Clinica Medica Prof. Taddei 26.03.

2015

TERAPIA ANTICOAGULANTE
sempre pi frequente imbattersi in pazienti che fanno uso di
terapia anticoagulante, pertanto questa va conosciuta.
La cascata della coagulazione non verr spiegata (va saputa), ma
saranno sottolineati solo determinati punti per comprendere a pieno
la terapia.

La cascata classica caratterizzata dalla via intrinseca ed estrinseca

attivate rispettivamente per fenomeni flogistici interni e per traumi.

I punti su cui soffermarsi sono:

- I fattori della coagulazione vitamina K dipendenti,

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- La via critica del fattore X che diventa Xa con protrobina per

diventare trombina.
I farmaci agiscono sia sui fattori vitamina K dipendenti, su Xa
e sulla trombina.

TERAPIA ANTICOAGULANTE
- Anticoagulanti parenterali:
o Eparine
o Inibitori diretti della trombina (irudine)
- Anticoagulanti orali :
o antagonisti della vitamina k
o inibitori diretti del fattore Xa e della trombina
Eparine
- Eparine non frazionate,
- Eparine a basso peso molecolare,
- Fondaparinux.
Eparine non frazionate
L'Eparina una miscela di mucopolisaccaridi eterogenea per i diversi
pesi molecolari delle varie molecole che la costituiscono (da 3.000 a
30.000 kDa) con attivit anticoagulanti e farmacocinetiche diverse.
Le molecole ad alto peso molecolare accelerano il processo di legame
tra ATIII ed IIa o Xa; lattivit anticoagulante determinata da una
specifica sequenza pentasaccaridica, mentre la restante parte della
molecola favorisce il legame con i fattori della coagulazione che
verranno inattivati.
Le molecole di eparina con catene < 18 unit saccaridiche, invece,
legano, ed inattivano, solo il Xa.
L'eparina non frazionata quella che comunemente si utilizza
negli ospedali quando necessario scoagulare acutamente un
paziente.

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La condizione pi frequente in cui si utilizza eparina non frazionata

l'embolia polmonare.
- Si somministra per via ev in pompa di infusione continua
(va mantenuto costante e appena si interrompe l'infusione si
interrompe l'effetto dell'eparina);
- Monitoraggio lo si fa tramite aPTT.
- Pu determinare trombocitemia eparino-indotta, osteoporosi,
reazioni cutanee ed aumento delle transaminasi (in genere ben
tollerante).
- Il suo antidoto il solfato di protamina (1mg per ogni 100
U di eparina).
Eparine a basso peso molecolare (EBPM)
L'eparina a basso peso molecolare (EBPM) utilizzata anche dal
medico di famiglia, hanno larga emivita e sono maneggevoli.
Sono state ricavate da depolimerizzazione chimica o enzimatica
delleparina (peso medio 4.000 5.000 kDa).
Le molecole a pi basso peso molecolare presenti nelle EBPM non
permettono allantitrombina (AT) di legare anche il FIIa, legame per il
quale sono necessarie almeno 18 unit saccaridiche.

- Vengono somministrate sotto cute a dosi fisse,

aggiustate sul peso corporeo del paziente.
- Di regola non viene utilizzato nessun monitoraggio se non il
dosaggio dell'attivit anti-FXa in situazioni impegnative (agendo
esclusivamente sul fattore Xa non necessita di stretto
monitoraggio).
- Necessitano di particolare cautela nei pazienti con insufficienza
renale, generalmente controindicate con CrCl< 30 ml\min.
- utilizzato il solfato di protamina come antidoto.
Fondaparinux
Il Fondaparinux un pentasaccaride sintetico ad alta affinit per
lantitrombina con una attivit circa 7 volte superiore a quelle delle
EBPM. Viene escreto immodificato con le urine ed controindicato nei
pazienti con CrCl < 30 ml/min (non consigliato l'uso nei pazienti con
insufficienza renale).
LedDosi sono stabilite in base al peso, senza necessit di
monitoraggio.

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Non esiste un antidoto specifico e gli effetti collaterali sono rari (

anche il farmaco che in cui si formano meno ecchimosi nel punto di
iniezione, molto frequenti invece nelle eparine a basso peso
molecolare).

