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Rimozione di artefatti siologici negli studi di

connettività funzionale del cervello


Paolo Barucca

October 9, 2009

1
Contents
1 Introduzione 4
2 Risonanza magnetica nucleare 4
2.1 Spin e campo magnetico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4
2.2 Magnetizzazione . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5
2.3 Rilassamento . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6
2.4 Equazione di Bloch . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7

3 Imaging da Risonanza Magnetica 8


3.1 Eccitazione selettiva . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8
3.2 Segnale temporale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9
3.3 Trasformata di Fourier in due dimensioni (2DFT) ed equazione
del segnale temporale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10
3.4 2DFT . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10
3.5 Requisiti di campionamento nell'Imaging 2DFT . . . . . . . . . . 11
3.6 Ricostruzione dell'immagine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13

4 Proprietà e tecniche di imaging 14


4.1 Eetti fuori risonanza . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14
4.2 Spin-Echo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14
4.3 Contrasto dell'immagine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15
4.3.1 Saturation Recovery . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15
4.3.2 Sequenza spin-echo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15
4.4 SNR e CNR . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16
4.5 Sequenze rapide di acquisizione MRI . . . . . . . . . . . . . . . . 17
4.5.1 EPI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17

5 Eetto BOLD 18
5.1 Metabolismo cerebrale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18
5.2 fMRI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19

6 Fluttuazioni spontanee 21
6.1 Fluttuazioni spontanee . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21
6.2 Default Mode Network . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21
6.3 Connettività funzionale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22
6.3.1 Tecniche di correlazione . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22
6.4 Artefatti siologici . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23
6.5 RETROICOR . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23
6.6 Regressione lineare multipla . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25
6.7 Reti funzionali anticorrelate . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25
6.8 Regressione del segnale globale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27
6.8.1 Dimostrazione teorica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27
6.8.2 Simulazioni numeriche . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28
6.8.3 Test sperimentali . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29
6.8.4 Rimozione del segnale globale . . . . . . . . . . . . . . . . 31

2
7 Conclusioni 32
8 Appendice 33
8.1 A.1 Distribuzioni . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33
8.2 A.2 Convoluzione . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33
8.3 A.3 Teorema di Nyquist-Shannon . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34
8.4 A.4 Metabolismo neuronale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35
8.5 A.5 Metodo dei minimi quadrati per la stima dei coecienti di
regressione parziale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36

9 Bibliograa 37

3
1 Introduzione
La presente tesi tenta di fornire le conoscenze minime per un approccio con-
sapevole all'analisi della connettività funzionale del cervello ricavata da dati di
risonanza magnetica funzionale (fMRI). Per tale ragione si è deciso di strut-
turare il lavoro in due parti: da un lato la trattazione sico-matematica della
tecnica di fMRI, dall'altro lo studio dei fondamenti biologici, le nalità teo-
retiche e i metodi di analisi statistica dell'applicazione della tecnica MRI al
cervello. In particolare il lavoro introduce il problema della rimozione degli
artefatti siologici nelle sequenze temporali dei segnali fMRI del cervello e gli
eetti sull'analisi di connettività funzionale della rimozione del segnale globale.

2 Risonanza magnetica nucleare


L'esperimento di Stern-Gerlach nel 1922 [1] portava alla luce l'esistenza di un
grado di libertè interno ai nuclei di argento mettendo in evidenza la natura quan-
tizzata della energia in presenza di un campo magnetico esterno. L'introduzione
da parte di Goudsmith e Ulhenbeck del concetto di momento magnetico intrin-
seco di spin per la comprensione di questo e di altri fenomeni incompatibili
con la meccanica classica osservati nei primi decenni del 900 costituisce una
delle pietre miliari nel cammino della meccanica quantistica. Il concetto di spin
abbinato al principio di esclusione di Pauli è risultato indispensabile nelle spie-
gazioni e predizioni teoriche della sica delle particelle, della meccanica statistica
e della struttura della materia. Lo studio dello spin e della sua interazione con il
campo magnetico oltre agli importanti risultati teorici in Fisica si è guadagnato
un posto di rilievo in Chimica, Biologia e Medicina per la sua applicazione nella
Risonanza Magnetica Nucleare (NMR) che ha acquisito un ruolo preminente
nelle scienze biomediche specialmente per la possibilitè di eettuare analisi in
vivo.

2.1 Spin e campo magnetico


L'interazione fra campo magnetico B1 , e una particella dotata di spin S puo'
essere descritta da una hamiltoniana di tipo dipolare:

HS = −~
µ·B

in cui µ
~ rappresenta il momento di dipolo magnetico associato al momento
di spin S tramite la relazione che evidenzia la quantizzazione dello spin:



µ = γS = γ~I

I = −S, −S + 1..., S − 1, S
1 Convenzioni grache: i vettori in lettere latine sono espressi in grassetto, i vettori in lettere
greche sono esplicitati con una freccia

4
dove γ è il fattore giromagnetico caratteristico della particella. Nel caso di
un nucleo di idrogeno:

γ
2π =42.575 MHz/T

Il campo magnetico induce uno splitting in energia per particelle aventi val-
ori distinti della proiezione dello spin sull'asse denito dal campo applicato.
Nel caso dell'idrogeno il modulo dello spin S vale 1/2 e ammette due valori di
proiezione separati da un intervallo ∆E di energia:

∆E = γ~|B|

2.2 Magnetizzazione
In un sistema composto da N particelle dotate di spin , lo splitting introdotto
dal campo magnetico porta ad una leggera dierenza tra il numero di particelle
nello stato ad energia piu' bassa n− e il numero di particelle nello stato ad
energia piu' alta n+ . Ad una temperatura per cui risulti valida la distribuzione
di Boltzmann, il rapporto tra le popolazioni dei due stati risulta:

n−
n+ = e−∆E/kT

(n+ + n− = N )

Tale dierenza di popolazione genera una magnetizzazione M avente, all'equilibrio


termico, la direzione del campo magnetico applicato.
Se il vettore di magnetizzazione non è orientato nella direzione del campo
(per il non raggiugimento dell'equilibrio, inomogeneità locali o impulso di ecci-
tazione in radiofrequenza) quest'ultimo eserciterà un momento torcente tramite
la relazione:

dM
dt = M × γB

che ha come soluzione un moto di precessione di M intorno all'asse di B alla


frequenza di Larmor ωL = γB . L'applicazione di un campo magnetico B1 a
tale frequenza consente la rotazione del vettore di magnetizzazione di un an-
golo dipendente dall'intensità e dalla durata del segnale. Idealmente per una
particella isolata la frequenza di eccitazione (o di risonanza) coincide con la fre-
quenza di Larmor tuttavia per una particella non isolata una leggera dierenza
è causata dallo schermaggio dovuto al moto orbitale degli elettroni intorno al
nucleo. La quanticazione di tale schermaggio consente di ottenere informazioni
sull'ambiente chimico in cui sono immersi i nuclei e sugli eventuali legami che in-
teressano gli atomi responsabili della magnetizzazione. Nella NMR si introduce
a tal proposito il chemical shift δ denito a partire dalla frequenza di riferimento

5
ωR e dalla frequenza del campione analizzato ωS :

ωS − ωR
δ= × 106
ωR

In questo modo è possibile discriminare diverse specie chimiche presenti nel


sistema in studio.

2.3 Rilassamento
La variazione temporale di un vettore di magnetizzazione all'interno di una
unità di volume contenente N particelle oltre al momento torcente applicato dal
campo magnetico deve tener conto di due processi legati all'equilibrio termico
entrambi caratterizzati da un andamento esponenziale: il rilassamento longitu-
dinale ovvero il ripristino dell'allineamento lungo l'asse del campo caratterizzato
dalla costante di rilassamento spin-reticolo T1 e il disallineamento degli spin nel
piano trasverso alla componente longitudinale caratterizzato dal tempo di rilas-
samento spin-spin T2 .
Il tempo di rilassamento T1 (la vita media dei nuclei nello stato ad energia
più alta) dipende dal fattore giromagnetico del nucleo e dalla mobilità dei nu-
clei che lo circondano. L'energia guadagnata dai nuclei dall'impulso RF viene
dissipata all'aumentare delle vibrazioni e delle rotazioni all'interno del reticolo
che coincide con l'aumento della temperatura nell'intorno del nucleo (da ciò il
nome tempo di rilassamento spin-reticolo).
Un possibile meccanismo soggiacente al fenomeno di disallineamento in un
solido emerge dall'allargamento dello spettro delle frequenze di precessione dovuto
al campo magnetico locale che ogni nucleo esercita sull'altro (da ciò il nome spin-
spin). Considerando tale meccanismo si può fornire una stima teorica del tempo
T2 poiché Bloc il campo magnetico locale dovuto ai nuclei vicini di momento
magnetico µ a distanza media r risulterà:
µ
Bloc ≈ r3

Se i nuclei sono in fase al tempo t=0 in un tempo τ tali che γBloc τ ≈ 1


ci sarà uno sfasamento non trascurabile e il vettore somma risulterà signicati-
vamente diminuito. Visto che il τ così denito deve essere comparabile con T2 ,
una stima di quest'ultimo può essere data da τ stesso, ovvero:

1 r3
T2 ≈ γBloc ≈ γ2~

Un'altra fonte di disomogeneità del campo magnetico è l'imperfezione del


magnete che genera il campo la quale a sua volta contribuisce all'allargamento
della risonanza. Si introduce, al ne di considerare anche tale contributo, il
tempo di rilassamento trasversale eettivo T2∗ :

T2∗ = 1
π∆ν 1
2

6
dove ∆ν 12 è la larghezza a metà altezza dello spettro in frequenza del rilas-
samento della componente trasversa del vettore di magnetizzazione.

