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A, b a, B
Insieme dei
gameti prodotti
da x
Aa Bb Ab aB AB ab
A B a b A b a B
1 2 1 2 1 2 1 2
Gameti P Gameti R
Se i 2 loci si trovano adiacenti
sullo stesso cromosoma e
talmente vicini da non
A a ricombinare mai la a A
B b probabilità che si formi un B b
gamete Parentale è 1 e la
probabilità che si formi un
gamete Ricombinante è 0
A A a a a a A A
B B b b B B b b
A a A a
A a A a
b B B b
B b b B
gameti R (da un doppio gameti P (da un doppio gameti R (da un doppio gameti P (da un doppio
eterozigote in fase trans) eterozigote in fase trans) eterozigote in fase cis) eterozigote in fase cis)
MAPPATURA GENETICA
Costruzione di mappe genetiche, cioè di mappe in cui
la posizione relativa dei geni (e la distanza tra di essi)
viene stabilita attraverso la stima delle frequenze di
ricombinazione
La mappatura genetica si basa sul fatto che i geni sono
disposti linearmente lungo il cromosoma e che il loro
ordine è lo stesso in tutti gli individui della stessa
specie. Durante la meiosi i cromosomi omologhi
vanno incontro a eventi di crossing-over che
riassortiscono gli alleli presenti sui due omologhi
La probabilità che tra due loci avvenga un crossing-
over è tanto più elevata tanto più i loci sono distanti
Poiché un crossing-over può essere evidenziato solo se
l’individuo in cui si è verificato è doppio eterozigote
(= eterozigote per entrambi i loci in esame)
il requisito minimo per mappare due geni l’uno
rispetto all’altro è che di ENTRAMBI si conoscano
almeno due alleli: è possibile mappare i loci A e B
l’uno rispetto all’altro solo se
locus A alleli A1 e A2
locus B alleli B1 e B2
La costruzione di mappe genetiche è
relativamente facile per gli organismi modello
in cui sia possibile:
P BB VgVg bb vgvg
tipo selvatico doppio mutante
(corpo grigio e ali (corpo nero e ali
normali) vestigiali)
Aa Bb aa bb
Aa Bb Aa Bb Aa Bb Aa Bb Aa Bb Aa Bb
Tipo di V a posteriori
VPT/VPT = 0.5
moneta 1 T, 5 C
PT
0.5 0.0937 1
0.4 0.1866 1.99
0.3 0.3025 3.23
0.2 0.3932 4.19
0.1 0.3543 3.78
0 0 -
la verosimiglianza del risultato 1 T e 5 C in una serie di 6 lanci viene calcolata con la formula di Bernoulli,
dove n è il no. totale di lanci, k il no. di T ottenute, p la probabilità di ottenere T e (1-p) quella di ottenere C
Possiamo scartare l’ipotesi che la moneta sia del tipo P(T) = 0, l’ipotesi più
verosimile è che si tratti di una moneta con P(T) = 0.2, ma anche le altre
ipotesi hanno verosimiglianze piuttosto elevate. Nessuna delle ipotesi è
molto più verosimile di una qualsiasi delle altre
Possiamo valutare la verosimiglianza a favore/sfavore
dell’ipotesi moneta-perfetta prima e dopo la serie di 6
lanci
V. ‘a priori’ 9:1 a favore (le monete perfette sono 9 volte più
abbondanti delle monete viziate)
individuo sano
individuo malato
A) NON INFORMATIVA
Il padre, II-1, che ha trasmesso la
malattia alla figlia III-1, è
omozigote per il locus marcatore: i
suoi alleli a questo locus non
possono essere distinti
C) INFORMATIVA
La figlia ha ereditato dal padre
l’allele malattia INSIEME
all’allele A1 del marcatore
(cioè, lo spermatozoo che ha dato
origine a III-1 era Parentale)
D) INFORMATIVA
La figlia ha ereditato dal padre
l’allele malattia INSIEME all’allele
A2 del marcatore (cioè, lo spermatozoo
che ha dato origine a III-1 era
Ricombinante)
Gameti P = 5
Gameti R = 1
P P P P P R
Questo calcolo viene ripetuto per una serie di valori di θ
Rapporto tra la verosimiglianza dell’ipotesi θi e la
verosimiglianza dell’ipotesi di indipendenza
(1/2)6
Risultato non
conclusivo
Bisogna cercare e
studiare altre famiglie in
cui sia presente la stessa
malattia
La stessa malattia
NON è associata in
tutte le famiglie allo
stesso allele del
marcatore
Nelle famiglie 1 e 2
segrega la stessa
malattia, ma mentre
nella famiglia 1 essa
‘viaggia’ con l’allele 1,
nella famiglia 2
‘viaggia’ con l’allele 3
Quando si mappa un gene malattia bisogna
fare attenzione alla possibilità di
classificare come sani individui che sono in
realtà ‘malati’ (penetranza incompleta e/o
insorgenza tardiva) classificazione errata
di gameti P e R
5
Oggi è possibile passare direttamente dalla fase
1) alla fase 3)
Funzione appropriata
Espressione spazio-temporale appropriata
Omologie e relazioni funzionali
Omologie con fenotipi simili in organismi modello
DIAGNOSI GENETICA
Diretta viene studiato il gene responsabile della
malattia, è possibile solo se il gene è stato clonato e se
ne conoscono le mutazioni patologiche
Indiretta viene utilizzata quando non si conosce il
gene malattia o quando la ricerca diretta delle
mutazioni ha dato esito negativo. Deve essere nota la
localizzazione del gene e si devono conoscere dei
marcatori strettamente associati al gene (= che
ricombinano raramente con il gene malattia). Può
essere applicata a malattie a trasmissione AD, AR e X-
linked. Il problema principale è rappresentato da
diagnosi errate dovute alla ricombinazione.
come si procede nella
diagnosi genetica INDIRETTA
1.si cerca un marcatore informativo nella
specifica famiglia in modo tale da poter
distinguere i due cromosomi omologhi del/i
genitore/i che potrebbe(ro) trasmettere la
malattia
2.si determina la fase di associazione tra
l’allele-marcatore e l’allele malattia;
3.si determina quale cromosoma sia stato
trasmesso al probando
Diagnosi genetica indiretta per una malattia
Autosomica Dominante, la diagnosi è soggetta ad un
errore la cui grandezza dipende dalla frequenza di
ricombinazione tra locus marcatore e locus malattia
L’analisi di un marcatore a monte del locus malattia
e di uno a valle permette di stabilire se si siano
verificati eventi di ricombinazione: si diminuisce la
probabilità di diagnosi errate
Diagnosi
genetica
indiretta
per malattia
X-linked
recessiva
OMIM = Online Mendelian Inheritance in Man