Anticoagulanti orali
Antagonisti della Vitamina K Warfarin
La condizione pi frequente in cui si utilizzano anticoagulanti orali la
fibrillazione atriale seguita da protesi valvolari,
TVP(recidivante),embolia polmonare ( terapia min per 6 mesi e in
genere si continua a vita).
Il warfarin, antagonista della vitamina K, capace di bloccare
lattivazione dei fattori vitamina K dipendenti (la vitamina K viene
assunta attraverso le verdure a foglia larga), cio il II, VII, IX e X,
nonch l' attivazione delle proteine C e delle proteine S.
Farmacodinamica
Il Warfarin agisce bloccando il ciclo di -carbossilazione dei residui
glutammici dei fattori della coagulazione. I fattori non carbossilati
cos, non sono pi funzionali.

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Leffetto anticoagulante pu essere contrastato da basse dosi di

vitamina K1 (fitonadione) poich essa bypassa lenzima epossido
riduttasi.
Pazienti trattati con alte dosi di vitamina K1 (> 5 mg), a causa del suo
accumulo a livello epatico, possono sviluppare un grado di resistenza
al warfarin per diverse settimane.
Farmacocinetica
La farmacocinetica del farmaco dipende dalla funzionalit
epatica; metabolizzato a livello del CYP450, con numerose
interazioni. Non necessita di aggiustamento posologico nei pazienti
con funzione renale compromessa (i nuovi anticoagulanti orali invece
hanno problemi nei pazienti con la funzione renale compromessa).
L'inizio dell'effetto anticoagulante dopo 36-72 ore, con
durata media di 4-5 giorni.
Lemivita del warfarin di 35 ore (quella dellacenocumarolo di
circa 12-15 ore).
Necessit di embricazione con eparine, cio quando si passa da
eparina a warfarin bisogna mantenere l'eparina fino a quando il
warfarin non raggiunge il regime terapeutico ( ad es. nell'embolia
polmonare, il paziente in fase acuta viene trattato con eparina e dopo
4/5 giorni viene iniziata la terapia anticoagulante orale e quando
raggiunge il range viene interrotta l'eparina).
Il warfarin lega in larga misura le proteine plasmatiche e
queste ultime possono creare modifiche della concentrazione
determinano alterazioni della sua attivit.
INR
Il PT rappresenta il tempo in vitro necessario per la formazione di un
coagulo nel campione da analizzare, dopo aggiunta di tromboplastina
tissutale. Per ridurre la variabilit delle diverse reattivit della
tromboplastina tissutale si utilizza lINR.
INR = (PT del paziente/PT di controllo)ISI
ISI: Come mai? Il test PT si modifica in relazione alla riduzione del
fattore II, VII e X e viene effettuato con una tromboplastina (che
contiene sia Tissue Factor e fosfolipidi) necessari a promuovere la
cascata della coagulazione. Non tutte le tromboplastine sono uguali;
quelle meno responsive alla diminuzione dei fattori della coagulazione
possono determinare un PT pi corto di quanto sia in realt.
LISI permette quindi di standardizzare lattivit tromboplastinica

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L'INR esprime il tempo di coagulazione. Questi farmaci infatti non

inibiscono la coagulazione ma la ritardano, quindi se un paziente fa
questa terapia gli servir pi tempo per coagulare.
Nelle linee guida non prescritta la sospensione dell'anticoagulante
per le chirurgie minori (estrazione dentale, cisti, nevi).
Gli effetti collaterali
- Sanguinamenti maggiori (es. trauma cranici, emorragie
digestive(le pi frequenti e in concomitanza della terapia
anticoagulante si usano PPI ), retroperitoneali). Per evitare
emorragia celebrale necessario controllare la PA.
- Sanguinamenti minori (es. mucosi)
- Necrosi della cute: un effetto collaterale raro, che si osserva
generalmente tra il terzo e lottavo giorno di terapia causato da
una trombosi estensiva delle vene e dei capillari a livello
sottocutaneo, probabilmente associato ad una intrinseca
deficienza di proteina C e S.
- Il trattamento a lungo termine con eparine pu determinare
osteoporosi.
Le interazioni farmacologiche
Sono un grosso problema.
Farmaci che determinano un potenziamento dell'effetto
anticoagulante.
- Amiodarone,
- Chinidina,
- Ciprofloxacina;
- Fluconazolo,
- Omeprazolo,
- Propanolo,
- Aspirina,
- Eritromicina,
- Tetracicline,
- Succo di pompelmo.
Farmaci che determinano uninibizione delleffetto
anticoagulante
- Rifampicina,
- Sucralfato,
- Vitamina K,
- Estrogeni e estroprogestinici,
- Barbiturici, c
- Corticosteroidi,

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- Utilizzo cronico di alcool.