2.4 Equazione di Bloch


L'equazione di Bloch, che descrive la dinamica della magnetizzazione nucleare,
risulta dunque:

dM Mx i + My j (Mz − M0 )k
= M × γB − − (1)
dt T2 T1

Si dimostra che l'equazione di Bloch (1) ha come soluzione:


 R 
t
Mt (r, t) = Mt0 (r)e−t/T2 exp −i 0 ω(r, τ )dτ

Mz (r) = Mz0 (r)(1 − e−t/T1 )

date le condizioni iniziali M(r, 0) = M0 (r)

Dimostrazione

Se isoliamo la componente z della equazione di Bloch otteniamo immediata-

mente l'equazione dierenziale:

dMz
dt = − MzT−M
1
0

che ha soluzione:

Mz (r) = Mz0 (r)(1 − e−t/T1 )

Introducendo la notazione complessa il piano ij puo' essere identicato con


il piano complesso e la magnetizzazione trasversa con un numero complesso:

Mt = (Mx , My ) → Mt = Mx + iMy

Tramite tale trasformazione l'equazione di Bloch assume in due passaggi una

forma facilmente risolvibile:

dMt Mx i+My j
dt = ω(r, t)(My i − Mx j) − T2

dMt Mt
dt = ω(r)(My − iMx ) − T2
dMt 1
dt = −(iω(r, t) + T2 )Mt

7
che ha come soluzione:
 R 
t
M t (r, t) = Mt °(r)e−t/T2 exp −i 0 ω(r, τ )dτ 

Se oltre al campo magnetico statico è presente un gradiente di campo mag-

netico G(t), funzione del tempo:

B (r, t)= B0 + G(t) · r

la frequenza di precessione sarà caratterizzata da una dipendenza spaziale


del tipo:

ω(r, t)= ω0 + γG(t) · r

Il vettore di magnetizzazione trasversa risulterà:

 Z t 
Mt (r, t) = Mt0 (r) e−t/T2 e−iω0 t exp −iγ G(τ ) · rdτ (2)
0

3 Imaging da Risonanza Magnetica


La dipendenza spaziale che si introduce nella frequenza di precessione appli-
cando un gradiente di campo magnetico è alla base delle tecniche di imaging in
risonanza magnetica.
Tramite la soluzione dell'equazione di Bloch per un campo magnetico non-
uniforme, si dimostra che il segnale emesso dalla rotazione a diverse frequenze
dei vettori di magnetizzazione di un campione contiene le informazione nec-
essarie per la ricostruzione della immagine spaziale. Infatti Il segnale risulta
essere la trasformata di Fourier della distribuzione dei nuclei responsabili della
magnetizzazione.

3.1 Eccitazione selettiva


La frequenza di precessione ha la stessa dipendenza spaziale del campo mag-
netico applicato. Introducendo un gradiente Gz lungo l'asse denito da B0 la
frequenza di precessione dipenderà dalla coordinata z. Risolvendo l'equazione
(2) si pu dimostrare che l'applicazione di un campo magnetico B1 oscillante ad
una frequenza ω lungo l'asse x eccita solo il piano di spin per cui sia soddisfatta
la relazione:

ω = ω0 + γGz z

8
3.2 Segnale temporale
Nei sistemi di Imaging di Risonanza Magnetica (MRI) il solenoide di ricezione
circonda il campione ed è (idealmente) uniformemente sensibile al segnale prove-
niente dall'intero volume di interesse. Il ricevitore è realizzato in maniera tale
da misurare i contributi di usso in direzione trasversa all'asse di simmetria
del solenoide, che generalmente denisce la coordinata z. Il segnale temporale
ricevuto costituito dal contributo di tutti i vettori di magnetizzazione trasversa
nel volume, ovvero semplicemente:
R
sr (t) = V ol
Mt (r, t)dV

Per il calcolo si utilizzano tre semplicazioni:

1. Si trascura il termine di decadimento della componente trasversa e−t/T2

2. Si considerano metodi di imaging in 2D, in particolare si considera una


zona di spazio connata tra il piano trasverso all'altezza z0 - ∆z e il piano
all'altezza z0 +∆z con ∆z piccolo, e ci si concentra sulla ricostruzione
della funzione m(x, y)denita dalla relazione:
z0Z+∆z

m(x, y) = Mt0 (x, y, z)dz


z0 −∆z

3. Si isola il termine e−iω0 t , perché il segnale ricevuto viene demodulato in


frequenza tramite un metodo di rivelazione di fase.

Il segnale risultante diviene perciò, considerando un gradiente G solo nelle co-


ordinate x-y:
R R h Rt i h Rt i
s(t) = x y
m(x, y) exp −iγ( 0 Gx (τ )dτ )x exp −iγ( 0 Gy (τ )dτ )y dxdy

e introducendo i vettori d'onda kx (t) e ky (t) deniti come:

Z t
γ
kx (t) = Gx (τ )dτ (3)
2π 0

Z t
γ
ky (t) = Gy (τ )dτ (4)
2π 0

si giunge all'equazione del segnale temporale

Z Z
s(t) = m(x, y)e−i2π[kx (t)x+ky (t)y] dxdy (5)
x y

9
3.3 Trasformata di Fourier in due dimensioni (2DFT) ed
equazione del segnale temporale
L'equazione (5) aerma che il segnale temporale al tempo t è pari alla trasfor-
mata di Fourier della magnetizzazione calcolata in un punto dello spazio dei
vettori d'onda kx e ky (spazio-k), dato dalle relazioni (3)-(4). Se viene indicato
con F2 D l'operatore di trasformata in due dimensioni e con M la trasformata
stessa è possibile scrivere:

s(t) = F2 D [m(x, y)] |kx =kx (t),ky =ky (t) = M (kx (t), ky (t))

Il segnale temporale rivela dunque i valori della trasformata per un determi-


nato cammino nello spazio-k dato dalle relazioni (3)-(4).
Teoricamente la conoscenza completa della funzione trasformata M(kx , ky )
consente di ottenere esattamente la funzione di magnetizzazione cercata me-
diante l'antitrasformata di Fourier. In pratica nei sistemi MRI si campiona
un numero nito di punti tramite una sequenza di traiettorie nello spazio-k e
si ottiene la funzione di magnetizzazione con una risoluzione nita legata alla
precisione dell'acquisizione.

3.4 2DFT
La sequenza temporale di impulsi di campo magnetico (Fig.1) per il campiona-
mento è costituita da:

1. Applicazione di un impulso di eccitazione in RF associato ad un gradiente


Gz che seleziona la zona di analisi della magnetizzazione trasversa (Slice-
select Gradient);

2. Applicazione di un gradiente di campo magnetico Gy lungo l'asse y per


un tempo ty in concomitanza con un gradiente negativo −Gxmax lungo
l'asse x che seleziona la retta dello spazio-k ky = (γ/2π)Gy ty a partire dal
punto (-kxmax =(−γ /2π )Gxmax ty , ky ) (Phase-encoding Gradient);

3. Applicazione di un gradiente positivo Gx costante per un tempo t per


l'acquisizione di s(t) a Nread valori distinti di kx (a intervalli di ∆kx )
lungo la direzione ky no al punto (kxmax , ky ) (Read-out Gradient);

10
Figura 1 Sequenza temporale di impulsi di campo magnetico per il
campionamento e della componente trasversa del vettore di
magnetizzazione Caso Gxmax = 0. Dall'alto: impulso RF, Slice-select
Gradient, Phase encoding Gradient, Read-out Gradient, Decadimento a
induzione libera (FID) della componente trasversa del vettore di
magnetizzazione.

La sequenza viene ripetuta Npe volte variando Gy a intervalli di ∆ky in modo


da acquisire il valore della funzione M (kx (t), ky (t))in Npe × Nread punti dello
spazio-k.
Se consideriamo l'equazione del segnale al termine del gradiente di fase essa
risulta:

m(x, y)e−iγ[Gx xt+Gy yty −Gxmax xty ] dxdy =


R R
s(t) = x y

γ γ
= M( (Gx t − Gxmax ty ), Gy ty ) = M(kx (t) − δkx , δky )
2π 2π

In cui si osserva che:

1. La dipendenza temporale è limitata alla componente kx della trasformata


ed è governata dal gradiente di campionamento Gx
2. Il gradiente (−Gxmax , Gy ) corrisponde ad una traslazione nello spazio-k
di un vettore (−δkx , δky ).

