Teriflunomide Scheda Tecnica

ALLEGATO I
RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
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Documento reso disponibile da AIFA il 01/01/2020
Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei
medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione
all'immissione in commercio (o titolare AIC).
1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
AUBAGIO 14 mg compresse rivestite con film
2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Ciascuna compressa rivestita con film contiene 14 mg di teriflunomide.
Eccipiente con effetto noto: ciascuna compressa contiene 72 mg di lattosio (come monoidrato).
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICA
Compressa rivestita con film (compressa).
Compresse rivestite con film di forma pentagonale, di colore da azzurro chiaro ad azzurro pastello, con la
scritta "14" impressa su un lato e il logo aziendale inciso sull’altro.
4. INFORMAZIONI CLINICHE
4.1 Indicazioni terapeutiche
AUBAGIO è indicato per il trattamento di pazienti adulti affetti da sclerosi multipla (SM) recidivante
remittente.
(si prega di far riferimento al paragrafo 5.1 per informazioni importanti sulla popolazione per la quale è stata
stabilita l’efficacia).
4.2 Posologia e modo di somministrazione
Il trattamento deve essere iniziato e supervisionato da un medico esperto nella gestione della sclerosi
multipla.
Posologia
La dose raccomandata di teriflunomide è di 14 mg una volta al giorno.
Popolazioni particolari
Anziani
In considerazione dei dati insufficienti di sicurezza ed efficacia, AUBAGIO deve essere usato con cautela
nei pazienti di età pari e superiore a 65 anni.
Compromissione renale
Non è necessario alcun aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione renale lieve, moderata
e grave non sottoposti a dialisi.
I pazienti con compromissione renale grave sottoposti a dialisi non sono stati valutati.Teriflunomide è
controindicata in questa popolazione (vedere paragrafo 4.3).
Compromissione epatica
Non è necessario alcun aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione epatica lieve e
moderata. Teriflunomide è controindicata nei pazienti con compromissione epatica grave (vedere paragrafo
4.3).
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Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di teriflunomide nei bambini di età compresa tra 10 e meno di 18 anni non è stata
stabilita. Non c’è un uso rilevante di teriflunomide in bambini di età compresa tra la nascita e meno di 10
anni per il trattamento della sclerosi multipla.
Non ci sono dati disponibili.
Modo di somministrazione
Le compresse rivestite con film sono per uso orale. Le compresse devono essere deglutite intere con un po’
d’acqua. AUBAGIO può essere assunto con o senza cibo.
4.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Pazienti con compromissione epatica grave (classe Child-Pugh C).
Donne in stato di gravidanza o in età fertile che non utilizzano una contraccezione affidabile durante il
trattamento con teriflunomide e successivamente finché i suoi livelli plasmatici sono superiori a 0,02 mg/l
(vedere paragrafo 4.6). Occorre escludere la presenza di una gravidanza prima dell’inizio del trattamento
(vedere paragrafo 4.6).
Donne che allattano con latte materno (vedere paragrafo 4.6).
Pazienti in stati di immunodeficienza grave, ad es. la sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS).
Pazienti con funzionalità del midollo osseo compromessa in modo significativo o con forme significative di
anemia, leucopenia, neutropenia o trombocitopenia.
Pazienti con infezione in atto grave fino alla risoluzione (vedere paragrafo 4.4).
Pazienti con compromissione renale grave sottoposti a dialisi, perché l’esperienza clinica in questa
popolazione di pazienti è insufficiente.
Pazienti con ipoproteinemia grave, ad es. in sindrome nefrosica.
4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego
Monitoraggio
Prima del trattamento
Prima di iniziare il trattamento con teriflunomide è necessario valutare:
• Pressione arteriosa
• Alanina aminotransferasi/transaminasi sierica glutammico piruvica (ALT/SGPT)
• Emocromo completo con formula leucocitaria e conta piastrinica.
Durante il trattamento
Durante il trattamento con teriflunomide è necessario monitorare:
• Pressione arteriosa
o Controlli periodici
• Alanina aminotransferasi/transaminasi sierica glutammico piruvica (ALT/SGPT)
o Gli enzimi epatici devono essere valutati ogni 2 settimane durante i primi 6 mesi di
trattamento e successivamente ogni 8 settimane, oppure sulla base di come indicato da segni
e sintomi clinici come episodi inesplicabili di nausea, vomito, dolore addominale,
affaticamento, anoressia o ittero e/o urine scure. In caso di aumento di ALT (SGPT) tra 2 e 3
volte il limite superiore di normalità, il monitoraggio deve essere effettuato settimanalmente.
• L’emocromo completo deve essere effettuato in base ai segni e ai sintomi clinici (ad es. infezioni)
durante il trattamento.
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Procedura di eliminazione accelerata
Teriflunomide viene eliminata lentamente dal plasma. Senza una procedura di eliminazione accelerata, sono
necessari in media 8 mesi affinché vengano raggiunte concentrazioni plasmatiche inferiori a 0,02 mg/l,
sebbene in considerazione della variabilità individuale la clearance della sostanza può richiedere anche 2
anni. È possibile utilizzare una procedura di eliminazione accelerata in qualsiasi momento dopo
l’interruzione della somministrazione di teriflunomide (vedere paragrafi 4.6 e 5.2 per i dettagli procedurali).
Effetti epatici
Si sono osservati aumenti degli enzimi epatici in pazienti trattati con teriflunomide (vedere paragrafo 4.8).
Questi aumenti si sono verificati prevalentemente nei primi 6 mesi di trattamento.
Il trattamento con teriflunomide deve essere interrotto se si sospetta una lesione al fegato; prendere in
considerazione l’interruzione del trattamento con teriflunomide in caso di conferma di enzimi epatici elevati
(oltre tre volte l’ULN).
I pazienti con malattia epatica pre-esistente e/o che consumano abbondanti quantità di alcool possono essere
a maggior rischio di manifestare enzimi epatici elevati durante l’assunzione della teriflunomide e devono
essere monitorati attentamente per rilevare la comparsa di segni di malattia epatica.
Ipoproteinemia
Poiché teriflunomide ha un elevato legame con le proteine e poiché il legame dipende dalle concentrazioni
di albumina, ci si attende che le concentrazioni plasmatiche di teriflunomide non legata siano maggiori nei
pazienti con ipoproteinemia, ad es. nella sindrome nefrosica. Teriflunomide non deve essere usata in
pazienti con condizioni di ipoproteinemia grave.
Pressione arteriosa
Durante il trattamento con teriflunomide può verificarsi un aumento della pressione arteriosa (vedere
paragrafo 4.8). Controllare la pressione arteriosa prima dell’inizio del trattamento con teriflunomide e
successivamente a intervalli regolari. L’aumento della pressione arteriosa deve essere gestito in modo
adeguato prima e durante il trattamento con teriflunomide.
Infezioni
Nei pazienti con infezione severa in atto, l’inizio del trattamento con teriflunomide deve essere posticipato
fino alla risoluzione dell’infezione.
Nel corso di studi controllati con placebo, non si è osservato un aumento delle infezioni gravi con
teriflunomide (vedere paragrafo 4.8). Tuttavia, in base all’effetto immunomodulatorio di teriflunomide, se un
paziente sviluppa un’infezione grave, si deve prendere in considerazione la sospensione del trattamento con
il farmaco e, prima della ripresa della terapia, si devono rivalutare i benefici e i rischi. In considerazione
dell’emivita prolungata, è possibile effettuare l’eliminazione accelerata con colestiramina o carbone attivo.
I pazienti trattati con AUBAGIO devono essere informati della necessità di segnalare i sintomi di infezioni al
medico. I pazienti con infezioni acute o croniche in atto non devono iniziare il trattamento con AUBAGIO
fino alla risoluzione delle infezioni.
La sicurezza di teriflunomide negli individui con tubercolosi latente non è nota, perché negli studi clinici non
è stato condotto sistematicamente uno screening per la tubercolosi. Per i pazienti che risultano positivi allo
screening per la tubercolosi, trattare la malattia in base alla pratica clinica standard prima di iniziare la
terapia con AUBAGIO.
Reazioni respiratorie
Malattia polmonare interstiziale (ILD) è stata riportata con teriflunomide dopo l’immissione in commercio
del medicinale. ILD e peggioramento di una ILD pre-esistente sono state segnalate durante il trattamento con
leflunomide, il composto di origine di teriflunomide.
Il rischio è maggiore nei pazienti con una storia di ILD durante il trattamento con leflunomide.
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ILD può verificarsi in maniera acuta in qualsiasi momento durante la terapia con una presentazione clinica
variabile.
ILD può essere fatale. Sintomi polmonari di nuova insorgenza o in peggioramento, quali tosse persistente e
dispnea, possono essere motivi di interruzione della terapia e di ulteriori esami diagnostici, se necessario.
Se è necessaria l’interruzione del prodotto medicinale, si deve considerare l’avvio di una procedura di
eliminazione accelerata.
Effetti ematologici
E’ stata osservata una riduzione della conta leucocitaria media inferiore al 15% rispetto ai livelli basali
(vedere paragrafo 4.8). A titolo precauzionale, prima dell’inizio del trattamento con AUBAGIO deve essere
disponibile un emocromo completo recente con formula leucocitaria e conta delle piastrine; l’emocromo
completo deve essere inoltre valutato durante la terapia con AUBAGIO se indicato da segni e sintomi clinici
(ad es. infezioni).
Nei pazienti con episodi pre-esistenti di anemia, leucopenia e/o trombocitopenia, nonché nei pazienti con
compromissione della funzionalità del midollo osseo o quelli a rischio di soppressione del midollo osseo, il
rischio di disturbi ematologici è maggiore. Se si manifestano questi effetti, si deve prendere in
considerazione la procedura di eliminazione accelerata (vedere sopra) per ridurre i livelli plasmatici di
teriflunomide.
In caso di reazioni ematologiche severe, compresa la pancitopenia, il trattamento con AUBAGIO e con
qualsiasi terapia mielosoppressiva concomitante deve essere interrotto e deve essere presa in considerazione
una procedura di eliminazione accelerata della teriflunomide.
Reazioni cutanee
Dopo l’immissione in commercio del medicinale sono stati segnalati casi di reazioni cutanee severe (incluse
sindrome di Stevens Johnson e necrolisi tossica epidermica).
Nei pazienti trattati con il composto di origine leflunomide sono stati segnalati anche casi molto rari di
Reazione da Farmaco con Eosinofilia e Sintomi Sistemici (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic
Symptoms - DRESS).
In caso di stomatite ulcerosa, la somministrazione di teriflunomide deve essere interrotta. Se si osservano