Il problema fondamentale quando si fa una terapia
concomitante cronica o acuta.
Se la terapia cronica non ci sono troppi problemi poich si
normalizza la dose e il paziente rimane scoagulato. Se invece la
terapia in acuto, per esempio, si presenta un paziente con una
tonsillite\infezione vie urinarie e viene somministrata Ciprofloxacina
(antibiotico molto utilizzato) finch INR rimane nel range di 4-5 o
anche 6 con 4/5 giorni di Ciprofloxacina, inutile ritoccare la terapia
del Warfarin.
Anche quando INR 6 la terapia con Warfarin non mai sospesa del
tutto, viene dato ad esempio di compressa.
LINR molte volte si modifica perch il paziente sbaglia a prendere la
pasticca, invece di una ne prende due o si dimentica di assumerla.
NOTA: arriva un paziente in ambulatorio con PA 160/100 con leggero
mal di testa, va a casa e dopo due ore ha un ictus. Oppure un
paziente che fa uso di Warfarin e contrae un'infezione urinaria, gli
viene somministrata ciprofloxacina e muore poco dopo per emorragia
celebrale. Queste situazioni sono imprevedibili e il professore
suggerisce di correre il rischio qualche volta, cio in questo caso
specifico consiglia per un'infezione delle vie urinarie ,che prevede
l'uso di antibiotico di pochi giorni di darlo tranquillamente senza avere
paura di avere risvolti legali negativi.
Le interazioni dietetiche del Warfarin
- Le verdure a foglia verde(spinaci, cavolfiore, asparagi, lattuga)
contengono alte dosi di Vitamina K ed importante mangiare
questi alimenti in dosi moderate ma soprattutto in modo
costante.
Il Warfarin non va somministrato in gravidanza. Gli
anticoagulanti orali passano la placenta e possono determinare una
embriopatia, in particolare nel primo trimestre.
Poich l'eparina non passa la placenta rappresenta
l'anticoagulante di scelta nelle donne in gravidanza.

Nuovi anticoagulanti orali

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In viola sono i
fattori vitamina k
dipendenti (IX,VII,II,
X e trombina).

Dabigatran (Pradaxa)
l'unico antitrombinico diretto (inibitore diretto della trombina).
- Emivita di 12 ore;
- Per l80% eliminato per via renale.
- Deve essere utilizzato in duplice somministrazione
giornaliera (110 mg x 2 o 150mg x 2).
- Bisogna sempre considerare l'et (il farmaco non stato studiato
su persone con et > 80 anni), CrCl (>30 ml\min) e il rischio di
sanguinamento.
- Gli inibitori del metabolismo sono: verapamil, dronedarone,
chinidina, ketoconazolo, ciclosporina, tacrolimus.

Rivaroxoban (Xarelto)
Un inibitore diretto del fattore Xa
- Emivita di circa 5-12 ore;
- Metabolizzato per i 2/3 dal fegato;
- Si somministra una volta al giorno (monosomministrazione). Il
dosaggio approvato 20 mg/die, se CrCl tra 30 e 49 ml/min la
dose diventa 15 mg/die.
- Inibitori del metabolismo sono: chetoconazolo e itraconazolo.
Apixaban (Eliquis)
Inibitore diretto del fattore Xa.

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- Emivita di 12 ore;
- Escreto solo per il 25% per via renale.
- somministrato due volte al giorno con dosaggio 5 mg x 2 o
2,5 mg x 2.
- Gli inibitori del metabolismo sono: chetonazolo, itraconazolo.
Questi farmaci sono stati presentati come pi efficaci e come pi
sicuri, in realt negli studi sui pazienti che si trovavano bene con il
Warfarin hanno la stessa efficacia.
Sono pi sicuri per il rischio di emorragia celebrale dove si dimostra
una minor incidenza di emorragia celebrale.
Ci sono delle indicazioni nei pazienti Warfarin-naive che per non sono
assolute e sono:
difficolt logistiche monitoraggio INR,pazienti con pregresso ictus
ischemico, pazienti con pregressa emorragia intracranica, pazienti
candidati a cardioversione elettrica.
Nuovi anticoagulanti orali indicazioni:
- Difficolt logistiche monitoraggio INR ( ad es. se un paziente
che prende una pasticca di warfarin al giorno e ha INR tra 3-5 e
bisogna far tornare il range tra 2-3, cosa si fa?invece di una
pasticca al giorno si alterna la pasticca intera con mezza
pasticca. Dopo due settimana lo stesso paziente ha INR 1,9,cosa
si fa per riportarlo nel range?si prescrive la pasticca intera per
due giorni e quella mezza nei due giorni successivi);
- Impiego giornaliero di basse dose di warfarin (sono dei
pazienti scompensati con bassa portata che anche con di
warfarin l'INR troppo alto; a questi pazienti ogni giorno
vengono date gocce di vitamina K per consentire di assumere
una dose accettabile di warfarin); labilit INR;
- TTR < 60% ( il TTR esprime la percentuale di volte che il
paziente in range con INR, cio affinch la terapia
anticoagulante sia efficace bisogna che il paziente nel pi del
60% dei casi in cui fanno INR sia in range);
- Farmaci interferenti con warfarin (ma non con NAO);
- Pregressa emorragia maggiore;
- Pregresso TIA/ictus con INR in range terapeutico;
- Pazienti candidati alla cardioversione elettrica.

