livello, aumentando progressivamente il dosaggio. Se alla posologia massimale in rapporto alla tollerabilit del paziente non si raggiunto il Target terapeutico passare alle statine di 2 livello. In questa classe di paziente possibile, per il raggiungimento del target terapeutico laggiunta di ezetimibe quale farmaco di terza scelta. Pazienti con rischio molto alto: si deve iniziare la terapia con statine di 2 livello; se alla posologia massimale in rapporto alla tollerabilit del paziente non si raggiunto il Target terapeutico possibile laggiunta di ezetimibe quale farmaco di seconda scelta. Pazienti intolleranti alla dose ottimale di statina: il raggiungimento del Target Terapeutico pu essere ottenuto con dosi intermedie di statine (di 1 o 2 livello) associate allinibitore dellassorbimento del colesterolo. Con riferimento a varianti delle lipoproteine a bassa densit, per sola ragione di completezza di informazione, si fa presente che nessuno dei principi attivi inclusi in Nota 13 riduce in maniera specifica e riproducibile riduce i livelli circolanti di Lp(a). La terapia con statine non associata a significative riduzioni della concentrazione sierica di Lp (a). La niacina a dosi farmacologiche ha dimostrato di ridurre i livelli sierici di Lp (a) dal 20% al 25%. Tuttavia, non sono attualmente disponibili studi prospettici che dimostrano che il trattamento di pazienti che hanno elevati livelli di Lp (a) con dosi farmacologiche di niacina riduca il rischio di eventi cardiovascolari. Pertanto, tali pazienti sono di norma affidati alla competenza di centri specialistici. 4 2) Dislipidemie familiari Le dislipidemie familiari sono malattie su base genetica caratterizzate da elevati livelli di alcune frazioni lipidiche plasmatiche e, spesso da una grave e precoce insorgenza di malattie CV. Le dislipidemie erano classicamente distinte secondo la classificazione di Frederickson, basata sullindividuazione delle frazioni lipoproteiche aumentate; questa classificazione oggi in parte superata da una classificazione genotipica, basata sullidentificazione delle alterazioni geniche responsabili. Ad oggi non sono tuttavia definiti criteri internazionali consolidati per la diagnosi molecolare di tutte le principali dislipidemie familiari e lapplicabilit clinica pratica di tali criteri comunque limitata: il loro riconoscimento va quindi effettuato impiegando algoritmi diagnostici che si basano sulla combinazione di criteri biochimici, clinici ed anamnestici. E essenziale per la diagnosi di dislipidemia familiare escludere preliminarmente tutte le forme di iperlipidemia secondaria o da farmaci le principali delle quali sono elencate nelle gi ricordate tabelle III e IV. Tra le dislipidemia familiari che pi frequentemente si associano ad un rischio aumentato di cardiopatia ischemia prematura, vanno ricordate le ipercolesterolemie familiari autosomiche dominanti (ADH1, ADH2, ADH3; geni affetti rispettivamente LDLR, APOBPCSK9), liperlipidemia familiare combinata (FCH; gene affetto non conosciuto), la disbetalipoproteinemia (gene affetto APOE) e le gravi iperchilomicronemie / ipertrigliceridemie (Geni affetti LPL, APOC2, APOA5, GPIHBP1, LMF1, lipercolesterolemia da difetto della proteina ARH (gene affetto LDLRAP1) e la sitosterolemia (gene affetto ABCG5/ABCG8) come indicate nel box. In tutti questi pazienti lobiettivo primario della terapia di portare la colesterolemia a valori pi bassi possibile. Criteri clinici per la diagnosi clinica dellipercolesterolemia familiare ai fini dellappropriatezza prescrittiva dei medicinali in Nota 13 sono i seguenti: - Ipercolesterolemia familiare monogenica, o FH Malattia genetica (con prevalenza nel nostro Paese intorno ad 1:500) frequentemente dovuta a mutazioni del gene che codifica il recettore delle LDL. Bench una diagnosi certa sia ottenibile solamente mediante metodiche di analisi molecolare, questa dislipidemia, nella pratica clinica, pu essere diagnosticata con ragionevole certezza mediante un complesso di criteri biochimici, clinici ed anamnestici. I cardini di questi criteri, sostanzialmente condivisi da tutti gli algoritmi diagnostici proposti, includono: colesterolemia LDL superiore a 190 mg/dL pi