3.5 Requisiti di campionamento nell'Imaging 2DFT


L'acquisizione a letto di chiodi della funzione trasformata della magnetiz-
zazione m(x, y) pu essere rappresentata analiticamente tramite l'uso della delta

11
di Dirac e della funzione a barriera di cui riportiamo le denizioni in Appendice
(A.1).
Indicando con M̂ la funzione campionata:

kx k Q kx ky
M̂ (kx , ky ) = M (kx , ky ) · ( ∆kx1∆ky ) · Υ( ∆k , y )·
x ∆ky
( Wk , Wk )
x y

in cui la funzione
Q Υ rappresenta la numerabilità dell'insieme di misura e la
funzione è la scrittura analitica della nitezza della regione dello spazio-k
campionata (A.1). Si sono inoltre introdotte le grandezze:

∆kx
Wkx = 2(kxmax + 2 )
∆ky
Wky = 2(kymax + 2 )

che rappresentano l'estensione del campionamento nello spazio-k. Grazie ad


una proprietà delle trasformate di Fourier è possibile ottenere la forma analit-
ica per la magnetizzazione campionata. È noto infatti (A.2) che la funzione
antitrasformata del prodotto delle funzioni trasformate è pari al prodotto di
convoluzione delle funzioni di partenza, ovvero nel caso di un sistema MRI:

m̂ (x, y) = m (x, y) ? Υ(∆kx x, ∆ky y) ? Wkx Wky sinc(Wkx x)sinc(Wky y) (6)

Se consideriamo come approssimazione un campionamento innito in esten-


sione nello spazio-k la relazione (5) si riduce a:

m̂ (x, y) = m (x, y) ? Υ(∆kx x, ∆ky y)

Esplicitando il prodotto di convoluzione:

1 i j
m̂ (x, y) = Σ m(x
∆kx ∆ky i,jZ − ∆kx , y− ∆ky )

m(x, y) è limitata spazialmente ( pari a zero al di fuori del campione) quindi


anché la sommatoria contenga un solo termine non nullo è suciente che
1
l'intervallo di campionamento
∆k sia maggiore o uguale dell'estensione spaziale
della funzione di magnetizzazione (Teorema di Nyquist-Shannon A.3). Tale
criterio può essere anche espresso dalla condizione che il campione sia contenuto
all'interno del campo visivo (F.O.V.) del sistema MRI denito da:

1
F OVx = ∆kx
1
F OVy = ∆ky

Utilizzando la notazione introdotta nel paragrafo 3.4 e chiamando ∆t il pe-


riodo di campionamento del segnale s(t) è possibile esprimere il campo visivo
del sistema in funzione dei tempi di acquisione e dei gradienti utilizzati:

1 1
F OVx = ∆kx = γ
2π Gx ∆t

1 1
F OVy = ∆ky = γ
2π Gy ty

12
Riprendendo l'espressione completa della funzione campionata (5) è possibile
introdurre i coecienti δx e δy di risoluzione spaziale come rapporto fra il campo
visivo e il numero di acquisizioni:

F OVx 1 1
δx = Nread = ∆kx Nread = Wkx
F OVy 1 1
δy = Npe = ∆ky Npe = Wky

Il kxmax ottenibile nel tempo t e un valore massimo kymax in corrispondenza


del gradiente di fase massimo Gyp applicato sono dati da:

γ t
kxmax = 2π Gx 2
γ
kymax = 2π Gyp ty

In tal modo la risoluzione spaziale può essere scritta nella forma:

1 1
δx = Wkx = γ
2π Gx (t+∆t)

1 1
δy = Wky = γ
2π (2Gyp +Gy )ty

Nel caso di un numero alto di acquisizioni:

1
δx ≈ γ
2π Gx t

1
δy ≈ γ
2π 2Gyp ty

3.6 Ricostruzione dell'immagine


La procedura di acquisizione descritta consente di ottenere un numero suciente
di punti della funzione M (kx , ky ). Su tale insieme di punti viene eettuata
l'anti-trasformata di Fourier:
Nread /2 Npe /2
I(a, b) = Σ Σ M (u, v) exp(i N2π
read
au) exp(i N2πpe bv)
u=1−Nread /2v=1−Npe /2

Npe Npe
con a  [− Nread
2 + 1, Nread
2 ] 2 + 1, 2 ] e b  [−
Ricordando la relazione (5) possiamo inne aermare che I(a, b) è pari alla
funzione di magnetizzazione cercata:

I(a, b) = m̂(aδx , bδy )

In generale la funzione magnetizzazione potrebbe risultare una funzione a


valori complessi e per tale ragione spesso l'immagine visualizzata rappresenta
|I(a, b)|.

13
4 Proprietà e tecniche di imaging
Le assunzione teoriche utilizzate nel capitolo precedente hanno consentito di
trovare una formulazione esatta per la ricostruzione dell'immagine di NMR e
una chiara interpretazione matematica delle operazioni eettuate sul sistema.
A partire da tali basi è possibile ora arontare le caratteristiche non ideali del
campione e i vincoli dettati dalle misure, in modo da comprendere le prestazioni
delle diverse sequenze di imaging.

4.1 Eetti fuori risonanza


Vengono denominati eetti fuori risonanza tutti i fenomeni che causano uno
scarto dalla frequenza di risonanza associata al campo magnetico principale B0 .
I principali sono tre:
1) Non-omogeneità del campo principale
2) Variazioni del campo indotte dalla suscettività
3) Chemical shift
Il primo è dovuto all'imperfezione del magnete che genera il campo esterno.
I miglioramenti nella tecnologia e l'utilizzo di solenoidi ausiliari di anamento
consentono di ottenere una suciente uniformità di campo all'interno dei cam-
pioni. L'ecienza viene quanticata in termine di parti per milione (ppm)
all'interno di un volume ovvero un campo magnetico di 1T anato ad una uni-
formità di 1 ppm su di un volume sferico di diametro 48 cm ha una variabilità
all'interno del volume di 1 µT che corrisponde ad uno scarto in frequenza di
42.6 Hz per i protoni.
Il secondo eetto è dovuto alla dierenza di suscettività tra le sostanze
all'interno del campione. Diviene rilevante nelle zone di congiunzione fra due
materiali in cui possono essere presenti diverse concentrazioni di aria (legger-
mente paramagnetica) e di acqua (diamagnetica). Nell'encefalo le aree partico-
larmente soggette a tale eetto sono i seni cerebrali.
Il terzo eetto è già stato parzialmente discusso. Quantitativamente la dif-
ferenza di chemical shift di 3.5 ppm per l'idrogeno in grasso e idrogeno in acqua
(preso come riferimento) causa ad 1T uno scarto in frequenza di 150 Hz.

4.2 Spin-Echo
Gli eetti fuori risonanza e il gradiente di campo applicato causano l'insorgenza
di uno sfasamento nella frequenza di precessione degli spin all'interno di una
unità di volume (voxel). Tuttavia un interessante fenomeno della MR è rappre-
sentato dai cosiddetti echi, durante i quali le dierenze di fase sono rifocalizzate.
Lo sfasamento accumulato al tempo t nel punto r del voxel è rappresentato dalla
formula:
Rt
φ(r, t) = ω (r)t + γ 0
G · rdτ

in cui si è usata l'approssimazione sica che lo scarto in frequenza dovuto ad


eetti fuori risonanza all'interno di una unità di volume sia costante nel tempo

14
poiché dipendente dal campo magnetico esterno e dalla distribuzione dei tessuti.
Rivedendo la sequenza temporale del gradiente Gx si osserva una inversione
in corrispondenza del tempo ty che causa un eco dello sfasamento dovuto al
gradiente di campo magnetico al tempo 2ty . Per quanto riguarda lo sfasamento
legato agli eetti fuori risonanza si immagini che al tempo ty venga applicato
un impulso in radiofrequenza che faccia ruotare gli spin nel voxel di 180 gradi
intorno ad un asse del sistema di riferimento rotante rispetto al quale si sta
accumulando lo sfasamento. Immediatamente dopo tale impulso, lo sfasamento
risulterà:


φ(t+
y ) = π − φ(ty )

Dopodiché ogni spin tornerà ad accumulare lo sfasamento alla propria fre-


quenza caratteristica, senonché al tempo 2ty esso sarà tali che per ogni r:

φ(r, 2t+
y)=π

ovvero gli spin saranno tutti di nuovo in fase (spin-echo).


L'intervallo temporale che separa due impulsi di spin-echo è detto TE.

4.3 Contrasto dell'immagine


I fenomeni sopra descritti uniti alle condizioni all'equilibrio dei vettori di magne-
tizzazione consentono di associare ad ogni sequenza di impulsi in radiofrequenza
una immagine con dierente dipendenza da parametri sici della MR e dalle
proprietà intrinseche del sistema in studio ovvero densità protonica ρ, tempo di
rilassamento longitudinale T1 e tempo di rilassamento trasversale T2 .

