Scuola di Medicina e Chirurgia

Corso di Laurea Magistrale in

Medicina e Chirurgia
Regressione Multipla

Il modello statistico che prevede una relazione lineare, in

media, tra una variabile indipendente (X) e una variabile
dipendente (Y) può essere naturalmente esteso al caso di
più variabili indipendenti (X1, X2, X3, …) assumendo un
effetto additivo dei predittori
𝑌𝑌𝑖𝑖 = 𝜇𝜇𝑌𝑌|𝑥𝑥1 ,𝑥𝑥2 ,𝑥𝑥3 ,… + 𝜀𝜀𝑖𝑖
𝜇𝜇𝑌𝑌|𝑥𝑥1 ,𝑥𝑥2 ,𝑥𝑥3 ,… = 𝛼𝛼 + 𝛽𝛽1 𝑥𝑥1 + 𝛽𝛽2 𝑥𝑥2 + 𝛽𝛽3 𝑥𝑥3 +….
Il modello stabilisce che il valore medio della Y dipende linearmente dai
valori che assumono le diverse variabili indipendenti; l’effetto che
ciascuna variabile X ha sulla variabile Y è misurato dal rispettivo
coefficiente di regressione 𝛽𝛽

La regressione lineare multipla può avere finalità predittive o esplorative

Regressione Multipla

Relazione tra le variabili indipendenti X1 (Età) e X2 (dosaggio di statina) e

riduzione di colesterolo (Y)
Y: Riduzione Colesterolo

𝜇𝜇𝑌𝑌|𝑥𝑥1 ,𝑥𝑥2 = 𝛼𝛼 + 𝛽𝛽1 𝑥𝑥1 + 𝛽𝛽2 𝑥𝑥2

𝑌𝑌𝑖𝑖 = 𝜇𝜇𝑌𝑌|𝑥𝑥1 ,𝑥𝑥2 + 𝜀𝜀𝑖𝑖

In corrispondenza di ogni particolare combinazione dei valori di X1 e di X2 (X1=x1 e X2=x2

), esiste una popolazione di valori della Y che ha per media 𝛼𝛼 + 𝛽𝛽1 𝑥𝑥1 + 𝛽𝛽2 𝑥𝑥2 . Questi valori
medi dipendono linearmente dai valori assunti dalle due variabili attraverso i coefficienti
del modello…
Regressione Multipla – Stima dei parametri

 Il metodo dei “minimi quadrati” cerca tra tutti gli infiniti piani, e
quindi tra tutte le infinite triple (a,b1,b2) quello che minimizza la
somma dei residui al quadrato 𝑛𝑛

𝑎𝑎∗ , 𝑏𝑏1∗ , 𝑏𝑏2∗ ← min � 𝑦𝑦𝑖𝑖 − 𝑦𝑦�𝑖𝑖 2

=
𝑎𝑎,𝑏𝑏1 ,𝑏𝑏2
𝑖𝑖=1
2
min ∑𝑛𝑛𝑖𝑖=1 𝑦𝑦𝑖𝑖 − 𝑎𝑎 + 𝑏𝑏1 𝑥𝑥𝑖𝑖1 + 𝑏𝑏2 𝑥𝑥𝑖𝑖2
𝑎𝑎,𝑏𝑏1 ,𝑏𝑏2
Regressione Multipla – Inferenza sui parametri

𝑌𝑌𝑖𝑖 ~𝑁𝑁(𝜇𝜇𝑌𝑌|𝑥𝑥1, 𝑥𝑥2 , 𝜎𝜎 2 ) 𝐵𝐵𝑗𝑗∗ ~𝑁𝑁 𝛽𝛽𝑗𝑗 , 𝑉𝑉𝑎𝑎𝑎𝑎(𝐵𝐵𝑗𝑗∗ )

N.B. Nell’espressione della varianza degli stimatori dei coefficienti del modello
compare, oltre alla varianza della variabile di risposta (σ2), la covarianza tra ciascun
predittore e tutti gli altri.