NAO (nuovi anticoagulanti orali) controindicazioni:

- Insufficienza renale severa (CrCl< 30 ml/min),

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- Epatopatia severa,
- Scarsa compliance (non c' una misura per capire se il
paziente sta facendo o meno la terapia, quindi se il paziente
poco affidabile meglio dare il warfarin che un NAO),
- Stenosi mitralica reumatica e valvulopatie di grado
severo con programma di intervento cardiochirurgico a
breve termine,
- Protesi valvolare meccaniche ( molte insufficienze valvolari
sono conseguenze della fibrillazione atriale).
I NAO rappresentano unalternativa efficace e sicura per la
prevenzione del rischio tromboembolico della FA non valvolare. Si
rende per necessaria una stretta sorveglianza clinica della nuova
terapia anticoagulante.
La compliance del paziente alla doppia somministrazione giornaliera
(per dabigatran ed apixaban) ed alla monosomministrazione (per
rivaroxaban) fondamentale.
La mancanza della necessit di un monitoraggio del livello di
scoagulazione pu comportare il rischio di una sorveglianza non
adeguata. quindi necessario un colloquio informativo con il paziente
allinizio e durante la terapia.
Indicazioni terapeutiche

Il Dabigatran ora dovrebbe avere indicazione anche lui nel

trattamento della TVP.
L'Apixaban sulla TVP in terapia cronica con dose da 2,5x2 (nella
fibrillazione atriale si usa in dose da 5 mg) ha dimostrato un efficacia
come il warfarin ma una tollerabilit come quella del placebo.

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Terapia anticoagulante nella fibrillazione atriale

Nella terapia a lungo termine oggi si tende a dare un NAO tranne nei
casi in cui il paziente molto anziano o con una riduzione della
funzione renale.
Oggi esistono degli score in base ai quali decidere che tipo ti terapia
utilizzare: uno si chiama CHA2DS2-VASc, che indica il rischio
trombotico ed ognuno dei fattori determina un punteggio (presenza
disfunzione Vsx 1 punto, presenza ipertensione 1 punto, et>75 anni
1 punto ecc)

o per escludere i pazienti dallanticoagulazione bens per identificare quelli a maggiore rischio emorragico (
015; 82(1):49-63).
ce i pazienti con CHA 2DS2-VASc 2 mentre i pazienti con punteggi < 2 hanno un evento tromboembolico i
trial Fibrillation. Chest 2010; 137:263-272).

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HAS-BLED indica il rischio di sanguinamento, per cui tramite

CHA2DS2-VAS misurato il rischio trombotico ma ci sono situazioni in
cui sia il rischio trombotico che quello di sanguinamento sono elevati.
Alcuni parametri infatti sono in comune come l'ipertensione che
favorisce sia la trombosi che l'emorragia celebrale. Gli altri fattori da
considerare nel HAS-BLED sono insufficienza epatica, insufficienza
renale, pregresso stroke, et > 65 anni, uso concomitante di altri
farmaci (FANS).
Nei pazienti con FA non valvolare raccomandato lutilizzo del
CHA2DS2-VASc (indica il rischio trombotico) per determinare il
rischio di stroke.
Nei pazienti con FA e precedente storia di stroke o TIA o CHA 2DS2-VASc
maggiore o uguale a 2 raccomandata la terapia con anticoagulanti:
- Warfarin con INR tra 2.0 e 3.0
- Nuovi anticoagulanti orali: Dabigatran, Rivaroxaban o
Apixaban.
Nei pazienti con FA e CHA2DS2-VASc = 0 ragionevole non
intraprendere terapia specifica.
Nei pazienti con FA e CHA2DS2-VASc = 1 pu essere considerata
leventualit di effettuare terapia anticoagulante.
N.B.: nessuno studio ha dimostrato un beneficio della sola aspirina
sulla prevenzione dello stroke nei pazienti con FA.