4.3.1 Saturation Recovery


La sequenza SR è costituita da una serie di impulsi a 90 gradi separati da un
tempo di ripetizione TR che genera una immagine I(x, y) pesata dal fattore
esponenziale di rilassamento del vettore di magnetizzazione sulla componente
longitudinale:

I(x, y) = Kρ(x, y)[1 − e−T R/T1 ]

4.3.2 Sequenza spin-echo


Leggermente più elaborata la Saturation Recovery con eco di spin consta di:
una sequenza con impulsi RF a 90 e 180 gradi intervallati fra di loro da un
tempo TE/2 e un tempo TR fra due serie di impulsi. Tale sequenza genera
una immagine I(x, y) pesata sia dal fattore di saturazione sia dal fattore di
decadimento della componente trasversa:

I(x, y) = Kρ(x, y)[1 − e−T R/T1 (x,y) ]e−T E/T2 (x,y)

15
Tramite una sequenza Spin-Echo è possibile ottenere tre tipi fondamentali
di immagini di MR a seconda dei parametri temporali di misura (Tabella 1):
1) Densità protonica (DP)
2) T1-pesata
3) T2-pesata
Una immagine che evidenzi la densità protonica si ottiene con un tempo TR
lungo (in rapporto a T1 ) che consenta la saturazione longitudinale (celando la
dipendenza da T1 ) ed un TE breve (relativamente a T2 ) che metta in luce la
dierenza di rilassamento trasversale, in tal modo l'intensità del segnale dovuta
principalmente al numero di protoni presenti nel voxel.
Utilizzando sia un TR che un TE brevi vengono evidenziate le dierenze
nella saturazione della componente di magnetizzazione longitudinale (immag-
ine T1 -pesata), mentre con TR e TE lunghi divengono signicativi i fattori di
rilassamento trasversale (immagine T2 -pesata).

Contrasto TR TE

DP 2s 3ms
T1 100ms 3ms
T2 2s 80ms

Tabella 1

Valori relativi ad un campo magnetico B0 di 3T

4.4 SNR e CNR


Una delle misure fondamentali della qualità dell'immagine è il rapporto segnale-
rumore (signal-to-noise ratio, SNR). L'analisi dei parametri che regolano l'SNR
deve tener conto di due dipendenze fondamentali:
1) parametri sici e strumentali
2) parametri della sequenza di imaging
I primi includono le disomogeneità del campo magnetico B0 , la conduttiv-
ità del solenoide e del campione, il rumore introdotto dal preamplicatore del
ricevitore. Questi parametri determinano il rumore intrinseco del segnale tem-
porale. I secondi sono i parametri di acquisizione: risoluzione spaziale, copertura
dello spazio-k, tempo di acquisizione, tempi delle sequenze di impulsi di campo
magnetico, angoli di rotazione.
Una denizione generalmente adottata dell'SNR è:

def Ampiezza del segnale


SN R = Deviazione standard del rumore

Un'altra misura importante della qualità dell'immagine MR è il rapporto


contrasto-rumore (CNR) che descrive la distinguibilità delle strutture presenti
nel campione (ad esempio, sostanza grigia e sostanza bianca).
Il CNR è denito come il rapporto fra la dierenza di segnale tra due strut-
ture di interesse e la deviazione standard del rumore:

16
def Dierenza del segnale
CN R = Deviazione standard del rumore

4.5 Sequenze rapide di acquisizione MRI


Si è illustrato come le immagini di MR possano variare molto in funzione degli
impulsi in RF con cui si decide di ruotare il vettore di magnetizzazione. D'altra
parte l'interpretazione di Fourier dell'equazione del segnale temporale consente
di trovare l'adeguata sequenza di gradienti che realizza una traiettoria desiderata
nello spazio-k. La combinazione di impulsi in radiofrequenza e traiettorie ha
reso possibile l'ottimizzazione di risoluzione, contrasto e velocità di acquisizione.
Non potendo fornire una trattazione completa si descrive brevemente a titolo di
esempio la tecnica denominata echo-planar-imaging (EPI).

4.5.1 EPI
L'echo-planar-imaging, introdotto da Manseld [4] è una delle tecniche di imag-
ing più veloci utilizzate attualmente. Similmente alla sequenza tradizionale MR
(3.4) viene condotta seguendo linee parallele nello spazio-k, tuttavia, a dierenza
di essa, utilizza uno schema di campionamento molto eciente che consente
di acquisire un alto numero di linee nello spazio-k con un singolo impulso di
eccitazione (eventualmente tutte con la single-shot EPI). L'idea fondamentale
introdotta da Manseld sta nella scelta di una traiettoria bustrofedica (Fig. 2b)
2
nello spazio-k che viene realizzata tramite l'uso opportuno di un piccolo gradi-
ente di codica di fase (blip), che consente di cambiare linea ky , e di un gradiente
di lettura a segno alterno(Fig. 2a).

Figura 2 Lo schema a sinistra (a) mostra dall'alto verso il basso: im-


pulso in RF, gradiente di slice, gradiente di fase (con blip), gradiente di
lettura, andamento temporale della componente trasversa del vettore di
magnetizzazione. A destra (b) la traiettoria nello spazio-k dell'EPI.

2 Nella scrittura bustrofedica al termine di ogni riga viene invertito il senso di scrittura in
modo tale che la prima lettera della riga successiva venga a trovarsi sotto l'ultima lettera della
riga antecedente.

17
5 Eetto BOLD
Nel 1890 lo studio di Roy e Sherrington Sulla regolazione del rifornimento di
sangue al cervello  testava l'ipotesi che l'attività neurale fosse accompagnata
ad un aumento regionale di usso sanguigno.
Nel 1936 Pauling e Coryell [5] dimostrarono la natura diamagnetica della
emoglobina ossigenata e la paramagneticità della desossiemoglobina.
Una conseguenza di questa proprietà sica dell'emoglobina è che sangue poco
ossigenato possiede un tempo di rilassamento T2∗ più breve e dunque un segnale
più debole del sangue ossigenato in una immagine T2∗ -pesata. Se un aumento
dell'attività cellulare provoca un aumento improvviso del usso sanguigno e
tale variazione non è accompagnata da un commisurato consumo di ossigeno,
l'ossigenazione nei capillari e nelle vene limitrofe a zone attive risulta maggiore
[6]. Ogawa [7] e colleghi nel 1990 hanno dimostrato che tale fenomeno avrebbe
portato ad un aumento rilevabile del segnale MRI al quale hanno dato il nome
di contrasto BOLD.

Figura 3 Immagine da Brain Work and Brain Imaging [9]. In alto


(a) il compito visivo cui viene sottoposto il soggetto. In basso (b) l'emodinamica
che conduce al segnale BOLD nell'area occipitale.

La correlazione fra usso sanguigno e attività neuronale attestata dal contrasto


BOLD tuttavia è lungi dall'essere compresa appieno. Lo studio del metabolismo
cerebrale dovrebbe fornire gli strumenti per conoscere tale legame.

5.1 Metabolismo cerebrale


La grande maggioranza dell'energia consumata dal cervello è fornita dal metabolismo
del glucosio che ha come prodotti di reazione anidride carbonica e acqua (A.4).
Tale processo comincia con la glicolisi e si conclude con la fosforilazione ossida-
tiva. Entrambe le reazioni producono energia sotto forma di ATP. La glicolisi
fornisce 2 molecole di ATP per unità di glucosio mentre la fosforilazione circa 30.
Malgrado la scarsa ecienza produttiva la glicolisi oltre ad avere il vantaggio
di poter vericarsi in assenza di ossigeno, è molto più veloce. Poiché la velocità
di produzione del piruvato nella glicolisi è molto maggiore che nella reazione

18
completa di ossidazione, l'ATP può essere prodotto molto più rapidamente con-
vertendo il glucosio in piruvato, che accumulandosi porta alla formazione di
lattato. Questa velocità può fornire la spiegazione del ruolo chiave della glicol-
isi nei cambi repentini di attività che il metabolismo cerebrale deve arontare.
L'ipotesi che la glicolisi (A.4) avesse un ruolo preminente nel bilancio energetico
del sistema neuroencefalico ha stimolato l'attenzione verso le cellule che risul-
tavano svolgere un ruolo importante in tale reazione, gli astrociti. Dal lavoro
del gruppo legato al nome di Magistretti è emerso che l'aumento della glicolisi è
causato dall'acquisizione del glutammato e dell'Na provenienti dalle sinapsi ecc-
itatorie da parte degli astrociti. Il ruolo rivestito dalla glicolisi riguarda anche la
stessa genesi del usso sanguigno poiché il rapporto lattato/piruvato che quan-
tica la velocità della glicolisi rispetto alla fosforilazione è correlato all'aumento
di usso sanguigno tramite l'equilibrio NADH/NAD+.
Nel dicile compito di comprendere la dinamica biologica dell'eetto BOLD
sembra quindi di intravedere la sequenza esatta delle cause che collegano l'attività
neuronale al segnale MRI:
l'aumento di attività in una certa area si concretizza nel rilascio del glutam-
mato da parte delle sinapsi eccitatorie. Il glutammato all'interno degli astrociti
porta ad una maggiore attività di glicolisi, tale attività non commisurata alla
velocità della fosforilazione provoca l'accumulazione di lattato e il rapporto lat-
tato/piruvato è direttamente connesso all'aumento del usso sanguigno. Non
essendo associato tale usso all'aumento del consumo di ossigeno l'attività può
essere osservata in MRI grazie alla presenza di una alta frazione di emoglobina
ossigenata.