Intervalli di confidenza Verifica delle Ipotesi

� ∗)
𝑏𝑏𝑗𝑗 ± 𝑡𝑡1−𝛼𝛼⁄2;𝑛𝑛−𝑘𝑘−1 𝑉𝑉𝑎𝑎𝑎𝑎(𝐵𝐵 𝐻𝐻0 : 𝛽𝛽𝑗𝑗 = 0 𝑏𝑏𝑗𝑗 −0
𝑗𝑗
t= � ∗
𝑉𝑉𝑎𝑎𝑉𝑉(𝐵𝐵𝑗𝑗 )
𝐻𝐻1 : 𝛽𝛽𝑗𝑗 ≠ 0
Regressione Multipla

Relazione tra le variabili indipendenti X1 (Età) e X2 (dosaggio di statina) e

la riduzione di colesterolo (Y)

𝜇𝜇𝑌𝑌|𝑥𝑥1 ,𝑥𝑥2 = 𝛼𝛼 + 𝛽𝛽1 𝑥𝑥1 + 𝛽𝛽2 𝑥𝑥2

𝛼𝛼 indica il valore medio della riduzione di colesterolo nella
popolazione di individui che presentano valore 0 sia per Età (X1)
che per Dosaggio (X2)

𝛽𝛽1 misura la variazione che subisce, in media, la Riduzione di

colesterolo a seguito della variazione unitaria della variabile Età
(X1)

𝛽𝛽2 misura la variazione che subisce, in media, la Y a seguito

della variazione unitaria della variabile X2
Regressione Multipla

Relazione tra le variabili indipendenti X1 (Età) e X2 (dosaggio di statina) e

la riduzione di colesterolo (Y)

℘𝑎𝑎
𝑋𝑋1 = 𝑒𝑒 𝜇𝜇𝑌𝑌𝑎𝑎|𝑒𝑒,𝑑𝑑 = 𝛼𝛼 + 𝛽𝛽1 𝑒𝑒 + 𝛽𝛽2 𝑑𝑑
𝑋𝑋2 = 𝑑𝑑

℘𝑏𝑏
𝜇𝜇𝑌𝑌𝑏𝑏|𝑒𝑒,(𝑑𝑑+1) = 𝛼𝛼 + 𝛽𝛽1 𝑒𝑒 + 𝛽𝛽2 (𝑑𝑑 + 1)
𝑋𝑋1 = 𝑒𝑒
𝑋𝑋2 = 𝑑𝑑 + 1 = 𝛼𝛼 + 𝛽𝛽1 𝑒𝑒 + 𝛽𝛽2 𝑑𝑑 + 𝛽𝛽2

𝜇𝜇𝑌𝑌𝑏𝑏|𝑒𝑒,(𝑑𝑑+1) - 𝜇𝜇𝑌𝑌𝑎𝑎|𝑒𝑒,𝑑𝑑 = 𝛽𝛽2

Regressione Multipla

Relazione tra le variabili indipendenti X1 (Età) e X2 (dosaggio di statina) e

la riduzione di colesterolo (Y)

𝜇𝜇𝑌𝑌𝑏𝑏|𝑒𝑒,(𝑑𝑑+1) - 𝜇𝜇𝑌𝑌𝑎𝑎|𝑒𝑒,𝑑𝑑 = 𝛽𝛽2

β2 misura la differenza in media nella variabile Y (Riduzione di

colesterolo) che sussiste tra due popolazioni, ℘𝑎𝑎 e ℘𝑏𝑏,
entrambe caratterizzate dalla stessa Età (X1), ma che
differiscono di una unità rispetto al dosaggio (X2).

L’effetto (in media) di un incremento unitario del

Dosaggio sulla Riduzione di colesterolo è aggiustato per
l’effetto della variabile Età.
Regressione multipla e Confounding

Il deficit dell’ormone della Tiroxina libera (FT4) presente nei bambini con
ipotiroidismo congenito (CH) può avere conseguenze negative in termini sia
di ritardo nello sviluppo scheletrico che di deficit neurocognitivi nel medio
periodo.
Regressione multipla e Confounding

Il deficit dell’ormone della Tiroxina libera (FT4) presente nei bambini con ipotiroidismo
congenito (CH) può avere conseguenze negative in termini sia di ritardo nello sviluppo
scheletrico che di deficit neurocognitivi nel medio periodo.
Le linee guide correnti suggeriscono di somministrare un dosaggio di
levotiroxina (L-T4, l’analogo sintetico della FT4) compreso tra i (10-15
μg/kg/day)
Regressione: il caso di un predittore dicotomico