reazioni cutanee e/o mucosali che suscitano il sospetto di reazioni cutanee severe maggiori generalizzate
(sindrome di Stevens Johnson o necrolisi tossica epidermica-sindrome di Lyell), la somministrazione di
teriflunomide e di altri trattamenti eventualmente associati deve essere interrotta e deve essere iniziata
immediatamente una procedura di eliminazione accelerata. In questi casi, i pazienti non devono essere
nuovamente esposti alla teriflunomide (vedere paragrafo 4.3).
Neuropatia periferica
Sono stati segnalati casi di neuropatia periferica in pazienti trattati con AUBAGIO (vedere paragrafo 4.8). La
maggior parte dei pazienti è migliorata dopo l’interruzione di AUBAGIO. Tuttavia si è osservata un’ampia
variabilità del risultato finale, ad esempio in alcuni pazienti la neuropatia periferica si è risolta mentre in altri
si sono registrati sintomi persistenti. Se un paziente trattato con AUBAGIO sviluppa una neuropatia
periferica confermata, prendere in considerazione l’interruzione della terapia con AUBAGIO e l’esecuzione
di una procedura di eliminazione accelerata.
Vaccinazione
Due studi clinici hanno mostrato che vaccinazioni con neoantigene inattivato (prima vaccinazione) o
vaccinazioni di richiamo (riesposizione) erano sicure ed efficaci durante la terapia con AUBAGIO. L’uso di
vaccini vivi attenuati può comportare un rischio di infezioni e pertanto deve essere evitato.
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Terapie immunosoppressive o immunomodulanti
Poiché la leflunomide è il composto di origine della teriflunomide, la somministrazione concomitante di

teriflunomide e leflunomide non è raccomandata.
La somministrazione concomitante con terapie antineoplastiche o immunosoppressive per il trattamento della
SM non è stata valutata. Studi di sicurezza, nel corso dei quali teriflunomide è stata somministrata in
concomitanza con interferone beta o con glatiramer acetato per un massimo di un anno, non hanno rivelato
preoccupazioni specifiche per la sicurezza, tuttavia si è osservato un tasso più elevato di reazioni avverse
rispetto alla somministrazione di teriflunomide in monoterapia. La sicurezza a lungo termine di queste
associazioni nel trattamento della sclerosi multipla non è stata stabilita.
Passaggio al trattamento o dal trattamento con AUBAGIO
In base ai dati clinici relativi alla somministrazione concomitante di teriflunomide con interferone beta o con
glatiramer acetato, non è necessario un periodo di attesa quando si inizia il trattamento con teriflunomide
dopo l’interferone beta o il glatiramer acetato o quando si inizia il trattamento con l’interferone beta o il
glatiramer acetato dopo teriflunomide.
In considerazione della lunga emivita del natalizumab, si può avere un’esposizione concomitante, e di
conseguenza effetti immunitari concomitanti, anche per 2-3 mesi dopo l’interruzione del natalizumab se
AUBAGIO è stato iniziato immediatamente. Pertanto, occorre prestare cautela quando la terapia dei pazienti
viene cambiata dal natalizumab ad AUBAGIO.
In base all’emivita del fingolimod, sono necessari un intervallo di 6 settimane senza terapia per garantire la
clearance dalla circolazione e un periodo di 1-2 mesi affinché i linfociti ritornino all’intervallo normale dopo
l’interruzione del fingolimod. L’inizio di AUBAGIO durante questo intervallo determinerà un’esposizione
concomitante al fingolimod, che può indurre un effetto aggiuntivo sul sistema immunitario. È pertanto
indicata cautela.
Nei pazienti affetti da SM, il t1/2z mediano è risultato di circa 19 giorni dopo dosi ripetute di 14 mg. Se viene
presa la decisione di interrompere il trattamento con AUBAGIO, l’inizio di altre terapie durante l’intervallo
di 5 emivite della teriflunomide (circa 3,5 mesi sebbene possa essere più lungo in alcuni pazienti)
determinerà un’esposizione concomitante ad AUBAGIO, che può indurre un effetto aggiuntivo sul sistema
immunitario. È pertanto indicata cautela.
Lattosio
Poiché le compresse di AUBAGIO contengono lattosio, i pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza
al lattosio, di deficit di lattasi totale o di malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo
medicinale.
Interferenza nella determinazione dei livelli di calcio ionizzato
La misurazione dei livelli di calcio ionizzato può indicare dei valori falsamente ridotti durante il trattamento
con leflunomide e/o teriflunomide (il metabolita attivo di leflunomide) a seconda del tipo di strumento di
analisi impiegato (ad es. emogasanalizzatore). Di conseguenza deve essere messa in questione la plausibilità
della riduzione dei livelli di calcio ionizzato osservata nei pazienti sottoposti al trattamento con leflunomide
o teriflunomide. In caso di misurazioni dubbiose, si raccomanda di determinare la calcemia totale corretta in
base all'albumina.
4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione
Interazioni farmacocinetiche di altre sostanze sulla teriflunomide
La via di biotrasformazione primaria per teriflunomide è l’idrolisi, mentre l’ossidazione è una via minore.
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Induttori potenti del citocromo P450 (CYP) e dei trasportatori
La somministrazione concomitante di dosi ripetute (600 mg una volta al giorno per 22 giorni) di rifampicina
(un induttore del CYP2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 3A) e di un induttore dei trasportatori di efflusso P-
glicoproteina [P-gp] e proteina di resistenza al carcinoma mammario [BCRP] con teriflunomide (dose
singola di 70 mg) ha determinato una riduzione di circa il 40% dell’esposizione alla teriflunomide. La
rifampicina e altri induttori potenti noti del CYP e dei trasportatori, quali carbamazepina, fenobarbital,
fenitoina e iperico, devono essere usati con cautela durante il trattamento con teriflunomide.
Colestiramina o carbone attivo

A meno che non si desideri un’eliminazione accelerata, si raccomanda di non trattare i pazienti che
assumono teriflunomide con colestiramina o carbone attivo perché ciò determina una riduzione rapida e
significativa della concentrazione plasmatica della teriflunomide. Si ritiene che il meccanismo sia
l’interruzione del ricircolo enteroepatico e/o la dialisi gastrointestinale della teriflunomide.
Interazioni farmacocinetiche di teriflunomide su altre sostanze
Effetto di teriflunomide sul substrato del CYP2C8: repaglinide

