Adrovance

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1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

ADROVANCE 70 mg/2800 UI compresse

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ogni compressa contiene 70 mg di acido alendronico come alendronato sodico triidrato e
colecalciferolo (vitamina D
3
) 70 microgrammi (2800 UI).

Eccipienti con effetto noto:
Ogni compressa contiene lattosio anidro 62 mg e saccarosio 8 mg.

Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA

Compresse

Compresse di colore bianco-biancastro, a forma di capsula, con impresso il contorno dellimmagine di
un osso da un lato e 710 dallaltro.

4. INFORMAZIONI CLINICHE

4.1 Indicazioni terapeutiche

ADROVANCE indicato per il trattamento dellosteoporosi postmenopausale in donne a rischio di
insufficienza di vitamina D. ADROVANCE riduce il rischio di fratture vertebrali e dellanca.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia

La dose raccomandata di una compressa di ADROVANCE in monosomministrazione settimanale.

I pazienti devono essere informati che in caso di mancata assunzione della dose di ADROVANCE,
devono assumere una compressa al mattino successivo al giorno in cui se ne sono accorti. Non si
devono prendere due compresse lo stesso giorno ma si deve ricominciare ad assumere una compressa
una volta a settimana, nel giorno prescelto come stabilito in precedenza.

A causa della natura del processo patologico dellosteoporosi, ADROVANCE deve essere utilizzato
come terapia a lungo termine.
Non stata stabilit la durata ottimale del trattamento con bisfosfonati per losteoporosi. La necessit
di un trattamento continuativo deve essere rivalutata in ogni singolo paziente periodicamente in
funzione dei benefici e rischi potenziali di ADROVANCE, in particolare dopo 5 o pi anni duso.

I pazienti devono assumere integratori di calcio se lintroito dietetico non adeguato (vedere
paragrafo 4.4). Su base individuale, deve essere presa in considerazione una ulteriore integrazione con
vitamina D che tenga conto di tutti gli apporti giornalieri di vitamina D assunti con gli integratori
vitaminici e dietetici. Lequivalenza dellassunzione di 2800 UI di vitamina D
3
di ADROVANCE in
monosomministrazione settimanale e di 400 UI di vitamina D in monosomministrazione giornaliera
non stata studiata.

3
Popolazione anziana:
Negli studi clinici non stata dimostrata nessuna differenza legata allet nei profili di efficacia o di
sicurezza dellalendronato. Non pertanto necessario alcun aggiustamento del dosaggio nei pazienti
anziani.

Alterazione della funzione renale:
ADROVANCE non raccomandato in pazienti con funzione renale compromessa quando la velocit
di filtrazione glomerulare (VFG) minore di 35 ml/min, in quanto non vi sono esperienze in
proposito. Non necessario aggiustare la dose nei pazienti con VFG maggiore di 35 ml/min.

Popolazione pediatrica:
La sicurezza e l'efficacia di ADROVANCE non stata stabilita nei bambini di et inferiore a 18 anni.
ADROVANCE non deve essere usato nei bambini di et inferiore a 18 anni in quanto non vi sono dati
disponibili.

Modo di somministrazione

Uso orale.

Per ottenere un adeguato assorbimento dellalendronato:

ADROVANCE deve essere assunto solo con acqua di rubinetto (non acqua minerale) almeno
30 minuti prima di qualsiasi alimento, bevanda o medicinale (inclusi antiacidi, integratori di calcio e
vitamine) della giornata. E probabile che altre bevande (inclusa l'acqua minerale), alimenti ed alcuni
medicinali riducano l'assorbimento di alendronato (vedere paragrafi 4.5 e 4.8).

Le seguenti istruzioni devono essere seguite esattamente per minimizzare il rischio di irritazione
esofagea e delle reazioni avverse correlate (vedere paragrafo 4.4):

ADROVANCE deve essere deglutito solo dopo essersi alzati dal letto per iniziare la giornata
con un bicchiere colmo dacqua (non meno di 200 ml).

Il paziente deve deglutire ADROVANCE solo intero. Il paziente non deve frantumare o
masticare o sciogliere in bocca la compressa a causa del rischio potenziale che si verifichino
ulcerazioni orofaringee.

Il paziente non deve distendersi fintanto che non abbia mangiato qualcosa.

Il paziente non deve distendersi per almeno 30 minuti dopo aver assunto ADROVANCE.

ADROVANCE non deve essere assunto al momento di coricarsi o prima di alzarsi dal letto
allinizio della giornata.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilit al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1.

Patologie dellesofago e altri fattori che ritardano lo svuotamento esofageo, come stenosi o
acalasia.

Impossibilit a stare in piedi o seduti con il busto eretto per almeno 30 minuti.

Ipocalcemia.

4
4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Alendronato

Reazioni avverse del tratto gastrointestinale superiore
Lalendronato pu causare irritazione locale della mucosa del tratto gastrointestinale superiore. A
causa del potenziale peggioramento della patologia di base, si deve agire con cautela nel
somministrare lalendronato a pazienti con patologie attive a livello del tratto gastrointestinale
superiore, quali disfagia, patologie esofagee, gastrite, duodenite, ulcere o con storia recente (entro
lanno precedente) di patologie gastrointestinali importanti quali ulcera peptica o sanguinamento
gastrointestinale attivo o chirurgia del tratto gastrointestinale superiore esclusa la piloroplastica
(vedere paragrafo 4.3). In pazienti con esofago di Barrett gi noto, i medici prescrittori devono
valutare i benefici ed i rischi potenziali dell'alendronato su base individuale.

In pazienti in trattamento con alendronato sono state riportate reazioni a carico dellesofago (alcune
gravi e con necessit di ospedalizzazione) quali esofagite, ulcere esofagee ed erosioni esofagee,
raramente seguite da stenosi esofagee. Il medico deve, pertanto, fare attenzione alla comparsa di
qualsiasi segno o sintomo che indichi una possibile reazione esofagea ed avvisare il paziente di
interrompere lalendronato e rivolgersi ad un medico nel caso si verifichino sintomi di irritazione
esofagea quali disfagia, odinofagia, dolore retrosternale o insorgenza o peggioramento di pirosi
(vedere paragrafo 4.8).

Il rischio di reazioni avverse gravi a livello esofageo sembra essere maggiore nei pazienti che non
assumono lalendronato in maniera appropriata e/o che continuano ad assumere lalendronato dopo lo
sviluppo di sintomi riferibili ad irritazione esofagea. E molto importante che il paziente conosca e
comprenda bene le modalit di assunzione del farmaco (vedere paragrafo 4.2). Il paziente deve essere
informato che se non vengono seguite queste precauzioni, pu aumentare il rischio di problemi
esofagei.

Mentre in ampi studi clinici con alendronato non stato osservato un aumento del rischio, sono stati
segnalati (dopo lentrata in commercio del farmaco) rari casi di ulcere gastriche e duodenali, alcuni dei
quali gravi ed associati a complicanze (vedere paragrafo 4.8).

Osteonecrosi della mandibola/mascella
Losteonecrosi della mandibola/mascella, generalmente associata ad estrazione dentale e/o ad
infezione locale (inclusa l'osteomielite) stata riportata in pazienti oncologici in trattamento con
regimi comprendenti i bisfosfonati somministrati principalmente per via endovenosa. Molti di questi
pazienti erano trattati anche con chemioterapia e corticosteroidi. Losteonecrosi della
mandibola/mascella stata anche riportata in pazienti con osteoporosi in trattamento con i bisfosfonati
orali.

Quando si valuta il rischio dell'individuo di sviluppare osteonecrosi della mandibola/mascella devono
essere presi in considerazione i seguenti fattori di rischio:
potenza del bisfosfonato (massima per l'acido zoledronico), via di somministrazione (vedere
sopra) e dose cumulativa
cancro, chemioterapia, radioterapia, corticosteroidi, fumo
un'anamnesi di malattia odontoiatrica, scarsa igiene orale, malattia periodontale, procedure
odontoiatriche invasive e protesi dentarie con scarsa aderenza.

Prima di iniziare il trattamento con i bisfosfonati orali in pazienti in condizione di salute dentale
scadente deve essere presa in considerazione la necessit di un esame odontoiatrico con le appropriate
procedure odontoiatriche preventive.

Durante il trattamento, questi pazienti devono, se possibile, evitare procedure odontoiatriche invasive.
Nei pazienti che hanno sviluppato un'osteonecrosi della mandibola/mascella durante la terapia con
bisfosfonati, la chirurgia odontoiatrica pu esacerbare la condizione. Per i pazienti che necessitano di
procedure odontoiatriche, non ci sono dati disponibili per suggerire che linterruzione del trattamento

5
con i bisfosfonati riduca il rischio di osteonecrosi della mandibola/mascella. Il giudizio clinico del
medico deve guidare il programma di gestione di ciascun paziente, sulla base della valutazione
individuale del rapporto rischio/beneficio.

Durante il trattamento con i bisfosfonati, tutti i pazienti devono essere incoraggiati a mantenere una
buona igiene orale, a sottoporsi a periodici controlli odontoiatrici, e a segnalare qualsiasi tipo di
sintomo orale quale mobilit dentale, dolore, o gonfiore.

Dolore muscoloscheletrico
Nei pazienti trattati con bisfosfonati sono stati riportati dolori ossei, articolari e/o muscolari. Nella
esperienza post-marketing questi sintomi sono stati raramente gravi e/o hanno causato disabilit
(vedere paragrafo 4.8). I tempi di esordio dei sintomi sono risultati variabili da un giorno a diversi
mesi dallinizio del trattamento. Nella maggior parte dei pazienti linterruzione del trattamento ha dato
luogo ad un sollievo dai sintomi. A seguito di una nuova somministrazione dello stesso farmaco o di
un altro bisfosfonato, un sottogruppo di pazienti andato incontro ad una ricaduta dei sintomi.

Fratture atipiche del femore
Sono state riportate fratture atipiche sottotrocanteriche e diafisarie del femore, principalmente in
pazienti in terapia da lungo tempo con bisfosfonati per losteoporosi. Queste fratture trasversali o
oblique corte, possono verificarsi in qualsiasi parte del femore a partire da appena sotto il piccolo
trocantere fino a sopra la linea sovracondiloidea. Queste fratture si verificano spontaneamente o
dopo un trauma minimo e alcuni pazienti manifestano dolore alla coscia o allinguine, spesso associato
a evidenze di diagnostica per immagini di fratture da stress, settimane o mesi prima del verificarsi di
una frattura femorale completa. Le fratture sono spesso bilaterali; pertanto nei pazienti trattati con
bisfosfonati che hanno subito una frattura della diafisi femorale deve essere esaminato il femore
controlaterale. E stata riportata anche una limitata guarigione di queste fratture. Nei pazienti con
sospetta frattura atipica femorale si deve prendere in considerazione linterruzione della terapia con
bisfosfonati in attesa di una valutazione del paziente basata sul rapporto beneficio rischio individuale.
Durante il trattamento con bisfosfonati i pazienti devono essere informati di segnalare qualsiasi dolore
alla coscia, allanca o allinguine e qualsiasi paziente che manifesti tali sintomi deve essere valutato
per la presenza di unincompleta frattura del femore.

Insufficienza renale
Non si raccomanda l'uso di ADROVANCE in pazienti con compromissione della funzione renale
quando la VFG minore di 35 ml/min (vedere paragrafo 4.2).

Osso e metabolismo minerale
Si devono considerare con attenzione cause di osteoporosi diverse dalla carenza di estrogeni e dall'et.

L'ipocalcemia deve essere corretta prima di iniziare la terapia con ADROVANCE (vedere
paragrafo 4.3). Anche altri disordini del metabolismo minerale (come una carenza di vitamina D e
ipoparatiroidismo) devono essere trattati adeguatamente prima di iniziare la terapia con
ADROVANCE. Il contenuto di vitamina D in ADROVANCE non adatto a correggere la carenza di
vitamina D. In pazienti affetti da queste condizioni cliniche deve essere effettuato il monitoraggio dei
livelli del calcio sierico e dei sintomi di ipocalcemia nel corso del trattamento con ADROVANCE.

A causa delleffetto positivo dellalendronato sullincremento della mineralizzazione dellosso,
possono verificarsi diminuzioni dei livelli sierici del calcio e dei fosfati specialmente nei pazienti che
assumono glucocorticoidi nei quali l'assorbimento del calcio pu essere ridotto. Tali diminuzioni sono
usualmente limitate ed asintomatiche. Vi sono state tuttavia rare segnalazioni di ipocalcemia
sintomatica, occasionalmente gravi e spesso a carico di pazienti con condizioni predisponenti (es.
ipoparatiroidismo, deficit di vitamina D e malassorbimento del calcio) (vedere paragrafo 4.8).

6
Colecalciferolo
La vitamina D
3
pu aumentare lentit della ipercalcemia e/o ipercalciuria in caso di somministrazione
a pazienti affetti da patologie associate con sovrapproduzione irregolare di calcitriolo (per es.
leucemia, linfoma, sarcoidosi). In questi pazienti devono essere monitorati il calcio sierico ed urinario.

I pazienti affetti da malassorbimento possono non assorbire adeguatamente la vitamina D
3
.

Eccipienti
Questo farmaco contiene lattosio e saccarosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al
fruttosio, intolleranza al galattosio, deficit di lattasi di Lapp, malassorbimento di glucosio-galattosio o
insufficienza di saccarasi-isomaltasi non devono assumere questo farmaco.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Alendronato
E' probabile che cibo e bevande (inclusa lacqua minerale), integratori di calcio, antiacidi e altri
farmaci per somministrazione orale, se assunti contemporaneamente allalendronato, interferiscano
con l'assorbimento di questultimo. Di conseguenza, i pazienti devono lasciare trascorrere almeno
30 minuti dall'assunzione dellalendronato prima dellassunzione orale di qualsiasi altro farmaco
(vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Poich l'uso dei Farmaci Antiinfiammatori Non Steroidei (FANS) associato con irritazione
gastrointestinale, si deve usare cautela durante il trattamento concomitante con alendronato.

Colecalciferolo
Olestra, gli olii minerali, orlistat, e gli agenti sequestranti della bile (es. colestiramina, colestipolo)
possono ostacolare lassorbimento di vitamina D. Gli anticonvulsivanti, la cimetidina e i tiazidi
possono incrementare il catabolismo della vitamina D. Ulteriori integratori di vitamina D possono
essere presi in considerazione su base individuale.

4.6 Fertilit, gravidanza e allattamento

ADROVANCE deve essere utilizzato unicamente nelle donne in post-menopausa e pertanto non deve
essere utilizzato durante la gravidanza o lallattamento.

Gravidanza
Non vi sono dati adeguati sulluso di ADROVANCE in donne in gravidanza. Gli studi su animali con
alendronato non indicano diretti effetti dannosi sulla gravidanza, lo sviluppo embrio/fetale o lo
sviluppo postnatale. Lalendronato ha causato distocia dovuta allipocalcemia nei ratti in gravidanza
(vedere paragrafo 5.3). In studi su animali sono state osservate ipercalcemia e tossicit riproduttiva
con alti dosaggi di vitamina D (vedere paragrafo 5.3).

Allattamento al seno
Non noto se lalendronato viene escreto nel latte umano. Il colecalciferolo ed alcuni dei suoi
metaboliti attivi passano nel latte materno.

Fertilit
I bisfosfonati sono incorporati nella matrice dell'osso, dalla quale sono gradualmente rilasciati nell'arco
di anni. Il quantitativo di bisfosfonati incorporati nell'osso dell'adulto, e quindi, il quantitativo
disponibile per il rilascio nella circolazione sistemica, direttamente correlato alla dose e alla durata
dell'uso di bisfosfonati (vedere paragrafo 5.2). Non ci sono dati sul rischio fetale nell'uomo. Tuttavia,
vi un rischio teorico di danno fetale, principalmente scheletrico, se una donna rimane incinta dopo
aver completato un ciclo di terapia con bisfosfonati. Non stato studiato l'impatto sul rischio di
variabili quali il tempo che intercorre tra la cessazione della terapia con bisfosfonati e il concepimento,
il tipo di bisfosfonato usato, e la via di somministrazione (via endovenosa nei confronti della via
orale).

7
4.7 Effetti sulla capacit di guidare veicoli e sulluso di macchinari

ADROVANCE non altera o altera in modo trascurabile la capacit di guidare veicoli o di usare
macchinari. Alcune reazioni avverse (es. visione offuscata, capogiro e grave dolore osseo muscolare o
articolare (vedere paragrafo 4.8)) che sono state riportate con ADROVANCE possono influenzare la
capacit di guidare veicoli o di usare macchinari in alcuni pazienti.

4.8 Effetti indesiderati

Le reazioni avverse riportate pi comunemente sono le reazioni avverse del tratto gastrointestinale
superiore comprendenti dolore addominale, dispepsia, ulcera esofagea, disfagia, distensione
addominale e rigurgito acido (> 1 %).

Le seguenti reazioni avverse provengono dagli studi clinici e/o dalluso di alendronato dopo la sua
immissione in commercio.

Con l'associazione di alendronato e colecalciferolo non stata identificata alcuna ulteriore reazione
avversa.