Il deficit dell’ormone della Tiroxina libera (FT4) presente nei bambini con ipotiroidismo
congenito (CH) può avere conseguenze negative in termini sia di ritardo nello sviluppo
scheletrico che di deficit neurocognitivi nel medio periodo.
Le linee guide correnti suggeriscono di somministrare un dosaggio di levotiroxina (L-T4,
l’analogo sintetico della FT4) compreso tra i (10-15 μg/kg/day)
La dose raccomandata è però molto ampia e non ci sono evidenze disponibili
su quale dosaggio, tra quelli raccomandati, sia il più efficace per garantire il
miglior outcome cognitivo
Regressione multipla e Confounding

Il deficit dell’ormone della Tiroxina libera (FT4) presente nei bambini con ipotiroidismo
congenito (CH) può avere conseguenze negative in termini sia di ritardo nello sviluppo
scheletrico che di deficit neurocognitivi nel medio periodo.
Le linee guide correnti suggeriscono di somministrare un dosaggio di levotiroxina (L-T4,
l’analogo sintetico della FT4) compreso tra i (10-15 μg/kg/day)
La dose raccomandata è però molto ampia e non ci sono evidenze disponibili su quale
dosaggio, tra quelli raccomandati, sia il più efficace per garantire il miglior outcome
cognitivo

Dosaggio L-T4 (E)

• Basso (10-12.5 μg/kg/day)
• Alto (12.5 -15 μg/kg/day)

Sviluppo neurocognitivo
Regressione: il caso di un predittore dicotomico

● Supponiamo che la variabile X sia rappresentata da una

variabile dicotomica (assenza/presenza di una
determinata caratteristica)
1 se la caratteristica è presente
𝑋𝑋 = �
0 se la caratteristica è assente

μY|xi=α+βxi

℘𝐴𝐴 : 𝑋𝑋 = 0 𝜇𝜇𝑌𝑌|𝑋𝑋=0 = 𝛼𝛼

℘𝐵𝐵 : 𝑋𝑋 = 1 𝜇𝜇𝑌𝑌|𝑋𝑋=1 = 𝛼𝛼 + 𝛽𝛽

β rappresenta la differenza tra le medie nelle due popolazioni con e

senza la caratteristica in esame 𝝁𝝁𝒀𝒀|𝒙𝒙𝒊𝒊 =𝟏𝟏 − 𝝁𝝁𝒀𝒀|𝒙𝒙𝒊𝒊 =𝟎𝟎
Regressione multipla e Confounding

Il deficit dell’ormone della Tiroxina libera (FT4) presente nei bambini con ipotiroidismo
congenito (CH) può avere conseguenze negative in termini sia di ritardo nello sviluppo
scheletrico che di deficit neurocognitivi nel medio periodo.
Le linee guide correnti suggeriscono di somministrare un dosaggio di levotiroxina (L-T4,
l’analogo sintetico della FT4) compreso tra i (10-15 μg/kg/day)
La dose raccomandata è però molto ampia e non ci sono evidenze disponibili su quale
dosaggio sia il più efficace per garantire il miglior outcome cognitivo

Dosaggio L-T4 (E)

• Basso (10-12.5 μg/kg/day)
• Alto (12.5 -15 μg/kg/day)

o Severità;
o Condizione Socio-economica
o ..

Sviluppo neurocognitivo
Regressione multipla e Confounding

Il deficit dell’ormone della Tiroxina libera (FT4) presente nei bambini con ipotiroidismo
congenito (CH) può avere conseguenze negative in termini sia di ritardo nello sviluppo
scheletrico che di deficit neurocognitivi nel medio periodo.
Le linee guide correnti suggeriscono di somministrare un dosaggio di levotiroxina (L-T4,
l’analogo sintetico della FT4) compreso tra i (10-15 μg/kg/day)
La dose raccomandata è però molto ampia e non ci sono evidenze disponibili su quale
dosaggio sia il più efficace per garantire il miglior outcome cognitivo

Dosaggio L-T4 (E)

• Basso (10-12.5 μg/kg/day)
• Alto (12.5 -15 μg/kg/day)

o Severità;
o Condizione Socio-economica
o ..

Sviluppo neurocognitivo
Regressione multipla e Confounding

Il deficit dell’ormone della Tiroxina libera (FT4) presente nei bambini con ipotiroidismo
congenito (CH) può avere conseguenze negative in termini sia di ritardo nello sviluppo
scheletrico che di deficit neurocognitivi nel medio periodo.
Le linee guide correnti suggeriscono di somministrare un dosaggio di levotiroxina (L-T4,
l’analogo sintetico della FT4) compreso tra i (10-15 μg/kg/day)
La dose raccomandata è però molto ampia e non ci sono evidenze disponibili su quale
dosaggio sia il più efficace per garantire il miglior outcome cognitivo

Dosaggio L-T4 (E)

• Basso (10-12.5 μg/kg/day)
• Alto (12.5 -15 μg/kg/day)

o Severità;
o Condizione Socio-economica
o ..

Sviluppo neurocognitivo
Regressione multipla e Confounding

Il Confondimento (Confounding) è un errore sistematico (bias) che si verifica

se una associazione causale tra una esposizione (e.g. trattamento) e un
outcome clinico è distorta dalla presenza di terze variabili che a)
rappresentano fattori di rischio per l’outcome b) sono associate
all’esposizione c) non intervengono in una relazione causale tra esposizione
e outcome.

La condizione a) è spesso dovuto b) Esposizione

a meccanismi biologici su cui è
difficile intervenire.
Confondente
La condizione b) è quasi sempre
conseguenza della natura
a) Outcome
osservazionale degli studi.
Regressione multipla e Confounding
Dosaggio L-T4 (E)
• Basso (Codice 0; 10-12.5 μg/kg/day)
• Alto (Codice 1; 12.5 -15 μg/kg/day)

Sviluppo neurocognitivo

La Scala di Graffar è un
indicatore dello status
socioeconomico basato su 5
variabili: occupazione del
«capofamiglia», livello
educativo materno, reddito Upper class : score 5-9
familiare, condizione
abitative e condizioni del Upper-middle class : score 10-13
quartiere. Produce uno Middle class : score 14-17
score da 5 a 25
Regressione multipla e Confounding
Dosaggio L-T4 (E)
• Basso (10-12.5 μg/kg/day)
• Alto (12.5 -15 μg/kg/day)

Sviluppo neurocognitivo

Esiste un effetto del dosaggio sull’outcome cognitivo?

97.14-101.86=4.74
Regressione multipla e Confounding
Dosaggio L-T4 (E)
• Basso (10-12.5 μg/kg/day)
• Alto (12.5 -15 μg/kg/day)

Sviluppo neurocognitivo

Esiste un effetto del dosaggio sull’outcome cognitivo?

Regressione multipla e Confounding
Dosaggio L-T4 (E)
• Basso (10-12.5 μg/kg/day)
• Alto (12.5 -15 μg/kg/day)

Condizione socieconomica

Sviluppo neurocognitivo

Esiste una relazione (diretta) tra lo status socioeconomico (Graffar) e

l’outcome cognitivo?
Regressione multipla e Confounding
Dosaggio L-T4 (E)
• Basso (10-12.5 μg/kg/day)
• Alto (12.5 -15 μg/kg/day)

Condizione socieconomica

Sviluppo neurocognitivo

Esiste una associazione tra lo status socioeconomico (Graffar) e il dosaggio?

Upper class : score 5-9

Upper-middle class : score 10-13
Middle class : score 14-17
…
Regressione multipla e Confounding
Dosaggio L-T4 (E)
• Basso (10-12.5 μg/kg/day)
• Alto (12.5 -15 μg/kg/day)

Condizione socieconomica

Sviluppo neurocognitivo

Esiste un effetto del dosaggio sull’outcome cognitivo al netto dell’effetto confondente

dello status socio-economico?
𝜇𝜇𝑂𝑂𝑂𝑂𝑂𝑂𝑂𝑂𝑂𝑂𝑂𝑂𝑒𝑒|𝐷𝐷𝑂𝑂𝑜𝑜𝑎𝑎𝑜𝑜𝑜𝑜𝑖𝑖𝑂𝑂,𝐺𝐺𝑉𝑉𝑎𝑎𝑟𝑟𝑟𝑟𝑎𝑎𝑉𝑉 = 𝛼𝛼 + 𝛽𝛽1 𝐷𝐷𝑜𝑜𝑜𝑜𝑎𝑎𝑜𝑜𝑜𝑜𝑜𝑜𝑜𝑜 + 𝛽𝛽2 𝐺𝐺𝑎𝑎𝑎𝑎𝑟𝑟𝑟𝑟𝑎𝑎𝑎𝑎
Regressione Multipla – Interazione tra due
predittori
L’equazione di regressione lineare multipla aggiunge un’ulteriore
«assunzione» a quelle del modello di regressione lineare semplice:
l’additività (indipendenza) dell’effetto di ciascun predittore
sull’outcome
Y: Riduzione Colesterolo

𝜇𝜇𝑌𝑌|𝑥𝑥1 ,𝑥𝑥2 = 𝛼𝛼 + 𝛽𝛽1 𝐸𝐸𝑡𝑡𝑡 + 𝛽𝛽2 𝐷𝐷𝑜𝑜𝑜𝑜𝑎𝑎𝑜𝑜𝑜𝑜𝑜𝑜𝑜𝑜

Regressione Multipla – Interazione tra due
predittori
L’equazione di regressione lineare multipla aggiunge un’ulteriore
«assunzione» a quelle del modello di regressione lineare semplice:
l’additività (indipendenza) dell’effetto di ciascun predittore
sull’outcome
Y: Riduzione Colesterolo

Per ciascun valore della variabile X1,

l’effetto della variabile X2, misurato
Y dal valore del suo coefficiente β2,
resta costante.

𝜇𝜇𝑌𝑌|𝑥𝑥1 ,𝑥𝑥2 = 𝛼𝛼 + 𝛽𝛽1 𝐸𝐸𝑡𝑡𝑡 + 𝛽𝛽2 𝐷𝐷𝑜𝑜𝑜𝑜𝑎𝑎𝑜𝑜𝑜𝑜𝑜𝑜𝑜𝑜

Regressione Multipla – Interazione tra due
predittori
L’equazione di regressione lineare multipla aggiunge un’ulteriore
«assunzione» a quelle del modello di regressione lineare semplice:
l’additività (indipendenza) dell’effetto di ciascun predittore
sull’outcome
Riduzione ormone antimulleriani
(ng/ml) (Y)

𝜇𝜇𝑌𝑌|𝑋𝑋 = 𝛼𝛼 + 𝛽𝛽𝑥𝑥

Dimensione cisti endometriosica (mm) (X)

Regressione Multipla – Interazione tra due
predittori
L’equazione di regressione lineare multipla aggiunge un’ulteriore
«assunzione» a quelle del modello di regressione lineare semplice:
l’additività (indipendenza) dell’effetto di ciascun predittore
sull’outcome ℘𝑎𝑎
Giovani Età≤28
Riduzione ormone antimullerioani

𝜇𝜇𝑌𝑌|𝑋𝑋,℘𝑎𝑎 = 𝛼𝛼1 + 𝛽𝛽𝑥𝑥

(ng/ml) (Y)

℘𝑏𝑏
𝜇𝜇𝑌𝑌|𝑋𝑋 = 𝛼𝛼 + 𝛽𝛽𝑥𝑥
Non giovani Età >28
𝜇𝜇𝑌𝑌|𝑋𝑋,℘𝑏𝑏 = 𝛼𝛼2 + 𝛽𝛽𝑥𝑥

Dimensione cisti endometriosica (mm) (X)

Regressione Multipla – Interazione tra due
predittori
L’equazione di regressione lineare multipla aggiunge un’ulteriore
«assunzione» a quelle del modello di regressione lineare semplice:
l’additività (indipendenza) dell’effetto di ciascun predittore
sull’outcome
Riduzione ormone antimullerioani

℘𝑏𝑏
Non giovani Età >28
𝜇𝜇𝑌𝑌|𝑋𝑋,℘𝑏𝑏 = 𝛼𝛼2 + 𝛽𝛽2 𝑥𝑥
(ng/ml) (Y)

℘𝑎𝑎
𝜇𝜇𝑌𝑌|𝑋𝑋 = 𝛼𝛼 + 𝛽𝛽𝑥𝑥
Giovani Età≤28
𝜇𝜇𝑌𝑌|𝑋𝑋,℘𝑎𝑎 = 𝛼𝛼1 + 𝛽𝛽1 𝑥𝑥

Dimensione cisti endometriosica (mm) (X)

Regressione Multipla – Interazione tra due
predittori
Interazione tra un predittore dicotomico (X1; Età categorizzata) e
una variabile numerica (X2; Dimensione cisti)

1 nella popolazione di donne non giovani (E𝑡𝑡𝑡 > 28 𝑎𝑎𝑎𝑎𝑎𝑎𝑜𝑜)

𝑋𝑋1 = 𝐸𝐸𝑡𝑡𝑡 = �
0 nella popolazione di donne giovani E𝑡𝑡𝑡 ≤ 28 𝑎𝑎𝑎𝑎𝑎𝑎𝑜𝑜 .

𝜇𝜇𝑌𝑌|… = 𝛼𝛼 + 𝛽𝛽1 𝐸𝐸𝑡𝑡𝑡 + 𝛽𝛽2 𝐷𝐷𝑜𝑜𝑖𝑖 + 𝛽𝛽3 𝐸𝐸𝑡𝑡𝑡 × 𝐷𝐷𝑜𝑜𝑖𝑖

𝛽𝛽3 rappresenta la differenza tra l’effetto che un incremento unitario della

dimensione della cisti (X2) ha, in media, sulla riduzione dell’AMH tra la
popolazione di donne non giovani (X1=1) e la popolazione di donne
giovani (X1=0)

Qualora si osservasse una significatività statistica del coefficiente

associato al termine dell’interazione del modello, si avrebbe una prova
dell’effetto non additivo delle due variabili
Regressione Multipla – Interazione tra due
predittori
Regressione Multipla – Interazione tra due
predittori
𝜇𝜇𝑌𝑌|𝐷𝐷𝑖𝑖𝑂𝑂 = 𝛼𝛼 + 𝛽𝛽1 𝐷𝐷𝑜𝑜𝑖𝑖
𝑦𝑦�𝑖𝑖 = −8.66 − 2.17𝐷𝐷𝑜𝑜𝑖𝑖

b=-2.17; 95%CI:-3.6; -0.74; p=0.004

Regressione Multipla – Interazione tra due
predittori
𝜇𝜇𝑌𝑌|𝐷𝐷𝑖𝑖𝑂𝑂;𝐸𝐸𝑂𝑂𝑡 = 𝛼𝛼 + 𝛽𝛽1 𝐷𝐷𝑜𝑜𝑖𝑖 + 𝛽𝛽2 𝐸𝐸𝑡𝑡𝑡
Regressione Multipla – Interazione tra due
predittori
Regressione Multipla – Interazione tra due
predittori

𝜇𝜇𝑌𝑌|… = 𝛼𝛼 + 𝛽𝛽1 𝐸𝐸𝑡𝑡𝑡 + 𝛽𝛽2 𝐷𝐷𝑜𝑜𝑖𝑖 + 𝛽𝛽3 𝐸𝐸𝑡𝑡𝑡 × 𝐷𝐷𝑜𝑜𝑖𝑖

In presenza di un effetto interazione significativo è necessario

procedere ad una analisi di sottogruppo
Regressione Multipla – Interazione tra due
predittori

𝜇𝜇𝑌𝑌|… = 𝛼𝛼 + 𝛽𝛽1 𝐸𝐸𝑡𝑡𝑡 + 𝛽𝛽2 𝐷𝐷𝑜𝑜𝑖𝑖 + 𝛽𝛽3 𝐸𝐸𝑡𝑡𝑡 × 𝐷𝐷𝑜𝑜𝑖𝑖

𝑦𝑦�𝑖𝑖 = 9.23 − 5.4𝐷𝐷𝑜𝑜𝑖𝑖

95% IC: -8.38 to -2.41; p=0.002

𝑦𝑦�𝑖𝑖 = −14.73 − 0.93𝐷𝐷𝑜𝑜𝑖𝑖

95% IC: --2.54 to 0.68; p=0.248
Regressione Multipla – Interazione tra due
predittori
Regressione Multipla – Interazione tra due
predittori

Fig. 1. The association of loneliness and suicidal ideation in women and men
The association of loneliness and suicidal ideation was moderated by gender.
The blue line represents a stronger positive association among men. The
association was controlled for participants’ age, income, living situation, and
mental distress. Shading represents 95% confidence intervals.