Dopo la somministrazione di dosi ripetute di teriflunomide, si è osservato un aumento dei valori medi della
Cmax e dell’AUC della repaglinide (rispettivamente di 1,7 e 2,4 volte), a indicare che teriflunomide è un
inibitore del CYP2C8 in vivo. Pertanto, i medicinali metabolizzati dal CYP2C8, quali repaglinide, paclitaxel,
pioglitazone o rosiglitazone, devono essere usati con cautela durante il trattamento con teriflunomide.
Effetto di teriflunomide sui contraccettivi orali: 0,03 mg etinilestradiolo e 0,15 mg levonorgestrel

Cmax e dell’AUC0-24 dell’etinilestradiolo (rispettivamente di 1,58 e di 1,54 volte) e della Cmax e dell’AUC0-24
del levonorgestrel (rispettivamente di 1,33 e di 1,41 volte). Sebbene non si attenda che questa interazione
della teriflunomide influisca negativamente sull’efficacia dei contraccettivi orali, se ne deve tenere conto
nella scelta o aggiustamento del trattamento contraccettivo orale usato in associazione con teriflunomide.
Effetto di teriflunomide sul substrato del CYP1A2: caffeina

Dopo la somministrazione di dosi ripetute di teriflunomide, si è osservata una diminuzione dei valori medi
della Cmax e dell’AUC della caffeina (substrato del CYP1A2), rispettivamente del 18% e del 55%, a indicare
che teriflunomide può essere un debole induttore del CYP1A2 in vivo. Pertanto, i medicinali metabolizzati
dal CYP1A2 (quali duloxetina, alosetron, teofillina e tizanidina) devono essere usati con cautela durante il
trattamento con teriflunomide in quanto questa può determinare una riduzione dell’efficacia di tali prodotti
medicinali.
Effetto di teriflunomide sul warfarin

La somministrazione di dosi ripetute di teriflunomide non ha determinato alcun effetto sulla farmacocinetica
di S-warfarin, a indicare che teriflunomide non è un inibitore o un induttore del CYP2C9. Si è tuttavia
osservata una riduzione del 25% nel picco del rapporto internazionale normalizzato (INR) quando
teriflunomide è stata somministrata in concomitanza con il warfarin rispetto al warfarin in monoterapia.
Pertanto, quando il warfarin è somministrato in concomitanza con teriflunomide, si raccomanda un attento
monitoraggio dell’INR.
Effetto di teriflunomide sui substrati del trasportatore anionico organico 3 (OAT3)

Cmax e dell’AUC del cefaclor (rispettivamente di 1,43 e di 1,54 volte), a indicare che teriflunomide è un
inibitore dell’OAT3 in vivo. Si raccomanda pertanto cautela quando si somministra teriflunomide in
concomitanza con substrati dell’OAT3, quali cefaclor, benzilpenicillina, ciprofloxacina, indometacina,
ketoprofene, furosemide, cimetidina, metotrexato e zidovudina.
Effetto di teriflunomide sui substrati della BCRP e/o dei polipeptidi B1 e B3 di trasporto anionico organico
(OATP1B1/B3)
Cmax e dell’AUC della rosuvastatina (rispettivamente di 2,65 e di 2,51 volte). Tuttavia, questo aumento
dell’esposizione plasmatica alla rosuvastatina non ha apparentemente influito sull’attività della HMG-CoA
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reduttasi. Si raccomanda di ridurre la dose della rosuvastatina del 50% quando la si somministra in
concomitanza con teriflunomide. Per altri substrati della BCRP (ad es. metotrexato, topotecan, sulfasalazina,
daunorubicina, doxorubicina) e della famiglia OATP, in particolare gli inibitori della HMG-Co reduttasi (ad
es. simvastatina, atorvastatina, pravastatina, metotrexato, nateglinide, repaglinide, rifampicina), si deve
prestare cautela in caso di somministrazione concomitante con teriflunomide. I pazienti devono essere
attentamente monitorati per rilevare eventuali segni e sintomi di esposizione eccessiva ai medicinali e si
deve ridurre la dose di questi medicinali.
4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento
Uso nei soggetti di sesso maschile
Il rischio di tossicità embrio-fetale maschio-mediata indotto dal trattamento con teriflunomide è considerato
basso (vedere paragrafo 5.3).
Gravidanza
I dati relativi all’uso della teriflunomide in donne in gravidanza sono in numero limitato. Gli studi sugli
animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).
Teriflunomide può causare gravi difetti alla nascita se somministrata durante la gravidanza. Teriflunomide è
controindicata in gravidanza (vedere paragrafo 4.3).
Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento e dopo il
trattamento se le concentrazioni plasmatiche di teriflunomide sono superiori a 0,02 mg/l. Durante questo
periodo le donne devono parlare con il medico di eventuali intenzioni di interrompere o cambiare la
contraccezione.
La paziente deve essere informata della necessità di riferire immediatamente al medico qualsiasi ritardo del
ciclo mestruale o qualsiasi altro motivo di sospetto di una gravidanza; dovrà essere eseguito un test di
gravidanza e qualora il risultato fosse positivo, il medico e la paziente dovranno parlare dei rischi per la
gravidanza. È possibile che una riduzione rapida del livello ematico di teriflunomide, ottenuta mediante la
procedura di eliminazione accelerata descritta di seguito, eseguita al primo ritardo del ciclo mestruale, possa
diminuire il rischio per il feto.
Per le donne trattate con teriflunomide, che desiderano iniziare una gravidanza, l’assunzione del prodotto
medicinale deve essere interrotta e si raccomanda una procedura di eliminazione accelerata per conseguire
più rapidamente una concentrazione inferiore a 0,02 mg/l (vedere di seguito).
Senza una procedura di eliminazione accelerata, si possono attendere livelli plasmatici di teriflunomide
superiori a 0,02 mg/l per una media di 8 mesi, tuttavia, in alcuni pazienti possono essere necessari anche 2
anni per raggiungere una concentrazione plasmatica inferiore a 0,02 mg/l. Pertanto si devono misurare le
concentrazioni plasmatiche di teriflunomide prima che una donna tenti di iniziare una gravidanza. Una volta
determinato che la concentrazione plasmatica di teriflunomide è inferiore a 0,02 mg/l, il livello plasmatico
deve essere misurato nuovamente dopo un intervallo di almeno 14 giorni. Se entrambe le concentrazioni
plasmatiche sono inferiori a 0,02 mg/l, non ci si aspetta che ci sia alcun rischio per il feto.
Per ulteriori informazioni sull’analisi dei campioni, contattare il titolare dell’autorizzazione all’immissione in
commercio o il suo rappresentante locale (vedere paragrafo 7).
Procedura di eliminazione accelerata
Dopo l’interruzione del trattamento con teriflunomide:

• somministrare 8 g di colestiramina 3 volte al giorno per un periodo di 11 giorni; se questa dose non è
tollerata, si possono somministrare 4 g di colestiramina tre volte al giorno
• in alternativa, somministrare 50 g di carbone attivo in polvere ogni 12 ore per un periodo di 11 giorni.
Tuttavia, anche dopo una delle procedure di eliminazione accelerata, è necessario verificare il valore con 2
analisi separate eseguite a un intervallo di almeno 14 giorni e lasciare trascorrere un periodo di un mese e
mezzo tra la prima rilevazione di una concentrazione plasmatica inferiore a 0,02 mg/l e la fecondazione.
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Sia la colestiramina che il carbone attivo in polvere possono influire sull’assorbimento degli estrogeni e dei
progestinici, quindi la contraccezione con contraccettivi orali può non essere affidabile durante la procedura
di eliminazione accelerata eseguita con colestiramina o carbone attivo in polvere. Si raccomanda l’uso di
metodi contraccettivi alternativi.
Allattamento
Gli studi sugli animali hanno mostrato l’escrezione di teriflunomide nel latte materno. Teriflunomide è
controindicato durante l’allattamento al seno (vedere paragrafo 4.3).
Fertilità
I risultati degli studi sugli animali non hanno mostrato effetti sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3). Sebbene
non siano disponibili dati relativi all’uomo, non si prevedono effetti sulla fertilità maschile e femminile.
4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
AUBAGIO non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.
In caso di reazioni avverse quali capogiro, che sono state segnalate con il composto di origine leflunomide,
la capacità del paziente di concentrarsi e di reagire in modo corretto può essere compromessa. In questi casi,
i pazienti devono astenersi dal guidare veicoli e usare macchinari.
4.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
Complessivamente 2267 pazienti sono stati esposti a teriflunomide (1155 a teriflunomide 7 mg e 1112 a
teriflunomide 14 mg) una volta al giorno per una durata mediana di circa 672 giorni nel corso di quattro studi
controllati con placebo (1045 pazienti per teriflunomide 7 mg e 1002 pazienti per teriflunomide 14 mg) e di
uno studio di confronto con principio attivo (110 pazienti in ciascuno dei gruppi di trattamento con
teriflunomide) condotti in pazienti affetti da forme recidivanti di SM (sclerosi multipla recidivante, SMR).
Teriflunomide è il metabolita principale della leflunomide. Il profilo di sicurezza della leflunomide in
pazienti affetti da artrite reumatoide o artrite psoriasica può essere pertinente per la prescrizione della
teriflunomide a pazienti affetti da SM.
L’analisi raggruppata controllata con placebo era basata su 2047 pazienti affetti da sclerosi multipla
recidivante, trattati con teriflunomide una volta al giorno. In questa popolazione di sicurezza, le reazioni
avverse segnalate più comunemente nei pazienti trattati con teriflunomide sono state: cefalea, diarrea, ALT
aumentata, nausea e alopecia. In generale, cefalea, diarrea, nausea e alopecia, erano da lievi a moderate,
transitorie e raramente hanno causato l’interruzione del trattamento.
Tabella delle reazioni avverse
Di seguito sono riportate le reazioni avverse segnalate con AUBAGIO in studi controllati con placebo,
segnalate con teriflunomide 7 mg o 14 mg ad un tasso ≥ 1% rispetto a placebo. Le categorie di frequenza
erano definite secondo la seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non
comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non
può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ogni gruppo di frequenza, le reazioni
avverse sono classificate in ordine decrescente di gravità.
Classificazione Molto comune Comune Non comune Raro Molto raro Frequen
per sistemi e za non
organi nota
Infezioni ed Influenza, Infezioni
infestazioni Infezione delle severe
vie respiratorie inclusa la
superiori, sepsi a
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organi nota
Infezione delle
vie urinarie,
Bronchite,
Sinusite,
Faringite,
Cistite,
Gastroenterite
virale,
Herpes orale,
Infezione
dentaria,
Laringite,
Dermatofitosi del
piede
Patologie del Neutropeniab, Lieve
sistema Anemia trombocitope
emolinfopoietico nia (piastrine
<100 G/l)
Disturbi del Reazioni Reazioni
sistema allergiche lievi di
immunitario ipersensi
bilità
(immedia
ta o
ritardata)
incluse
anafilassi
e
angioede
ma
Disturbi Ansia
psichiatrici
Patologie del Cefalea Parestesia, Iperestesia,
sistema nervoso Sciatica, Nevralgia,
Sindrome del Neuropatia
tunnel carpale periferica
Patologie Palpitazioni
cardiache
Patologie Ipertensioneb
vascolari
Patologie Malattia
respiratorie, polmonar
toraciche e e
mediastiniche interstizia
le
Patologie Diarrea, Dolore Pancreatit
gastrointestinali Nausea addominale e,
superiore, Stomatite
Vomito,
Mal di denti
Patologie Alanina Aumento di Epatite
epatobiliari aminotransferas gamma- acuta
i (ALT) glutamiltransferas
10
organi nota
aumentata b i (GGT)b,
Aumento di
aspartato
aminotransferasib
Disturbi del Dislipide
metabolismo e mia
della nutrizione
Patologie della Alopecia Eruzione cutanea, Patologie Reazioni
cute e del tessuto Acne delle unghie cutanee
sottocutaneo severea
Patologie del Dolore

sistema muscoloscheletric
muscoloscheletric o,
o e del tessuto Mialgia,
connettivo Artralgia
Patologie renali e Pollachiuria
urinarie
Patologie Menorragia
dell’apparato
riproduttivo e
della mammella
Patologie Dolore,
sistemiche e Asteniaa
condizioni
relative alla sede
di
somministrazione
Esami diagnostici Calo ponderale,
diminuzione della
conta dei
neutrofilib,
diminuzione della
conta
leucocitariab,
Creatin
fosfochinasi
ematica
aumentata
Traumatismo, Dolore post-
avvelenamento e traumatico
complicazioni da
procedura
a
fare riferimento alla descrizione dettagliata nella sezione relativa
b
vedere paragrafo 4.4
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Alopecia
È stata segnalata alopecia sotto forma di diradamento dei capelli, diminuzione della densità dei capelli,
perdita di capelli, associata o meno a variazione della consistenza dei capelli, nel 13,9% dei pazienti trattati
con 14 mg di teriflunomide rispetto al 5,1% dei pazienti trattati con placebo. Nella maggior parte dei casi è
stata descritta come diffusa o generalizzata sul cuoio capelluto (non è stata segnalata perdita totale dei
capelli), si è verificata più spesso durante i primi 6 mesi e si è risolta in 121 dei 139 (87,1%) pazienti trattati
11
con teriflunomide 14 mg. Il trattamento è stato interrotto a causa di alopecia nell’1,3% dei pazienti nel
gruppo teriflunomide 14 mg rispetto allo 0,1% dei pazienti nel gruppo placebo.
Effetti epatici
Nel corso di studi controllati con placebo si è osservato:
Aumento dell’ALT (in base ai dati di laboratorio) rispetto allo stato basale - popolazione di
sicurezza in studi controllati con placebo
placebo teriflunomide 14 mg
(N=997) (N=1002)
>3 ULN 66/994 (6,6%) 80/999 (8,0%)
>5 ULN 37/994 (3,7%) 31/999 (3,1%)
>10 ULN 16/994 (1,6%) 9/999 (0,9%)
>20 ULN 4/994 (0,4%) 3/999 (0,3%)
ALT >3 ULN e TBILI >2 ULN 5/994 (0,5%) 3/999 (0,3%)
Lievi aumenti della transaminasi, ALT inferiore o uguale a 3 volte l’ULN, si sono osservati più
frequentemente nei gruppi trattati con teriflunomide rispetto ai gruppi trattati con placebo. La frequenza di
aumenti oltre 3 volte l’ULN e superiori era equilibrata tra i gruppi di trattamento. Questi aumenti delle
transaminasi si sono verificati prevalentemente nei primi 6 mesi della terapia e sono stati reversibili dopo
l’interruzione del trattamento. Il tempo di recupero variava da qualche mese a qualche anno.
Effetti sulla pressione arteriosa

Nel corso di studi controllati con placebo è stato stabilito che:
- la pressione arteriosa sistolica era >140 mmHg nel 19,9% dei pazienti trattati con 14 mg/die di
teriflunomide, rispetto al 15,5% dei pazienti trattati con placebo;
- la pressione arteriosa sistolica era >160 mmHg nel 3,8% dei pazienti trattati con 14 mg/die di
teriflunomide, rispetto al 2,0% dei pazienti trattati con placebo;
- la pressione arteriosa diastolica era >90 mmHg nel 21,4% dei pazienti trattati con 14 mg/die di
teriflunomide, rispetto al 13,6% dei pazienti trattati con placebo.
Infezioni
Nel corso di studi controllati con placebo, non si è osservato un aumento delle infezioni severe con
teriflunomide 14 mg (2,7%) rispetto al placebo (2,2%). Sono state contratte infezioni opportunistiche severe
nello 0,2% di ciascun gruppo.
Dopo l’immissione in commercio del medicinale sono state segnalate infezioni severe inclusa la sepsi, a
volte fatali.
Effetti ematologici
Nel corso di studi controllati con placebo su AUBAGIO, è stata osservata una riduzione della conta
leucocitaria media (<15% rispetto ai livelli basali, diminuzione prevalentemente di neutrofili e linfociti),
sebbene in alcuni pazienti sia stata riscontrata un diminuzione maggiore. La riduzione nella conta media
rispetto al basale si è verificata durante le prime 6 settimane, quindi i valori si sono stabilizzati nel tempo
durante il trattamento, ma a livelli inferiori (una riduzione inferiore al 15% rispetto ai valori basali). L’effetto
sui globuli rossi (<2%) e sulla conta piastrinica (<10%) è risultato meno pronunciato.
Neuropatia periferica
Nel corso di studi controllati con placebo, è stata segnalata neuropatia periferica, comprese polineuropatia e
mononeuropatia (ad es. sindrome del tunnel carpale), con maggiore frequenza nei pazienti trattati con
teriflunomide che in quelli che assumevano il placebo. Negli studi registrativi controllati con placebo,
l’incidenza di neuropatia periferica confermata mediante esami di conduzione nervosa era del 1,9% (17
pazienti su 898) con 14 mg di teriflunomide e dello 0,4% (4 pazienti su 898) con il placebo. Il trattamento è
stato interrotto in 5 pazienti con neuropatia periferica trattati con 14 mg di teriflunomide. In 4 di questi
pazienti è stato segnalato un recupero dopo l’interruzione del trattamento.
12
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)
Non sembra esserci un aumento nel rischio di malignità con teriflunomide nell’esperienza degli studi
clinici. Il rischio di malignità, in particolare di disturbi linfoproliferativi, è aumentato con l’uso di alcuni
altri farmaci che agiscono sul sistema immunitario (effetto di classe).
Reazioni cutanee severe