Le frequenze sono definite come: molto comune ( 1/10), comune (da 1/100 a < 1/10), non comune
(da 1/1.000 a < 1/100), raro (da 1/10.000 a < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000)

Disturbi del sistema
immunitario:
Raro: reazioni di ipersensibilit incluse orticaria e angioedema
Disturbi del metabolismo
e della nutrizione:
Raro: ipocalcemia sintomatica, spesso in associazione con condizioni
predisponenti

Patologie del sistema
nervoso:
Comune: cefalea, capogiro

Non comune: disgeusia

Patologie dell'occhio: Non comune: infiammazione dell'occhio (uveite, sclerite, o episclerite)

Patologie dell'orecchio e
del labirinto:
Comune: vertigine

Patologie
gastrointestinali:
Comune: dolore addominale, dispepsia, stipsi, diarrea, flatulenza, ulcera
esofagea*, disfagia*, distensione addominale, rigurgito acido
Non comune: nausea, vomito, gastrite, esofagite*, erosioni esofagee*,
melena

Raro: stenosi esofagea*, ulcerazione orofaringea*, SUP
(Sanguinamento, Ulcere, Perforazione) del tratto gastrointestinale
superiore

Patologie della cute e del
tessuto sottocutaneo:
Comune: alopecia
, prurito

Non comune: eruzione cutanea, eritema
Raro: eruzione cutanea con fotosensibilit
reazioni cutanee gravi inclusa la sindrome di Stevens-Johnson e la
necrolisi tossica epidermica

muscoloscheletrico e del
tessuto connettivo:
Molto comune: dolore muscoloscheletrico (osseo, muscolare o articolare)
che talvolta grave

Comune: gonfiore delle articolazioni

Raro: osteonecrosi della mandibola/mascella
; fratture atipiche
sottotrocanteriche e diafisarie del femore (reazione avversa di classe dei
bisfosfonati)

Patologie sistemiche e
condizioni relative alla
sede di somministrazione:
Comune: astenia
, edema periferico

Non comune: sintomi transitori come da risposta della fase acuta
(mialgia, malessere e raramente febbre), tipicamente associati allinizio
del trattamento
Vedere paragrafo 4.4
La frequenza negli studi clinici stata simile sia nel gruppo trattato con farmaco che in quello trattato con placebo.
*Vedere paragrafi 4.2 e 4.4
Questa reazione avversa stata identificata tramite il monitoraggio post-marketing. La frequenza di raro stata stimata
in base a studi clinici rilevanti.
Riportate durante lesperienza post-marketing.

4.9 Sovradosaggio

Alendronato
L'ipocalcemia, l'ipofosfatemia e le reazioni avverse del tratto gastrointestinale superiore, quali disturbi
gastrici, pirosi gastrica, esofagite, gastrite o ulcera, possono essere la conseguenza di un sovradosaggio
orale.

Non sono disponibili informazioni specifiche sul trattamento di un sovradosaggio con alendronato. In
caso di sovradosaggio con ADROVANCE, somministrare latte o antiacidi che si legano
all'alendronato. A causa del rischio di irritazione esofagea, non indurre il vomito e tenere il paziente
rigorosamente con il busto eretto.

Colecalciferolo
Non stata documentata tossicit da vitamina D nel corso della terapia cronica in adulti generalmente
sani ad un dosaggio inferiore a 10.000 UI/die. In uno studio clinico su persone adulte sane un dosaggio
giornaliero di 4.000 UI di vitamina D
3
per un periodo fino a cinque mesi non stato associato a
ipercalciuria o ipercalcemia.

5. PROPRIET FARMACOLOGICHE

5.1 Propriet farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Farmaci per il trattamento delle malattie dell'osso, Bisfosfonati,
associazioni, Codice ATC: M05BB03

ADROVANCE un farmaco di associazione in compressa contenente i due principi attivi sodio
alendronato triidrato e colecalciferolo (vitamina D
3
).

Alendronato
Aledronato sodico un bisfosfonato che agisce come un inibitore specifico del riassorbimento osseo
mediato dagli osteoclasti senza effetto diretto sulla formazione dellosso. Studi preclinici hanno
mostrato che lalendronato si localizza in maniera preferenziale nei siti di riassorbimento attivo. Viene
inibita lattivit, ma il reclutamento e ladesione degli osteoclasti non sono alterati. Il tessuto osseo
formatosi durante il trattamento con lalendronato qualitativamente normale.

Colecalciferolo (vitamina D
3
)
La vitamina D
3
viene prodotta nella cute attraverso la conversione del 7-deidrocolesterolo a
vitamina D
3
dalla luce ultravioletta. In assenza di una adeguata esposizione alla luce solare, la
vitamina D
3
un elemento nutritivo essenziale. La vitamina D
3
viene convertita a 25-
idrossivitamina D
3
nel fegato ed immagazzinata per i bisogni dellorganismo. La conversione nel rene
ad 1,25-diidrossivitamina D
3
(calcitriolo), la forma attiva dellormone che mobilizza il calcio,
sottoposta a stretta regolazione. Lattivit principale della 1,25-diidrossivitamina D
3
quella di
aumentare lassorbimento sia del calcio che del fosfato a livello intestinale e di regolare il calcio
sierico, lescrezione del calcio e del fosfato renale, la formazione dellosso ed il riassorbimento osseo.

La vitamina D
3
necessaria per la normale formazione dellosso. Linsufficienza di vitamina D ha
luogo quando sia lesposizione alla luce solare che lassunzione con la dieta sono inadeguate.
Linsufficienza associata con un bilancio negativo del calcio, perdita ossea, ed aumentato rischio di
frattura scheletrica. In casi gravi, la carenza d luogo ad iperparatiroidismo secondario, ipofosfatemia,
debolezza muscolare prossimale ed osteomalacia, aumentando cos il rischio di cadute e di fratture

9
nelle persone affette da osteoporosi. Gli integratori di vitamina D riducono questi rischi e le loro
conseguenze.

Losteoporosi viene definita come valore della densit minerale ossea (DMO) del rachide o dellanca
inferiore di 2,5 deviazioni standard (DS) rispetto al valore medio di una popolazione giovane normale
o come anamnesi di frattura patologica, indipendentemente dalla DMO.

Studi su ADROVANCE
Leffetto di ADROVANCE (alendronato 70 mg/vitamina D
3
2800 UI) sui parametri relativi alla
vitamina D stato dimostrato in uno studio multinazionale di 15 settimane che ha arruolato 682 donne
in post-menopausa affette da osteoporosi (25-idrossivitamina D sierica al basale: media 56 nmol/l
[22,3 ng/ml]; range 22,5-225 nmol/l [9-90 ng/ml]). Le pazienti sono state trattate con la formulazione a
minore dosaggio (70 mg/2800 UI) di ADROVANCE (n=350) o con FOSAMAX (alendronato) 70 mg
(n=332) una volta a settimana; sono stati proibiti ulteriori integratori di vitamina D. Dopo 15 settimane
di trattamento i livelli medi di 25-idrossivitamina D sierica sono risultati significativamente superiori
(26 %) nel gruppo ADROVANCE (70 mg/2800 UI) (56 nmol/l [23 ng/ml]) rispetto al gruppo trattato
con alendronato da solo (46 nmol/l [18,2 ng/ml]). La percentuale di pazienti con insufficienza di
vitamina D (25-idrossivitamina D sierica < 37,5 nmol/l-[<15 ng/ml]) stata ridotta in misura
significativa del 62,5 % con ADROVANCE (70 mg/2800 UI) vs alendronato da solo (12 % vs 32 %,
rispettivamente), fino a tutta la settimana 15. La percentuale di pazienti con deficit di vitamina D (25-
idrossivitamina D sierica < 22,5 nmol/l [< 9 ng/ml]) stata significativamente ridotta del 92 % con
ADROVANCE (70 mg/2800 UI) vs. alendronato da solo (1 % vs 13 %, rispettivamente). In questo
studio, i livelli medi di 25-idrossivitamina D nei pazienti con insufficienza di vitamina D al basale
(25-idrossivitamina D, da 22,5 a 37,5 nmol/l [da 9 a <15 ng/ml]) sono aumentati da 30 nmol/l
(12,1 ng/ml) a 40 nmol/l (15,9 ng/ml) alla settimana 15 nel gruppo ADROVANCE (70 mg/2800 UI)
(n=75) e sono diminuiti da 30 nmol/l (12,0 ng/ml) al basale a 26 nmol/l (10,4 ng/ml) alla settimana 15
nel gruppo trattato con alendronato da solo (n=70). Non vi sono state differenze nel contenuto sierico
medio di calcio, fosfato, o calcio urinario nelle 24 ore fra gruppi di trattamento.

Studi su alendronato
Lequivalenza terapeutica di alendronato 70 mg in monosomministrazione settimanale (n=519) e
alendronato 10 mg/die (n=370) stata dimostrata in uno studio multicentrico di un anno su donne in
post-menopausa con osteoporosi. Gli aumenti medi di DMO dal basale a livello del tratto lombare del
rachide ad un anno sono stati del 5,1 % (95 % IC 4,8, 5,4 %) nel gruppo trattato con 70 mg in
monosomministrazione settimanale e del 5,4 % (95 % IC 5,0, 5,8 %) nel gruppo trattato con
10 mg/die. Gli aumenti medi della DMO sono stati del 2,3 % e del 2,9 % a livello del collo del femore
e del 2,9 % e 3,1 % in tutta lanca, rispettivamente per i gruppi trattati con 70 mg in
monosomministrazione settimanale e 10 mg una volta al giorno. I due gruppi sono risultati simili
anche riguardo agli incrementi di DMO in altri distretti ossei.

Gli effetti dellalendronato sulla massa ossea e sullincidenza di fratture nelle donne in post-
menopausa sono stati esaminati in due studi iniziali sullefficacia, di disegno identico (n=994) e nel
Fracture Intervention Trial (FIT: n=6.459).

Negli studi iniziali sullefficacia, gli aumenti medi della DMO con alendronato 10 mg/die confrontati
con il placebo a tre anni sono stati dell8,8 %, 5,9 % e 7,8 % a livello rispettivamente del rachide, del
collo del femore e del trocantere. Anche la DMO dellorganismo in toto aumentata in maniera
significativa. C stata una riduzione del 48 % (alendronato 3,2 % vs placebo 6,2 %) nella proporzione
di pazienti trattati con alendronato con una o pi fratture vertebrali rispetto a quelli trattati con il
placebo. Nellestensione a due anni di questi studi, la DMO ha continuato ad aumentare a livello del
rachide e del trocantere e si mantenuta stabile a livello del collo del femore e dellorganismo in toto.

Il FIT costituito da due studi controllati con placebo su alendronato una volta al giorno (5 mg al
giorno per due anni e 10 mg al giorno per uno o due ulteriori anni):

FIT 1: uno studio a tre anni su 2.027 pazienti con almeno una frattura vertebrale (da
compressione) al basale. In questo studio, lassunzione giornaliera di alendronato ha ridotto

10
lincidenza di 1 nuova frattura vertebrale del 47 % (alendronato 7,9 % vs placebo 15,0 %).
stata inoltre rilevata una riduzione statisticamente significativa nellincidenza di fratture dellanca
(1,1 % vs 2,2 %, una riduzione del 51 %).

FIT 2: uno studio a quattro anni su 4.432 pazienti con ridotta massa ossea ma senza fratture
vertebrali al basale. In questo studio stata osservata una differenza significativa nellanalisi del
sottogruppo di donne osteoporotiche (37 % della popolazione globale dello studio, con
osteoporosi secondo la definizione di cui sopra) nellincidenza di fratture dellanca (alendronato
1,0 % vs placebo 2,2 %, una riduzione del 56 %) e nellincidenza di 1 frattura vertebrale (2,9 %
vs 5,8 %, una riduzione del 50 %).

Dati di laboratorio
Negli studi clinici, sono state riportate riduzioni asintomatiche, lievi e transitorie del calcio e del
fosfato sierici rispettivamente nel 18 % e nel 10 % circa dei pazienti trattati con alendronato 10 mg/die
rispetto a 12 % e 3 % circa di quelli trattati con placebo. Tuttavia, le incidenze delle riduzioni del
calcio sierico fino a valori < 8,0 mg/dl (2,0 mmol/l) e del fosfato sierico fino a valori di 2,0 mg/dl
(0,65 mmol/l) rilevate nei due gruppi di trattamento sono risultate simili.

5.2 Propriet farmacocinetiche

Alendronato

Assorbimento
Rispetto ad una dose di riferimento somministrata per via endovenosa, la biodisponibilit orale media
dell'alendronato nelle donne stata dello 0,64 % per dosi da 5 mg a 70 mg, somministrate dopo il
digiuno notturno e 2 ore prima di una colazione standardizzata. Allo stesso modo, la biodisponibilit si
ridotta a circa lo 0,46 % e lo 0,39 % quando l'alendronato stato somministrato un'ora o mezz'ora
prima di una colazione standardizzata. Negli studi sullosteoporosi lalendronato risutato efficace
quando stato somministrato almeno 30 minuti prima del primo alimento o bevanda della giornata.

Lalendronato contenuto nella compressa di associazione di ADROVANCE (70 mg/2800 UI)
bioequivalente a una compressa di alendronato 70 mg.

La biodisponibilit stata trascurabile quando l'alendronato stato somministrato con o entro le due
ore da una colazione standardizzata. La somministrazione concomitante di caff o succo di arancia con
alendronato ne ha ridotto la biodisponibilit di circa il 60 %.

In soggetti sani, il prednisone somministrato per via orale (20 mg tre volte al giorno per cinque giorni)
non ha prodotto cambiamenti clinicamente rilevanti nella biodisponibilit orale dellalendronato (un
incremento medio dal 20 % al 44 %).

Distribuzione
Studi sul ratto mostrano che in seguito alla somministrazione endovenosa di 1 mg/kg l'alendronato,
inizialmente distribuito nei tessuti molli, viene rapidamente ridistribuito a livello osseo o escreto nelle
urine. Nell'uomo il volume medio di distribuzione allo stato di equilibrio, esclusivo dell'osso, almeno
di 28 litri. Le concentrazioni plasmatiche dellalendronato in seguito a dosi orali terapeutiche sono
troppo basse per essere rilevate analiticamente (<5 ng/ml). Nell'uomo il legame con le proteine
plasmatiche di circa il 78 %.

Biotrasformazione
Sia nell'uomo che nell'animale non vi evidenza che l'alendronato venga metabolizzato.

Eliminazione
In seguito a una dose endovenosa singola di alendronato marcato con
14
C, circa il 50 % della
radioattivit stato escreto nelle urine entro 72 ore e non stata riscontrata radioattivit, se non
minima, nelle feci. Dopo somministrazione endovenosa singola di 10 mg, la clearance renale
dell'alendronato stata 71 ml/min e la clearance sistemica non ha superato i 200 ml/min. Le

11
concentrazioni plasmatiche si sono ridotte di oltre il 95 % entro sei ore dalla somministrazione
endovenosa. E stato stimato che lemivita terminale nelluomo superi i dieci anni, riflettendo il
rilascio dellalendronato dallo scheletro. Nel ratto l'escrezione renale di alendronato non avviene
mediante sistemi di trasporto acido - base e di conseguenza non si prevede che nell'uomo interferisca a
questo livello con l'escrezione di altri farmaci.

Colecalciferolo

Assorbimento
In persone sane (di entrambi i sessi) a seguito della somministrazione di ADROVANCE al mattino a
digiuno e due ore prima di un pasto, larea media sotto la curva concentrazione sierica-tempo (AUC
0-
120h
) per la vitamina D
3
(non aggiustata per i livelli di vitamina D
3
endogena) risultata di 296,4 ng-
h/ml. La massima concentrazione sierica media (C
max
) di vitamina D
3
stata di 5,9 ng/ml, e il tempo
mediano richiesto per raggiungere la massima concentrazione sierica (T
max
) stata di 12 ore. La
biodisponibilit delle 2800 UI di vitamina D
3
in ADROVANCE simile alle 2800 UI di vitamina D
3

somministrata da sola.

Distribuzione
Dopo lassorbimento, la vitamina D
3
entra nel circolo ematico veicolata dai chilomicroni. La
vitamina D
3
viene rapidamente distribuita per lo pi nel fegato dove viene metabolizzata a 25-
idrossivitamina D
3
, la principale forma di riserva. Quantit pi trascurabili vengono distribuite ai
tessuti adiposo e muscolare ed immagazzinate in questi siti come vitamina D
3
per un successivo
rilascio nella circolazione. La vitamina D
3
circolante legata alla proteina legante la vitamina D.

Biotrasformazione
La vitamina D
3
viene rapidamente metabolizzata per idrossilazione nel fegato a 25-idrossivitamina D
3
,
e successivamente metabolizzata nel rene a 1,25-diidrossivitamina D
3
, che la forma biologicamente
attiva. Unulteriore idrossilazione ha luogo prima delleliminazione. Una piccola percentuale di
vitamina D
3
va incontro a glucuronidazione prima di essere eliminata.

Eliminazione
Quando la vitamina D
3
radioattiva stata somministrata a persone sane, lescrezione urinaria media di
radioattivit dopo 48 ore risultata del 2,4 %, e lescrezione fecale media di radioattivit dopo 4 giorni
risultata del 4,9 %. In entrambi i casi, la radioattivit escreta risultata derivare quasi esclusivamente
dai metaboltiti della molecola originaria. Lemivita media della vitamina D
3
sierica dopo una dose
orale di ADROVANCE (70 mg/2800 UI) di circa 24 ore.

Alterazione della funzione renale
Gli studi preclinici mostrano che lalendronato che non si deposita nellosso rapidamente escreto
nelle urine. Non stata rilevata evidenza di saturazione della captazione da parte del tessuto osseo a
seguito di somministrazione cronica di dosi endovenose cumulative fino a 35 mg/kg negli animali.
Sebbene non siano disponibili informazioni cliniche, probabile che, come nell'animale,
l'eliminazione dell'alendronato per via renale sia ridotta in pazienti con funzione renale compromessa.
Di conseguenza si potrebbe prevedere un accumulo leggermente superiore di alendronato a livello
osseo in pazienti con funzione renale compromessa (vedere paragrafo 4.2).

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Non sono stati condotti studi non clinici con lassociazione di alendronato e colecalciferolo.

Alendronato
I dati non clinici non indicano alcun rischio specifico nelluomo sulla base di studi convenzionali di
sicurezza, tossicit a dose ripetuta, genotossicit e potenziale cancerogeno. Studi condotti sui ratti
hanno mostrato che il trattamento con alendronato durante la gravidanza associato a distocia legata a
ipocalcemia nelle madri durante il parto. Negli studi, i ratti ai quali sono state somministrate le dosi
pi alte hanno mostrato una maggiore incidenza di ossificazione fetale incompleta. Non nota la
rilevanza di tali reperti per luomo.