5.2 fMRI
L'imaging funzionale di risonanza magnetica (fMRI) è una tecnica di acqui-
sizione tramite la quale è possibile, con buona pace di quanto detto sul metabolismo,
monitorare l'attività cerebrale. L'utilità di tale tecnica nel campo delle neuro-
scienze consiste nella opportunità di generare una topograa funzionale dello
spazio cerebrale a partire dallo studio siologico dell'attivazione di determinate
aree dell'encefalo in relazione a determinate situazioni emotive, compiti cogni-
tivi o stimoli somatosensoriali. Nel 1992 Ogawa pubblica il primo articolo di
fMRI [8]. In tale lavoro in seguito alla stimolazione visiva dell'occhio destro
e dell'occhio sinistro di 6 volontari vengono identicate tramite l'analisi delle
sequenze temporali MRI tre dierenti zone di attivazione nella corteccia visiva
primaria. Una situata nella regione caudale e le altre due situate simmetrica-
mente rispetto alla scissura longitudinale in una regione rostrale. L'esperimento
attestava l'attivazione dell'area prossima al polo occipitale in entrambe le stimo-
lazioni e una attivazione dell'area rostrale nell'emisfero destro in corrispondenza
della stimolazione all'occhio sinistro e viceversa concordemente con la nota lat-
eralizzazione degli emisferi.

19
Figura 4 Immagine dell'esperimento di Ogawa [8] che mostra l'intensità in funzione
del numero dell'immagine MR (ovvero del tempo) con stimolo a occhio destro (R) e
sinistro (L): (dall'alto a destra in senso orario) nell'area prossima al polo occipitale,
nell'area rostrale situata nell'emisfero destro e nell'area rostrale nell'emisfero sinistro.

Nella fMRI, in generale, si sottopone il soggetto ad un compito specico (cog-


nitivo, sensoriale, motorio, etc.) avente una dipendenza temporale predenita
e si localizzano le aree cerebrali la cui attività sia solidale con tale dipendenza
(regioni task-positive) tramite una analisi di statistica parametrica multivariata.
La fMRI ha permesso di identicare le reti neuronali responsabili del linguaggio,
della visione, dell'apparato motorio, delle diverse emozioni e di trovare corre-
lazioni tra di esse. L'elaborazione di un atlante funzionale dell'encefalo tramite
la fMRI costituisce un passo nella comprensione ad alto livello del funziona-
mento cerebrale con svariate applicazioni diagnostiche, e fonda le basi per una
comprensione più dettagliata della dinamica delle reti neuronali del sistema ner-
voso.
Nell'analisi e nella condivisione dei dati fMRI viene tenuto conto dell'alta
variabilità intersoggetto nella struttura cerebrale grazie all'introduzione di un
atlante stereotassico di riferimento (ad esempio l'atlante di Tailarach). Tramite
una misura della struttura del cervello (ottenuta solitamente con una MRI T1 -
pesata) è possibile eettuare una trasformazione dei dati ottenuti in laboratorio
dalle coordinate siche di un particolare soggetto alla cosiddette coordinate di
Talairach.

20
6 Fluttuazioni spontanee
6.1 Fluttuazioni spontanee
La modulazione del segnale BOLD in relazione al paradigma sprerimentale con-
sente di collegare la topograa del cervello alla funzione stimolata. Ciònondi-
meno nel segnale BOLD è presente una modulazione spontanea non attribuibile
all'input funzionale o ad ogni altro input. Negli studi di fMRI in cui il soggetto
è sottoposto a compiti l'attività spontanea viene considerata rumore, mediata
e minimizzata. Nonostante i risultati portati dalla fMRI tradizionale due con-
siderazioni hanno spostato l'attenzione verso lo studio di tale rumore. La
prima di carattere energetico: l'encefalo rappresenta solo il 2 % della massa
totale del corpo e consuma il 20% dell'energia, la cui maggior parte è usata
per alimentare la continua attività dei neuroni. Gli aumenti nel metabolismo
neuronale in presenza di compiti funzionali sono solitamente molto inferiori al
consumo energetico in assenza di essi, da ciò segue che le uttuazione spontanee
concorrono in larga parte alla spesa energetica del corpo umano. La seconda
considerazione è di carattere sperimentale: si è osservato [11] che, in assenza di
un comportamento motorio esplicito, le uttuazioni spontanee nella corteccia
motoria sinistra sono correlate con le uttuazioni nella corteccia motoria destra
e con le aree motorie mediali, ovvero l'attività spontanea del sistema a riposo
(in assenza di compiti cognitivi) non è un rumore casuale ma è organizzato in
maniera specica.
Le uttuazioni spontanee oltre ad una forte coerenza spaziale sono caratteriz-
zate da uno spettro in frequenza con una distribuzione del tipo 1/f , a dierenza
del rumore casuale che ha uno spettro piatto. In particolare le frequenze re-
sponsabili di pattern di correlazione spaziale nel segnale BOLD spontaneo sono
quelle al di sotto degli 0.1 Hz e per tale ragione nella gran parte degli studi di
uttuazioni spontanee vengono utilizzati ltri passa-basso.

6.2 Default Mode Network


Un dato sperimentale interessante, venuto alla luce da studi di imaging funzion-
ali tradizionali che comparavano l'attività media cerebrale a riposo con l'attività
media durante un compito cognitivo, è la presenza di un gruppo di regioni che
diminiscono la loro attività in presenza di tale compito. Il fatto che alcune
regioni presentassero tale comportamento e che contemporaneamente esse man-
ifestassero coerenza spaziale delle uttuazioni spontanee ha condotto all'ipotesi
di una rete di organizzazione denita durante lo stato di riposo denominata
default mode network (DMN). Lo studio della funzionalità che viene mediata
da tale rete e del motivo per cui essa venga soppressa da compiti cognitivi sono
l'oggetto delle attuali ricerche di connettività funzionale.
La scoperta del DMN è associata a Raichle [12] che ha condotto i primi es-
perimenti sistematici nalizzati alla comprensione della natura delle uttuazioni
spontanee a bassa frequenza. Nelle analisi svolte dal gruppo di Raichle si os-
servava che il valor medio della OEF (frazione di estrazione dell'ossigeno ovvero

21
il rapporto fra consumo e disponibilità di ossigeno) delle aree del DMN non
dieriva dal valore nelle altre aree del cervello e dunque non veniva rilevato un
picco di attività locale nel segnale MRI durante lo studio nello stato a riposo.
D'altra parte in presenza di diversi compiti cognitivi con il contrasto BOLD in
MRI era possibile vericare solamente l'attivazione delle aree funzionali speci-
che. L'informazione signicativa sulla deattivazione si è potuta ottenere solo
tramite l'uso della PET (tomograa ad emissione di positroni) che ha consen-
tito di stabilire l'eettiva diminuzione dell'OEF in determinate aree (regioni
task-negative) durante un compito cognitivo ovvero di stabilire l'esistenza di un
default mode.

6.3 Connettività funzionale


L'analisi delle uttuazioni spontanee dierisce radicalmente da quella legata a
compiti specici sia per il diverso trattamento del rumore, poiché non è più
possibile mediare il segnale per vericare correlazioni con l'andamento tempo-
rale del compito funzionale sottoposto al soggetto, sia per le dierenti nalità
teoretiche legate all'esperimento: mentre la fMRI è tesa all'identicazione delle
regioni che si attivano nell'esercizio di una determinata funzione la rsfMRI (rest-
ing state fMRI) ha come obiettivo la ricostruzione della connettività funzionale
tra regioni diverse o all'interna di una di esse. La connessione fra i due tipi di
esperimenti è ben spiegata da un possibile schema iterativo di ricerca [13]: in
fMRI si stabiliscono due regioni di interesse (ROI) A e B che si attivano durante
il compito assegnato, in rsfMRI si verica la correlazione fra le due ROI e si os-
serva una ulteriore correlazione fra B e una terza regione C, susseguentemente
si ipotizza un esperimento fMRI che possa vericare che a tale correlazione
intrinseca corrisponda una attivazione funzionale delle due regioni B e C. Eet-
tuata tale verica è possibile realizzare una nuova analisi di correlazione tramite
rsfMRI e così via. Tale procedura è stata utilizzata ad esempio nella verica
di un modello dell'attenzione basato sulla interazione di un sistema neuronale
dorsale e uno ventrale. In particolare [14] tramite lo studio delle uttuazioni
spontanee è stata vercata la distinzione delle due aree preposte all'attenzione
ed è stata individuata nel lobo frontale una potenziale regione di interazione.

6.3.1 Tecniche di correlazione


Per l'analisi di correlazione del segnale MR a bassa frequenza si parte solitamente
da una ROI A (costituita da un insieme di voxel solitamente situati intorno ai
picchi di attivazione funzionale di una regione nota) in cui si eettua una media
del segnale per ogni istante t:
Σ sv (t)
vA
SA (t) = NA

dove NA è il numero di voxel contenuti in A.


si calcola la correlazione parziale rv tra il segnale di ogni voxel non apparte-
nente ad A e il segnale medio di A :

22
N
Σ (SA (ti )−S¯A )(sv (ti )−s¯v )
i=1
rv = (N −1)σA σv

dove N è il numero di volumi (ovvero di tempi) di acquisizione) S̄A , s̄v , σA , σv


sono rispettivamente medie temporali e deviazioni standard nella ROI A e nel
voxel v.
I coecienti cosi trovati vengono normalizzati ad una gaussiana e stabilizzati
in varianza tramite la trasformazione di Fisher [15]:

1 1+rv
zv = 2 log 1−rv

Variando la ROI è possibile ottenere diversi valori di correlazione con le


diverse regioni per ogni voxel.
Tali valori deniscono un grado di similarità fra i voxel sui quali viene appli-
cato un algoritmo di clustering gerarchico agglomerativo che consente di costru-
ire una mappa topologica per riconoscere regioni di voxel, e quindi reti neuronali,
correlate o anticorrelate.