Dopo l’immissione in commercio del medicinale sono stati segnalati casi di reazioni cutanee severe con
teriflunomide (vedere paragrafo 4.4).
Astenia
Nel corso di studi controllati verso placebo, le frequenze di comparsa di astenia sono state 2,0%, 1,6% e
2,2% nei gruppi placebo, teriflunomide 7 mg e teriflunomide 14 mg, rispettivamente.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è
importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli
operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di
segnalazione riportato nell’Allegato V.
4.9 Sovradosaggio
Sintomi
Non vi è esperienza su sovradosaggio o intossicazione da teriflunomide nell’uomo. Teriflunomide 70 mg al
giorno è stata somministrata fino a 14 giorni in soggetti sani e le reazioni avverse erano compatibili con il
profilo di sicurezza della teriflunomide nei pazienti affetti da SM.
Gestione
In caso di sovradosaggio o intossicazione rilevante, si raccomanda di somministrare colestiramina o carbone
attivo per accelerare l’eliminazione. La procedura di eliminazione raccomandata prevede 8 g di colestiramina
tre volte al giorno per 11 giorni. Se questa posologia non è ben tollerata, è possibile somministrare 4 g di
colestiramina tre volte al giorno per 11 giorni. In alternativa, qualora la colestiramina non fosse disponibile, è
possibile altresì somministrare 50 g di carbone attivo due volte al giorno per 11 giorni. Inoltre, se necessario
per motivi di tollerabilità, la somministrazione di colestiramina o di carbone attivo non deve
obbligatoriamente avvenire in giorni consecutivi (vedere paragrafo 5.2).
5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
5.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Immunosoppressivi, immunosoppressivi ad azione selettiva, codice ATC:

L04AA31.
Meccanismo d’azione
La teriflunomide è un farmaco immunomodulante caratterizzato da proprietà antinfiammatorie, che inibisce

in modo selettivo e reversibile l’enzima mitocondriale diidroorotato deidrogenasi (DHO-DH), necessario per
la sintesi de novo della pirimidina. Di conseguenza, teriflunomide riduce la proliferazione delle cellule in
divisione che necessitano della sintesi de novo della pirimidina per espandersi. L’esatto meccanismo con il
quale teriflunomide esercita il proprio effetto terapeutico nella SM non è completamente chiaro, ma è
mediato da un ridotto numero di linfociti.
13
Effetti farmacodinamici
Sistema immunitario
Effetti sul numero di cellule immunitarie nel sangue: negli studi controllati con placebo, teriflunomide 14 mg
una volta al giorno ha determinato una lieve riduzione media della conta linfocitaria, inferiore a 0,3 x 109/l,
che si è verificata nei primi 3 mesi di trattamento; i livelli sono stati mantenuti fino alla fine del trattamento.
Potenziale di prolungamento dell’intervallo QT

In uno studio di valutazione dell’intervallo QT controllato con placebo, condotto in soggetti sani,
teriflunomide a concentrazioni medie allo steady state non ha mostrato alcun potenziale di prolungamento
dell’intervallo QTcF rispetto al placebo: la differenza media più elevata tra teriflunomide e il placebo a
intervalli di tempo equivalenti è stata di 3,45 ms con il limite superiore dell’IC al 90% pari a 6,45 ms.
Effetto sulle funzionalità tubulari renali

Nel corso degli studi controllati con placebo, si sono osservate riduzioni medie dell’acido urico sierico a un
intervallo del 20-30% in pazienti trattati con teriflunomide rispetto al placebo. La riduzione media del
fosforo sierico era circa del 10% nel gruppo teriflunomide rispetto al placebo. Questi effetti sono considerati
correlati all’aumento dell’escrezione tubulare renale e non correlati alle variazioni delle funzionalità
glomerulari.
Efficacia e sicurezza clinica
L’efficacia di AUBAGIO è stata dimostrata in due studi controllati con placebo, TEMSO e TOWER, nel
corso dei quali sono state valutate dosi di teriflunomide di 7 mg e 14 mg una volta al giorno in pazienti affetti
da SMR.
Nello studio TEMSO, complessivamente 1088 pazienti affetti da SMR sono stati randomizzati a 7 mg
(n=366) o 14 mg (n=359) di teriflunomide o placebo (n= 363) per una durata di 108 settimane. Tutti i
pazienti presentavano una diagnosi confermata di SM (definita in base ai criteri di McDonald (2001)),
mostravano un andamento clinico recidivante, con o senza progressione, e sono incorsi in almeno 1 recidiva
nell’anno precedente allo studio o in almeno 2 recidive nei 2 anni precedenti allo studio. All’ingresso nello
studio, i pazienti avevano un punteggio della Expanded Disability Status Scale (EDSS) ≤5,5. L’età media
della popolazione dello studio era di 37,9 anni. La maggior parte dei pazienti (91,5%) mostrava una forma
recidivante - remittente di sclerosi multipla, ma un sottogruppo di pazienti presentava una forma secondaria
progressiva (4,7%) o una forma recidivante progressiva (3,9%) di sclerosi multipla. Il numero medio di
recidive nel corso dell’anno precedente l’inclusione nello studio era pari a 1,4, con il 36,2% dei pazienti che
presentavano lesioni captanti il gadolinio al basale. Il valore di EDSS mediano al basale era di 2,50; 249
pazienti (22,9%) avevano un punteggio EDSS al basale >3,5. La durata media di malattia, dalla comparsa dei
primi sintomi, era di 8,7 anni. La maggior parte dei pazienti (73%) non aveva ricevuto una terapia “disease
modifying” nel corso dei due anni precedenti l’ingresso nello studio. I risultati dello studio sono riportati
nella Tabella 1.
I risultati del follow-up a lungo termine dello studio di estensione del TEMSO sulla sicurezza (durata
mediana complessiva del trattamento circa 5 anni, durata massima del trattamento circa 8,5 anni) non hanno
evidenziato alcun dato nuovo o inatteso relativo al profilo di sicurezza.
Nello studio TOWER, complessivamente 1169 pazienti affetti da SMR sono stati randomizzati a 7 mg
(n=408) o 14 mg (n=372) di teriflunomide o placebo (n= 389) per una durata variabile del trattamento
terminato 48 settimane dopo la randomizzazione dell’ultimo paziente. Tutti i pazienti presentavano una
diagnosi confermata di SM (definita in base ai criteri di McDonald (2005)), mostravano un andamento
clinico recidivante, con o senza progressione, e sono incorsi in almeno 1 recidiva nell’anno precedente allo
studio o in almeno 2 recidive nei 2 anni precedenti allo studio. All’ingresso nello studio, i pazienti avevano
un punteggio della Expanded Disability Status Scale (EDSS) ≤5,5. L’età media della popolazione dello
studio era di 37,9 anni. La maggior parte dei pazienti (97,5%) mostrava una forma recidivante - remittente di
sclerosi multipla, ma un sottogruppo di pazienti presentava una forma secondaria progressiva (0,8%) o una
forma recidivante progressiva (1,7%) di sclerosi multipla. Il numero medio di recidive nel corso dell’anno
precedente l’inclusione nello studio era pari a 1,4. Pazienti che presentavano lesioni captanti il gadolinio al
14
basale: nessun dato. Il valore di EDSS mediano al basale era di 2,50; 298 pazienti (25,5%) avevano un
punteggio EDSS al basale >3,5. La durata media di malattia, dalla comparsa dei primi sintomi, era di 8,0
anni. La maggior parte dei pazienti (67,2%) non aveva ricevuto una terapia “disease modifying” nel corso
dei due anni precedenti l’ingresso nello studio. I risultati dello studio sono riportati nella Tabella 1.
Tabella 1 Principali risultati (per la dose approvata, popolazione ITT)
Studio TEMSO Studio TOWER