12

Colecalciferolo
A dosaggi molto superiori al range terapeutico, in studi animali stata osservata tossicit riproduttiva.

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1 Elenco degli eccipienti

Cellulosa microcristallina (E 460)
Lattosio anidro
Trigliceridi a catena media
Gelatina
Croscarmellosa sodica
Saccarosio
Silice, colloidale anidra
Magnesio stearato (E 572)
Butilidrossitoluene (E 321)
Amido modificato (mais)
Silicato di sodio e alluminio (E 554)

6.2 Incompatibilit

Non pertinente.

6.3 Periodo di Validit

18 mesi.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare nel blister originale per proteggere il medicinale dalla luce e dall'umidit.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Blister in alluminio/alluminio in astucci da 2, 4, 6, 12 compresse.

E possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare per lo smaltimento.
Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformit
alla normativa locale vigente.

7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

Merck Sharp & Dohme Ltd.
Hertford Road, Hoddesdon
Hertfordshire EN11 9BU
Regno Unito

13
8. NUMERI DELLAUTORIZZAZIONE ALLIMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/06/364/001 2 compresse
EU/1/06/364/004 12 compresse

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/ RINNOVO DELLAUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 4 gennaio 2007

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni pi dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web della Agenzia Europea
dei Medicinali : http://www.ema.europa.eu

14


2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ogni compressa contiene 70 mg di acido alendronico come alendronato sodico triidrato e
3
) 140 microgrammi (5600 UI).

Eccipienti con effetto noto:
Ogni compressa contiene lattosio anidro 63 mg e saccarosio 16 mg.

Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA

Compresse

Compresse di colore bianco-biancastro, a forma di rettangolo modificato, con impresso il contorno
dellimmagine di un osso da un lato e 270 dallaltro.

4. INFORMAZIONI CLINICHE

4.1 Indicazioni terapeutiche

ADROVANCE indicato per il trattamento dellosteoporosi postmenopausale in donne che non sono
in trattamento con integratori di vitamina D e sono a rischio di insufficienza di vitamina D.
ADROVANCE riduce il rischio di fratture vertebrali e dellanca.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia

La dose raccomandata di una compressa di ADROVANCE in monosomministrazione settimanale.

I pazienti devono essere informati che in caso di mancata assunzione della dose di ADROVANCE,
devono assumere una compressa al mattino successivo al giorno in cui se ne sono accorti. Non si
devono prendere due compresse lo stesso giorno ma si deve ricominciare ad assumere una compressa
una volta a settimana, nel giorno prescelto come stabilito in precedenza.

A causa della natura del processo patologico dellosteoporosi, ADROVANCE deve essere utilizzato
come terapia a lungo termine.
Non stata stabilit la durata ottimale del trattamento con bisfosfonati per losteoporosi. La necessit
di un trattamento continuativo deve essere rivalutata in ogni singolo paziente periodicamente in
funzione dei benefici e rischi potenziali di ADROVANCE, in particolare dopo 5 o pi anni duso.

I pazienti devono assumere integratori di calcio se lintroito dietetico non adeguato (vedere
paragrafo 4.4). Lequivalenza dellassunzione di 5600 UI di vitamina D
3
di ADROVANCE in
monosomministrazione settimanale e di 800 UI di vitamina D in monosomministrazione giornaliera
non stata studiata.

15
Popolazione anziana:
Negli studi clinici non stata dimostrata nessuna differenza legata allet nei profili di efficacia o di
sicurezza dellalendronato. Non pertanto necessario alcun aggiustamento del dosaggio nei pazienti
anziani.

Alterazione della funzione renale:
ADROVANCE non raccomandato in pazienti con funzione renale compromessa quando la velocit
di filtrazione glomerulare (VFG) minore di 35 ml/min, in quanto non vi sono esperienze in
proposito. Non necessario aggiustare il dosaggio nei pazienti con VFG maggiore di 35 ml/min.

Popolazione pediatrica:
La sicurezza e l'efficacia di ADROVANCE non stata stabilita nei bambini di et inferiore a 18 anni.
ADROVANCE non deve essere usato nei bambini di et inferiore a 18 anni in quanto non vi sono dati
disponibili.

Modo di somministrazione

Uso orale.

Per ottenere un adeguato assorbimento dellalendronato:

ADROVANCE deve essere assunto solo con acqua di rubinetto (non acqua minerale) almeno
30 minuti prima di qualsiasi alimento, bevanda o medicinale (inclusi antiacidi, integratori di calcio e
vitamine) della giornata. E probabile che altre bevande (inclusa l'acqua minerale), alimenti ed alcuni
medicinali riducano l'assorbimento di alendronato (vedere paragrafi 4.5 e 4.8).

Le seguenti istruzioni devono essere seguite esattamente per minimizzare il rischio di irritazione
esofagea e delle reazioni avverse correlate (vedere paragrafo 4.4):

ADROVANCE deve essere deglutito solo dopo essersi alzati dal letto per iniziare la giornata
con un bicchiere colmo dacqua (non meno di 200 ml).

Il paziente deve deglutire ADROVANCE solo intero. Il paziente non deve frantumare o
masticare o sciogliere in bocca la compressa a causa del rischio potenziale che si verifichino
ulcerazioni orofaringee.

Il paziente non deve distendersi fintanto che non abbia mangiato qualcosa.

Il paziente non deve distendersi per almeno 30 minuti dopo aver assunto ADROVANCE.

ADROVANCE non deve essere assunto al momento di coricarsi o prima di alzarsi dal letto

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilit al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1.

Patologie dellesofago e altri fattori che ritardano lo svuotamento esofageo, come stenosi o
acalasia.

Impossibilit a stare in piedi o seduti con il busto eretto per almeno 30 minuti.

Ipocalcemia.

16
4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Alendronato

Reazioni avverse del tratto gastrointestinale superiore
Lalendronato pu causare irritazione locale della mucosa del tratto gastrointestinale superiore. A
causa del potenziale peggioramento della patologia di base, si deve agire con cautela nel
somministrare lalendronato a pazienti con patologie attive a livello del tratto gastrointestinale
superiore, quali disfagia, patologie esofagee, gastrite, duodenite, ulcere o con storia recente (entro
lanno precedente) di patologie gastrointestinali importanti quali ulcera peptica o sanguinamento
gastrointestinale attivo o chirurgia del tratto gastrointestinale superiore esclusa la piloroplastica
(vedere paragrafo 4.3). In pazienti con esofago di Barrett gi noto, i medici prescrittori devono
valutare i benefici ed i rischi potenziali dell'alendronato su base individuale.

In pazienti in trattamento con alendronato sono state riportate reazioni a carico dellesofago (alcune
gravi e con necessit di ospedalizzazione) quali esofagite, ulcere esofagee ed erosioni esofagee,
raramente seguite da stenosi esofagee. Il medico deve, pertanto, fare attenzione alla comparsa di
qualsiasi segno o sintomo che indichi una possibile reazione esofagea ed avvisare il paziente di
interrompere lalendronato e rivolgersi ad un medico nel caso si verifichino sintomi di irritazione
esofagea quali disfagia, odinofagia o dolore retrosternale o insorgenza o peggioramento di pirosi
(vedere paragrafo 4.8).

Il rischio di reazioni avverse gravi a livello esofageo sembra essere maggiore nei pazienti che non
assumono lalendronato in maniera appropriata e/o che continuano ad assumere lalendronato dopo lo
sviluppo di sintomi riferibili ad irritazione esofagea. E molto importante che il paziente conosca e
comprenda bene le modalit di assunzione del farmaco (vedere paragrafo 4.2). Il paziente deve essere
informato che se non vengono seguite queste precauzioni, pu aumentare il rischio di problemi
esofagei.

Mentre in ampi studi clinici con alendronato non stato osservato un aumento del rischio, sono stati
segnalati (dopo lentrata in commercio del farmaco) rari casi di ulcere gastriche e duodenali, alcuni dei
quali gravi ed associati a complicanze (vedere paragrafo 4.8).

Osteonecrosi della mandibola/mascella
Losteonecrosi della mandibola/mascella, generalmente associata ad estrazione dentale e/o ad
infezione locale (inclusa l'osteomielite) stata riportata in pazienti oncologici in trattamento con
regimi comprendenti i bisfosfonati somministrati principalmente per via endovenosa. Molti di questi
pazienti erano trattati anche con chemioterapia e corticosteroidi. Losteonecrosi della
mandibola/mascella stata anche riportata in pazienti con osteoporosi in trattamento con i bisfosfonati
orali.

Quando si valuta il rischio dell'individuo di sviluppare osteonecrosi della mandibola/mascella devono
essere presi in considerazione i seguenti fattori di rischio:
potenza del bisfosfonato (massima per l'acido zoledronico), via di somministrazione (vedere
sopra) e dose cumulativa
cancro, chemioterapia, radioterapia, corticosteroidi, fumo
un'anamnesi di malattia odontoiatrica, scarsa igiene orale, malattia periodontale, procedure
odontoiatriche invasive e protesi dentarie con scarsa aderenza.

Prima di iniziare il trattamento con i bisfosfonati orali in pazienti in condizioni di salute dentale
scadente deve essere presa in considerazione la necessit di un esame odontoiatrico con le appropriate
procedure odontoiatriche preventive.

Durante il trattamento, questi pazienti devono, se possibile, evitare procedure odontoiatriche invasive.
Nei pazienti che hanno sviluppato un'osteonecrosi della mandibola/mascella durante la terapia con
bisfosfonati, la chirurgia odontoiatrica pu esacerbare la condizione. Per i pazienti che necessitano di
procedure odontoiatriche, non ci sono dati disponibili per suggerire che linterruzione del trattamento

17
con i bisfosfonati riduca il rischio di osteonecrosi della mandibola/mascella. Il giudizio clinico del
medico deve guidare il programma di gestione di ciascun paziente, sulla base della valutazione
individuale del rapporto rischio/beneficio.

Durante il trattamento con i bisfosfonati, tutti i pazienti devono essere incoraggiati a mantenere una
buona igiene orale, a sottoporsi a periodici controlli odontoiatrici, e a segnalare qualsiasi tipo di
sintomo orale quale mobilit dentale, dolore, o gonfiore.

Dolore muscoloscheletrico
Nei pazienti trattati con bisfosfonati sono stati riportati dolori ossei, articolari e/o muscolari. Nella
esperienza post-marketing questi sintomi sono stati raramente gravi e/o hanno causato disabilit
(vedere paragrafo 4.8). I tempi di esordio dei sintomi sono risultati variabili da un giorno a diversi
mesi dallinizio del trattamento. Nella maggior parte dei pazienti linterruzione del trattamento ha dato
luogo ad un sollievo dai sintomi. A seguito di una nuova somministrazione dello stesso farmaco o di
un altro bisfosfonato, un sottogruppo di pazienti andato incontro ad una ricaduta dei sintomi.

Fratture atipiche del femore
Sono state riportate fratture atipiche sottotrocanteriche e diafisarie del femore, principalmente in
pazienti in terapia da lungo tempo con bisfosfonati per losteoporosi. Queste fratture trasversali o
oblique corte, possono verificarsi in qualsiasi parte del femore a partire da appena sotto il piccolo
trocantere fino a sopra la linea sovracondiloidea. Queste fratture si verificano spontaneamente o
dopo un trauma minimo e alcuni pazienti manifestano dolore alla coscia o allinguine, spesso associato
a evidenze di diagnostica per immagini di fratture da stress, settimane o mesi prima del verificarsi di
una frattura femorale completa. Le fratture sono spesso bilaterali; pertanto nei pazienti trattati con
bisfosfonati che hanno subito una frattura della diafisi femorale deve essere esaminato il femore
controlaterale. E stata riportata anche una limitata guarigione di queste fratture. Nei pazienti con
sospetta frattura atipica femorale si deve prendere in considerazione linterruzione della terapia con
bisfosfonati in attesa di una valutazione del paziente basata sul rapporto beneficio rischio individuale.
Durante il trattamento con bisfosfonati i pazienti devono essere informati di segnalare qualsiasi dolore
alla coscia, allanca o allinguine e qualsiasi paziente che manifesti tali sintomi deve essere valutato
per la presenza di unincompleta frattura del femore.

Insufficienza renale
Non si raccomanda l'uso di ADROVANCE in pazienti con compromissione della funzione renale
quando la VFG minore di 35 ml/min (vedere paragrafo 4.2).

Osso e metabolismo minerale
Si devono considerare con attenzione cause di osteoporosi diverse dalla carenza di estrogeni e dall'et.

L'ipocalcemia deve essere corretta prima di iniziare la terapia con ADROVANCE (vedere
paragrafo 4.3). Anche altri disordini del metabolismo minerale (come una carenza di vitamina D e
ipoparatiroidismo) devono essere trattati adeguatamente prima di iniziare la terapia con
ADROVANCE. Il contenuto di vitamina D in ADROVANCE non adatto a correggere la carenza di
vitamina D. In pazienti affetti da queste condizioni cliniche deve essere effettuato il monitoraggio dei
livelli del calcio sierico e dei sintomi di ipocalcemia nel corso del trattamento con ADROVANCE.

A causa delleffetto positivo dellalendronato sullincremento della mineralizzazione dellosso,
possono verificarsi diminuzioni dei livelli sierici del calcio e dei fosfati specialmente nei pazienti che
assumono glucocorticoidi nei quali l'assorbimento del calcio pu essere ridotto. Tali diminuzioni sono
usualmente limitate ed asintomatiche. Vi sono state tuttavia rare segnalazioni di ipocalcemia
sintomatica, occasionalmente gravi e spesso a carico di pazienti con condizioni predisponenti (es.
ipoparatiroidismo, deficit di vitamina D e malassorbimento del calcio) (vedere paragrafo 4.8).

18
Colecalciferolo
La vitamina D
3
pu aumentare lentit della ipercalcemia e/o ipercalciuria in caso di somministrazione
a pazienti affetti da patologie associate con sovrapproduzione irregolare di calcitriolo (per es.
leucemia, linfoma, sarcoidosi). In questi pazienti devono essere monitorati il calcio sierico ed urinario.

I pazienti affetti da malassorbimento possono non assorbire adeguatamente la vitamina D
3
.

Eccipienti
Questo farmaco contiene lattosio e saccarosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al
fruttosio, intolleranza al galattosio, deficit di lattasi di Lapp, malassorbimento di glucosio-galattosio o
insufficienza di saccarasi-isomaltasi non devono assumere questo farmaco.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Alendronato
E' probabile che cibo e bevande (inclusa lacqua minerale), integratori di calcio, antiacidi e altri
farmaci per somministrazione orale, se assunti contemporaneamente allalendronato, interferiscano
con l'assorbimento di questultimo. Di conseguenza, i pazienti devono lasciare trascorrere almeno
30 minuti dall'assunzione dellalendronato prima dellassunzione orale di qualsiasi altro farmaco
(vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Poich l'uso dei Farmaci Antiinfiammatori Non Steroidei (FANS) associato con irritazione
gastrointestinale, si deve usare cautela durante il trattamento concomitante con alendronato.

Colecalciferolo
Olestra, gli olii minerali, orlistat, e gli agenti sequestranti della bile (es. colestiramina, colestipolo)
possono ostacolare lassorbimento di vitamina D. Gli anticonvulsivanti, la cimetidina e i tiazidi
possono incrementare il catabolismo della vitamina D. Ulteriori integratori di vitamina D possono
essere presi in considerazione su base individuale.

4.6 Fertilit, gravidanza e allattamento

ADROVANCE deve essere utilizzato unicamente nelle donne in post-menopausa e pertanto non deve
essere utilizzato durante la gravidanza o lallattamento.

Gravidanza
Non vi sono dati adeguati sulluso di ADROVANCE in donne in gravidanza. Gli studi su animali con
alendronato non indicano diretti effetti dannosi sulla gravidanza, lo sviluppo embrio/fetale o lo
sviluppo postnatale. Lalendronato ha causato distocia dovuta allipocalcemia nei ratti in gravidanza
(vedere paragrafo 5.3). In studi su animali sono state osservate ipercalcemia e tossicit riproduttiva
con alti dosaggi di vitamina D (vedere paragrafo 5.3).

Allattamento al seno
Non noto se lalendronato viene escreto nel latte umano. Il colecalciferolo ed alcuni dei suoi
metaboliti attivi passano nel latte materno.

Fertilit
I bisfosfonati sono incorporati nella matrice dell'osso, dalla quale sono gradualmente rilasciati nell'arco
di anni. Il quantitativo di bisfosfonati incorporati nell'osso dell'adulto, e quindi, il quantitativo
disponibile per il rilascio nella circolazione sistemica, direttamente correlato alla dose e alla durata
dell'uso di bisfosfonati (vedere paragrafo 5.2). Non ci sono dati sul rischio fetale nell'uomo. Tuttavia,
vi un rischio teorico di danno fetale, principalmente scheletrico, se una donna rimane incinta dopo
aver completato un ciclo di terapia con bisfosfonati. Non stato studiato l'impatto sul rischio di
variabili quali il tempo che intercorre tra la cessazione della terapia con bisfosfonati e il concepimento,
il tipo di bisfosfonato usato, e la via di somministrazione (via endovenosa nei confronti della via
orale).

19
4.7 Effetti sulla capacit di guidare veicoli e sulluso di macchinari

ADROVANCE non altera o altera in modo trascurabile la capacit di guidare veicoli o di usare
macchinari. Alcune reazioni avverse (es. visione offuscata, capogiro e grave dolore osseo muscolare o
articolare (vedere paragrafo 4.8)) che sono state riportate con ADROVANCE possono influenzare la
capacit di guidare veicoli o di usare macchinari in alcuni pazienti.

4.8 Effetti indesiderati

Le reazioni avverse riportate pi comunemente sono le reazioni avverse del tratto gastrointestinale
superiore comprendenti dolore addominale, dispepsia, ulcera esofagea, disfagia, distensione
addominale e rigurgito acido (> 1 %).

Le seguenti reazioni avverse provengono dagli studi clinici e/o dalluso di alendronato dopo la sua
immissione in commercio.

Con l'associazione di alendronato e colecalciferolo non stata identificata alcuna ulteriore reazione
avversa.

Le frequenze sono definite come: molto comune ( 1/10), comune (da 1/100 a < 1/10), non comune
(da 1/1.000 a < 1/100), raro (da 1/10.000 a < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000)

Disturbi del sistema
immunitario:
Raro: reazioni di ipersensibilit incluse orticaria e angioedema
Disturbi del metabolismo
e della nutrizione:
Raro: ipocalcemia sintomatica, spesso in associazione con condizioni
predisponenti

nervoso:
Comune: cefalea, capogiro

Non comune: disgeusia

Patologie dell'occhio: Non comune: infiammazione dell'occhio (uveite, sclerite, o episclerite)

Patologie dell'orecchio e
del labirinto:
Comune: vertigine

Patologie
gastrointestinali:
Comune: dolore addominale, dispepsia, stipsi, diarrea, flatulenza, ulcera
esofagea*, disfagia*, distensione addominale, rigurgito acido
Non comune: nausea, vomito, gastrite, esofagite*, erosioni esofagee*,
melena

Raro: stenosi esofagea*, ulcerazione orofaringea*, SUP
(Sanguinamento, Ulcere, Perforazione) del tratto gastrointestinale
superiore

Patologie della cute e del
tessuto sottocutaneo:
Comune: alopecia
, prurito

Non comune: eruzione cutanea, eritema
Raro: eruzione cutanea con fotosensibilit
reazioni cutanee gravi inclusa la sindrome di Stevens-Johnson e la
necrolisi tossica epidermica

muscoloscheletrico e del
tessuto connettivo:
Molto comune: dolore muscoloscheletrico (osseo, muscolare o articolare)
che talvolta grave

Comune: gonfiore delle articolazioni

Raro: osteonecrosi della mandibola/mascella
; fratture atipiche
sottotrocanteriche e diafisarie del femore (reazione avversa di classe dei
bisfosfonati)

Patologie sistemiche e
condizioni relative alla
sede di somministrazione:
Comune: astenia
, edema periferico

Non comune: sintomi transitori come da risposta della fase acuta
(mialgia, malessere e raramente febbre), tipicamente associati allinizio
del trattamento

20
Vedere paragrafo 4.4
La frequenza negli studi clinici stata simile sia nel gruppo trattato con farmaco che in quello trattato con placebo.
*Vedere paragrafi 4.2 e 4.4
Questa reazione avversa stata identificata tramite il monitoraggio post-marketing. La frequenza di raro stata stimata
in base a studi clinici rilevanti.
Riportate durante lesperienza post-marketing.

4.9 Sovradosaggio

Alendronato
L'ipocalcemia, l'ipofosfatemia e le reazioni avverse del tratto gastrointestinale superiore, quali disturbi
gastrici, pirosi gastrica, esofagite, gastrite o ulcera, possono essere la conseguenza di un sovradosaggio
orale.

Non sono disponibili informazioni specifiche sul trattamento di un sovradosaggio con alendronato. In
caso di sovradosaggio con ADROVANCE, somministrare latte o antiacidi che si legano
all'alendronato. A causa del rischio di irritazione esofagea, non indurre il vomito e tenere il paziente
rigorosamente con il busto eretto.

Colecalciferolo
Non stata documentata tossicit da vitamina D nel corso della terapia cronica in adulti generalmente
sani ad un dosaggio inferiore a 10.000 UI/die. In uno studio clinico su persone adulte sane un dosaggio
giornaliero di 4.000 UI di vitamina D3 per un periodo fino a cinque mesi non stato associato a
ipercalciuria o ipercalcemia.

5. PROPRIET FARMACOLOGICHE

5.1 Propriet farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Farmaci per il trattamento delle malattie dell'osso, Bisfosfonati,
associazioni, codice ATC: M05BB03

ADROVANCE un farmaco di associazione in compressa contenente i due principi attivi sodio
alendronato triidrato e colecalciferolo (vitamina D
3
).

Alendronato
Aledronato sodico un bisfosfonato che agisce come un inibitore specifico del riassorbimento osseo
mediato dagli osteoclasti senza effetto diretto sulla formazione dellosso. Studi preclinici hanno
mostrato che lalendronato si localizza in maniera preferenziale nei siti di riassorbimento attivo. Viene
inibita lattivit, ma il reclutamento e ladesione degli osteoclasti non sono alterati. Il tessuto osseo
formatosi durante il trattamento con lalendronato qualitativamente normale.

Colecalciferolo (vitamina D
3
)
La vitamina D
3
viene prodotta nella cute attraverso la conversione del 7-deidrocolesterolo a vitamina
D
3
dalla luce ultravioletta. In assenza di una adeguata esposizione alla luce solare, la vitamina D
3
un
elemento nutritivo essenziale. La vitamina D
3
viene convertita a 25-idrossivitamina D
3
nel fegato ed
immagazzinata per i bisogni dellorganismo. La conversione nel rene ad 1,25-diidrossivitamina D
3

(calcitriolo), la forma attiva dellormone che mobilizza il calcio, sottoposta a stretta regolazione.
Lattivit principale della 1,25-diidrossivitamina D
3
quella di aumentare lassorbimento sia del calcio
che del fosfato a livello intestinale e di regolare il calcio sierico, lescrezione del calcio e del fosfato
renale, la formazione dellosso ed il riassorbimento osseo.

La vitamina D
3
necessaria per la normale formazione dellosso. Linsufficienza di vitamina D ha
luogo quando sia lesposizione alla luce solare che lassunzione con la dieta sono inadeguate.
Linsufficienza associata con un bilancio negativo del calcio, perdita ossea, ed aumentato rischio di

21
frattura scheletrica. In casi gravi, la carenza d luogo ad iperparatiroidismo secondario, ipofosfatemia,
debolezza muscolare prossimale ed osteomalacia, aumentando cos il rischio di cadute e di fratture
nelle persone affette da osteoporosi. Gli integratori di vitamina D riducono questi rischi e le loro
conseguenze.

Losteoporosi viene definita come valore della densit minerale ossea (DMO) del rachide o dellanca
inferiore di 2,5 deviazioni standard (DS) rispetto al valore medio di una popolazione giovane normale
o come anamnesi di frattura patologica, indipendentemente dalla DMO.

Studi su ADROVANCE
Leffetto di ADROVANCE a pi basso dosaggio (alendronato 70 mg/vitamina D
3
2800 UI) sui
parametri relativi alla vitamina D stato dimostrato in uno studio multinazionale di 15 settimane che
ha arruolato 682 donne in post-menopausa affette da osteoporosi (25-idrossivitamina D sierica al
basale: media 56 nmol/l [22,3 ng/ml]; range 22,5-225 nmol/l [9-90 ng/ml]). Le pazienti sono state
trattate con la formulazione a minore dosaggio (70 mg/2800 UI) di ADROVANCE (n=350) o con
FOSAMAX (alendronato) 70 mg (n=332) una volta a settimana; sono stati proibiti ulteriori integratori
di vitamina D. Dopo 15 settimane di trattamento i livelli medi di 25-idrossivitamina D sierica sono
risultati significativamente superiori (26 %) nel gruppo ADROVANCE (70 mg/2800 UI) (56 nmol/l
[23 ng/ml]) rispetto al gruppo trattato con alendronato da solo (46 nmol/l [18,2 ng/ml]). La percentuale
di pazienti con insufficienza di vitamina D (25-idrossivitamina D sierica < 7,5 nmol/l-[<15 ng/ml])
risultata ridotta in misura significativa del 62,5 % con ADROVANCE (70 mg/2800 UI) vs alendronato
da solo (12 % vs 32 %, rispettivamente), fino a tutta la settimana 5. La percentuale di pazienti con
deficit di vitamina D (25-idrossivitamina D sierica < 22,5 nmol/l [< 9 ng/ml]) risultata ridotta
significativamente del 92 % con ADROVANCE (70 mg/2800 UI) vs. alendronato da solo (1 % vs
13 %, rispettivamente). In questo studio, i livelli medi di 25-idrossivitamina D nei pazienti con
insufficienza di vitamina D al basale (25-idrossivitamina D, da 22,5 a 37,5 nmol/l [da 9 a < 15 ng/ml])
sono aumentati da 30 nmol/l (12,1 ng/ml) a 40 nmol/l (15,9 ng/ml) alla settimana 15 nel gruppo
ADROVANCE (70 mg/2800 UI) (n=75) e sono diminuiti da 30 nmol/l (12,0 ng/ml) al basale a
26 nmol/l (10,4 ng/ml) alla settimana 15 nel gruppo trattato con alendronato da solo (n=70). Non vi
sono state differenze nel contenuto sierico medio di calcio, fosfato, o calcio urinario nelle 24 ore fra
gruppi di trattamento.

In uno studio di estensione a 24 settimane nel quale sono state arruolate 619 donne in post-menopausa
con osteoporosi stato dimostrato l'effetto del dosaggio pi basso di ADROVANCE (alendronato
70 mg/vitamina D
3
2800 UI) pi 2800 UI aggiuntive di vitamina D
3
per un totale di 5600 UI (la
quantit di vitamina D
3
nel dosaggio pi alto di ADROVANCE) in monosomministrazione
settimanale. Le pazienti nel gruppo vitamina D
3
2800 sono state trattate con ADROVANCE
(70 mg/2800 UI) (n=299) e le pazienti nel gruppo vitamina D
3
5600 sono state trattate con
ADROVANCE (70 mg/2800 UI) pi ulteriori 2800 UI di vitamina D
3
(n=309) in
monosomministrazione settimanale; stato consentito l'uso di integratori aggiuntivi di vitamina D.
Dopo 24 settimane di trattamento, i livelli medi di 25-idrossivitamina D sierica sono risultati
significativamente pi elevati nel gruppo vitamina D
3
5600 (69 nmol/l [27,6 ng/ml]) rispetto al gruppo
vitamina D
3
2800 (64 nmol/l [25,5 ng/ml]). La percentuale di pazienti con insufficienza di vitamina D
stato di 5,4 % nel gruppo vitamina D
3
2800 vs. 3,2 % nel gruppo vitamina D
3
5600 per tutta
l'estensione a 24 settimane. La percentuale di pazienti con deficienza di vitamina D risultata dello
0,3 % nel gruppo vitamina D
3
2800 vs zero nel gruppo vitamina D
3
5600. Non ci sono state differenze
nei livelli medi del calcio e del fosfato sierico o nel calcio urinario delle 24 ore fra i gruppi di
trattamento. La percentuale di pazienti con ipercalciuria alla fine del periodo di estensione di
24 settimane non risultata statisticamente differente fra i gruppi di trattamento.

Studi su alendronato
Lequivalenza terapeutica di alendronato 70 mg in monosomministrazione settimanale (n=519) e
alendronato 10 mg/die (n=370) stata dimostrata in uno studio multicentrico di un anno su donne in
post-menopausa con osteoporosi. Gli aumenti medi di DMO dal basale a livello del tratto lombare del
rachide ad un anno sono stati del 5,1 % (95 % IC 4,8, 5,4 %) nel gruppo trattato con 70 mg in
monosomministrazione settimanale e del 5,4 % (95 % IC 5,0, 5,8 %) nel gruppo trattato con
10 mg/die. Gli aumenti medi della DMO sono stati del 2,3 % e del 2,9 % a livello del collo del femore

22
e del 2,9 % e 3,1 % in tutta lanca, rispettivamente per i gruppi trattati con 70 mg in
monosomministrazione settimanale e 10 mg una volta al giorno. I due gruppi sono risultati simili
anche riguardo agli incrementi di DMO in altri distretti ossei.

Gli effetti dellalendronato sulla massa ossea e sullincidenza di fratture nelle donne in post-
menopausa sono stati esaminati in due studi iniziali sullefficacia, di disegno identico (n=994) e nel
Fracture Intervention Trial (FIT: n=6.459).

Negli studi iniziali sullefficacia, gli aumenti medi della DMO con alendronato 10 mg/die confrontati
con il placebo a tre anni sono stati dell8,8 %, 5,9 % e 7,8 % a livello rispettivamente del rachide, del
collo del femore e del trocantere. Anche la DMO dellorganismo in toto aumentata in maniera
significativa. C stata una riduzione del 48 % (alendronato 3,2 % vs placebo 6,2 %) nella proporzione
di pazienti trattati con alendronato con una o pi fratture vertebrali rispetto a quelli trattati con il
placebo. Nellestensione a due anni di questi studi, la DMO ha continuato ad aumentare a livello del
rachide e del trocantere e si mantenuta stabile a livello del collo del femore e dellorganismo in toto.

Il FIT costituito da due studi controllati con placebo su alendronato una volta al giorno (5 mg al
giorno per due anni e 10 mg al giorno per uno o due ulteriori anni):

FIT 1: uno studio a tre anni su 2.027 pazienti con almeno una frattura vertebrale (da
compressione) al basale. In questo studio, lassunzione giornaliera di alendronato ha ridotto
lincidenza di 1 nuova frattura vertebrale del 47 % (alendronato 7,9 % vs placebo 15,0 %).
stata inoltre rilevata una riduzione statisticamente significativa nellincidenza di fratture dellanca
(1,1 % vs 2,2 %, una riduzione del 51 %).

FIT 2: uno studio a quattro anni su 4.432 pazienti con ridotta massa ossea ma senza fratture
vertebrali al basale. In questo studio stata osservata una differenza significativa nellanalisi del
sottogruppo di donne osteoporotiche (37 % della popolazione globale dello studio, con
osteoporosi secondo la definizione di cui sopra) nellincidenza di fratture dellanca (alendronato
1,0 % vs placebo 2,2 %, una riduzione del 56 %) e nellincidenza di 1 frattura vertebrale (2,9 %
vs 5,8 %, una riduzione del 50 %).

Dati di laboratorio
Negli studi clinici, sono state riportate riduzioni asintomatiche, lievi e transitorie del calcio e del
fosfato sierici rispettivamente nel 18 % e nel 10 % circa dei pazienti trattati con alendronato 10 mg/die
rispetto a 12 % e 3 % circa di quelli trattati con placebo. Tuttavia, le incidenze delle riduzioni del
calcio sierico fino a valori < 8,0 mg/dl (2,0 mmol/l) e del fosfato sierico fino a valori di 2,0 mg/dl
(0,65 mmol/l) rilevate nei due gruppi di trattamento sono risultate simili.

5.2 Propriet farmacocinetiche

Alendronato

Assorbimento
Rispetto ad una dose di riferimento somministrata per via endovenosa, la biodisponibilit orale media
dell'alendronato nelle donne stata dello 0,64 % per dosi da 5 mg a 70 mg, somministrate dopo il
digiuno notturno e 2 ore prima di una colazione standardizzata. Allo stesso modo, la biodisponibilit si
ridotta a circa lo 0,46 % e lo 0,39 % quando l'alendronato stato somministrato un'ora o mezz'ora
prima di una colazione standardizzata. Negli studi sullosteoporosi lalendronato risultato efficace
quando stato somministrato almeno 30 minuti prima del primo alimento o bevanda della giornata.

Lalendronato contenuto nella compressa di associazione di ADROVANCE (70 mg/5600 UI)
bioequivalente a una compressa di alendronato 70 mg.

La biodisponibilit stata trascurabile quando l'alendronato stato somministrato con o entro le
due ore da una colazione standardizzata. La somministrazione concomitante di caff o succo di arancia
con alendronato ne ha ridotto la biodisponibilit di circa il 60 %.

23

In soggetti sani, il prednisone somministrato per via orale (20 mg tre volte al giorno per cinque giorni)
non ha prodotto cambiamenti clinicamente rilevanti nella biodisponibilit orale dellalendronato (un
incremento medio dal 20 % al 44 %).

Distribuzione
Studi sul ratto mostrano che in seguito alla somministrazione endovenosa di 1 mg/kg l'alendronato,
inizialmente distribuito nei tessuti molli, viene rapidamente ridistribuito a livello osseo o escreto nelle
urine. Nell'uomo il volume medio di distribuzione allo stato di equilibrio, esclusivo dell'osso, almeno
di 28 litri. Le concentrazioni plasmatiche dellalendronato in seguito a dosi orali terapeutiche sono
troppo basse per essere rilevate analiticamente (< 5 ng/ml). Nell'uomo il legame con le proteine
plasmatiche di circa il 78 %.

Biotrasformazione
Sia nell'uomo che nell'animale non vi evidenza che l'alendronato venga metabolizzato.

Eliminazione
In seguito a una dose endovenosa singola di alendronato marcato con
14
C, circa il 50 % della
radioattivit stato escreto nelle urine entro 72 ore e non stata riscontrata radioattivit, se non
minima, nelle feci. Dopo somministrazione endovenosa singola di 10 mg, la clearance renale
dell'alendronato stata 71 ml/min e la clearance sistemica non ha superato i 200 ml/min. Le
concentrazioni plasmatiche si sono ridotte di oltre il 95 % entro sei ore dalla somministrazione
endovenosa. E stato stimato che lemivita terminale nelluomo superi i dieci anni, riflettendo il
rilascio dellalendronato dallo scheletro. Nel ratto l'escrezione renale di alendronato non avviene
mediante sistemi di trasporto acido - base e di conseguenza non si prevede che nell'uomo interferisca a
questo livello con l'escrezione di altri farmaci.

Colecalciferolo

Assorbimento
In persone sane (di entrambi i sessi) a seguito della somministrazione di ADROVANCE
70 mg/5600 UI al mattino a digiuno e due ore prima di un pasto, larea media sotto la curva
concentrazione sierica-tempo (AUC
0-80h
) per la vitamina D
3
(non aggiustata per i livelli di vitamina D
3
endogena) risultata di 490,2 ng-h/ml. La massima concentrazione sierica media (C
max
) di vitamina D
3

stata di 12,2 ng/ml, e il tempo mediano richiesto per raggiungere la massima concentrazione sierica
(T
max
) stata di 10,6 ore. La biodisponibilit delle 5600 UI di vitamina D
3
in ADROVANCE simile
alle 5600 UI di vitamina D
3
somministrata da sola.

Distribuzione
Dopo lassorbimento, la vitamina D
3
entra nel circolo ematico veicolata dai chilomicroni. La
vitamina D
3
viene rapidamente distribuita per lo pi nel fegato dove viene metabolizzata a 25-
idrossivitamina D
3
, la principale forma di riserva. Quantit pi trascurabili vengono distribuite ai
tessuti adiposo e muscolare ed immagazzinate in questi siti come vitamina D
3
per un successivo
rilascio nella circolazione. La vitamina D
3
circolante legata alla proteina legante la vitamina D.

Biotrasformazione
La vitamina D
3
viene rapidamente metabolizzata per idrossilazione nel fegato a 25-idrossivitamina D
3
,
e successivamente metabolizzata nel rene a 1,25-diidrossivitamina D
3
, che la forma biologicamente
attiva. Unulteriore idrossilazione ha luogo prima delleliminazione. Una piccola percentuale di
vitamina D
3
va incontro a glucuronidazione prima di essere eliminata.

Eliminazione
Quando la vitamina D
3
radioattiva stata somministrata a persone sane, lescrezione urinaria media di
radioattivit dopo 48 ore risultata del 2,4 %, e lescrezione fecale media di radioattivit dopo 4 giorni
risultata del 4,9 %. In entrambi i casi, la radioattivit escreta risultata derivare quasi esclusivamente
dai metaboltiti della molecola originaria. Lemivita media della vitamina D
3
sierica dopo una dose
orale di ADROVANCE (70 mg/2800 UI) di circa 24 ore.

24

Alterazione della funzione renale
Gli studi preclinici mostrano che lalendronato che non si deposita nellosso rapidamente escreto
nelle urine. Non stata rilevata evidenza di saturazione della captazione da parte del tessuto osseo a
seguito di somministrazione cronica di dosi endovenose cumulative fino a 35 mg/kg negli animali.
Sebbene non siano disponibili informazioni cliniche, probabile che, come nell'animale,
l'eliminazione dell'alendronato per via renale sia ridotta in pazienti con funzione renale compromessa.
Di conseguenza si potrebbe prevedere un accumulo leggermente superiore di alendronato a livello
osseo in pazienti con funzione renale compromessa (vedere paragrafo 4.2).

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Non sono stati condotti studi non clinici con lassociazione di alendronato e colecalciferolo.

Alendronato
I dati non clinici non indicano alcun rischio specifico nelluomo sulla base di studi convenzionali di
sicurezza, tossicit a dose ripetuta, genotossicit e potenziale cancerogeno. Studi condotti sui ratti
hanno mostrato che il trattamento con alendronato durante la gravidanza associato a distocia legata a
ipocalcemia nelle madri durante il parto. Negli studi, i ratti ai quali sono state somministrate le dosi
pi alte hanno mostrato una maggiore incidenza di ossificazione fetale incompleta. Non nota la
rilevanza di tali reperti per luomo.

Colecalciferolo
A dosaggi molto superiori al range terapeutico, in studi animali stata osservata tossicit riproduttiva.

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1 Elenco degli eccipienti

Cellulosa microcristallina (E 460)
Lattosio anidro
Trigliceridi a catena media
Gelatina
Croscarmellosa sodica
Saccarosio
Silice, colloidale anidra
Magnesio stearato (E 572)
Butilidrossitoluene (E 321)
Amido modificato (mais)
Silicato di sodio e alluminio (E 554)

6.2 Incompatibilit

Non pertinente.

6.3 Periodo di Validit

18 mesi.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione


6.5 Natura e contenuto del contenitore

Blister in alluminio/alluminio in astucci da 2, 4, 12 compresse.

25


6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare per lo smaltimento.
Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformit
alla normativa locale vigente.

7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

Regno Unito

8. NUMERI DELLAUTORIZZAZIONE ALLIMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/06/364/008 12 compresse

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/ RINNOVO DELLAUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 4 gennaio 2007

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni pi dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web della Agenzia Europea
dei Medicinali : http://www.ema.europa.eu

26

ALLEGATO II

A. PRODUTTORE (I) RESPONSABILE (I) DEL RILASCIO
DEI LOTTI

B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E DI
UTILIZZO

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI
DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN
COMMERCIO

27
A. PRODUTTORE(I) RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI LOTTI

Nome e indirizzo del produttore(i) responsabile(i) del rilascio dei lotti

Merck Sharp & Dohme BV
Waarderweg 39
2031 BN, Haarlem, Paesi Bassi

B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E DI UTILIZZO

Medicinale soggetto a prescrizione medica.

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE
IN COMMERCIO

Sistema di farmacovigilanza
Il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio deve assicurare che il sistema di
farmacovigilanza presentato nel modulo 1.8.1 dell'autorizzazione all'immissione in commercio, esista
e sia operativo prima e durante la commercializzazione del medicinale.

Piano di Gestione del Rischio (RMP)
Il titolare dell'autorizzazione allimmissione in commercio deve effettuare le attivit descritte nel piano
di farmacovigilanza, come concordato nel RMP presentato nel modulo 1.8.2 dell'autorizzazione
all'immissione in commercio e in qualsiasi successivo aggiornamento del RMP approvato dal comitato
per i medicinali per uso umano (Committee for Medicinal Products for Human Use, CHMP).

Il titolare dellautorizzazione all'immissione in commercio deve presentare un aggiornamento del RMP
considerando le fratture atipiche femorali come rischio potenziale. Il RMP deve essere presentato
entro il 6 ottobre 2011.

In accordo con le linee guida del CHMP sui "Sistemi di Gestione del Rischio per i medicinali per uso
umano", il RMP aggiornato deve essere presentato contemporaneamente alla presentazione della
successiva Relazione Periodica di Aggiornamento sulla Sicurezza (Periodic Safety Update Report,
PSUR).

Inoltre, il RMP aggiornato deve essere presentato:
Quando si ricevono nuove informazioni che possono avere un impatto sulle Specifiche di
Sicurezza, sul Piano di Farmacovigilanza o sulle attivit di minimizzazione del rischio in vigore
Entro 60 giorni dal raggiungimento di un obiettivo importante (di farmacovigilanza o di
minimizzazione del rischio)
Su richiesta dell'Agenzia europea dei medicinali

PSUR
Il ciclo degli PSUR di ADROVANCE allineato con quello del prodotto FOSAVANCE fino a diversa
indicazione.

CONDIZIONI O RESTRIZIONI PER QUANTO RIGUARDA L'USO SICURO ED
EFFICACE DEL MEDICINALE

Non pertinente

28

ALLEGATO III

ETICHETTATURA E FOGLIO ILLUSTRATIVO

29

A. ETICHETTATURA

30
INFORMAZIONI DA APPORRE SUL CONFEZIONAMENTO ESTERNO
CONFEZIONAMENTO ESTERNO ASTUCCIO PER 2, 4, 6 o 12 COMPRESSE


Acido alendronico/colecalciferolo

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA IN TERMINI DI PRINCIPIO
(I) ATTIVO(I)

Ogni compressa contiene:
Acido alendronico 70 mg come alendronato sodico triidrato e colecalciferolo (vitamina D
3
)
70 microgrammi (2800 UI).

3. ELENCO DEGLI ECCIPIENTI

Contiene anche: lattosio anidro e saccarosio. Per ulteriori informazioni, vedere il foglio illustrativo.

4. FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO

2 compresse
4 compresse
6 compresse
12 compresse

5. MODO E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE

Uso orale.

Informazioni importanti

Come usare ADROVANCE compresse

1. Prenda una compressa una volta alla settimana.
2. Scelga il giorno della settimana che meglio si concilia con le sue attivit. Dopo essersi alzato
dal letto per iniziare la giornata nel giorno prescelto, e prima di mangiare, bere o prendere
qualsiasi medicinale, ingerisca (senza frantumare o masticare o sciogliere in bocca la
compressa) una compressa di ADROVANCE con un bicchiere pieno di acqua di rubinetto (non
acqua minerale).
3. Continui a svolgere le normali attivit del mattino. Pu stare seduto, in piedi o camminare,
limportante che mantenga una posizione completamente eretta. Non si corichi, non mangi,
non beva o prenda altri medicinali per almeno 30 minuti. Non si stenda almeno fino a quando
non ha consumato il primo pasto della giornata.
4. Si ricordi di prendere ADROVANCE una volta a settimana nello stesso giorno fino a quando
viene prescritto dal medico.

Se dimentica di prendere la compressa, sufficiente che prenda una compressa di ADROVANCE il
mattino successivo. Non prenda due compresse nello stesso giorno. Successivamente, ricominci a
prendere la compressa nel giorno della settimana prescelto.

31

Nel foglio illustrativo accluso vi sono ulteriori importanti informazioni su come prendere
ADROVANCE. Leggerle attentamente.

Prenda una compressa una volta a settimana

Segni il giorno della settimana che meglio si concilia con le sue attivit:
LUN VEN
MAR SAB
MER DOM
GIO

Per sua comodit, apponga un adesivo sul calendario ogni settimana per ricordare di prendere la
compressa di ADROVANCE

ADROVANCE
SETTIMANA 1
ADROVANCE
SETTIMANA 2
ADROVANCE
SETTIMANA 3
ADROVANCE
SETTIMANA 4
ADROVANCE
SETTIMANA 5
ADROVANCE
SETTIMANA 6
ADROVANCE
SETTIMANA 7
ADROVANCE
SETTIMANA 8
ADROVANCE
SETTIMANA 9
ADROVANCE
SETTIMANA 10
ADROVANCE
SETTIMANA 11
ADROVANCE
SETTIMANA 12

SOSTITUIRE CON UNA NUOVA CONFEZIONE

6. AVVERTENZA PARTICOLARE CHE PRESCRIVA DI TENERE IL MEDICINALE
FUORI DALLA VISTA E DALLA PORTATA DEI BAMBINI

Tenere fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.

7. ALTRA(E) AVVERTENZA(E) PARTICOLARE(I), SE NECESSARIO

Monosomministrazione settimanale.

32
8. DATA DI SCADENZA

SCAD

9. PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LA CONSERVAZIONE


10. PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LO SMALTIMENTO DEL MEDICINALE NON
UTILIZZATO O DEI RIFIUTI DERIVATI DA TALE MEDICINALE, SE
NECESSARIO

11. NOME E INDIRIZZO DEL TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE
ALLIMMISSIONE IN COMMERCIO

Regno Unito

12. NUMERO(I) DELLAUTORIZZAZIONE ALLIMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/06/364/001 (2 compresse)
EU/1/06/364/002 (4 compresse)
EU/1/06/364/003 (6 compresse)
EU/1/06/364/004 (12 compresse)

13. NUMERO DI LOTTO

Lotto

14. CONDIZIONE GENERALE DI FORNITURA


15. ISTRUZIONI PER LUSO

16. INFORMAZIONI IN BRAILLE

ADROVANCE
70 mg
2800 UI

33

INFORMAZIONI MINIME DA APPORRE SU BLISTER O STRIP

TESTO DEL BLISTER da 2 o 4 compresse


ADROVANCE
70 mg/2800 UI
compresse

2. NOME DEL TITOLARE DELLAUTORIZZAZIONE ALLIMMISSIONE IN
COMMERCIO

MSD

3. DATA DI SCADENZA

SCAD

4. NUMERO DI LOTTO

Lot

5. ALTRO

SETTIMANA 1
SETTIMANA 2
SETTIMANA 3
SETTIMANA 4

34

INFORMAZIONI DA APPORRE SUL CONFEZIONAMENTO ESTERNO
CONFEZIONAMENTO ESTERNO ASTUCCIO PER 2, 4 o 12 COMPRESSE



2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA IN TERMINI DI PRINCIPIO(I)
ATTIVO(I)

Ogni compressa contiene:
Acido alendronico 70 mg come alendronato sodico triidrato e colecalciferolo (vitamina D
3
)
140 microgrammi (5600 UI).

3. ELENCO DEGLI ECCIPIENTI

Contiene anche: lattosio anidro e saccarosio. Per ulteriori informazioni, vedere il foglio illustrativo.

4. FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO

2 compresse
4 compresse
12 compresse

5. MODO E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE

Uso orale.

Informazioni importanti

Come usare ADROVANCE compresse

1. Prenda una compressa una volta alla settimana.
2. Scelga il giorno della settimana che meglio si concilia con le sue attivit. Dopo essersi alzato
dal letto per iniziare la giornata nel giorno prescelto, e prima di mangiare, bere o prendere
qualsiasi medicinale, ingerisca (senza frantumare o masticare o sciogliere in bocca la
compressa) una compressa di ADROVANCE con un bicchiere pieno di acqua di rubinetto (non
acqua minerale).
3. Continui a svolgere le normali attivit del mattino. Pu stare seduto, in piedi o camminare,
limportante che mantenga una posizione completamente eretta. Non si corichi, non mangi,
non beva o prenda altri medicinali per almeno 30 minuti. Non si stenda almeno fino a quando
non ha consumato il primo pasto della giornata.
4. Si ricordi di prendere ADROVANCE una volta a settimana nello stesso giorno fino a quando
viene prescritto dal medico.

Se dimentica di prendere la compressa, sufficiente che prenda una compressa di ADROVANCE il
mattino successivo. Non prenda due compresse nello stesso giorno. Successivamente, ricominci a

35
Nel foglio illustrativo accluso vi sono ulteriori importanti informazioni su come prendere
ADROVANCE. Leggerle attentamente.

Prenda una compressa una volta a settimana

Segni il giorno della settimana che meglio si concilia con le sue attivit:
LUN VEN
MAR SAB
MER DOM
GIO

Per sua comodit, apponga un adesivo sul calendario ogni settimana per ricordare di prendere la
compressa di ADROVANCE

ADROVANCE
SETTIMANA 1
ADROVANCE
SETTIMANA 2
ADROVANCE
SETTIMANA 3
ADROVANCE
SETTIMANA 4
ADROVANCE
SETTIMANA 5
ADROVANCE
SETTIMANA 6
ADROVANCE
SETTIMANA 7
ADROVANCE
SETTIMANA 8
ADROVANCE
SETTIMANA 9
ADROVANCE
SETTIMANA 10
ADROVANCE
SETTIMANA 11
ADROVANCE
SETTIMANA 12

SOSTITUIRE CON UNA NUOVA CONFEZIONE

6. AVVERTENZA PARTICOLARE CHE PRESCRIVA DI TENERE IL MEDICINALE
FUORI DALLA VISTA E DALLA PORTATA DEI BAMBINI

Tenere fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.

7. ALTRA(E) AVVERTENZA(E) PARTICOLARE(I), SE NECESSARIO

Monosomministrazione settimanale.

8. DATA DI SCADENZA

SCAD

36

9. PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LA CONSERVAZIONE


10. PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LO SMALTIMENTO DEL MEDICINALE NON
UTILIZZATO O DEI RIFIUTI DERIVATI DA TALE MEDICINALE, SE
NECESSARIO

11. NOME E INDIRIZZO DEL TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE
ALLIMMISSIONE IN COMMERCIO

Regno Unito

12. NUMERO(I) DELLAUTORIZZAZIONE ALLIMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/06/364/006 (2 compresse)
EU/1/06/364/007 (4 compresse)
EU/1/06/364/008 (12 compresse)

13. NUMERO DI LOTTO

Lotto

14. CONDIZIONE GENERALE DI FORNITURA


15. ISTRUZIONI PER LUSO

16. INFORMAZIONI IN BRAILLE

ADROVANCE
70 mg
5600 UI

37

INFORMAZIONI MINIME DA APPORRE SU BLISTER O STRIP

TESTO DEL BLISTER da 2 o 4 compresse


ADROVANCE
70 mg/5600 UI
compresse

2. NOME DEL TITOLARE DELLAUTORIZZAZIONE ALLIMMISSIONE IN
COMMERCIO

MSD

3. DATA DI SCADENZA

SCAD

4. NUMERO DI LOTTO

Lot

5. ALTRO

SETTIMANA 1
SETTIMANA 2
SETTIMANA 3
SETTIMANA 4

38

B. FOGLIO ILLUSTRATIVO

39
Foglio illustrativo: Informazioni per l'utilizzatore


Legga attentamente questo foglio prima di prendere questo medicinale perch contiene
importanti informazioni per lei, anche se le stato gi prescritto in precedenza.
- Conservi questo foglio. Potrebbe aver bisogno di leggerlo di nuovo.
- Se ha qualsiasi dubbio, si rivolga al medico o al farmacista.
- Questo medicinale stato prescritto soltanto per lei. Non lo dia ad altre persone, anche se i
sintomi della malattia sono uguali ai suoi, perch potrebbe essere pericoloso.
- Se si manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si
rivolga al medico o al farmacista.
- E molto importante comprendere le informazioni contenute nel paragrafo 3. Come prendere
ADROVANCE, prima di prendere questo medicinale.

Contenuto di questo foglio:

1. Che cos' ADROVANCE e a che cosa serve
2. Cosa deve sapere prima di prendere ADROVANCE
3. Come prendere ADROVANCE
4. Possibili effetti indesiderati
5. Come conservare ADROVANCE
6. Contenuto della confezione e altre informazioni


Cosa ADROVANCE?
ADROVANCE una compressa che contiene due principi attivi, acido alendronico (comunemente
chiamato alendronato) e colecalciferolo, noto come vitamina D
3
.

Cosa lalendronato?
Lalendronato appartiene ad un gruppo di farmaci non ormonali denominati bisfosfonati.
Lalendronato previene la perdita di tessuto osseo che si verifica nelle donne dopo la menopausa e
favorisce la ricostruzione dellosso. Lalendronato riduce il rischio di fratture vertebrali e dellanca.

Cosa la vitamina D?
La vitamina D un elemento nutritivo essenziale, richiesto per lassorbimento del calcio e la salute
delle ossa. Lorganismo pu assorbire calcio in modo adeguato dagli alimenti solo se ha sufficiente
vitamina D. Gli alimenti che contengono vitamina D sono molto pochi. Lapporto principale di
vitamina D avviene in estate attraverso lesposizione alla luce solare, che produce la vitamina D nella
pelle. Con linvecchiamento la pelle produce meno vitamina D. Troppo poca vitamina D pu portare a
perdita di tessuto osseo ed osteoporosi. Una carenza grave di vitamina D pu causare debolezza
muscolare che pu portare a cadute e ad un maggiore rischio di fratture.

A cosa serve ADROVANCE?
Il medico le ha prescritto ADROVANCE per il trattamento dellosteoporosi e per ridurre il rischio di
insufficienza di vitamina D. ADROVANCE riduce il rischio di fratture della colonna vertebrale e
dellanca nelle donne dopo la menopausa.

Cosa losteoporosi?
Losteoporosi un assottigliamento e un indebolimento delle ossa. E comune nelle donne dopo la
menopausa. In menopausa, le ovaie smettono di produrre gli ormoni femminili, gli estrogeni, che
contribuiscono a mantenere sano lo scheletro della donna. Di conseguenza, si verifica perdita di

40
tessuto osseo e losso diviene pi debole. Il rischio di osteoporosi tanto pi grande quanto pi
precocemente la donna raggiunge la menopausa.

Nelle fasi iniziali, losteoporosi normalmente non d sintomi. Se tuttavia non si interviene con un
trattamento, possono verificarsi delle fratture. Anche se usualmente le fratture sono dolorose, le
fratture delle ossa della colonna vertebrale possono non essere avvertite fino a quando non risultino in
una diminuzione della statura. Le fratture possono verificarsi durante le attivit quotidiane come alzare
pesi, o con piccoli traumi che non sarebbero in grado di provocare fratture nellosso normale. Le
fratture si verificano normalmente nellanca, nella colonna vertebrale o nel polso e possono essere non
solo dolorose ma possono portare a notevoli deformit e disabilit, come per esempio incurvamento
della schiena (gobba) e limitazioni nei movimenti.

Come si pu trattare losteoporosi?
Losteoporosi pu essere trattata e non mai troppo tardi per cominciare il trattamento.

Insieme al trattamento con ADROVANCE, il medico pu suggerire di cambiare lo stile di vita per
migliorare le condizioni della malattia, come:

Smettere di fumare il fumo sembra aumentare la velocit con cui viene perduto tessuto osseo e,
perci, pu aumentare il rischio di fratture.

Esercizio fisico come i muscoli, le ossa hanno bisogno di esercizio fisico per restare forti e
sane. Consultare il medico prima di iniziare qualsiasi programma di esercizio
fisico.

Dieta equilibrata il medico potr dare informazioni sulla dieta o sulla eventuale necessit di
assumere integratori alimentari.


Non prenda ADROVANCE
se allergico (ipersensibile) ad alendronato sodico triidrato, colecalciferolo o uno qualsiasi
degli altri eccipienti,
se presenta alcuni problemi allesofago (il canale che connette la bocca con lo stomaco), come
restringimenti e difficolt ad inghiottire,
se non riesce a stare in piedi o seduto con il busto eretto per almeno 30 minuti,
se il medico le ha detto che ha bassi livelli di calcio nel sangue.

Se pensa di rientrare in uno di questi casi, non prenda le compresse. Consulti il medico e segua le
indicazioni date.

Avvertenze e precauzioni
Prima di prendere ADROVANCE informi il medico o il farmacista se:
soffre di problemi renali,
ha difficolt ad inghiottire o problemi a carico dellapparato digerente,
il medico le ha detto che ha lesofago di Barrett (una malattia associata a modificazioni delle
cellule che rivestono internamente il tratto inferiore dell'esofago),
ha una condizione di salute dentale scadente, ha una malattia delle gengive, ha in previsione una
estrazione dentale o non si sottopone regolarmente a controlli dal dentista,
ha un cancro,
sta facendo chemioterapia o radioterapia,
sta prendendo corticosteroidi (quali prednisone o desametasone),
o stato un fumatore (poich questo pu aumentare il rischio di problemi dentali).

41
Le pu essere richiesto di sottoporsi ad un controllo odontoiatrico prima di iniziare il trattamento con
ADROVANCE.

importante mantenere una buona igiene orale durante il trattamento con ADROVANCE. Deve
sottoporsi a controlli odontoiatrici periodici durante tutto il trattamento e deve contattare il medico o il
dentista se avverte qualsiasi tipo di problema alla bocca o ai denti quale perdita di denti, dolore o
gonfiore.

Possono verificarsi irritazione, infiammazione o ulcerazione dellesofago (il canale che unisce la bocca
allo stomaco) spesso con sintomi di dolore al torace, bruciore alla parte alta dello stomaco, difficolt o
dolore ad inghiottire, specialmente se i pazienti non bevono un bicchiere pieno di acqua di rubinetto
e/o se si stendono durante i primi 30 minuti dopo aver preso ADROVANCE. Questi effetti indesiderati
possono peggiorare se i pazienti continuano a prendere ADROVANCE dopo aver accusato questi
sintomi.

Bambini e adolescenti
ADROVANCE non deve essere somministrato a bambini di et inferiore a 18 anni.

Altri medicinali e ADROVANCE
Informi il medico o il farmacista se sta assumendo o ha recentemente assunto qualsiasi altro
medicinale, anche quelli senza prescrizione medica.

E probabile che integratori di calcio, antiacidi, ed alcuni medicinali somministrati per via orale
interferiscano con lassorbimento di ADROVANCE se presi allo stesso tempo.
E dunque importante seguire le istruzioni date in paragrafo 3. Come prendere ADROVANCE e
aspettare almeno 30 minuti prima di assumere qualsiasi altro medicinale somministrato per via orale o
integratori.

Alcuni medicinali per il reumatismo o per il dolore a lungo termine chiamati FANS (ad es. aspirina o
ibuprofene) potrebbero causare problemi digestivi. Pertanto, si deve usare cautela quando questi
medicinali vengono presi contemporaneamente con ADROVANCE.

E' probabile che alcuni medicinali o additivi alimentari possano impedire alla vitamina D contenuta in
ADROVANCE di penetrare nell'organismo, inclusi sostituti artificiali del grasso, oli minerali, il
medicinale per perdere peso orlistat e i medicinali per abbassare il colesterolo colestiramina e
colestipolo. I medicinali per le crisi convulsive (epilessia) possono diminuire l'efficacia della
vitamina D. Pu essere presa in considerazione l'aggiunta di altri integratori di vitamina D su base
individuale.

ADROVANCE con cibi e bevande
E probabile che alimenti e bevande (inclusa lacqua minerale), diminuiscano lefficacia di
ADROVANCE se presi allo stesso tempo. E dunque importante seguire le istruzioni date in
paragrafo 3. Come prendere ADROVANCE. Deve attendere almeno 30 minuti prima di prendere
qualsiasi tipo di cibo o bevanda ad eccezione dell'acqua.

Gravidanza e allattamento
ADROVANCE indicato solo per le donne dopo la menopausa. Non prenda ADROVANCE se lei
incinta o pensa di poterlo essere o se sta allattando.

Guida di veicoli o utilizzo di macchinari
Con ADROVANCE sono stati riportati effetti indesiderati (per esempio offuscamento della vista,
capogiro e grave dolore osseo, articolare o muscolare) che possono interferire sulla sua capacit di
guidare veicoli o sull'utilizzo di macchinari (vedere Possibili effetti indesiderati). Se dovesse
verificarsi uno qualsiasi di questi effetti indesiderati non deve guidare fino a che non si sente bene.

42

ADROVANCE contiene lattosio e saccarosio.
Se le stato detto dal medico che ha una intolleranza ad alcuni zuccheri, contatti il medico prima di
prendere questo medicinale.


Prenda sempre ADROVANCE seguendo esattamente le istruzioni del medico o del farmacista. Se ha
dubbi consulti il medico o il farmacista.

Prendere una compressa di ADROVANCE una volta alla settimana.

Per ottenere benefici dal trattamento con ADROVANCE necessario seguire attentamente le
indicazioni di seguito riportate.

1) Scelga il giorno della settimana che meglio si concilia con le sue attivit. Prenda una compressa
di ADROVANCE una volta a settimana nel giorno prescelto.

E molto importante che lei segua le istruzioni 2), 3), 4) e 5) per facilitare lingresso veloce della
compressa di ADROVANCE nello stomaco e contribuire a ridurre la possibilit di irritare lesofago (il
canale che connette la bocca allo stomaco).

2) Dopo essersi alzato dal letto per iniziare la giornata, e prima di aver preso qualsiasi alimento,
bevanda o altro farmaco della giornata, ingerisca la compressa intera di ADROVANCE con un
bicchiere pieno di acqua di rubinetto (non acqua minerale) (non meno di 200 ml).
Non prendere con acqua minerale (liscia o gassata).
Non prendere con caff o t.
Non prendere con succhi o latte.

Non frantumare o masticare o lasciare sciogliere in bocca la compressa.

3) Non si distenda mantenga il busto in posizione eretta (mentre seduto, mentre in piedi,
mentre cammina) per almeno 30 minuti dopo aver ingerito la compressa. Non si distenda
finch non ha mangiato qualcosa.

4) ADROVANCE non deve essere assunto al momento di coricarsi o prima di alzarsi dal letto

5) Nel caso compaia difficolt o dolore ad inghiottire, dolore toracico o insorga o peggiori un
bruciore alla parte alta dello stomaco, interrompa lassunzione di ADROVANCE e contatti il
medico.

6) Dopo aver ingerito la compressa di ADROVANCE, attendere almeno 30 minuti prima di
mangiare, bere o prendere gli altri medicinali della giornata, inclusi antiacidi, integratori di
calcio e vitamine. ADROVANCE efficace solo quando viene preso a stomaco vuoto.

Se prende pi ADROVANCE di quanto deve
Se per errore prende troppe compresse, beva un bicchiere pieno di latte e contatti immediatamente il
medico. Non provochi il vomito e non si distenda.

Se dimentica di prendere ADROVANCE
Se dimentica di prendere la compressa, sufficiente prendere una compressa di ADROVANCE il
mattino successivo. NON prenda due compresse nello stesso giorno. Successivamente, ricominci a

43
Se interrompe il trattamento con ADROVANCE
E importante continuare a prendere ADROVANCE fino a quando prescritto dal medico.
ADROVANCE efficace per il trattamento dellosteoporosi solo se si continua a prendere le
compresse.

Se ha qualsiasi dubbio sulluso di questo farmaco, si rivolga al medico o al farmacista.


Come tutti i medicinali, ADROVANCE pu causare effetti indesiderati, sebbene non tutte le persone li
manifestino.

Vada immediatamente dal medico se nota uno qualsiasi dei seguenti effetti indesiderati, che possono
essere gravi, e per i quali pu avere bisogno di un trattamento medico urgente:
reazioni allergiche come orticaria; gonfiore del volto, delle labbra, della lingua e/o della gola,
possibile causa di difficolt nel respirare o nel deglutire; gravi reazioni della pelle.

Altri effetti indesiderati includono
Molto comune (pu interessare pi di 1 persona su 10):
dolore osseo, muscolare e/o articolare che talvolta grave.

Comune (pu interessare fino a 1 persona su 10):
bruciore; difficolt ad ingoiare; dolore nellingoiare; ulcere dellesofago (il canale che connette
la bocca allo stomaco) che causa dolore al torace, bruciore o difficolt o dolore ad ingoiare,
gonfiore delle articolazioni,
dolore addominale; sensazione di fastidio allo stomaco o eruttazione dopo i pasti; costipazione;
senzazione di pienezza o gonfiore allo stomaco; diarrea, gas intestinali,
perdita di capelli; prurito,
mal di testa; capogiro,
stanchezza; gonfiore delle mani o delle gambe.

Non comune (pu interessare fino a 1 persona su 100):
nausea; vomito,
irritazione o infiammazione dell'esofago (il canale che connette la bocca allo stomaco) o dello
stomaco,
feci nere o scure,
visione appannata; dolore o arrossamento degli occhi,
eruzione cutanea; arrossamento della pelle
sintomi simil-influenzali passeggeri, come dolori muscolari, sensazione di malessere generale e
talvolta con febbre di solito allinizio del trattamento,
disturbo del gusto.

Raro (pu interessare fino a 1 persona su 1.000):
sintomi dovuti a bassi livelli di calcio nel sangue inclusi crampi muscolari o spasmi e/o
formicolio alle dita o intorno alla bocca.
ulcere peptiche o dello stomaco (talvolta gravi o con sanguinamento),
restringimento dell'esofago (il canale che connette la bocca allo stomaco),
eruzione cutanea peggiorata dallesposizione alla luce solare,
dolore alla bocca, e/o alla mandibola/mascella, gonfiore o ulcere all'interno della bocca,
intorpidimento o una percezione di pesantezza alla mandibola/mascella, o perdita di un dente.
Questi potrebbero essere segni di danno osseo nella mandibola/mascella (osteonecrosi)
generalmente associati a ritardo della guarigione e infezione, spesso dopo estrazione dentale.
Contatti il medico e il dentista se accusa tali sintomi,

44
raramente pu verificarsi una frattura insolita del femore in particolare in pazienti in trattamento
da lungo tempo per l'osteoporosi. Contatti il medico se manifesta dolore, debolezza o malessere
alla coscia, allanca o allinguine in quanto potrebbe essere unindicazione precoce di una
possibile frattura del femore,
ulcere della bocca quando le compresse vengono masticate o succhiate.

Se si manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si

E utile prendere nota degli eventuali sintomi che dovessero verificarsi, del momento del loro inizio e
della loro durata.


Tenere questo medicinale fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.

Non usi ADROVANCE dopo la data di scadenza che riportata sullastuccio e sul blister dopo SCAD.
La data di scadenza si riferisce allultimo giorno del mese.

Conservare nel blister originale per proteggere il medicinale dalla luce e dallumidit.

Non getti alcun medicinale nellacqua di scarico o nei rifiuti domestici. Chieda al farmacista come
eliminare i medicinali che non utilizza pi. Questo aiuter a proteggere lambiente.


Cosa contiene ADROVANCE

I principi attivi sono acido alendronico e colecalciferolo (vitamina D
3
). Ogni compressa contiene
70 mg di acido alendronico come alendronato sodico triidrato e 70 microgrammi (2800 UI) di
3
).

Gli eccipienti sono cellulosa microcristallina (E 460), lattosio anidro, trigliceridi a catena media,
gelatina, croscarmellosa sodica, saccarosio, silice colloidale, magnesio stearato (E 572),
butilidrossitoluene (E 321), amido modificato (mais) e silicato di sodio e alluminio (E 554).

Descrizione dell'aspetto di ADROVANCE e contenuto della confezione

ADROVANCE 70 mg/2800 UI compresse disponibile come compresse di colore bianco-biancastro,
a forma di capsula, con inciso il contorno dellimmagine di un osso da un lato e 710 dallaltro.

Le compresse vengono fornite in blister in alluminio in astucci delle seguenti dimensioni

2 compresse (1 blister contenente 2 compresse)
6 compresse (3 blister ciascuno contenente 2 compresse)
12 compresse (3 blister ciascuno contenente 4 compresse).


45
Titolare della autorizzazione
allimmissione in commercio
Merck Sharp & Dohme Ltd
Regno Unito

Produttore
Waarderweg 39

Per ulteriori informazioni su questo medicinale, contatti il rappresentante locale del titolare
dell'autorizzazione allimmissione in commercio.

Belgique/Belgi/Belgien
MSD Belgium BVBA/SPRL
Tl/Tel: 0800 38 693 (+32 (0) 27766211)
dpoc_belux@merck.com

Luxembourg/Luxemburg
Tl/Tel: 0800 38 693 (+32 (0) 27766211)

.: +359 2 819 3737
info-msdbg@merck.com

Magyarorszg
MSD Pharma Hungary Kft.
Tel.: +36 1 888 53 00
hungary_msd@merck.com

esk republika
Merck Sharp & Dohme s.r.o.
Tel.: +420 233 010 111
msd_cr@merck.com

Malta
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Tel: +357 22866700
malta_info@merck.com

Danmark
MSD Danmark ApS
Tlf: +45 44824000
dkmail@merck.com

Nederland
Tel: +31 (0)800 99 99 000 (+31 (0)23
5153153)
medicalinfo.nl@merck.com

Deutschland
MSD SHARP & DOHME GMBH
Tel: 0800 673 673 673 (+49 (0) 89 4561 2612)
e-mail@msd.de

Norge
MSD (Norge) AS
Tlf: +47 32 20 73 00
msdnorge@msd.no

Eesti
Merck Sharp & Dohme O
Tel.: +372 6144 200
msdeesti@merck.com

sterreich
Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H.
Tel: +43 (0) 1 26 044
msd-medizin@merck.com

E
MSD ....
: + 30-210 98 97 300
cora.greece.gragcm@merck.com

Polska
MSD Polska Sp.z o.o.
Tel.: +48 22 549 51 00
msdpolska@merck.com

Espaa
Ferrer Internacional, S.A.
Tel: +34 93 600 37 00
medicaldep@ferrergrupo.com

Portugal
Tecnifar- Indstria Tcnica Farmacutica, S.A.
Tel: +351 210 330 700
farmalerta@tecnifar.pt

46
France
IPSEN PHARMA
65 quai Georges Gorse
92100 BOULOGNE-BILLANCOURT
Tl : +33 (0)1 58 33 50 00

Romnia
Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.
Tel: + 4021 529 29 00
msdromania@merck.com

Ireland
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health)
Limited
Tel: +353 (0)1 2998771
medinfo_ireland@merck.com

Slovenija
Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila
d.o.o.
Tel: + 386 1 5204201
msd_slovenia@merck.com

sland
Vistor hf.
Smi: +354 535 7000

Slovensk republika
Merck Sharp & Dohme, s. r. o.
Tel.: +421 2 58282010
msd_sk@merck.com

talia
Addenda Pharma S.r.l.,
Tel: +39-06-9139 3303
info@addenda.it

Suomi/Finland
MSD Finland Oy
Puh/Tel: +358 (0) 9 804650
info@msd.fi

: 80000 673 (+357 22866700)
cyprus_info@merck.com

Sverige
Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB
Tel: +46 77 5700488
medicinskinfo@merck.com

Latvija
SIA Merck Sharp & Dohme Latvija
Tel: +371 67364 224
msd_lv@merck.com

United Kingdom
Merck Sharp & Dohme Limited
Tel: +44 (0) 1992 467272
medicalinformationuk@merck.com

Lietuva
UAB Merck Sharp & Dohme
Tel.: +370 5 278 02 47
msd_lietuva@merck.com

Questo foglio illustrativo stato aggiornato il

Informazioni pi dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web della Agenzia europea
dei medicinali: http://www.ema.europa.eu.

47
Foglio illustrativo: Informazioni per l'utilizzatore


Legga attentamente questo foglio prima di prendere questo medicinale perch contiene
importanti informazioni per lei, anche se le stato gi prescritto in precedenza.
- Conservi questo foglio. Potrebbe aver bisogno di leggerlo di nuovo.
- Se ha qualsiasi dubbio, si rivolga al medico o al farmacista.
- Questo medicinale stato prescritto soltanto per lei. Non lo dia ad altre persone, anche se i
sintomi della malattia sono uguali ai suoi, perch potrebbe essere pericoloso.
- Se si manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si
- E molto importante comprendere le informazioni contenute nel paragrafo 3. Come prendere
ADROVANCE, prima di prendere questo medicinale.

Contenuto di questo foglio:



Cosa ADROVANCE?
ADROVANCE una compressa che contiene due principi attivi, acido alendronico (comunemente
chiamato alendronato) e colecalciferolo, noto come vitamina D
3
.

Cosa lalendronato?
Lalendronato appartiene ad un gruppo di farmaci non ormonali denominati bisfosfonati.
Lalendronato previene la perdita di tessuto osseo che si verifica nelle donne dopo la menopausa e
favorisce la ricostruzione dellosso. Lalendronato riduce il rischio di fratture vertebrali e dellanca.

Cosa la vitamina D?
La vitamina D un elemento nutritivo essenziale, richiesto per lassorbimento del calcio e la salute
delle ossa. Lorganismo pu assorbire calcio in modo adeguato dagli alimenti solo se ha sufficiente
vitamina D. Gli alimenti che contengono vitamina D sono molto pochi. Lapporto principale di
vitamina D avviene in estate attraverso lesposizione alla luce solare, che produce la vitamina D nella
pelle. Con linvecchiamento la pelle produce meno vitamina D. Troppo poca vitamina D pu portare a
perdita di tessuto osseo ed osteoporosi. Una carenza grave di vitamina D pu causare debolezza
muscolare che pu portare a cadute e ad un maggiore rischio di fratture.

A cosa serve ADROVANCE?
Il medico le ha prescritto ADROVANCE per il trattamento dellosteoporosi e per ridurre il rischio di
insufficienza di vitamina D. ADROVANCE riduce il rischio di fratture della colonna vertebrale e
dellanca nelle donne dopo la menopausa.

Cosa losteoporosi?
Losteoporosi un assottigliamento e un indebolimento delle ossa. E comune nelle donne dopo la
menopausa. In menopausa, le ovaie smettono di produrre gli ormoni femminili, gli estrogeni, che
contribuiscono a mantenere sano lo scheletro della donna. Di conseguenza, si verifica perdita di
tessuto osseo e losso diviene pi debole. Il rischio di osteoporosi tanto pi grande quanto pi
precocemente la donna raggiunge la menopausa.

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Nelle fasi iniziali, losteoporosi normalmente non d sintomi. Se tuttavia non si interviene con un
trattamento, possono verificarsi delle fratture. Anche se usualmente le fratture sono dolorose, le
fratture delle ossa della colonna vertebrale possono non essere avvertite fino a quando non risultino in
una diminuzione della statura. Le fratture possono verificarsi durante le attivit quotidiane come alzare
pesi, o con piccoli traumi che non sarebbero in grado di provocare fratture nellosso normale. Le
fratture si verificano normalmente nellanca, nella colonna vertebrale o nel polso e possono essere non
solo dolorose ma possono portare a notevoli deformit e disabilit, come per esempio incurvamento
della schiena (gobba) e limitazioni nei movimenti.

Come si pu trattare losteoporosi?
Losteoporosi pu essere trattata e non mai troppo tardi per cominciare il trattamento.

Insieme al trattamento con ADROVANCE, il medico pu suggerire di cambiare lo stile di vita per
migliorare le condizioni della malattia, come:

Smettere di fumare il fumo sembra aumentare la velocit con cui viene perduto tessuto osseo e,
perci, pu aumentare il rischio di fratture.

Esercizio fisico come i muscoli, le ossa hanno bisogno di esercizio fisico per restare forti e
sane. Consultare il medico prima di iniziare qualsiasi programma di esercizio
fisico.

Dieta equilibrata il medico potr dare informazioni sulla dieta o sulla eventuale necessit di
assumere integratori alimentari.


Non prenda ADROVANCE
se allergico (ipersensibile) ad alendronato sodico triidrato, colecalciferolo o uno qualsiasi
degli altri eccipienti,
se presenta alcuni problemi allesofago (il canale che connette la bocca con lo stomaco), come
restringimenti e difficolt ad inghiottire,
se non riesce a stare in piedi o seduto con il busto eretto per almeno 30 minuti,
se il medico le ha detto che ha bassi livelli di calcio nel sangue.

Se pensa di rientrare in uno di questi casi, non prenda le compresse. Consulti il medico e segua le
indicazioni date.

Avvertenze e precauzioni
Prima di prendere ADROVANCE informi il medico o il farmacista se:
soffre di problemi renali,
ha difficolt ad inghiottire o problemi a carico dellapparato digerente,
il medico le ha detto che ha lesofago di Barrett (una malattia associata a modificazioni delle
cellule che rivestono internamente il tratto inferiore dell'esofago),
ha una condizione di salute dentale scadente, ha una malattia delle gengive, ha in previsione una
estrazione dentale o non si sottopone regolarmente a controlli dal dentista,
ha un cancro,
sta facendo chemioterapia o radioterapia,
sta prendendo corticosteroidi (quali prednisone o desametasone),
o stato un fumatore (poich questo pu aumentare il rischio di problemi dentali).

Le pu essere richiesto di sottoporsi ad un controllo odontoiatrico prima di iniziare il trattamento con
ADROVANCE.

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importante mantenere una buona igiene orale durante il trattamento con ADROVANCE. Deve
sottoporsi a controlli odontoiatrici periodici durante tutto il trattamento e deve contattare il medico o il
dentista se avverte qualsiasi tipo di problema alla bocca o ai denti quale perdita di denti, dolore o
gonfiore.

Possono verificarsi irritazione, infiammazione o ulcerazione dellesofago (il canale che unisce la bocca
allo stomaco) spesso con sintomi di dolore al torace, bruciore alla parte alta dello stomaco, difficolt o
dolore ad inghiottire, specialmente se i pazienti non bevono un bicchiere pieno di acqua di rubinetto
e/o se si stendono durante i primi 30 minuti dopo aver preso ADROVANCE. Questi effetti indesiderati
possono peggiorare se i pazienti continuano a prendere ADROVANCE dopo aver accusato questi
sintomi.

Bambini e adolescenti
ADROVANCE non deve essere somministrato a bambini di et inferiore a 18 anni.

Altri medicinali e ADROVANCE
Informi il medico o il farmacista se sta assumendo o ha recentemente assunto qualsiasi altro
medicinale, anche quelli senza prescrizione medica.

E probabile che integratori di calcio, antiacidi, ed alcuni medicinali somministrati per via orale
interferiscano con lassorbimento di ADROVANCE se presi allo stesso tempo.
E dunque importante seguire le istruzioni date in paragrafo 3. Come prendere ADROVANCE e
aspettare almeno 30 minuti prima di assumere qualsiasi altro medicinale somministrato per via orale o
integratori.

Alcuni medicinali per il reumatismo o per il dolore a lungo termine chiamati FANS (ad es. aspirina o
ibuprofene) potrebbero causare problemi digestivi. Pertanto, si deve usare cautela quando questi
medicinali vengono presi contemporaneamente con ADROVANCE.

E' probabile che alcuni medicinali o additivi alimentari possano impedire alla vitamina D contenuta in
ADROVANCE di penetrare nell'organismo, inclusi sostituti artificiali del grasso, oli minerali, il
medicinale per perdere peso orlistat e i medicinali per abbassare il colesterolo colestiramina e
colestipolo. I medicinali per le crisi convulsive (epilessia) possono diminuire l'efficacia della
vitamina D.

ADROVANCE con cibi e bevande
E probabile che alimenti e bevande (inclusa lacqua minerale), diminuiscano lefficacia di
ADROVANCE se presi allo stesso tempo. E dunque importante seguire le istruzioni date in
paragrafo 3. Come prendere ADROVANCE. Deve attendere almeno 30 minuti prima di prendere
qualsiasi tipo di cibo o bevanda ad eccezione dell'acqua.

Gravidanza e allattamento
ADROVANCE indicato solo per le donne dopo la menopausa. Non prenda ADROVANCE se lei
incinta o pensa di poterlo essere o se sta allattando.

Guida di veicoli o utilizzo di macchinari
Con ADROVANCE sono stati riportati effetti indesiderati (per esempio offuscamento della vista,
capogiro e grave dolore osseo, articolare o muscolare) che possono interferire sulla sua capacit di
guidare veicoli o sull'utilizzo di macchinari (vedere Possibili effetti indesiderati). Se dovesse
verificarsi uno qualsiasi di questi effetti indesiderati non deve guidare fino a che non si sente bene.

ADROVANCE contiene lattosio e saccarosio.
Se le stato detto dal medico che ha una intolleranza ad alcuni zuccheri, contatti il medico prima di
prendere questomedicinale.

50

Prenda sempre ADROVANCE seguendo esattamente le istruzioni del medico o del farmacista. Se ha
dubbi consulti il medico o il farmacista.

Prendere una compressa di ADROVANCE una volta alla settimana.

Per ottenere benefici dal trattamento con ADROVANCE necessario seguire attentamente le
indicazioni di seguito riportate.

1) Scelga il giorno della settimana che meglio si concilia con le sue attivit. Prenda una compressa
di ADROVANCE una volta a settimana nel giorno prescelto.

E molto importante che lei segua le istruzioni 2), 3), 4), e 5) per facilitare lingresso veloce della
compressa di ADROVANCE nello stomaco e contribuire a ridurre la possibilit di irritare lesofago (il
canale che connette la bocca allo stomaco).

2) Dopo essersi alzato dal letto per iniziare la giornata, e prima di aver preso qualsiasi alimento,
bevanda o altro farmaco della giornata, ingerisca la compressa intera di ADROVANCE con un
bicchiere pieno di acqua di rubinetto (non acqua minerale) (non meno di 200 ml).
Non prendere con acqua minerale (liscia o gassata).
Non prendere con caff o t.
Non prendere con succhi o latte.

Non frantumare o masticare o lasciare sciogliere in bocca la compressa.

3) Non si distenda mantenga il busto in posizione eretta (mentre seduto, mentre in piedi,
mentre cammina) per almeno 30 minuti dopo aver ingerito la compressa. Non si distenda
finch non ha mangiato qualcosa.

4) ADROVANCE non deve essere assunto al momento di coricarsi o prima di alzarsi dal letto

5) Nel caso compaia difficolt o dolore ad inghiottire, dolore toracico o insorga o peggiori un
bruciore alla parte alta dello stomaco, interrompa lassunzione di ADROVANCE e contatti il
medico.

6) Dopo aver ingerito la compressa di ADROVANCE, attendere almeno 30 minuti prima di
mangiare, bere o prendere gli altri medicinali della giornata, inclusi antiacidi, integratori di
calcio e vitamine. ADROVANCE efficace solo quando viene preso a stomaco vuoto.

Se prende pi ADROVANCE di quanto deve
Se per errore prende troppe compresse, beva un bicchiere pieno di latte e contatti immediatamente il
medico. Non provochi il vomito e non si distenda.

Se dimentica di prendere ADROVANCE
Se dimentica di prendere la compressa, sufficiente prendere una compressa di ADROVANCE il
mattino successivo. NON prenda due compresse nello stesso giorno. Successivamente, ricominci a

Se interrompe il trattamento con ADROVANCE
E importante continuare a prendere ADROVANCE fino a quando prescritto dal medico.
ADROVANCE efficace per il trattamento dellosteoporosi solo se si continua a prendere le
compresse.

Se ha qualsiasi dubbio sulluso di questo farmaco, si rivolga al medico o al farmacista.

51


Come tutti i medicinali, ADROVANCE pu causare effetti indesiderati, sebbene non tutte le persone li
manifestino.

Vada immediatamente dal medico se nota uno qualsiasi dei seguenti effetti indesiderati, che possono
essere gravi, e per i quali pu avere bisogno di un trattamento medico urgente:
reazioni allergiche come orticaria; gonfiore del volto, delle labbra, della lingua e/o della gola,
possibile causa di difficolt nel respirare o nel deglutire; gravi reazioni della pelle.

Altri effetti indesiderati includono
Molto comune (pu interessare pi di 1 persona su 10):
dolore osseo, muscolare e/o articolare che talvolta grave.

Comune (pu interessare fino a 1 persona su 10):
bruciore; difficolt ad ingoiare; dolore nellingoiare; ulcere dellesofago (il canale che connette
la bocca allo stomaco) che causa dolore al torace, bruciore o difficolt o dolore ad ingoiare,
gonfiore delle articolazioni,
dolore addominale; sensazione di fastidio allo stomaco o eruttazione dopo i pasti; costipazione;
senzazione di pienezza o gonfiore allo stomaco; diarrea, gas intestinali,
perdita di capelli; prurito,
mal di testa; capogiro,
stanchezza; gonfiore delle mani o delle gambe.

Non comune (pu interessare fino a 1 persona su 100):
nausea; vomito,
irritazione o infiammazione dell'esofago (il canale che connette la bocca allo stomaco) o dello
stomaco,
feci nere o scure,
visione appannata; dolore o arrossamento degli occhi,
eruzione cutanea; arrossamento della pelle
sintomi simil-influenzali passeggeri, come dolori muscolari, sensazione di malessere generale e
talvolta con febbre di solito allinizio del trattamento,
disturbo del gusto.

Raro (pu interessare fino a 1 persona su 1.000):
sintomi dovuti a bassi livelli di calcio nel sangue inclusi crampi muscolari o spasmi e/o
formicolio alle dita o intorno alla bocca.
ulcere peptiche o dello stomaco (talvolta gravi o con sanguinamento),
restringimento dell'esofago (il canale che connette la bocca allo stomaco),
eruzione cutanea peggiorata dallesposizione alla luce solare,
dolore alla bocca, e/o alla mandibola/mascella, gonfiore o ulcere all'interno della bocca,
intorpidimento o una percezione di pesantezza alla mandibola/mascella, o perdita di un dente.
Questi potrebbero essere segni di danno osseo nella mandibola/mascella (osteonecrosi)
generalmente associati a ritardo della guarigione e infezione, spesso dopo estrazione dentale.
Contatti il medico e il dentista se accusa tali sintomi,
raramente pu verificarsi una frattura insolita del femore in particolare in pazienti in trattamento
da lungo tempo per l'osteoporosi. Contatti il medico se manifesta dolore, debolezza o malessere
alla coscia, allanca o allinguine in quanto potrebbe essere unindicazione precoce di una
possibile frattura del femore,
ulcere della bocca quando le compresse vengono masticate o succhiate.

52
Se si manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si
E utile prendere nota degli eventuali sintomi che dovessero verificarsi, del momento del loro inizio e
della loro durata.


Tenere questo medicinale fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.

Non usi ADROVANCE dopo la data di scadenza che riportata sullastuccio e sul blister dopo SCAD.
La data di scadenza si riferisce allultimo giorno del mese.

Conservare nel blister originale per proteggere il medicinale dalla luce e dallumidit.

Non getti alcun medicinale nellacqua di scarico o nei rifiuti domestici. Chieda al farmacista come
eliminare i medicinali che non utilizza pi. Questo aiuter a proteggere lambiente.


Cosa contiene ADROVANCE

I principi attivi sono acido alendronico e colecalciferolo (vitamina D
3
). Ogni compressa contiene
70 mg di acido alendronico come alendronato sodico triidrato e 140 microgrammi (5600 UI) di
3
).

Gli eccipienti sono cellulosa microcristallina (E 460), lattosio anidro, trigliceridi a catena media,
gelatina, croscarmellosa sodica, saccarosio, silice colloidale, magnesio stearato (E 572),
butilidrossitoluene (E 321), amido modificato (mais) e silicato di sodio e alluminio (E 554).

Descrizione dell'aspetto di ADROVANCE e contenuto della confezione

ADROVANCE 70 mg/5600 UI compresse disponibile come compresse di colore bianco-biancastro,
a forma di rettangolo modificato, con inciso il contorno dellimmagine di un osso da un lato e 270
dallaltro.

Le compresse vengono fornite in blister in alluminio in astucci delle seguenti dimensioni

12 compresse (3 blister ciascuno contenente 4 compresse).


Titolare della autorizzazione
allimmissione in commercio
Merck Sharp & Dohme Ltd
Regno Unito

Produttore
Waarderweg 39

53

Per ulteriori informazioni su questo medicinale, contatti il rappresentante locale del titolare
dell'autorizzazione allimmissione in commercio.

Belgique/Belgi/Belgien
Tl/Tel: 0800 38 693 (+32 (0) 27766211)

Luxembourg/Luxemburg
Tl/Tel: 0800 38 693 (+32 (0) 27766211)

.: +359 2 819 3737
info-msdbg@merck.com

Magyarorszg
MSD Pharma Hungary Kft.
Tel.: +36 1 888 53 00
hungary_msd@merck.com

esk republika
Merck Sharp & Dohme s.r.o.
Tel.: +420 233 010 111
msd_cr@merck.com

Malta
Tel: +357 22866700
malta_info@merck.com

Danmark
MSD Danmark ApS
Tlf: +45 44824000
dkmail@merck.com

Nederland
Tel: +31 (0)800 99 99 000 (+31 (0)23
5153153)
medicalinfo.nl@merck.com

Deutschland
MSD SHARP & DOHME GMBH
Tel: 0800 673 673 673 (+49 (0) 89 4561 2612)
e-mail@msd.de

Norge
MSD (Norge) AS
Tlf: +47 32 20 73 00
msdnorge@msd.no

Eesti
Merck Sharp & Dohme O
Tel.: +372 6144 200
msdeesti@merck.com

sterreich
Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H.
Tel: +43 (0) 1 26 044
msd-medizin@merck.com

E
MSD ....
: + 30-210 98 97 300
cora.greece.gragcm@merck.com

Polska
MSD Polska Sp.z o.o.
Tel.: +48 22 549 51 00
msdpolska@merck.com

Espaa
Ferrer Internacional, S.A.
Tel: +34 93 600 37 00
medicaldep@ferrergrupo.com

Portugal
Tecnifar- Indstria Tcnica Farmacutica, S.A.
Tel: +351 210 330 700
farmalerta@tecnifar.pt

France
IPSEN PHARMA
65 quai Georges Gorse
92100 BOULOGNE-BILLANCOURT
Tl : +33 (0)1 58 33 50 00

Romnia
Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.
Tel: + 4021 529 29 00
msdromania@merck.com

Ireland
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health)
Limited
Tel: +353 (0)1 2998771
medinfo_ireland@merck.com

Slovenija
Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila
d.o.o.
Tel: + 386 1 5204201
msd_slovenia@merck.com

54
sland
Vistor hf.
Smi: +354 535 7000

Slovensk republika
Merck Sharp & Dohme, s. r. o.
Tel.: +421 2 58282010
msd_sk@merck.com

talia
Addenda Pharma S.r.l.,
Tel: +39-06-9139 3303
info@addenda.it

Suomi/Finland
MSD Finland Oy
Puh/Tel: +358 (0) 9 804650
info@msd.fi

: 80000 673 (+357 22866700)
cyprus_info@merck.com

Sverige
Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB
Tel: +46 77 5700488
medicinskinfo@merck.com

Latvija
SIA Merck Sharp & Dohme Latvija
Tel: +371 67364 224
msd_lv@merck.com

United Kingdom
Merck Sharp & Dohme Limited
Tel: +44 (0) 1992 467272
medicalinformationuk@merck.com

Lietuva
UAB Merck Sharp & Dohme
Tel.: +370 5 278 02 47
msd_lietuva@merck.com

Questo foglio illustrativo stato aggiornato il

Informazioni pi dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web della Agenzia europea
dei medicinali: http://www.ema.europa.eu.

7 Westferry Circus Canary Wharf London E14 4HB United Kingdom
Telephone +44 (0)20 7418 8400 Facsimile +44 (0) 20 7523 7455
E-mail info@ema.europa.eu Website www.ema.europa.eu
An agency of the European Union

Adrovance
Procedural steps taken and scientific information after the authorisation
No Scope Opinion/
Notification
1

issued on
Commission
Decision
Issued
2
/
amended on
Product
Information
affected
3

Summary
N/0024 Minor change in labelling or package leaflet
not connected with the SPC (Art. 61.3
Notification)
11/01/2012 n/a PL
R/0013
Renewal of the Marketing Authorisation
22/09/2011 21/11/2011 SPC, Annex II,
Labelling, PL
Based upon the data that have become available since the
granting of the initial Marketing Authorisation, the CHMP
considers that the benefit-risk balance of Adrovance remains
positive, but considers that its safety profile is to be closely
monitored for the following reasons:
There are a number of ongoing safety issues for alendronate for
which post-marketing studies are ongoing or planned, the results
of which are expected to yield important new safety data which
could impact on the benefit-risk balance of the product. These
studies pertain to oesophageal adverse effects and atypical
femoral fractures
Therefore, based upon the safety profile of Adrovance, which
requires the submission of 3-yearly PSURs, the CHMP concluded
that the MAH should submit one additional renewal application in
5 years time.
IG/0112 C.I.9.h - Changes to an existing
pharmacovigilance system as described in
the DDPS - Other change(s) to the DDPS
that does not impact on the operation of the
11/10/2011 n/a

1
Notifications are issued for type I variations (unless part of a group or a worksharing application). Opinions are issued for all other procedures.
2
No Commission Decision is issued for type IA and type IB variations or for type II variations and annual re-assessments that do not affect the annexes.
3
SPC (Summary of Product Characteristics), Annex II, Labelling, PL (Package Leaflet).

Adrovance
Page 2/7

No Scope Opinion/
Notification
1

issued on
Commission
Decision
Issued
2
/
amended on
Product
Information
affected
3

Summary
pharmacovigilance system
Notification)
06/09/2011 n/a PL
A20/0012 Pursuant to Article 20 of Regulation (EC) No
726/2004, the European Commission
requested on 19 October 2010, the opinion
of the CHMP on measures necessary to
ensure the safe use of the above mentioned
medicinal product further to the CHMP
review on the currently available data in
relation to the incidence of atypical stress
fractures and its impact on the risk-benefit
balance.

Article 20 Review
14/04/2011 29/06/2011 Please refer to the Assessment Report: H-759-RAR-A20-0012-en
IG/0060/G This was an application for a group of
variations.
B.II.e.5.b - Change in pack size of the
finished product - Deletion of a pack size(s),
B.II.e.6.a - Change in any part of the
(primary) packaging material not in contact
with the finished product formulation -
Change that affects the product information

27/04/2011 n/a SPC, Labelling,
PL

WS/0095 This was an application for a variation
following a worksharing procedure according
to Article 20 of Commission Regulation (EC)
No 1234/2008.
Update of SPC to re-structure section 4.8
(and corresponding section in the PL) in
accordance with the current SPC Guideline
and QRD guidance, as agreed during the
assessment of the FOSAVANCE Renewal. In
addition the MAH requested changes in
Section 6 of the PL in the details of local
representatives and a minor change in
Annex II (deletion of DDPS version
number).
17/02/2011 18/03/2011 SPC, Annex II,
PL
The information in section 4.8 of the SPC is restructured
according to QRD guidance and the Guideline on Summary of
Product Characteristics Rev.2 (September 2009). The previous
separate tables for adverse reactions reported during clinical
studies and/or post-marketing use with defined frequency, and
adverse reactions reported during post-marketing experience
with unknown frequency, have been consolidated into one single
tabulated list of adverse reactions. Additionally, the frequency
category for the adverse reactions that had been added to the
label based on post-marketing data was re-assessed according to
EU SmPC Guideline.
In addition the MAH details of the local representatives in Section
6 of the PL were amended and the version number of the DDPS
was deleted from Annex II .

Adrovance
Page 3/7

No Scope Opinion/
Notification
1

issued on
Commission
Decision
Issued
2
/
amended on
Product
Information
affected
3

Summary
This application was submitted as a Type II
variation following a worksharing procedure
according to Article 20 of Commission
Regulation (EC) No 1234/2008.

C.I.4 - Variations related to significant
modifications of the SPC due in particular to
new quality, pre-clinical, clinical or
pharmacovigilance data

IG/0040 A.4 - Administrative change - Change in the
name and/or address of a manufacturer or
supplier of the AS, starting material, reagent
or intermediate used in the manufacture of
the AS
18/01/2011 n/a
WS/0038 This was an application for a variation
following a worksharing procedure according
to Article 20 of Commission Regulation (EC)
No 1234/2008.
C.I.4 - Variations related to significant
modifications of the SPC due in particular to
new quality, pre-clinical, clinical or
pharmacovigilance data

21/10/2010 29/11/2010 SPC, PL This variation concerns an update of the SPC, further to a
cumulative review by the MAH of spontaneous reports describing
osteonecrosis of the jaw (ONJ), to add "smoking" as a risk factor
for ONJ in section 4.4 of the SPC. The application was submitted
as a Type II variation following a worksharing procedure
according to Article 20 of Commission Regulation (EC) No
1234/2008.
As the information about ONJ in the Product Information did not
fully reflect the key messages regarding the risk minimisation
measures for ONJ as identified in the Article 5(3) Referral on
bisphosphonates and ONJ, additional wording fully reflecting
those key messages were implemented in SPC section 4.4. The
description of ONJ in SPC section 4.8 was shortened. The PL was
amended accordingly, informing patients about the symptoms of
ONJ and what action to take; advising on the need for patients to
maintain good oral hygiene, to receive routine dental check ups
and to report any oral symptoms such as dental mobility, pain or
swelling; advising on the possible need for patients to have a
dental check- up before starting treatment with the medicinal
product.

In addition, the PL section 2 was reformatted for
FOSAVANCE/ADROVANCE/VANTAVO to make it consistent with
FOSAMAX; the details of the Dutch local representative in
Section 6 were amended; the ADROVANCE and VANTAVO

Adrovance
Page 4/7

No Scope Opinion/
Notification
1

issued on
Commission
Decision
Issued
2
/
amended on
Product
Information
affected
3

Summary
annexes were harmonised with the annexes of Fosavance as
agreed during the Fosavance Renewal (QRD changes).
IG/0027/G This was an application for a group of
variations.
C.I.9.g - Changes to an existing
the DDPS - Change of the site undertaking
pharmacovigilance activities,
C.I.9.h - Changes to an existing
the DDPS - Other change(s) to the DDPS
that does not impact on the operation of the
pharmacovigilance system

10/11/2010 n/a Annex II
IG/0020 B.I.a.2.a - Changes in the manufacturing
process of the AS - Minor change in the
manufacturing process of the AS
14/09/2010 n/a
IG/0003 B.II.b.2.b.1 - Change to batch release
arrangements and quality control testing of
the FP - Not including batch control/testing
06/05/2010 n/a Annex II, PL
II/0011 Update of section 4.4 'Special warnings and
precautions for use' of the SPC to list
Barrett's oesophagus as one of the
oesophageal diseases requiring caution
when alendronate therapy is administered,
following a request from the CHMP. Update
of section 2 'Before you take Adrovance' of
the PL accordingly.

Update of Summary of Product
Characteristics and Package Leaflet
24/09/2009 29/10/2009 SPC, PL Following the assessment of the MAH's cumulative review of
alendronate and oesophageal carcinoma, the CHMP concluded
that Barrett's oesophagus is a potentially premalignant condition
of the oesophagus and a significant marker for the development
of oesophageal cancer.

Although the data are currently inconclusive and further
investigation is required, the possibility that alendronate use
may be associated with an increased risk of oesophageal cancer
can not be excluded.

Therefore Barrett's oesophagus was included as a warning in
section 4.4 of the SPC.
II/0010 Update of the Detailed Description of the
Pharmacovigilance System (DDPS) to
version 6.0. Annex II has been updated to
reflect the version number of the DDPS.

25/06/2009 16/07/2009 Annex II The MAH updated its DDPS and submitted therefore this type II
variation. The CHMP considers that the Pharmacovigilance
System as described by the MAH fulfils the requirements and is
considered acceptable.

Adrovance
Page 5/7

No Scope Opinion/
Notification
1

issued on
Commission
Decision
Issued
2
/
amended on
Product
Information
affected
3

Summary
Update of DDPS (Pharmacovigilance)
II/0009 To update section 4.2, 4.4, 4.5, 4.7 and 4.8
of the SPC following the outcome of the final
assessment for nationally authorised
Alendronate containing medicinal products
under the PSUR Work-sharing Agreement
procedure.
Sections 2, 3 and 4 of the PL have been
updated accordingly.

29/05/2009 02/07/2009 SPC, PL The present variation introduced the following changes:
Clarification on the need to swallow the tablet as a whole, in
section 4.2 and clarification on the known risk in increasing bone
mineral, decreases in serum calcium and phosphate especially in
patients taking glucocorticoids was introduced in section 4.4. In
addition, section 4.7 was updated following certain adverse drug
reactions which may affect ability to drive. Furthermore, section
4.5 was updated to include that caution should be used during
concomitant use of non-steroidal anti-inflammatory drugs
(NSAIDs) with alendronate due to an increased risk of serious
upper GI complications in patients taking NSAIDs and
alendronate concomitantly, and in section 4.8 dysgeusia was
added as side effect. The PL has been updated accordingly.
II/0008 To update sections 4.4 and 4.8 of the SPC
with low energy stress fractures and to
update the post-marketing experience in
section 4 of the PL accordingly as requested
by CHMP in December 2008.

The MAH also took the opportunity to
correct the numbering of sections 1 and 3 of
the PL in the annexes of Adrovance 70
mg/5600 IU tablets and to correct minor
editorial errors in section 6 of the PL for
both Adrovance 70 mg/2800 IU tablets and
Adrovance 70 mg/5600 IU tablets.

19/02/2009 07/04/2009 SPC, PL For further information please refer to the Scientific Discussion:
Adrovance-H-759-II-08-AR.
Notification)
14/11/2008 n/a PL
II/0006 Update of Summary of Product
To update section 4.8 "Undesirable effects"
of the Summary of Product Characteristics
(SPC) with the term "alopecia" based on a
26/06/2008 31/07/2008 SPC, PL From the time of market introduction of alendronate (16 July
1993) to 31 January 2008 the Marketing Authorisation Holder
has received a total of 1720 spontaneous adverse reaction
reports of alopecia in association with alendronate. A total of 224
reports had evidence of recovery/recovering upon

Adrovance
Page 6/7

No Scope Opinion/
Notification
1

issued on
Commission
Decision
Issued
2
/
amended on
Product
Information
affected
3

Summary
review of spontaneously reported adverse
events. The section 4 "possible side effects"
of the Package Leaflet (PL) is updated
accordingly. In addition, the MAH takes the
opportunity to update the PL with new
contact details for Iceland.

discontinuation of alendronate therapy, including 23 reports in
which patients restarted alendronate therapy and the condition
recurred. The reported adverse events were generally
characterised by diffuse loss of scalp hair 1-2 months after
initiation of alendronate therapy. As an improvement or full
recovery upon discontinuation of alendronate therapy was
observed in some of the cases, the CHMP considered that a
causal relationship between alopecia and alendronate therapy
cannot be excluded and agreed to include the term 'alopecia' in
section 4.8 of the SPC and accordingly in the PL.
Notification)
21/01/2008 n/a PL
II/0003 To add periodontal disease as a risk factor
for osteonecrosis of the jaw (ONJ) in
association with bisphosphonates in section
4.4 of the SPC.

Characteristics
20/09/2007 31/10/2007 SPC Evidence from the literature and spontaneous reports indicated
that periodontal disease is a risk factor for Osteonecrosis of the
jaw (ONJ) associated with bisphosphonates. Periodontal disease
was found in a subset of the patients in a review of spontaneous
cases reported with alendronate. A total of 147 spontaneous
reports of ONJ in association with alendronate sodium and
alendronate sodium/colecalciferol were identified. In 48 of these
reports the patients had periodontal disease and/or other
concurrent oral conditions including gum disorders and ill-fitting
dentures. The CHMP therefore agreed to update the SPC to
include periodontal disease as a risk factor for ONJ.
X/0001 This application consists in the increase of
the strength of vitamin D (colecalciferol)
contained within the combination with
alendronate 70mg from 2800 IU to 5600 IU
per tablet to be taken once a week in order
to further reduce the risk of vitamin D
deficiency in risk patient groups including
the elderly. The overall risk-benefit is
considered to be favourable. Given the
importance of adequate vitamin D status in
osteoporotic patients, and the evidence of a
high incidence of vitamin D insufficiency in
osteoporotic patients, this treatment would
simplify therapy and help to prevent vitamin
D insufficiency in this group. Furthermore,
the satisfactory safety profile of the
19/07/2007 02/10/2007 SPC, Labelling,
PL
This application consists in the increase of the strength of
vitamin D contained within the combination of alendronate
70mg/ colecaliferol (Vitamin D) from 70 2800 IU to 5600 IU per
tablet to be taken once a week in order to further reduce the risk
of vitamin D deficiency in risk patient groups including the
elderly. The overall risk-benefit is considered to be favourable.
Given the importance of adequate vitamin D status in
osteoporotic patients, and the evidence of a high incidence of
vitamin D insufficiency in osteoporotic patients, this treatment
would simplify therapy and help to prevent vitamin D
insufficiency in this group. Furthermore, the satisfactory safety
profile of the combination tablet, in both baseline vitamin D
sufficient and insufficient subjects, would make it suitable for
patients without the need for prior assessment of vitamin D
status.

Adrovance
Page 7/7

No Scope Opinion/
Notification
1

issued on
Commission
Decision
Issued
2
/
amended on
Product
Information
affected
3

Summary
combination tablet, in both baseline vitamin
D sufficient and insufficient subjects, would
make it suitable for patients without the
need for prior assessment of vitamin D
status. The Product Information of the 70
mg/5600 IU tablets reflects also that this
tablet should be given to patients who are
not receiving vitamin D supplementation and
are at risk of vitamin D insufficiency.

Annex I_2.(c) Change or addition of a new
strength/potency
Notification)
30/03/2007 n/a PL

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2

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Vedere paragrafo 4.4

Riportate durante lesperienza post-marketing.

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Riportate durante lesperienza post-marketing.

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