6.4 Artefatti siologici


Le uttuazioni del segnale BOLD, a riposo e non, presentano componenti che
non sono direttamente legate all'attività sinaptica locale ma sono in larga parte
di natura siologica. Le pulsazioni cardiache e gli artefatti legati alla respi-
razione possono causare modiche signicative nella correlazione del segnale
nella vicinanza di grandi vasi sanguigni e in tutta la materia grigia mascherando
le uttuazioni neuronali spontanee. Misurando le tracce cardiache e respirato-
rie durante l'acquisizione dei dati fMRI l'inuenza delle uttuazioni di natura
siologica possono essere in larga parte rimosse usando tecniche di correzione
retrospettiva dell'immagine (RETROICOR [16]). Ulteriori sorgenti di rumore
sono le uttuazioni legate al volume respiratorio e al conseguente livello arte-
rioso di CO2 , le uttuazioni di pulsazione cardiaca e le alterazioni dovute al
moto della testa. Spesso nel tentativo di tener conto di potenziali sorgenti di
rumore siologico non identicate si introduce il segnale globale che viene cal-
colato come media del segnale di tutti i voxel nel cervello ad un dato istante di
tempo e sottratto tramite il metodo di regressione lineare [18].

6.5 RETROICOR
Il metodo RETROICOR assume che alle serie temporali delle intensità sv (t) nei
voxel sia sovrapposto un rumore additivo legato all'attività cardiaca e respirato-
ria. Per monitorare il ritmo cardiaco e respiratorio si utilizzano un pulsossimetro
e una cintura pneumatica che avvolge l'addome del soggetto. Seguendo la trat-
tazione di Glover si assume che i processi siologici siano quasi-periodici così
che risulti possibile attribuire in maniera univoca una fase respiratoria ϕr e car-
diaca ϕc ad ogni immagine della serie temporale. Sotto tali ipotesi è possibile
espandere la componente di rumore siologico yδ (t) in serie di Fourier di ordine
M nel seguente modo:

23
M
yδ (t) = Σ [acm cos(mϕc (t))+bcm sin(mϕc (t))+arm cos(mϕr (t))+brm sin(mϕr (t))]
m=1

dove gli apici dei coecienti di Fourier a e b si riferiscono alla funzione


cardiaca e respiratoria.
Si denisce la fase cardiaca come

ϕc (t) = 2π tt−t1
2 −t1

in cui t1 è il tempo del primo picco dell'onda R della sequenza QRS della
pulsazione cardiaca e t2 è il tempo del picco successivo. Si osserva che la fase
varia linearmente in ogni intervallo R-R e torna a zero al termine di ogni ciclo
(a meno di multipli di 2π ).
Nella stima della fase respiratoria bisogna tenere conto sia della fase respi-
ratoria sia della intensità della respirazione, per fare ciò si utilizza una funzione
di trasferimento ad istogramma.
Si denisce R(t) l'ampiezza del segnale respiratorio che varia nell'intervallo
[0, Rmax]. L'istogramma H(b) si ottiene come il numero di occorrenze H nei
diversi bin costruiti dividendo l'intervallo di ampiezza in N bin. Ogni bin risulta
bRmax
centrato sul valore , dove b è il numero del bin. L'istogramma realizza una
N
funzione di trasferimento equalizzata tra R(t) e la fase respiratoria nel seguente
modo:
β (t)
Σ H(b)
ϕr (t) = π b=1
N
segno( dR
dt )
Σ
b=1
in cui β (t) rappresenta il bin di ampiezza raggiunto al tempo t, ovvero:

β (t) = parteintera[ N R(t)


Rmax ]

e la funzione segno() è introdotta per tener conto delle fasi di inspirazione


(+) ed espirazione (-). La derivata del segnale respiratorio si può ottenere con un
t dei dati che ricostruisca la funzione R(t). Ciò è reso necessario dal fatto che
locali diminuzioni dell'ampiezza possono non essere legate ad un cambiamento
di fase di respirazione.
I coecienti di Fourier axm e bxm si ottengono calcolando la proiezione sulle
componenti dello sviluppo in serie:
Nt Nt
axm (t) = Σ [(y(ti ) − y)cos(mϕx (ti )]/ Σ [cos2 (mϕx (ti )]
i=1 i=1
Nt Nt
bxm (t) = Σ [(y(ti ) − y)sin(mϕx (ti )]/ Σ [sin2 (mϕx (ti )]
i=1 i=1
(x = c/r)
La componente legata al rumore siologico yδ (t) così ricostruita viene inne
sottratta al segnale totale.
È possibile implementare la RETROICOR qui descritta inserendo termini
non lineari che descrivino l'interazione fra segnale cardiaco e respiratorio [17]. Lo
studio dell'ecienza di tali procedure viene spesso condotta sul tronco encefalico
poiché tale zona presenta un alto grado di rumore siologico.

24
6.6 Regressione lineare multipla
Un metodo generale che viene applicato per ottimizzare la valutazione dell'inuenza
dei segnali non neuronali è la regressione lineare multipla in cui si ipotizza che
il segnale totale sia dato dalla sovrapposizione lineare dei segnali delle diverse
sorgenti [22]. Il valore dell'intensità y(t) in ciascun voxel ad ogni tempo risulta
esprimibile quindi da una relazione del tipo

y(t) = β~ · x(t) + ε (7)

x = (x1 , x2 , ..., xk ) rappresenta le diverse sorgenti indipen-


in cui il vettore


denti, le componenti vettore β sono i coecienti di regressione parziale ed ε
un errore gaussiano a media nulla e varianza σ . Avendo un campionamento
temporale discreto delle sorgenti possiamo scrivere la relazione (6) esprimendo
x(t) come una matrice N × k in cui l'elemento xij rappresenta il valore della
sorgente i-esima all'istante tj e y(t) come un vettore ad N componenti:

y = X β~ + ~ε (8)

Il metodo della regressione multipla è nalizzato ad ottenere la stima ot-


timale di y come combinazione lineare delle k sorgenti. Si utilizza a tal ne
il metodo dei minimi quadrati e si può dimostrare (A.5) che il vettore β~ che
minimizza gli errori ~ε è dato dalla relazione:

β~ = (X T X)−1 X T y

Noti i coecienti di regressione parziale è possibile esplicitare la componente


alla quale si è interessati, ovvero, nel caso della connettività funzionale, del
segnale legato all'attivazione neuronale pulito dagli artefatti siologici.

6.7 Reti funzionali anticorrelate


Nel 2005 viene pubblicato un articolo del gruppo di Raichle e Fox [18] che
testimonia l'esistenza di due reti funzionali altamente anticorrelate nel cervello
umano tramite lo studio della connettività funzionale nel segnale di rsfMRI.
La ricerca era stata condotta su dati ottenuti tramite EPI su 10 persone
in tre dierenti condizioni a riposo: occhi ssi, occhi chiusi ed occhi aperti con
bassa illuminazione. Le sorgenti di variabilità del segnale non dovute all'attività
neuronale rimosse con il metodo di regressione lineare multipla erano il moto
della testa, il segnale da una ROI ventricolare (per la regressione del segnale
dovuto alla respirazione), il segnale da una regione nella materia bianca (per
la regressione del segnale di origine cardiaca) ed il segnale globale ottenuto
mediando su una regione ssa dell'atlante cerebrale.

25
Per l'analisi di correlazione erano 6 le ROI selezionate, 3 ROI task-positive
3 +
(IPS , regione FEF del solco precentrale, MT ) e 3 ROI task-negative (MPF,
PCC e LP).
Tramite il calcolo dei coecienti di correlazione venivano ricostruite le 6
mappe di connettività relative alle ROI considerate. Dall'analisi delle mappe si
osservava in maniera decisiva che le uttuazioni BOLD erano correlate all'interno
di due reti che tra di loro risultano fortemente anticorrelate. Fig.1

Figura 5 Immagine dellle mappe di correlazione [18]. Le tre mappe


dall' alto nella colonna a sinistra sono relative a ROI nelle tre zone task-
negative (MPF, PCC, LP). Nella colonna a destra sono mappe relative
+
alle ROI nelle tre zone task-positive (IPS, FEF, MT ). In basso una
mappa di congiunzione delle mappe task-positive.

Lo studio confermava ed estendeva la nozione di default mode sostenendo che


l'attivazione e la deattivazione di alcune aree del cervello durante compiti fun-
zionali fosse una conseguenza di una divisione strutturale e organizzativa dei
processi neuronali.

IPS = Solco intraparietale


FEF = Frontal eye eld
MT+ = Regione mediotemporale
MPF = Corteccia mediale prefrontale
PCC = Precuneo del cingolato posteriore
LP = Corteccia lateroparietale

26
I risultati venivano connessi ai dati sulla dualità nell'analisi comportamen-
tale fra attenzione ad un compito cognitivo e pensiero indipendente dagli sti-
moli. Era nota infatti la diminuzione dell'attività legata al pensiero indipen-
dente dagli stimoli in relazione all'aumento della dicoltà del compito cognitivo
assegnato. Nelle conclusioni del lavoro il gruppo di Raichle ipotizzava che tale
comportamento emergesse come un semplice riesso dell'organizzazione dinam-
ica soggiacente e intrinsica del cervello e che, in generale, gli stimoli sensoriali
modulassero più che determinassero l'attività del sistema nervoso.
Le radicali interpretazioni dei risultati da parte del gruppo erano giusti-
cate dal fatto che le alte correlazioni e anticorrelazioni riscontrate provenivano,
per gli autori, unicamente dalle uttuazioni spontanee del segnale BOLD e,
trascurando altri eetti, la giusticazione per tali dati sperimentali poteva es-
sere eettivamente trovata nelle connessione siologiche delle reti neuronali del
cervello e nella netta divisione dei compiti fra le due reti anticorrelate osservate.

6.8 Regressione del segnale globale


Nel 2008 un articolo del gruppo di Bandettini [19] porta alla luce tramite una
dimostrazione teorica, una simulazione numerica e un test su dati sperimentali
MRI che la regressione lineare del segnale globale (GSR) può introdurre reti
anticorrelate.

6.8.1 Dimostrazione teorica


Sia yi il vettore colonna che rappresenta la serie temporale del voxel i-esimo che
assumiamo a media nulla. Sia si il vettore che identica la serie temporale del
voxel i-esimo dopo la regressione del segnale globale g, ovvero:

yi = gβi + si (9)

con il vettore colonna del segnale globale pari a:


N
1
g= N i=1yi
Σ

dove N è il numero totale di voxel.


La stima dei coecienti di regressione βi è data dalla relazione (A.5):

βi = (gT g)−1 gT yi

La media nei voxel dei valori βi è data da:

N 1 N
Σ βi = (gT g)−1 gT Σ yi = (gT g)−1 gT g = 1 (10)
i=1 N i=1

Sostituendo in (9) la denizione di segnale globale si ottiene:


N
yi = βi N1 Σ yj + si
j=1

27
Sommando sull'indicei si ricava:
N N N N
Σ yi = Σ βi ( N1 Σ yj ) + Σ si
i=1 i=1 j=1 i=1

Da cui segue che:

N
Σ si = 0 (11)
i=1

Sia ora s1 il segnale del voxel di riferimento per l'analisi di correlazione. La


somma dei prodotti scalari degli altri voxel con quello di riferimento è:
N
Σ s1 · si = s1 · s2 + s1 · s3 + ... + s1 · sN
i=2

ma dalla (11) si ricava:

s2 = −s1 − s3 − ... − sN

e di conseguenza:
N
Σ s1 · si = s1 · (−s1 − s3 − ... − sN ) + s1 · s3 + ... + s1 · sN = −s1 · s1 ≤ 0
i=2

La somma dei coecienti di correlazioni, avendo supposto i segnali a media


nulla, assume la semplice forma:
N
s1 ·si
Σ c1i = Σ
i=2 i=2 M σ1 σi

dove M è il numero di punti temporali e σi è la deviazione standard del


segnale temporale nel voxel i-esimo, strettamente positiva. Da tale condizione
segue che:

N
Σ c1i ≤ 0 (12)
i=2

Si è dunque dimostrato che la regressione del segnale globale introduce cor-


relazioni negative.
Bisogna tuttavia notare che la regressione multipla viene sempre eettuata in
presenza di più regressori mentre la presente trattazione include esclusivamente
il segnale globale. Solo uno studio della regressione lineare del segnale globale
in presenza di altri regressori potrebbe consentire di applicare rigorosamente la
teoria all'analisi degli eetti della regressione del segnale globale.

6.8.2 Simulazioni numeriche


Per studiare le conseguenze sperimentali del calcolo teorico mostrato vengono
condotte tre tipi di simulazioni numeriche. La prima per confermare le equazioni
(10-11-12) con la generazione di 1000 serie temporali sinusoidali con frequenze

28
casuali scelte nel range delle frequenze caratteristiche delle uttuazioni sponta-
nee in due e tre voxel. Una seconda simulazione di fase dimostra che la GSR
genera correlazioni negative con una ROI (ad alto o basso SNR) anche in seg-
nali temporali della medesima frequenza sfasati in modo casuale. Una terza
simulazione di tipo spaziale rivela che la GSR fa ridurre i valori di correlazione
all'aumentare dell'area in cui vengono introdotte uttuazioni. Voxel in cui il
segnale è unicamente dovuto a rumore gaussiano non debbono risultare corre-
lati con una ROI che presenti uttuazioni quindi la GSR genera anticorrelazioni
in tali voxel.

6.8.3 Test sperimentali


Per i test dell'ipotesi sullo stato a riposo vengono eettuate due scansioni di 5
minuti su 12 soggetti con una sequenza SE-EPI di parametri: TR = 2s, TE =
30m, matrice 64 × 64, FOV/∆z = 24cm/4mm, angolo di rotazione = 90°, volumi
(scansioni complete del cervello eettuate) = 150. con misure di dati siologici
tramite un pulsossimetro e una cintura pneumatica.
I dati ottenuti sono trasformati nelle coordinate di Tailarach e vengono
prodotte le mappe di correlazione estraendo la serie temporale da una ROI
nel PCC denita disegnando una sfera di diametro 12 mm centrata nel punto
dell'atlante di Tailarach di coordinate [-5, -49, 40]. Vengono calcolati i coeci-
enti di correlazione. Le mappe di correlazione vengono tracciate in ogni soggetto
con una soglia di correlazione |r| > 0.35. La rete task-negative è formata dai
voxel che presentano una correlazione positiva con la ROI superiore alla soglia,
la rete task-positive dai voxel a correlazione negativa con la ROI superiore alla
soglia.
Viene introdotto un metodo alternativo al GSR per eliminare uttuazioni
non neuronali a bassa frequenza dai dati e per confrontarne gli eetti sui valori di
correlazione. Il metodo consiste nella regressione lineare di uttuazioni dovute
a cambiamenti del volume respiratorio (RVT, respiration volume per time) cal-
colate tramite l'inviluppo della traccia respiratoria. I valori di correlazione ven-
gono calcolati in tre condizioni: senza GSR ed RVT, solo con correzioni RVT e
solo con GSR.
I risultati sperimentali confermano teoria e simulazioni numeriche. Nella
Figura 6 vengono mostrate le correlazioni con la ROI nella PCC mediate sui 12
soggetti con e senza correzione del segnale globale. Gli istogrammi dei valori di
correlazione per ogni soggetto (Fig. 7) mostrano, prima della GSR, distribuzioni
criticamente tendenti verso valori positivi mentre assumono un andamento a
campana centrato nello zero dopo la GSR.
Combinare simulazioni numeriche e dati sperimentali conduce a diverse os-
servazioni signicative sul segnale globale delle uttuazione spontanee: per
prima cosa, l'area task-negative è sucientemente grande da generare anticor-
relazioni nei voxel con segnale a basso SNR a seguito della GSR, l'utilizzo della
correzione RVT mostra che rimuovere le uttuazioni dovute alla respirazione
(una dei fattori principali che si considerano parte del segnale globale) altera
a malapena i valori di correlazione, le aree task-negative ricavate dopo la GSR

29
sono sempre un sottoinsieme di quelle che mostrano correlazioni positive con la
ROI nella PCC.
Le aree con i valori più bassi di correlazione vengono dunque convertite
ad aree anti-correlate dalla regressione del segnale globale, tuttavia eettiva-
mente queste regioni coincidono in larga parte con le task-positive funzionali.
La ragione per cui queste aree risultano meno correlate potrebbe risiedere nella
specica task-negative ROI scelta. La PCC presenta un alto rumore di fondo
legato alla respirazione rispetto alle aree task-positive, inoltre dierenze di fase
potrebbero dipendere da proprietà emodinamiche non legate all'attività neu-
ronale.

Figura 6 Immagine tratta da [19]. Correlazioni con una ROI nel PCC mediate tra i
soggetti usando la trasformazione di Fisher, prima e dopo la GSR. Le reti
task-positive sono visibili sono dopo la regressione. La soglia di correlazione per la
costruzione delle mappe varia nei due casi per tener conto dei cambiamenti nella
distribuzione dei valori di correlazione dovuti alla GSR.

30
Figura 7 Immagine tratta da [19]. Le distribuzioni dei valori di correlazione sono
mostrate prima (sopra) e dopo (sotto) la regressione del segnale globale. Si nota come
la GSR trasformi la distribuzione in una funzione a campana centrata sullo zero.

6.8.4 Rimozione del segnale globale


Lo studio del gruppo di Bandettini contro le conclusioni cui era giunto il lavoro
del gruppo di Raichle ipotizza che la rilevazione di reti anticorrelate di attività
neuronale sia dovuta principalmente alla regressione del segnale globale, tut-
tavia non esclude che il segnale globale possa rappresentare una sorgente di
natura siologica, la cui rimozione risulti egualmente necessaria, e che le reti
anticorrelate rilevate in seguito alla GSR non possano essere parzialmente di
natura neuronale. In tal caso una tecnica alternativa alla GSR che consenta
di rimuovere i segnali di natura siologica parte del segnale globale potrebbe
consentire di rilevare ugualmente le anticorrelazioni.
Uno studio di Raichle [20] aronta tali temi di ricerca. Per valutare l'ecienza
del metodo di regressione lineare per la rimozione del segnale globale vengono
testati due ulteriori metodi di rimozione del segnale globale: la stabilizzazione
dell'intensità volume per volume (frame-to-frame) e il distribution-centering
post-hoc. La prima normalizza la somma dei segnali nei voxel dividendo, per

31
ogni volume, il segnale di ogni voxel per il segnale globale. Nella distribution-
centering viene calcolata la media tra i voxel dei coecienti di correlazioni z ed
essa viene sottratta al segnale in ogni voxel.
Il secondo metodo tuttavia fornisce reti di correlazioni in maniera avulsa
dalla scelta della ROI mentre la stabilizzazione frame-to-frame conduce a risul-
tati simili a quelli della GSR. A sostenere ulteriormente l'utilità della rimozione
del segnale globale, e l'ecienza della GSR malgrado gli artefatti introdotti da
tale metodo, è l'osservazione di reti anticorrelate anche attraverso l'ottimizzazione
delle ROI di riferimento in assenza di metodi di regressione del segnale glob-
ale. Tale dato sperimentale conferma la natura neuronale delle reti rilevate
applicando la GSR.
Il segnale globale maschera la neurosiologia poiché una sua rimozione con-
sente l'osservazione di reti anticorrelate sussistenti ma non rilevabili, le ricerche
n qui condotte tuttavia non consentono ancora di stabilire se esso stesso sia
legato ad attività sinaptica o se sia costituito da sole uttuazione dei segnali
cardiaco e respiratorio. Conoscere la natura del segnale globale consentirebbe di
stimare con più precisione il segnale neurosiologico a partire dal segnale rilevato
tramite MR ed ottenere mappe di correlazione del cervello più dettagliate.

7 Conclusioni
Una stima ottimale degli artefatti siologici nei segnali misurati in fMRI è la
base per la stesura di mappe di correlazione del cervello. La conoscenza di tali
mappe aancata a dati anatomici di connettività strutturale aprirebbe ampie
possibilità diagnostiche per la fMRI e costituirebbe il punto di partenza per
la vericabilità di proprietà di correlazione di modelli teorici di reti neuronali
basati su connessioni anatomiche realistiche. Lo sviluppo di metodi alternativi
alle analisi di correlazione per l'identicazione di reti di attivazione cerebrale
(Analisi a componenti indipendenti, ICA) e dall'altro ha fatto emergere che la
comprensione della dinamica di correlazione del sistema di reti del cervello porta
con sé la necessità di una conoscenza più approfondita della connettività sio-
logica, della miscrostruttura del tessuto nervoso e del fenomeno della diusione
delle molecole nella materia bianca, conoscenze ottenibili tramite l'Imaging del
Tensore di Diusione (DTI) [23].
Lo sviluppo avuto nelle neuroscienze negli ultimi 30 anni sta avvicinando
due sfere quella della siologia del sistema nervoso e della teoria cognitiva che
sembrano convogliare, più o meno simmetricamente, tramite lo studio delle reti
4
neurali realistiche , della meccanica statistica dei sistemi disordinati [24] e della
connettività cerebrale, siologica e funzionale, verso la determinazione di un
modello dinamico sperimentabile dell'attività del cervello umano [25] che of-
frirebbe prospettive di ricerca senza pari in un ramo della scienza di alto inter-
esse sociale.

4 Una menzione in particolare la merita il programma NEURON sviluppato dall'Università


di Yale per la simulazione di neuroni e reti neuronali realistiche.

32
8 Appendice
8.1 A.1 Distribuzioni
Delta di Dirac δ
La distribuzione delta di Dirac è denita dalla proprietà:

Z +∞
f (x)δ(x − x0 )dx = f (x0 )
−∞

per ogni f (x) continua in un intorno dello zero.

Funzione a barriera
Q

Q def 1 se |x| ≤ 1/2
(x) =
0 altrimenti

Funzione di campionamento Υ
È possibile modellizzare un insieme di misure con una opportuna combinazione
di δ di Dirac. Si introduce a tal ne la funzione Υ:
def
Υ(x) = Σ δ(x − i)
iZ

Per un campionamento ad intervalli arbitrari ∆x

Υ(x/∆x ) = ∆x Σ δ(x − i∆x )


iZ

Dalla proprietà della delta di Dirac segue:

Z +∞
1 i
f (y)Υ(∆x (x − y))dy = Σ f (x − )
−∞ ∆x iZ ∆x

8.2 A.2 Convoluzione


Si considerino due funzioni reali f (t) e g(t). Si denisce convoluzione di f e g la
funzione denita nel seguente modo:
R∞ R∞
(f ? g)(t) := −∞
f (τ )g(t − τ )dτ = −∞
f (t − τ )g(τ )dτ

33
Teorema di convoluzione
Enunciato
Sia F l'operatore che rappresenta la trasformata di Fourier.
Il teorema di convoluzione aerma che per f e g integrabili:

1) F(f ? g) = F{f } · F {g}

2) F{f · g} = F{f } ? F{g}

Applicando la trasformata inversa F −1 , si ottiene inoltre:

f ? g = F −1 F{f } · F {g}

3)

La dimostrazione del teorema richiede conoscenze di matematica che esulano


dallo scopo della presente tesi, si rimanda quindi ad altri testi [21]

8.3 A.3 Teorema di Nyquist-Shannon


Enunciato
Sia F (ω) lo spettro di f (t). Ovvero:

1
R∞
f (t) = 2π −∞
F (ω)eiωt dω

e sia F (ω) pari a zero al di fuori della banda [−2πW, 2πW ].


Allora la funzione f (t) è univocamente determinata da un campionamento
discreto di passo:
1
∆t = 2W

Dimostrazione
Dalle condizioni di annullamento della F (ω)
1
R∞ 1
R 2πW
f (t) = 2π −∞
F (ω)eiωt dω = 2π −2πW
F (ω)eiωt dω

Si eettui un campionamento ai tempi tn :


n
t= 2W

dove n è un intero relativo, si ottiene:

n
 1
R 2πW n
f 2W = 2π −2πW
F (ω)eiω 2W dω.

ma lo sviluppo di Fourier di F (ω) è pari a:

F (ω) = Σ cn exp( i2πnω


W )
nZ

dove i coecienti cn sono pari ai valori della funzione ottenuti con il campi-
onamento:

34
n

f 2W = cn

da ciò segue che il campionamento scelto consente di conoscere tutti i coe-


cienti dello sviluppo di Fourier di F (ω) valido nella banda di frequenze W. Il suo
sviluppo in serie determina univocamente la funzione F (ω) ed f (t) è denita
dal suo spettro. Quindi i campioni determinano univocamente la funzione f (t).


8.4 A.4 Metabolismo neuronale

Figura 8 Immagine della reazione di glicolisi da [10].

Figura 9 Immagine del ciclo del glutammato [10]. Rappresentazione


schematica degli eventi metabolici cellulari associati al ciclo del glutam-
mato. Di particolare importanza è il ruolo della glicolisi aerobica negli as-
trociti nel rifornire l'energia usata dai canali N a+ /K + per estrarre N a+
dalle sinapsi assieme al glutammato e nel convertire quest'ultimo in glu-
tammina. Il lattato in eccesso può essere o spostato nei neuroni adiacenti

35
o convertito in piruvato e successivamente essere metabolizzato tramite la
fosforilazione ossidativa e convertito in CO2 e H2 O o ancora rimosso dal
cervello con il usso sanguigno.

8.5 A.5 Metodo dei minimi quadrati per la stima dei co-
ecienti di regressione parziale
Enunciato
Data l'equazione () che denisce il modello di regressione lineare multipla.
La scelta dei k coecienti ~
β che minimizza la somma dei quadrati delle
deviazioni fra la variabile indipendente e la combinazione lineare dei regressori
è:

β~ = (X T X)−1 X T y (13)

Dimostrazione
Dalla relazione lineare (13) si ricava il modulo del vettore ~ε :

~ · (y − X β)
~ε · ~ε = (y − X β) ~

da cui segue per la linearità del prodotto scalare:

~ε · ~ε = y · y − 2y·X β~ + X β~ · X β~

derivando tale espressione rispetto a β~ , ovvero rispetto a ciascuno dei coef-


cienti, ed eguagliando a zero si ottengono k equazioni esprimibili nella forma:

ε·~
∂~
~
∂β
ε
= 0 − 2X T y + 2X T X β~ = 0

Essendo XT X una matrice quadrata di rango k ammette inversa e consente


di esplicitare la relazione in ~:
β

β~ = (X T X)−1 X T y 

36
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