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Condizioni di rimborsabilit AIFA:

Dabigatran e Apixaban:
CHA2DS2-VASc 1 e HAS-BLED > 3 (si danno in queste condizioni
perch sono pi sicuri per il sanguinamento; in teoria per se c'
una bassa probabilit di sanguinamento si possono anche non
dare. C' questa differenziazione rispetto al warfarin perch
costano molto di pi)
Rivaroxaban:
CHA2DS2-VASc 3 e HAS-BLED > 3 ( stato testato solo su
CHA2DS2-VASc >3)
Oppure uno dei seguenti:
- Terapia con AVK non ottimale con TTR (ultimi 6 mesi)
<70% per Dabigatran e Apixaban
<60% per Rivaroxaban
ad es. se un paziente ha un TTR del 65% si pu dare Dabigatran e
Apixaban, mentre se sotto 55% anche Rivaroxaban. Il TTR <70%
negli ultimi sei mesi si stabilisce andando a guardare la
documentazione dell'INR fatto una volta ogni 15 giorni negli ultimi sei
mesi e successivamente si calcola il numero delle volte che il paziente
era nel range.
- Difficolt oggettive di eseguire i controlli dellINR

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I NAO avendo emivita abbastanza breve, in caso di sanguinamento il

paziente si controlla bene.
Nel caso di intervento chirurgico il warfarin va sospeso una settimana
prima e si somministra eparina a basso pero molecolare. Con i NAO
bastano due giorni prima e il giorno dopo l'intervento si pu
ricominciare la terapia. Da questo punto di vista sono molto pi
maneggevoli rispetto al warfarin.

LA TERAPIA ANTICOAGULANTE NELLEMBOLIA POLMONARE

Una rapida anticoagulazione pu essere ottenuta unicamentetramite
somministrazione per via parenterale, ad esempio con eparina non
frazionata, o per via sottocutanea con EBPM o fondaparinux.
La terapia parenterale viene solitamente accompagnata
dallasomministrazione orale di AVK (solitamente warfarin 5
mg).
Eparina non frazionata
Per leparina non frazionata sono preferibili dosaggi adeguati al peso
corporeo, anzich dosaggi fissi:
- Bolo di 80 U/kg
- Seguito da una infusione di 18 U/kg/h
Adattamenti posologici al fine di ottenere aPTT tra 1.5 e 2.5.

Leparina non frazionata per via endovenosa costituisce il

trattamento anticoagulante di scelta sia nei pazienti con
danno renale grave (CrCl < 30 mL/min), in quanto viene eliminata
per via extrarenale, sia nei pazienti ad alto rischio emorragico, in
quanto il suo effetto anticoagulante pu essere rapidamente
neutralizzato con il solfato di protamina.
EPBM e Fondaparinux
In tutti gli altri casi di EP, leparina non frazionata pu essere
sostituita con lEBPM per via sottocutanea a dosaggi aggiustati per il
peso corporeo senza necessit di monitoraggio (il dosaggio routinario

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dellattivit anti-Xa non necessario nei pazienti che ricevono EBPM,

ma va considerato in condizioni di insufficienza
renale grave o durante la gravidanza).
Il fondaparinux costituisce una valida alternativa, in
monosomministrazione giornaliera; non richiede monitoraggio.

Sospensione terapia parenterale

La somministrazione di anticoagulanti per via parenterale deve essere
interrotta al raggiungimento di INR tra 2.0 e 3.0 per almeno 2 giorni
consecutivi.
Terapia anticoagulante a lungo termine e profilassi secondaria
Nella maggioranza dei casi vengono utilizzati gli AVK (INR 2.0 3.0),
mentre le BPM rappresentano unalternativa efficace e sicura per i
pazienti neoplastici.
1. La durata del trattamento anticoagulante sar variabile in
relazione ai diversi fattori di rischio reversibili per TEV (come
intervento chirurgico, trauma, patologia medica, terapia
estrogenica e gravidanza); generalmente raccomandato un
trattamento di 3 mesi.
2. Nei pazienti con TEV di natura idiopatica la durata della terapia
anticoagulante sar verosimilmente protratta (tabelle di rischio
specifiche).
Valvole cardiache protesiche
Le linee guida raccomandano un INR tra 2.5 e 3.5 per la maggior
parte dei pazienti con valvole meccaniche mentre un INR tra 2.0 e 3.0
sufficiente per le valvole bioprostetiche.