Teriflunomide Teriflunomide
Placebo Placebo
14 mg 14 mg
N 358 363 370 388
Outcome clinici
Tasso annualizzato di
0,37 0,54 0,32 0,50
recidive
Differenza di rischio
-0,17 (-0,26, -0,08)∗∗∗ -0,18 (-0,27, -0,09)∗∗∗∗
(CI95%)
Assenza di recidive
56,5% 45,6% 57,1% 46,8%
settimana 108
Rapporto di rischio
0,72, (0,58, 0,89)∗∗ 0,63, (0,50, 0,79)∗∗∗∗
(CI95%)
Progressione della
disabilità sostenuta per 3 20,2% 27,3% 15,8% 19,7%
mesi settimana 108
Rapporto di rischio
0,70 (0,51, 0,97)∗ 0,68 (0,47, 1,00)∗
(CI95%)
Progressione della
disabilità sostenuta per 6 13,8% 18,7% 11,7% 11,9%
mesi settimana 108
Rapporto di rischio
0,75 (0,50, 1,11) 0,84 (0,53, 1,33)
(CI95%)
Endpoint di RM
Variazione del carico di
0,72 2,21
malattia settimana 108(1)
Variazione rispetto al
67%∗∗∗
placebo
Numero medio di lesioni
captanti il gadolinio alla 0,38 1,18
Non misurata
settimana 108
-0,80 (-1,20, -0,39)∗∗∗∗
placebo (CI95%)
Numero di lesioni attive
0,75 2,46
esclusive per esame
69%, (59%; 77%)∗∗∗∗
placebo (CI95%)
∗∗∗∗
p<0.0001 ∗∗∗ p<0.001 ∗∗ p<0.01 ∗ p<0.05 rispetto a placebo
(1) Carico di malattia: volume totale delle lesioni (ipointense in T2 e T1) in ml
Efficacia nei pazienti con elevata attività di malattia:

E’ stato osservato un effetto consistente del trattamento sulle recidive e sulla progressione della disabilità
sostenuta per 3 mesi in un sottogruppo di pazienti dello studio TEMSO (n= 127) che presentavano un’elevata
attività di malattia. In funzione del disegno dello studio l’elevata attività di malattia è stata definita come 2 o
più recidive in un anno, con una o più lesioni captanti gadolinio alla RMN cerebrale. Simili analisi di
sottogruppo non sono state effettuate nello studio TOWER e non sono stati raccolti dati di RMN.
Non ci sono dati disponibili nei pazienti che hanno fallito il trattamento con un ciclo completo ed adeguato
(in genere, almeno un anno di trattamento) di interferone beta che abbiano manifestato almeno 1 recidiva
15
nell’anno precedente durante il trattamento, ed almeno 9 lesioni iperintense in T2 alla RMN cerebrale o
almeno 1 lesione captante il gadolinio, o pazienti che abbiano presentato una frequenza di recidive
immodificata o aumentata nell’anno immediatamente precedente se confrontata con quella dei 2 anni prima.
TOPIC è uno studio in doppio cieco, controllato con placebo, che ha valutato dosi di teriflunomide 7 mg e 14
mg una volta al giorno fino a 108 settimane in pazienti con un primo episodio clinico di demielinizzazione
(età media 32,1 anni). L’end point primario era il tempo ad un secondo episodio clinico (recidiva). Un totale
di 618 pazienti è stato randomizzato a ricevere 7 mg (n=205) o 14 mg (n=216) di teriflunomide o placebo
(n=197). Il rischio di un secondo attacco clinico nei 2 anni è stato 35,9% nel gruppo placebo e 24,0% nel
gruppo teriflunomide 14mg (rapporto di rischio: 0,57. Intervallo di confidenza al 95%: da 0,38 a 0,87,
p=0,0087). I risultati dello studio TOPIC hanno confermato l’efficacia di teriflunomide nella SMRR (inclusa
la SMRR iniziale con un primo episodio di demielinizzazione e lesioni alla RMN disseminate nel tempo e
nello spazio).
L’efficacia di teriflunomide è stata confrontata con quella di una somministrazione sottocutanea di

interferone beta-1a (alla dose raccomandata di 44 µg tre volte alla settimana) in 324 pazienti randomizzati in
uno studio (TENERE) con una durata minima di trattamento pari a 48 settimane (fino ad un massimo di 114
settimane). Il rischio di fallimento (definito come primo evento verificatosi tra recidiva confermata o
interruzione definitiva del trattamento) è stato selezionato come endpoint primario. Il numero di pazienti che
hanno definitivamente interrotto il trattamento nel gruppo teriflunomide 14 mg è risultato pari a 22 su
111(19,8%), a causa di comparsa di eventi avversi (10,8%), mancanza di efficacia (3,6%) altri motivi (4,5%)
o perdita al follow-up (0,9%). Il numero di pazienti che hanno definitivamente interrotto il trattamento nel
gruppo somministrazione sottocutanea di interferone beta-1a è risultato pari a 30 su 104 (28,8%), a causa di
comparsa di eventi avversi (21,2%), mancanza di efficacia (1,9%) altri motivi (4,8%) o scarsa compliance al
protocollo (1%). Teriflunomide 14 mg/die non è risultata superiore all’interferone beta-1a per l’endpoint
primario: la percentuale stimata di pazienti con fallimento della terapia alla 96^ settimana utilizzando il
metodo di Kaplan-Meier era del 41,1% rispetto al 44,4% (gruppo teriflunomide 14 mg verso interferone
beta-1a, p= 0,595).
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea dei medicinali ha concesso una deroga all’obbligo di sottomettere i risultati degli studi
con AUBAGIO nei bambini di età compresa tra la nascita e meno di 10 anni in trattamento per sclerosi
multipla (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con AUBAGIO in
uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per sclerosi multipla (vedere paragrafo 4.2 per
informazioni sull’uso pediatrico).
5.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento
Il tempo mediano per raggiungere le concentrazioni plasmatiche massime è compreso tra 1 e 4 ore post-dose
dopo la somministrazione orale ripetuta di teriflunomide, con una biodisponibilità elevata (circa il 100%).
Il cibo non esercita un effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica della teriflunomide.
Dai valori medi previsti dei parametri farmacocinetici calcolati con l’analisi di farmacocinetica sulla
popolazione utilizzando dati provenienti da volontari sani e pazienti affetti da SM, si osserva un
avvicinamento lento alla concentrazione dello steady state (ovvero circa 100 giorni [3,5 mesi] per
raggiungere concentrazioni allo steady state del 95%) e il tasso di accumulo stimato dell’AUC è di circa 34
volte.
Distribuzione
Teriflunomide si lega ampiamente alle proteine plasmatiche (>99%), probabilmente all’albumina, e si

distribuisce uniformemente nel plasma. Il volume di distribuzione è di 11 l dopo una singola
16
somministrazione per via endovenosa (EV). Tuttavia, questa è molto probabilmente una stima per difetto
perché nel ratto si è osservata un’ampia distribuzione negli organi.
Biotrasformazione
Teriflunomide è metabolizzata in misura moderata ed è l’unico componente rilevato nel plasma. La via di
biotrasformazione primaria per teriflunomide è l’idrolisi, mentre l’ossidazione è una via minore. Le vie
secondarie comprendono ossidazione, N-acetilazione e coniugazione con solfato.
Eliminazione
Teriflunomide viene escreta nel tratto gastrointestinale, prevalentemente attraverso la bile, sotto forma di
medicinale immodificato e molto probabilmente per secrezione diretta. Teriflunomide è un substrato del
trasportatore di efflusso BCRP, che può intervenire nella secrezione diretta. Nell’arco di 21 giorni, il 60,1%
della dose somministrata è escreto con le feci (37,5%) e con le urine (22,6%). Dopo la procedura di
eliminazione accelerata con la colestiramina ne è stato recuperato un altro 23,1% (prevalentemente nelle
feci). In base alla previsione individuale dei parametri farmacocinetici utilizzando il modello di analisi
farmacocinetica sulla popolazione per teriflunomide in volontari sani e in pazienti affetti da SM, il t1/2z
mediano era di circa 19 giorni dopo dosi ripetute di 14 mg. Dopo una singola somministrazione endovenosa,
la clearance totale della teriflunomide dall’organismo è di 30,5 ml/ora.
Procedura di eliminazione accelerata: colestiramina e carbone attivo