trasmissione verticale della malattia, documentata dalla presenza di analoga alterazione biochimica nei familiari del probando. In assenza di informazioni sul profilo lipidico dei familiari il sospetto molto forte se insieme alla colesterolemia LDL superiore a 190 mg/dL si osservano:

presenza di xantomatosi tendinea nel probando oppure unanamnesi positiva per cardiopatia ischemica precoce (prima dei 55 anni negli uomini, prima dei 60 nelle donne) nel probando o nei familiari di I e II grado (nonni, genitori, fratelli) o la presenza di grave ipercolesterolemia in figli in et prepubere. Dati recenti suggeriscono che un appropriato trattamento dei pazienti con ipercolesterolemia familiare conduce ad un sostanziale abbattimento del loro eccesso di rischio cardiovascolare. - Iperlipidemia combinata familiare, o FCH Questa malattia (con prevalenza nel nostro Paese intorno ad 1-2:100) caratterizzata da una importante variabilit fenotipica ed collegata a numerose variazioni genetiche, con meccanismi fisiopatologici apparentemente legati ad uniperproduzione di apo B-100, e quindi delle VLDL. I criteri diagnostici sui quali presente un consenso sono:

colesterolemia LDL superiore a 160 mg/dl e/o trigliceridemia superiore a 200 mg/dl pi documentazione nei membri della stessa famiglia (I e II grado) di pi casi di ipercolesterolemia e/o ipertrigliceridemia (fenotipi multipli), spesso con variabilit fenotipica nel tempo (passaggio da ipercolesterolemia ad ipertrigliceridemia, o a forme miste). In assenza di documentazione sui familiari, la dislipidemia familiare fortemente sospetta in presenza anamnestica o clinica o strumentale di arteriosclerosi precoce. indispensabile per la validit della diagnosi di iperlipidemia combinata familiare escludere le famiglie in cui siano presenti unicamente ipercolesterolemia o ipertrigliceridemia. - Disbetalipoproteinemia familiare Patologia molto rara (con prevalenza nel nostro Paese intorno ad 1:10.000) che si manifesta in soggetti omozigoti per lisoforma E2 dellapolipoproteina E. La patologia si manifesta in realt solamente in una piccola percentuale dei pazienti E2/E2, per motivi non ancora ben noti. I criteri diagnostici includono:

valori sia di colesterolemia che di trigliceridemia intorno ai 400-500 mg/dl pi

presenza di larga banda beta, da fusione delle bande VLDL ed LDL, alla elettroforesi delle lipoproteine. La presenza di uno di questi fattori aumenta la validit della diagnosi: xantomi tuberosi, xantomi striati palmari (strie giallastre nelle pieghe interdigitali o sulla superficie palmare delle mani, da considerare molto specifici). 3) Iperlipidemie in pazienti con insufficienza renale cronica (IRC) Il danno aterosclerotico nei pazienti con insufficienza renale cronica (IRC), a parit di livello dei fattori di rischio, superiore a quello che si osserva nella popolazione generale; le malattie cardiovascolari sono infatti la principale causa di morte dei pazienti con IRC. Per tale motivo necessario, in questi pazienti, un controllo particolarmente accurato dei fattori di rischio delle malattie cardiovascolari, tra cui la dislipidemia. Le statine sembrano efficaci nella prevenzione di eventi vascolari in pazienti vasculopatici con IRC e sono in grado di ridurre la proteinuria e di rallentare la progressione della malattia renale. Per pazienti adulti con IRC in stadio 3-4 (GFR < 60ml/min, ma non ancora in trattamento sostitutivo della funzione renale), cos come per coloro che pur con una GFR > 60 ml/min presentino segni di malattia renale in atto (proteinuria dosabile), va considerato un trattamento farmacologico ipocolesterolemizzante, nel caso di insuccesso della correzione dello stile di vita, con lobiettivo di raggiungere un TT per LDL-col almeno < 100 mg/dL; secondo alcuni autorevoli enti internazionali, il TT pu essere fissato a < 70-80 mg/dL (specie in presenza di condizioni che aumentano ulteriormente il rischio, come una storia clinica di eventi cardiovascolari accertati o diabete mellito). Se i livelli della trigliceridemia sono 500 mg/dL, va considerato un trattamento con fibrati, tenendo conto dellesigenza di adeguare il dosaggio di questi farmaci, escreti per via renale, alla funzione renale residua. Nei pazienti con IRC in stadio 5 (GFR < 15 ml/min o in trattamento sostitutivo della funzione renale) le evidenze attuali, desunte dai pochi studi di intervento pubblicati, non sono favorevoli al trattamento della dislipidemia. Il recentissimo risultato dello studio AURORA, che valutava leffetto di rosuvastatina in una popolazione di pazienti con IRC allo stadio finale, ha dimostrato che, a fronte di una riduzione del LDL-C, il trattamento con statina non era associato ad una riduzione dellend-point combinato di IMA, stroke e morte cardiovascolare. 4) Iperlipidemia indotte da farmaci (immunosoppressori, antiretrovirali e inibitori della aromatasi) Un incremento del colesterolo totale e delle frazioni a basso peso molecolare (LDL e VLVL), dei TG e dellapolipoproteina B sono stati riscontrati nel 60-80% dei pazienti sottoposti a trapianto di cuore e che ricevono una terapia immunosoppressiva standard comprensiva di steroidi, ciclosporina e azatioprina nel 45% dei pazienti sottoposti a trapianto di fegato e in una percentuale di pazienti sottoposti a trapianto di rene che a seconda delle varie casistiche considerate arriva fino al 60%. Numerosi studi effettuati su campioni di popolazione di adeguata numerosit hanno consentito di dimostrare la correlazione tra iperlipidemia e lo sviluppo di aterosclerosi e conseguentemente di malattia cardiovascolare liperlipidemia indotta dai farmaci immunosoppressivi, inoltre, accelera lo sviluppo della cosiddetta GVC (graft coronary vasculopathy), una forma di aterosclerosi coronarica accelerata che rappresenta la pi comune causa di morte tardiva post-trapianto di cuore e che si riscontra in questi pazienti con unincidenza annua pari al 10% Alla luce di questi dati nella pratica clinica lutilizzo di farmaci ipolipemizzanti nei pazienti sottoposti a trapianto di organo solido si reso indispensabile laddove lutilizzo di un regime dietetico controllato a basso contenuto di colesterolo e la riduzione di eventuali ulteriori fattori di rischio cardiovascolare modificabili non sia stata sufficiente per mantenere i valori di colesterolemia entro i limiti consigliati e laddove non sia proponibile lutilizzo di uno schema alternativo di terapia antirigetto. Nei pazienti con infezione da HIV, a seguito dellintroduzione della HAART (terapia antiretrovirale di combinazione ad alta efficacia), frequente linsorgenza di dislipidemia indotta dai farmaci antiretrovirali che, nel tempo, pu contribuire ad un aumento dellincidenza di eventi cardio-vascolari, sviluppabili anche in giovane et. Da studi di coorte prospettici, se pur non tutti concordi, emerge un rischio relativo di eventi ischemici vascolari pari a circa 1.25 per anno con incremento progressivo e proporzionale alla durata di esposizione alla terapia antiretrovirale. La prevalenza di dislipidemia nei pazienti HIV positivi variabile in rapporto al tipo di terapia antiretrovirale, comunque intorno al 25% per la colesterolemia e oltre il 30% per lipertrigliceridemia (indotta in particolare dallinterferone)

Alla luce di questi dati, nella pratica clinica lutilizzo di farmaci ipolipemizzanti nei pazienti con infezione da HIV in trattamento antiretrovirale si reso necessario, laddove la riduzione dei fattori di rischio cardiovascolare modificabili non si riveli sufficiente a mantenere i valori di colesterolemia e trigliceridemia entro i limiti presenti nel box e laddove, per motivi clinici e/o virologici, non sia sostituibile la terapia antiretrovirale in atto. In questi casi si possono utilizzare statine di 2 livello in eventuale associazione con gli omega 3. Bibliografi a 1. National Cholesterol Education Program: Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) National Heart, Lung, and Blood Institute National Institutes of Health NIH Publication No. 02-5215 September 2002 http://www.nhlbi.nih.gov/guidelines/cholesterol/index.htm 2. 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