L’eliminazione della teriflunomide dalla circolazione può essere accelerata mediante la somministrazione di
colestiramina o carbone attivo, che presumibilmente interrompe il processo di riassorbimento a livello
intestinale. Le concentrazioni di teriflunomide misurate durante una procedura di 11 giorni per accelerare
l’eliminazione del medicinale con 8 g di colestiramina tre volte al giorno, 4 g di colestiramina tre volte al
giorno o 50 g di carbone attivo due volte al giorno, dopo l’interruzione del trattamento con teriflunomide,
hanno mostrato che questi regimi erano efficaci nell’accelerare l’eliminazione della teriflunomide e
determinavano una riduzione di oltre il 98% delle concentrazioni plasmatiche di teriflunomide; la
colestiramina esercitava un effetto più rapido rispetto al carbone attivo. Dopo l’interruzione di teriflunomide
e la somministrazione di 8 g di colestiramina tre volte al giorno, la concentrazione plasmatica di
teriflunomide si è ridotta del 52% alla fine del giorno 1, del 91% alla fine del giorno 3, del 99,2% alla fine
del giorno 7 e del 99,9% alla fine del giorno 11. La scelta tra le 3 procedure di eliminazione dipende dalla
tollerabilità del paziente. Se 8 g di colestiramina tre volte al giorno non sono ben tollerati, è possibile
somministrare 4 g di colestiramina tre volte al giorno. In alternativa, è possibile altresì somministrare
carbone attivo (gli 11 giorni non devono essere necessariamente consecutivi a meno che vi sia l’esigenza di
ridurre rapidamente la concentrazione plasmatica di teriflunomide).
Linearità/Non linearità
L’esposizione sistemica aumenta in modo proporzionale alla dose dopo la somministrazione orale di 7-
14 mg di teriflunomide.
Caratteristiche in gruppi specifici di pazienti
Pazienti maschi/femmine, anziani, pediatrici

In base all’analisi farmacocinetica sulla popolazione sono state identificate varie fonti di variabilità intrinseca
nei soggetti sani e nei pazienti affetti da SM: età, peso corporeo, sesso, razza e livelli di albumina e
bilirubina. Ciononostante, il loro impatto rimane limitato (≤31%).
Compromissione epatica
La compromissione epatica lieve e moderata non influisce sulla farmacocinetica della teriflunomide, pertanto
non è previsto alcun aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione epatica lieve e moderata.
Tuttavia, teriflunomide è controindicata nei pazienti con compromissione epatica grave (vedere paragrafi 4.2
e 4.3).
17
Compromissione renale
La compromissione renale grave non influisce sulla farmacocinetica della teriflunomide, pertanto non è
previsto alcun aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione renale lieve, moderata e grave.
5.3 Dati preclinici di sicurezza
La somministrazione orale ripetuta di teriflunomide a topi, ratti e cani per periodi rispettivamente fino a 3, 6
e 12 mesi ha rivelato che i bersagli principali della tossicità erano il midollo osseo, gli organi linfoidi, la
cavità orale/ il tratto gastrointestinale, gli organi riproduttivi e il pancreas. Si è inoltre evidenziato un effetto
ossidativo sugli eritrociti. L’anemia, la conta delle piastrine diminuita e gli effetti sul sistema immunitario,
tra cui leucopenia, linfopenia e infezioni secondarie, erano correlati agli effetti sul midollo osseo e/o sugli
organi linfoidi. La maggior parte degli effetti riflette il meccanismo d’azione di base del composto
(inibizione delle cellule in divisione). Gli animali sono più sensibili alla farmacologia, e quindi alla tossicità,
della teriflunomide rispetto all’uomo. Di conseguenza, si è osservata tossicità negli animali a esposizioni
equivalenti o inferiori ai livelli terapeutici per l’uomo.
Teriflunomide non è risultata mutagena in vitro o clastogena in vivo. La clastogenicità osservata in vitro è
stata considerata un effetto indiretto correlato allo squilibrio del pool di nucleotidi dovuto alla farmacologia
dell’inibizione della DHO-DH. Il metabolita minore TFMA (4-trifluorometilanilina) ha causato mutagenicità
e clastogenicità in vitro ma non in vivo.
Non si è osservata evidenza di carcinogenicità nei ratti e nei topi.
La fertilità non era alterata nel ratto, nonostante gli effetti avversi di teriflunomide sugli organi riproduttivi
maschili, tra cui una conta spermatica diminuita. Non si sono osservate malformazioni esterne nella prole di
ratti maschi trattati con teriflunomide prima dell’accoppiamento con ratti femmine non trattate.
Teriflunomide è risultata embriotossica e teratogena nel ratto e nel coniglio a dosi corrispondenti
all’intervallo terapeutico per l’uomo. Sono stati osservati effetti avversi sulla prole anche quando
teriflunomide è stata somministrata a femmine di ratto durante la gestazione e l’allattamento. Il rischio di
tossicità embrio-fetale maschio-mediata indotto dal trattamento con teriflunomide è considerato basso. Si
prevede che l’esposizione plasmatica stimata nella femmina attraverso lo sperma sia 100 volte inferiore
all’esposizione plasmatica dopo la somministrazione di 14 mg di teriflunomide per via orale.
6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1 Elenco degli eccipienti
Nucleo della compressa
lattosio monoidrato
amido di mais
cellulosa microcristallina
sodio amido glicolato (tipo A)
idrossipropilcellulosa
magnesio stearato
Rivestimento della compressa
ipromellosa
biossido di titanio (E171)
talco
macrogol 8000
indigo carmine - lacca alluminio (E132)
18
6.2 Incompatibilità
Non pertinente.
6.3 Periodo di validità
3 anni
6.4 Precauzioni particolari per la conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
6.5 Natura e contenuto del contenitore
Blister di poliamide/alluminio/poli(vinil cloruro)-alluminio inserite in confezioni wallet (14 e 28 compresse

rivestite con film) e confezionate in scatole di cartone contenenti 14, 28, 84 (3 confezioni wallet da 28) e 98
(7 confezioni wallet da 14) compresse rivestite con film.
Ciascuna confezione wallet è inserita in un astuccio di protezione.
Confezioni di blister monodose di poliamide/alluminio/poli(vinil cloruro)-alluminio perforato in scatole di

cartone contenenti 10x1 compresse rivestite con film.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla
normativa locale vigente.
7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
sanofi-aventis groupe
54, rue La Boétie
F-75008 Parigi
Francia
8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
EU/1/13/838/001
EU/1/13/838/002
EU/1/13/838/003
EU/1/13/838/004
EU/1/13/838/005
9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE
Data della prima autorizzazione: 26 agosto 2013

Data dell’ultimo rinnovo: 28 maggio 2018
10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO
19
Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei
medicinali: http://www.ema.europa.eu
20
ALLEGATO II
A. PRODUTTORE (I) RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI
B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E DI UTILIZZO
C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE

ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
D. CONDIZIONI O RESTRIZIONI PER QUANTO RIGUARDA L'USO

SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE
21
A. PRODUTTORE(I) RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI
Nome ed indirizzo del produttore(i) responsabile del rilascio dei lotti
Sanofi Winthrop Industrie

56, Route de Choisy au Bac
F-60205 Compiegne Cedex
France
B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E DI UTILIZZO
Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (vedere Allegato I: Riassunto delle Caratteristiche del
Prodotto, paragrafo 4.2).
C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN

COMMERCIO
• Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR)
I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date
di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater, paragrafo 7, della
Direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web dell'Agenzia europea dei
medicinali.
Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve presentare il primo PSUR per questo
medicinale entro 6 mesi successivi all’autorizzazione.
D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED

EFFICACE DEL MEDICINALE
• Piano di Gestione del Rischio (Risk Management Plan, RMP)
Il titolare dell’autorizzazione all'immissione in commercio si impegna ad effettuare le ulteriori attività di

farmacovigilanza descritte nel Modulo 1.8.2 della domanda di autorizzazione all'immissione in commercio, e
qualsiasi successivo aggiornamento del RMP.
Un RMP aggiornato deve essere presentato:

 su richiesta dell'Agenzia Europea dei Medicinali ;
 ogni qual volta venga modificato il sistema di gestione del rischio, specialmente se in conseguenza di
nuove informazioni ricevute che possano portare a significativi cambiamenti del profilo
beneficio/rischio o a seguito del raggiungimento di un importante obiettivo (di farmacovigilanza o di
minimizzazione del rischio).
Se l’invio dello PSUR e del RMP coincidono, possono essere sottoposti simultaneamente.
• Misure addizionali di minimizzazione del rischio
Prima del lancio in ciascuno stato membro, il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio dovrà
concordare con l’Autorità Competente nazionale un programma educazionale.
Il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio dovrà assicurare che, a seguito della discussione e
dell’accordo con le Autorità Competenti nazionali di ciascuno Stato membro ove AUBAGIO è
commercializzato, al lancio e dopo il lancio a tutti gli operatori sanitari che si presume possano utilizzare
AUBAGIO vengano forniti i seguenti elementi:
22
• Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP)
• Materiale educazionale per gli operatori sanitari
• Scheda educazionale per il paziente
Il Materiale educazionale per gli operatori sanitari includerà i seguenti elementi chiave:
1.Gli operatori sanitari devono discutere con i loro pazienti gli specifici aspetti di sicurezza di AUBAGIO,
ivi inclusi i test e le precauzioni necessari per un uso sicuro, qui di seguito elencati:
• Rischio di effetti epatici
o Test di funzionalità epatica devono essere effettuati prima del trattamento e periodicamente
durante il trattamento
o Educare il paziente circa i segni ed i sintomi di una patologia epatica e la necessità di riferire
all’operatore sanitario se ne fanno esperienza
• Potenziale rischio di teratogenicità
o Verificare lo stato di gravidanza prima dell’inizio del trattamento
o Educare le pazienti donne potenzialmente fertili circa la necessità di una contraccezione
efficace prima dell’inizio e durante il trattamento con teriflunomide
o Informare il medico immediatamente se interrompono la contraccezione, o prima di un
qualsiasi cambiamento delle misure contraccettive
o Se una paziente donna inizia una gravidanza pur se in presenza di un metodo contraccettivo,
deve interrompere teriflunomide e contattare immediatamente il medico il quale deve:
 Considerare e discutere con la paziente la procedura di eliminazione accelerata
 Incoraggiarne l’arruolamento in un registro di gravidanza (nei paesi in cui tale
registro è attivo),
• Rischio di ipertensione
o Verificare se ci sono stati precedenti episodi di ipertensione e se la pressione arteriosa è
opportunamente gestita nel corso del trattamento
o E’ necessario controllare la pressione arteriosa prima del trattamento e, periodicamente,
durante lo stesso,
• Rischio di effetti ematologici
o E’ necessario valutare l’emocromo prima del trattamento e periodicamente durante lo stesso,
in funzione di segni e sintomi
• Rischio di infezioni/infezioni severe
o E’ necessario rivolgersi al medico qualora compaiano segni e sintomi di infezione, o
qualora il paziente assuma altre medicine che possano modificare il sistema immunitario
2. Un richiamo a fornire ai pazienti una scheda educazionale per il paziente, ivi compreso la necessità di
annotare sulla stessa i propri recapiti, e di fornire una scheda educazionale per il paziente sostitutiva, se
necessario;
3.Incoraggiare i pazienti a contattare il medico esperto in SM e/o il Medico di Medicina Generale se notano
la comparsa di uno qualsiasi dei segni e sintomi descritti nella Scheda educazionale per il paziente;
4. Informazioni sul Servizio opzionale di richiamo periodico per i pazienti relative alla necessità di
mantenere una contraccezione efficace durante il trattamento.
La Scheda educazionale per il paziente conterrà i seguenti elementi chiave:

1.Un richiamo sia per il paziente che per il medico coinvolto nel trattamento del paziente con teriflunomide,
un farmaco che:
• Necessita dell’uso concomitante di un efficace metodo contraccettivo nelle donne potenzialmente
fertili
• Necessita di un test di gravidanza prima di iniziare il trattamento
• Influenza la funzionalità epatica
• Influenza l’emocromo ed il sistema immunitario
2. Informazioni per educare il paziente:
• A prestare attenzione a determinati segni e sintomi che possono indicare la presenza di una malattia
epatica o di infezione, e di contattare immediatamente il medico se uno di questi si manifesta
• Sulla necessità di determinate procedure/test prima e durante il trattamento con teriflunomide
• Di ricordare alle pazienti donne di riferire al medico se stanno allattando
23
• Per le donne potenzialmente fertili
o Enfatizzare la necessità di adottare un efficace metodo contraccettivo durante il trattamento
con teriflunomide
o Di interrompere immediatamente il trattamento con teriflunomide se sospettano di essere in
gravidanza e di contattare immediatamente il medico
• Ricordare ai pazienti di mostrare la propria Scheda educazionale per il paziente ai medici/operatori
sanitari coinvolti nella cura (soprattutto in caso di emergenza medica e/o qualora vengano coinvolti
nuovi medici/operatori sanitari).
• Registrare la prima data di prescrizione ed i dettagli dei contatti del medico prescrittore.
3. Incoraggiare i pazienti a leggere con attenzione il foglietto illustrativo
4. In caso di gravidanza
• Ricordare sia alla paziente che al medico la procedura di eliminazione accelerata
• Ricordare sia alla paziente che al medico il registro di gravidanza (nei paesi in cui tale registro è
attivo)
24

Teriflunomide Scheda Tecnica

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ALLEGATO I

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

AUBAGIO 14 mg compresse rivestite con film

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ciascuna compressa rivestita con film contiene 14 mg di teriflunomide.

Compressa rivestita con film (compressa).

4.1 Indicazioni terapeutiche

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Pazienti con compromissione epatica grave (classe Child-Pugh C).

Donne che allattano con latte materno (vedere paragrafo 4.6).

Pazienti in stati di immunodeficienza grave, ad es. la sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS).

Pazienti con ipoproteinemia grave, ad es. in sindrome nefrosica.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

In caso di stomatite ulcerosa, la somministrazione di teriflunomide deve essere interrotta. Se si osservano

Poiché la leflunomide è il composto di origine della teriflunomide, la somministrazione concomitante di

Passaggio al trattamento o dal trattamento con AUBAGIO

Interferenza nella determinazione dei livelli di calcio ionizzato

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Interazioni farmacocinetiche di altre sostanze sulla teriflunomide

Colestiramina o carbone attivo

Interazioni farmacocinetiche di teriflunomide su altre sostanze

Effetto di teriflunomide sul substrato del CYP2C8: repaglinide

Effetto di teriflunomide sui contraccettivi orali: 0,03 mg etinilestradiolo e 0,15 mg levonorgestrel

Effetto di teriflunomide sul substrato del CYP1A2: caffeina

Effetto di teriflunomide sul warfarin

Effetto di teriflunomide sui substrati del trasportatore anionico organico 3 (OAT3)

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Uso nei soggetti di sesso maschile

Procedura di eliminazione accelerata

Dopo l’interruzione del trattamento con teriflunomide:

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Tabella delle reazioni avverse

Patologie del Dolore

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Effetti sulla pressione arteriosa

Reazioni cutanee severe

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Immunosoppressivi, immunosoppressivi ad azione selettiva, codice ATC:

La teriflunomide è un farmaco immunomodulante caratterizzato da proprietà antinfiammatorie, che inibisce

Potenziale di prolungamento dell’intervallo QT

Effetto sulle funzionalità tubulari renali

Efficacia e sicurezza clinica

Tabella 1 Principali risultati (per la dose approvata, popolazione ITT)

Studio TEMSO Studio TOWER

Efficacia nei pazienti con elevata attività di malattia:

L’efficacia di teriflunomide è stata confrontata con quella di una somministrazione sottocutanea di

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Teriflunomide si lega ampiamente alle proteine plasmatiche (>99%), probabilmente all’albumina, e si

Procedura di eliminazione accelerata: colestiramina e carbone attivo

Caratteristiche in gruppi specifici di pazienti

Pazienti maschi/femmine, anziani, pediatrici

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Non si è osservata evidenza di carcinogenicità nei ratti e nei topi.

6.1 Elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa

Rivestimento della compressa

6.3 Periodo di validità

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore