Dgad501 en It

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com
1 Aumento del rischio di malattie dell’occhio della tiroide a seguito della vaccinazione contro il Covid-19
2
3 Ilaria Müller1,2, Dario Consonni3, Erica Crivicich1, Francesco Di Marco1, Nicola Currò
4 4,2, Mario Salvi2

5
6 1 = Dipartimento di Scienze Cliniche e Salute di Comunità, Università degli Studi di Milano,
Scaricato da https://academic.oup.com/jcem/advance-article/doi/10.1210/clinem/dgad501/7250476 da ospite il 27 agosto 2023

7 Italia
O
8 2 = Centro per l'orbitopatia di Graves, Unità di Endocrinologia, Fondazione IRCCS Ca' Granda
TT
9 Ospedale Maggiore Policlinico, Milano, Italia
10 3 = Unità di Epidemiologia, Fondazione IRCCS Ca' Granda Ospedale Maggiore
RI
11 Policlinico, Milano (Italia)
12 4 = Unità di Oculistica, Fondazione IRCCS Ca' Granda Ospedale Maggiore
SC
13 Policlinico, Milano (Italia)
14 O
15 PAROLE CHIAVE
AN
16 Malattia dell'occhio della tiroide; Orbitopatia di Graves; Vaccini contro il covid-19; SARS-CoV-2
17
M
18 FINANZIAMENTI
19 Questo lavoro è stato sostenuto dai Fondi Ricerca Corrente del Ministero della Salute
D
20 italiano alla Fondazione IRCCS Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico di Milano e
E
21 dalla Società Europea di Endocrinologia Covid-19 Research Grant a IM.

AR
22
23 SINTESI DELL'INFORMATIVA:Gli autori non hanno nulla da rivelare.
TT
24
25 AUTORE CORRISPONDENTE
CE
26 Dott.ssa Ilaria Muller, MD PhDProfessore assistente in Endocrinologia e Metabolismo

AC
27 Dipartimento di Scienze Cliniche e Salute di Comunità, Università degli Studi di Milano, Italia
28 Unità di Endocrinologia - Fondazione IRCCS Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico Via
29 Francesco Sforza 35, 20122 Milano, Italia
30 E-mail:ilaria.muller@unimi.it ,ilaria.muller@policlinico.mi.it
31 Telefono: +39 02 55033332, Fax: +39 02 50320605 ID Orcid:
32 0000-0003-2926-0722
© Gli autori 2023. Pubblicato dalla Oxford University Press per conto della Endocrine Society. Questo è un articolo ad
accesso aperto distribuito secondo i termini della licenza Creative Commons Attribution - NonCommercial-NoDerivs
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alcun modo e che l'opera sia opportunamente citata. Per il riutilizzo commerciale, contattare
journals.permissions@oup.com 1
1 ASTRATTO
3 CONTESTO.L’infezione da SARS-CoV-2 e i vaccini Covid-19 sono stati associati
4 con disturbi della tiroide.

5 OBBIETTIVO.Abbiamo analizzato il rischio di Malattia dell'Occhio Tiroide (TED) a seguito del Covid -
TO
6 19 vaccinazione.
7 PROGETTO.Studio di serie di casi autocontrollati.
TA
8 COLLOCAMENTO.Centro di riferimento terziario per TED.
T
9 PARTECIPANTI.Un totale di 98 pazienti consecutivi con neo-sviluppo (N=92)
10
11
CE
o riattivato (N=6) TED che si verificano tra il 1 gennaio 2021 e il 31 agosto 2022.
INTERVENTO.Valutazione del TED in pazienti sottoposti a Covid-19

AC
12 vaccinazione.
TO
13 PRINCIPALI MISURE DI RISULTATO.I giorni-persona sono stati definiti come esposti se TED
14 si è verificato da 1 a 28 giorni dopo la vaccinazione e non è stato esposto se si è verificato al di fuori di tale periodo.
IT
15 finestra. Sono stati adattati modelli di regressione condizionale di Poisson per calcolare l’incidenza-
R
16 rapporto di frequenza (IRR) e intervalli di confidenza al 95% (IC al 95%) tra esposti e non esposti.
SC
17 Sono state condotte analisi di sensibilità considerando diversi periodi di esposizione ed effetti
O
18 modifica da parte di potenziali fattori di rischio TED.

AN
19 RISULTATI.I vaccini anti-Covid-19 sono stati somministrati a 81 soggetti, 25 (31%) dei quali
20 hanno sviluppato TED nei periodi esposti e 56 (69%) nei periodi non esposti. L'IRR per TED
M
21 era 3,24 (IC 95% 2,01-5,20) e 4,70 (IC 95% 2,39-9,23) nei pazienti di età inferiore a 50 anni
22 di età. Il sesso, il fumo e il trattamento con radioiodio non hanno modificato l'associazione
23 tra TED e vaccinazione. Il rischio TED non era correlato al numero di vaccini
24 dosi e diminuiscono progressivamente nel tempo dopo la vaccinazione (P-trend=0,03).
2
1 CONCLUSIONI.Il rischio di TED è aumentato significativamente dopo il Covid -19
2 vaccinazione, soprattutto nei soggetti di età inferiore a 50 anni. Meccanismi possibili
3 includono l'interazione della proteina spike con il recettore ACE-II, la reattività crociata con la tiroide
4 proteine self e reazioni immunitarie indotte dagli adiuvanti. Suggeriamo il monitoraggio di
5 soggetti sottoposti a vaccinazione anti Covid-19, soprattutto se giovani e a rischio

6 autoimmunità.
TO
7 INTRODUZIONE
TA
8
9 La pandemia della malattia da Coronavirus 2019 (Covid-19) è stata causata dal
T
10 sindrome respiratoria acuta grave coronavirus 2 (SARS-CoV-2), un virus a RNA che
11
CE
è emerso in Cina alla fine del 2019 e si è diffuso rapidamente in tutto il mondo (1). Il Covid-19
AC
12 La pandemia ha rappresentato un’emergenza sanitaria globale senza precedenti e di grave entità
13 la misura sanitaria adottata per controllarla è stata l'attuazione della più grande e
TO
14 la vaccinazione di massa più veloce nella storia umana (2, 3). In Italia, dove ha sede la nostra Istituzione
15 basata, la vaccinazione contro il Covid-19 è iniziata alla fine di dicembre 2020 con quattro tipi di geni-
IT
16 vaccini Covid-19 basati, tutti codificanti per l’intera proteina spike SARS-CoV-2: due
R
17 Vaccini con nanoparticelle lipidiche mRNA (BNT162b2 Comirnaty®, Pfizer−BioNTech e

SC
18 mRNA-1273 SpikeVax®, Moderna) e due vaccini vettoriali adenovirali a DNA

O
19 (AZD1222 Vaxzevria®, Astrazeneca, E Ad26.COV2.S Janssen®,

AN
20 Johnson&Johnson) (2).
21 Numerosi virus sono stati associati all’insorgenza di disturbi della tiroide,

M
22 in particolare la tiroidite subacuta e le malattie autoimmuni della tiroide (4). Ad esempio,
23 alcuni vaccini contro l'influenza comune e il virus dell'influenza A, sottotipo H1N1, lo hanno
24 stato associato a tiroidite subacuta (5-7). Allo stesso modo, casi di subacuto o
25 tiroiditi atipiche sono state associate sia all’infezione da SARS-CoV-2 (8-10) che
26 Vaccinazione Covid-19 (11, 12).
3
1 Dopo la SARS è stata segnalata anche la malattia di Graves (GD) di nuova insorgenza
2 Infezione da CoV-2 (13, 14). La causa è la GD, nota anche come ipertiroidismo autoimmune
3 da autoanticorpi stimolanti il recettore della tireotropina (TRAb) che determinano un
4 produzione eccessiva di ormoni tiroidei (15). Circa il 30-50% dei pazienti con GD,
5 e più raramente possono svilupparsi pazienti con altre malattie autoimmuni della tiroide

6
TO
Orbitopatia di Graves o malattia dell'occhio della tiroide (TED), caratterizzata da sintomi infiammatori e
7 cambiamenti congestizi del tessuto orbitale, che portano a deturpazione del viso, disagio psicologico,
TA
8 e disturbi visivi con rischio di perdita della vista (16, 17). Diversi rapporti hanno descritto
9 una relazione temporale tra la vaccinazione contro il Covid-19 e l’insorgenza della tiroide
T
CE
10 autoimmunità, tra cui GD e TED (18-26), ma fino ad ora nessuno studio clinico lo ha fatto
11 valutato il rischio di sviluppare TED dopo la vaccinazione contro il Covid-19.

AC
12 In questo studio abbiamo analizzato il rischio dide novosviluppo o riattivazione di
13 TED a seguito della vaccinazione Covid-19 nei pazienti che frequentano il nostro centro TED, membro
TO
14 dell'associazione Gruppo Europeo sull'Orbitopatia di Graves (EUGOGO) (27). Noi

IT
15 hanno utilizzato il modello delle serie di casi autocontrollati (SCCS), un disegno di studio specifico per
R
16 valutare i rischi della vaccinazione e ben validati nella letteratura scientifica (28, 29).
SC
17 Questo tipo di studio è stato precedentemente utilizzato anche per valutare altri rischi di Covid -19
18 vaccinazione, quali eventi tromboembolici e trombocitopenici (30), miocardite

O
19 (31) e disfunzione tiroidea, inclusa anche la GD (32).

AN
20
M
21 MATERIALI E METODI
22
23 Studio della popolazione
24 Lo studio ha incluso 98 pazienti consecutivi con episodi di nuova insorgenza o recidivante.
25 TED si è svolto tra il 1 gennaio 2021 e il 31 agosto 2022, che hanno partecipato al nostro
4
1 centro terziario di riferimento per TED presso l'Unità di Endocrinologia della Fondazione IRCCS Ca'
2 Granda Ospedale Policlinico Maggiore, Milano, Italia. Il nostro centro TED rappresenta a
3 contesto valido per questo studio, poiché opera da due decenni, e ne ha guadagnato
4 reputazione nazionale e internazionale per la gestione di centinaia di pazienti con
5 TED. La diagnosi di TED è stata fatta in un approccio endocrino/oftalmologico combinato

6 clinica secondo le Linee Guida EUGOGO (16), e la Dichiarazione di Consenso di
TO
7 l’American Thyroid Association (ATA) e l’European Thyroid Association
TA
8 (ETA) (17). Il TED attivo è stato definito come la presenza di un punteggio di attività clinica
9 (CAS) superiore a tre punti su sette al primo esame, ovvero quattro punti su
T
CE
10 dieci agli esami successivi. La gravità del TED è stata classificata come lieve, da moderata a
11 grave o pericoloso per la vista, secondo il documento di consenso EUGOGO (16, 17).
AC
12 Abbiamo determinato la data del TEDde novoinsorgenza o riattivazione in base a segni oculari o
13 sintomi riportati dai pazienti e la valutazione obiettiva, come definita in EUGOGO

TO
14 prassi consolidata (33). Ai pazienti è stato diagnosticato l'averede novoche si verifica TED se
IT
15 non avevano precedenti di TED, o avevano riattivato TED se avevano a

R
16 storia precedente di TED che è diventata improvvisamente attiva o più grave.

SC
17 La diagnosi di GD si basava sulla presenza di ipertiroidismo con
18 autoanticorpi positivi contro il recettore della tireotropina (TRAb) o diffusamente aumentati

O
19 captazione tiroidea alla scintigrafia. La tiroidite di Hashimoto è stata diagnosticata secondo

AN
20 la presenza di ipotiroidismo e autoanticorpi positivi alla perossidasi tiroidea

M
21 (TPOAb) o autoanticorpi anti-tireoglobulina (TgAb). Anche i pazienti sono stati diagnosticati
22 TED eutiroideo se avevano una funzione tiroidea normale, con o senza circolazione
23 autoanticorpi tiroidei.
24 È stata raccolta la storia clinica dei pazienti, inclusa la vaccinazione Covid-19
25 o infezione naturale da SARS-CoV-2, abitudine al fumo, trattamento con radioiodio e
5
1 storia familiare di patologie tiroidee e autoimmuni. Le date di vaccinazione effettive,
2 e le informazioni sulle tipologie di vaccino, sono state recuperate anche dall’indagine regionale Covid-19
3 registro vaccinale di tutti i residenti nella regione Lombardia (N=67), dove il ns
4 Ha sede il centro TED.
5 Lo studio è stato approvato dal comitato etico dell'Area 2 di Milano (documento

6 1036-2022 del 24/11/2022).
TO
7
TA
8 analisi statistica
9 Abbiamo utilizzato uno studio di serie di casi autocontrollati (SCCS), in seguito al rafforzamento
T
CE
10 le linee guida Reporting of Observational Studies in Epidemiology (STROBE). IL
11 Il disegno del SCCS è un'analisi del solo caso, in cui viene valutata l'incidenza relativa degli eventi clinici
AC
12 che si verificano in intervalli di tempo definiti dopo la vaccinazione è paragonato a quello di un controllo
13 periodo, utilizzando solo i dati sui casi (28). È simile a uno studio di coorte, e lo è stato
TO
14 frequentemente utilizzato in farmacoepidemiologia per valutare gli eventi avversi dopo la vaccinazione
IT
15 (29). Il vantaggio di questo modello è che i confronti sono quindi auto-appaiati

R
16 si adatta automaticamente ai fattori confondenti che non variano nel tempo, come sesso,
SC
17 etnia, genetica, malattie associate e fattori socioeconomici (28, 29).
18 Dato che la campagna vaccinale in Italia è iniziata a fine dicembre 2020, noi
O
19 eletto per l'analisi il periodo dal 1 gennaio 2021 al 31 agosto 2022. Per ciascuno
AN
20 caso vaccinato, abbiamo calcolato i giorni-persona in varie finestre temporali dopo ciascuna
M
21 dose di vaccinazione. Ciascun soggetto ha contribuito in termini di tempo-persona per l'intero periodo. Noi
22 definito “esposto” (cioè a rischio) il periodo compreso tra 1 e 28 giorni dopo ciascuna dose di vaccinazione,
23 e come periodo “non esposto” i giorni-persona al di fuori di tale finestra temporale, cioè prima
24 Vaccinazione Covid-19, ovvero 29 giorni dopo la vaccinazione e in avanti (Figura 1). Allora noi
25 modelli di regressione di Poisson condizionali (effetto fisso) adattati per calcolare l'incidenza
6
1 rapporto dei tassi (IRR) dei periodi esposti rispetto a quelli non esposti e gli intervalli di confidenza al 95%.
2 (IC al 95%).
3 Abbiamo eseguito tre analisi (29): nell'analisi 1 ne abbiamo create quattro separate
4 variabili di esposizione per ciascuna delle quattro dosi di vaccino Covid -19 (non reciprocamente
5 esclusivo) e ciascuna variabile è stata aggiustata per le altre; nell'analisi 2 abbiamo creato a

6
TO
unica variabile di esposizione con quattro livelli mutuamente esclusivi per ciascuna dose di vaccino,
7 in cui abbiamo assegnato casi e giorni-persona alla dose più recente in sovrapposizione
TA
8 periodi esposti; nell'analisi 3 abbiamo creato successivamente un unico periodo di esposizione al rischio di 28 giorni
9 Vaccinazione contro il Covid-19, indipendentemente dal numero di dosi (analisi complessiva).
T
CE
10 Abbiamo effettuato due analisi di sensibilità, una riservata ai residenti in Lombardia
11 (perché abbiamo avuto accesso al registro delle vaccinazioni anti Covid-19 solo per i residenti in questo
AC
12 regione), e il secondo riservato ai pazienti conde novoTED. Inoltre, noi
13 analizzato diverse finestre temporali di esposizione di 1-28, 29-56 e 57-84 giorni post-
TO
14 Vaccino anti-Covid-19, e anche in due periodi a rischio più ristretto, 1-14 e 15-28
IT
15 giorni. Abbiamo studiato la modificazione dell'effetto in base al sesso, all'età (<50, 50+ anni), alla sigaretta
R
16 fumo, trattamento con radioiodio e tipo di vaccino Covid-19 (solo mRNA, solo DNA,
SC
17 misto). Le analisi statistiche sono state eseguite con Stata 17 (StataCorp. 2021), in
18 in particolare utilizzando i comandi stset, stsplit e xtpoisson.

O
19
AN
20 RISULTATI
M
21
22 Caratteristiche generali della popolazione in studio
23 Al momento dell'analisi 98 pazienti consecutivi visitati nel nostro centro, 71 femmine e
24 27 maschi (media ± deviazione standard età 50,8 ± 15,6 anni), presentati conde novo
25 insorgenza o riattivazione del TED nel periodo dal 1 gennaio 2021 al 31 agosto 2022.
7
1 Di loro, 81 (83%) hanno ricevuto almeno una dose di vaccino Covid -19, e lo sono stati
2 considerati “esposti” se la loro insorgenza/riattivazione del TED è avvenuta entro 28 giorni dal
3 Somministrazione del vaccino Covid-19 (qualsiasi dose) o “non esposto” se il TED si è verificato prima
4 o dopo tale periodo (Tabella 1,Figura 1). Dei restanti 17/98 (17%) pazienti, 13
5 non hanno mai ricevuto il vaccino Covid-19 e quattro avevano uno stato di vaccinazione sconosciuto. Dopo

6
TO
dose uno, le dosi successive di vaccino Covid-19 sono state somministrate dopo una mediana [IQR]
7 di 34 [21-77] giorni per la dose due, 223 [202-249] giorni per la dose tre (o richiamo), e
TA
8 460 [447-470] giorni per la dose quattro (o secondo richiamo) (figura 2). Tra gli 81
9 pazienti vaccinati, il 65% ha ricevuto tre dosi durante il periodo di studio, per un totale di
T
CE
10 220 dosi di vaccini Covid-19 somministrate: 142 (65%) BNT162b2, 48 (22%)
11 mRNA-1273, 27 (12%) AZD1222 e 3 (1%) Ad26.COV2.S.

AC
12 Le infezioni da SARS-CoV-2 hanno colpito 6/98 (6%) e 23/98 (23%) pazienti prima e
13 durante il periodo di studio (dal 1 gennaio 2021 al 31 agosto 2022), rispettivamente. In

TO
14 due pazienti la data dell'infezione era sconosciuta (Tabella 1). Dei 23 pazienti che
IT
15 hanno contratto l’infezione da SARS-CoV-2 durante il periodo di studio, 14 (61%) hanno sviluppato TED
R
16 prima dell’infezione, cinque (22%) più di 28 giorni dopo l’infezione e solo quattro
SC
17 (17%) nella finestra di 1-28 giorni dopo l'infezione.
18
O
19 Caratteristiche della tiroide e del TED nell'intera popolazione in studio

AN
20 Tabella 1mostra le caratteristiche cliniche dei pazienti in relazione alla loro vaccinazione
M
21 stato.Di nuovoLa TED all'esordio è stata diagnosticata in 92/98 (94%) pazienti e in 91/98 pazienti
22 (93%) avevano GD associato. La malattia della tiroide ha preceduto lo sviluppo della TED in
23 69/98 (70%) dei casi, mentre in 29/98 (30%) pazienti la disfunzione tiroidea era
24 rilevato contemporaneamente al TED, o sviluppato successivamente, o non ancora sviluppato dal
25 fine del periodo di osservazione. La maggior parte dei pazienti non erano fumatori attuali
8
1 (75%) e non aveva altre malattie autoimmuni associate (95%). Nove pazienti (9%)
2 sono stati trattati con trattamento di ablazione con radioiodio, a causa del mancato controllo
3 ipertiroidismo, somministrato 18,7 ± 12,4 mesi (media ± deviazione standard; intervallo
4 2,3 – 36,1 mesi) prima dell'inizio o della riattivazione del TED. Cinquantacinque per cento del TED
5 i pazienti avevano una storia familiare positiva di disturbi tiroidei o autoimmuni. La tiroide

6
TO
lo stato della funzione, al momento del primo invio al nostro centro TED, non mostrava differenze
7 tra i gruppi.
TA
8 Tavolo 2riassume le caratteristiche cliniche del TED nell'intero studio
9 popolazione, come presentata al momento della prima valutazione clinica presso il centro TED.
T
CE
10 Non sono state riscontrate differenze nella presentazione clinica della TED in termini di malattia
11 durata, attività, gravità e terapia somministrata, in relazione all'emergenza Covid -19

AC
12 stato vaccinale.
13
TO
14 Analisi del rischio TED tra i pazienti vaccinati

IT
15 Lo erano tutti gli 81 pazienti che avevano ricevuto almeno una dose di vaccino Covid -19
R
16 inclusi nell’analisi del SCCS, confrontando casi “esposti” e “non esposti” e

SC
17 giorni-uomo.Tabella 3riporta l'IRR e l'IC al 95% risultanti dai tre principali
18 analisi: 1) dosi di vaccino Covid-19 non mutuamente esclusive; 2) mutuamente esclusivi

O
19 dosi di vaccino anti-Covid-19; 3) analisi complessiva indipendentemente dalla dose di vaccino Covid -19
AN
20 numeri. In soli tre pazienti esposti, l'intervallo tra le prime due dosi di
M
21 Il vaccino Covid-19 è durato meno di 28 giorni, quindi entrambe le dosi sono state somministrate in
22 stesso periodo di rischio di 28 giorni. Pertanto analisi 1 (non mutuamente esclusive) e 2
23 (mutuamente esclusivi) hanno prodotto risultati simili. L'analisi 1 includeva 22 pazienti che ricevevano
24 una dose e tre pazienti che hanno ricevuto due dosi (dosi totali 28), mentre l'analisi 2 era
25 condotto esclusivamente sulla base dell’ultima dose di vaccino ricevuta (dosi totali 25). Da quando
9
1 in entrambe le analisi 1 e 2 il rischio TED non dipendeva dal numero di somministrazioni
2 dosi (gli IC al 95% si sovrapponevano), l'analisi 3 è stata eseguita in base alla più recente
3 dose di vaccino ricevuta prima dell'inizio del TED.
4 figura 2riassume l'occorrenza del TED in relazione al vaccino Covid -19
5 dosi. Restringendo l'analisi complessiva ai soli residenti in Lombardia, il TIR è risultato

6 3,27 (IC 95%: 1,94-5,49, 21 casi esposti, 46 non esposti). Solo quando abbiamo analizzato
TO
7 pazienti conde novoTED all'inizio, l'IRR è diventato 3,55 (IC al 95%: 2,19-5,74, 25 casi
TA
8 esposti e 51 non esposti).
9 Come mostrato inTabella 4, il rischio dopo la vaccinazione contro il Covid-19 è cambiato nel tempo, essendo
T
CE
10 massimo (IRR=3,80) entro la prima finestra temporale di 28 giorni, e progressivamente
11 in calo durante le due finestre temporali successive di 28 giorni (tendenza P=0,03). Infatti, il
AC
12 la maggior parte dei casi di TED (n=15) si è verificata nel primo periodo di rischio compreso tra 1 e 14 giorni
13 vaccinazione (IRR=4,44), rispetto al successivo periodo di rischio di 15-28 giorni (N=10,

TO
14 IRR=3,13).
IT
15 Non abbiamo trovato prove di modificazione dell'effetto in base al sesso (interazione P = 0,70),
R
16 fumo di sigaretta (interazione P = 0,65), trattamento con radioiodio (interazione P = 0,84)

SC
17 e tipo di vaccino (interazione P = 0,65) (Tabella 5). L'IRR è stato riscontrato diversamente
18 marcatamente più alto (4,70) nei pazienti di età inferiore a 50 anni, rispetto a quelli più anziani
O
19 pazienti (IRR 2,31, interazione P=0,15).

AN
20
M
21 DISCUSSIONE
22 Questo studio mostra un aumento del rischio di sviluppare TED subito dopo Covid -19
23 vaccinazione, con la maggior parte dei pazienti che si presentano conrecentementeTED che si verifica. IL
24 la somministrazione di almeno una dose di vaccino anti-Covid-19 è stata associata ad una maggiore
25 un rischio di TED più di tre volte maggiore nelle prime quattro settimane successive alla vaccinazione.
10
1 L'effetto non è stato influenzato dal sesso, ma il rischio era doppio nei pazienti di età inferiore
2 50 anni. Il rischio di TED non dipendeva dal numero di dosi di vaccino
3 somministrato, e ha dimostrato di diminuire progressivamente nel tempo, raggiungendo il massimo in
4 le prime due settimane dalla somministrazione del vaccino anti-Covid-19. Conclusioni definitive
5 non è possibile tracciare il rischio di TED in base ai diversi tipi di vaccino Covid -19,

6
TO
considerando la distribuzione sproporzionata a favore delle formulazioni contenenti solo mRNA,
7 con solo tre pazienti che hanno ricevuto i vaccini solo a DNA. Una storia di SARS-CoV-2
TA
8 l'infezione naturale non sembra influenzare l'insorgenza di TED, nonostante questo studio
9 non è stato progettato per affrontare questo risultato. Le caratteristiche del paziente e il quadro clinico
T
CE
10 la presentazione del TED non differiva a seconda dello stato vaccinale. Il segnalato
11 i trattamenti per la TED includono solo quelli somministrati durante l'osservazione limitata
AC
12 periodo di questo studio, necessitano quindi di essere affrontati pienamente in un apposito spazio longitudinale
13 analisi. Nel nostro studio, il rischio di TED dopo la vaccinazione non è stato modificato di due volte
TO
14 noti principali fattori di rischio costantemente riportati in letteratura, come il fumo di sigaretta
IT
15 (OR 7,7, IC 95% 4,3-13,7) (34) o trattamento con radioiodio (OR 4,05, IC 95% 1,95-8,43)
R
16 (35). In particolare, l'IRR non è risultato più elevato nei fumatori; questo potrebbe essere coerente con il
SC
17 ridotta risposta immunitaria innescata dai vaccini Covid -19 nei fumatori attivi
18 rispetto ai non fumatori (36).

O
19 Il modello SCCS è ben validato per testare la sicurezza del vaccino, e lo è stato
AN
20 precedentemente utilizzato per lo studio di diversi vaccini (28, 29), compresi quelli contro il Covid-
M
21 19 (30-32). Utilizzando il modello SCCS, Wong e colleghi non hanno riscontrato un aumento
22 rischio di disfunzione tiroidea o autoimmunità a seguito della vaccinazione contro il Covid-19 (32). In
23 loro lavoro, i pazienti sono stati studiati al momento della prima valutazione biochimica della tiroide o
24 quando si inizia la terapia antitiroide, che può variare notevolmente a seconda del
25 segnalazione dei sintomi da parte dei pazienti o loro invio a cure specialistiche. Abbiamo deciso di non farlo
11
1 studiare la relazione tra la vaccinazione contro il Covid-19 e l’insorgenza della GD oppure
2 ipertiroidismo, a causa della difficoltà di valutare in modo attendibile la loro effettiva insorgenza.
3 Esistono diversi potenziali meccanismi biologici che potrebbero spiegare questo
4 associazione tra vaccini Covid-19 e TED (37), nonché altri eventi avversi
5 relativi ai vaccini contro il Covid-19, principalmente a guida immunitaria, che vengono sempre più diffusi

6
TO
riportato (38-40). In primo luogo, potrebbe esserci un effetto diretto della proteina spike SARS-CoV-2
7 ipotizzato, per la sua intrinseca attività tossica, sia diretta che immunomediata (39,
TA
8 41). È stato infatti osservato che la proteina Spike può persistere nel sangue e nella linfa
9 linfonodi da giorni a mesi dopo l'iniezione, sia come mRNA che come proteine (41-45). IL
T
CE
10 La proteina del picco vaccinale può raggiungere gli organi bersaglio, tra cui la ghiandola tiroidea e la ghiandola tiroidea
11 tessuti orbitali, dove può legarsi a diverse molecole, incluso il cluster di

AC
12 differenziazione 147 (CD147), recettori toll-like e convertitori dell'angiotensina
13 enzima II (ACE-II) (39, 41). L'ACE-II, che è il principale recettore del picco
TO
14 proteina, è stata trovata ampiamente espressa in più organi e sistemi e

IT
15 soprattutto nella tiroide. Quindi un'azione diretta della proteina Spike su un tessuto
R
16 livello nelle malattie della tiroide può essere coinvolto (46). In effetti, l’espressione del vaccino-
SC
17 è stata trovata una proteina spike indotta associata a cardiomiopatia infiammatoria
18 In IL cardiaco tessuto Di pazienti con vaccino Covid-19 indotto

O
19 miocardite/pericardite e nessuna precedente esposizione all’infezione da SARS-CoV-2 (47).

AN
20 In secondo luogo, la proteina spike sembra avere una significativa omologia di sequenza con diverse altre
M
21 proteine self, tra cui la perossidasi tiroidea, uno dei principali autoantigeni tiroidei. Questo
22 sosterrebbe la possibilità che siano presenti anticorpi anti-spike indotti dal vaccino, o altro
23 cellule o componenti immunitari, possono danneggiare la ghiandola tiroidea, innescando così fenomeni crociati
24 immunità reattiva (48, 49). Infatti, la reazione infiammatoria locale al danno subletale
25 interrompe la tolleranza immunitaria e può innescare la diffusione dell'epitopo nell'autoimmunità tiroidea
12
1 ad altri autoantigeni, come il recettore della tireotropina (attivazione bystander) (50). Noi
2 hanno recentemente identificato cellule T di memoria residenti nel tessuto intra-tiroideo in pazienti con
3 disturbi della tiroide indotti sia dalla malattia Covid-19 che dalla vaccinazione, alcuni dei quali
4 erano specifici per SARS-CoV-2 (51). In terzo luogo, il microbiota intestinale sembra svolgere un ruolo chiave
5 ruolo nell’autoimmunità tiroidea inclusa TED (52, 53) e alterazioni del microbioma

6
TO
sono stati descritti a seguito della vaccinazione contro il Covid-19 (54). In quarto luogo, l’autoimmunità
7 può anche essere attivato tramite meccanismi non antigene-dipendenti da parte degli adiuvanti del Covid-
TA
8 19 vaccini, utilizzati per potenziare policlonalmente la risposta immunitaria, come descritto in precedenza
9 nella sindrome autoimmune/infiammatoria indotta da adiuvanti (ASIA).
T
CE
10 (55). Nel caso dei vaccini a mRNA, la loro stessa piattaforma di nanoparticelle lipidiche ha un aspetto plausibile
11 azione proinfiammatoria (39), e ha anche dimostrato di indurre a lungo termine

AC
12 cambiamenti immunologici ereditati dalla prole nei modelli murini (56).
13 Gli eventi avversi, solitamente osservati con tutti i tipi di vaccini Covid-19, sono più probabili
TO
14 a causa di un coinvolgimento diretto della proteina Spike o della sua risposta immunitaria innescata,
IT
15 piuttosto che ad altri componenti dei vaccini Covid-19, che potrebbero differire tra loro
R
16 prodotti vaccinali disponibili.

SC
17 In questo studio il rischio di TED indotto dal vaccino Covid-19 era più elevato nei più giovani
18 pazienti (IRR 4,70 contro 2,31 in quelli sotto i 50 anni di età), analogamente a quanto osservato
O
19 sono stati osservati con altri effetti collaterali, tra cui miocardite e pericardite (31, 57-
AN
20 60). Queste osservazioni suggeriscono che il sistema immunitario è più attivo nei giovani
M
21 (61) possono svolgere un ruolo chiave negli eventi avversi indotti dal vaccino Covid-19. Anziani
22 mostrano una risposta infiammatoria sistemica inferiore dopo la vaccinazione rispetto a
23 individui giovani (62), ma hanno anche un sistema immunitario senescente disfunzionale
24 questo li rende più inclini all’autoimmunità (63). Questo meccanismo potrebbe spiegare il
25 riscontro contrastante di una maggiore incidenza di GD indotto dal vaccino Covid -19 (PoVEO
13
1 GD) negli uomini anziani rispetto ai giovani (18). Sono necessari ulteriori studi
2 esplorare i meccanismi alla base degli effetti collaterali indotti dal vaccino Covid-19 e i loro
3 rapporto con l'età.
4 In TED, l'ipotizzato disturbo immunitario a seguito della vaccinazione contro il Covid -19
5 può essere paragonato a quello indotto dal trattamento con radioiodio, che innesca un

6 attivazione immunologica dovuta al massiccio rilascio di antigene tiroideo, con conseguente
TO
7 aumento dei titoli degli autoanticorpi tiroidei nel siero (64). Infatti, un aumento di TgAb,
TA
8 TPOAb e TRAb sono stati segnalati anche a seguito della vaccinazione Covid -19 (65, 66), come
9 nonché cambiamenti nelle concentrazioni sieriche di TSH (67). Come osservato con il radioiodio-
T
CE
10 la forma indotta, la TED innescata dalla vaccinazione contro il Covid-19 non è transitoria, ha lo stesso
11 caratteristiche cliniche della forma spontanea, può presentarsi con tutti i gradi di
AC
12 gravità ed è stato affrontato con trattamenti convenzionali. Lo studio randomizzato
13 di Träisk e colleghi hanno dimostrato che nei pazienti affetti da GD il trattamento con radioiodio
TO
14 in particolare, ha aumentato di quattro volte le probabilità di TED in un periodo di osservazione di quattro anni
IT
15 casi di nuova insorgenza (64). Ciò è coerente con i dati del presente studio, in cui
R
16 Il 70% dei pazienti vaccinati aveva una malattia genetica preesistente o altra tiroide autoimmune
SC
17 malattie e si sviluppò il TEDde novonel 94% dei casi.
18 Determinare l’entità precisa del rischio TED a seguito del Covid-19

O
19 la vaccinazione, gli studi di coorte o caso-controllo costituirebbero lo strumento più appropriato.

AN
20 Tuttavia, gli studi longitudinali attualmente esistenti per i vaccini Covid-19 lo hanno fatto
M
21 limitazioni importanti, poiché sono stati esclusi i soggetti con disturbi immunitari e quelli non-
22 erano differenze casuali tra i partecipanti vaccinati e non vaccinati
23 introdotto, dopo che al gruppo placebo è stata offerta la vaccinazione contro il Covid -19 (41, 68). COME
24 una conseguenza, ad oggi, il profilo di sicurezza dei vaccini Covid -19, soprattutto nei pazienti
25 con autoimmunità preesistente, è stata valutata principalmente mediante sorveglianza passiva,
14
1 il che potrebbe implicare una significativa sottostima dei potenziali effetti collaterali (41, 69). Basato
2 sui risultati di questo studio, incoraggiamo lo sviluppo di un efficiente programma di
3 sorveglianza attiva prospettica e studi longitudinali durante le future campagne di
4 vaccinazione, per valutare l'incidenza di TED, disfunzione tiroidea o autoimmunità.
5 Un decorso grave della malattia da Covid-19 è fortemente correlato al sesso maschile, all’età avanzata,

6 e comorbidità (70), quindi un'analisi equilibrata e personalizzata dei rischi-benefici
TO
7 Dovrebbe essere incentivata anche la vaccinazione contro il Covid-19 (68), soprattutto tra i giovani
TA
8 e quelli già affetti da autoimmunità tiroidea. Ciò dovrebbe applicarsi anche agli individui a
9 rischio di malattie autoimmuni, in particolare alle donne (50), come in questo studio
T
CE
10 Il 30% dei pazienti che hanno sviluppato TED entro 28 giorni dalla vaccinazione Covid -19 non avevano
11 storia pregressa di disfunzione tiroidea, in linea con quanto riportato in

AC
12 letteratura (71, 72).
13 I punti di forza del presente studio sono i dati clinici standardizzati e validati
TO
14 valutazione del TED eseguita in un centro specializzato EUGOGO e disponibilità

IT
15 delle date precise delle vaccinazioni anti-Covid-19, concesse dall'accesso regionale

R
16 registro. Inoltre, sottolineiamo l’adeguatezza del numero di pazienti studiati: infatti,

SC
17 il modello di approccio SCCS è stato applicato con successo nell’analisi dei
18 numero di eventi avversi paragonabili a quelli riportati nel presente studio, o addirittura
O
19 più piccola. I limiti intrinseci del disegno epidemiologico del SCCS includono la mancanza di
AN
20 dati di follow-up e l'impossibilità di confrontare parametri clinici e biochimici,

M
21 compresa la funzione tiroidea, prima e dopo la vaccinazione. Inoltre, troppo pochi pazienti hanno
22 ricevuto solo vaccini Covid-19 basati sul DNA, quindi non è possibile trarre conclusioni
23 sul tipo di vaccino Covid-19 e sul rischio TED.
24 In conclusione, il rischio di TED è aumentato dopo la vaccinazione contro il Covid -19,
25 indipendentemente dal numero di dosi somministrate e da altri fattori di rischio noti per
15
1 TED. Questo rischio era massimo nei primi 14 giorni successivi alla vaccinazione e
2 diminuito progressivamente con il tempo. I giovani avevano un rischio suggestivamente più elevato di
3 TED che anziani. Sono necessari altri studi per verificare questa associazione e per valutare
4 se il rischio TED può cambiare in relazione ai diversi tipi di vaccino Covid-19 e
5 per chiarire i plausibili meccanismi patogeni sottostanti.

6 CONTRIBUTI DELL'AUTORE
PT
7 IM e MS hanno contribuito alla concezione e progettazione dello studio, alla ricerca della letteratura e
RI
interpretazione. DC ha eseguito analisi statistiche. IM, MS, DC, EC, FDM e NC
9 contribuito alla raccolta di dati e cifre. IM ha scritto la prima bozza del manoscritto
10
S
e MS, DC, NC, EC e FDM hanno rivisto e approvato l'ultima versione del
U
11 manoscritto.
AN
12 FINANZIAMENTI
M
13 Questo lavoro è stato sostenuto dal Fondo Ricerca Corrente del Ministero italiano dell'Arte
D
14 Salute alla Fondazione IRCCS Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico Milano e
TE
15 la borsa di ricerca Covid-19 della Società Europea di Endocrinologia a IM.

EP
16 SINTESI DELL'INFORMATIVA
AC
17 Gli autori non hanno nulla da rivelare.
18 DISPONIBILITÀ DEI DATI
19 Si applicano restrizioni alla disponibilità di alcuni dati analizzati durante questo studio
20 preservare la riservatezza del paziente. L'autore corrispondente descriverà in dettaglio le restrizioni
16
1 e le eventuali condizioni alle quali può essere fornito l'accesso ad alcuni dati
2 richiesta ragionevole.
3 ABBREVIAZIONI

4 ACE-II = enzima di conversione dell'angiotensina II
TO
5 Ad26.COV2.S = vaccino Janssen®, Johnson&Johnson Covid-19
6 ASIA = sindrome autoimmune/infiammatoria indotta da adiuvanti
TA
7 ATA = Associazione Americana della Tiroide
T
8 AZD1222 = Vaxzevria®, vaccino Astrazeneca Covid-19
10
CE
BNT162b2 = Comirnaty®, vaccino Pfizer−BioNTech Covid-19
AC
CAS = punteggio dell'attività clinica
11 CD147 = gruppo di differenziazione 147

TO
12 Covid-19 = Malattia da coronavirus 2019
13 ETA = Associazione Europea della Tiroide

IT
14 EUGOGO = Gruppo Europeo sull'Orbitopatia di Graves

R
15 GD = malattia di Graves
SC
16 IQR = intervallo interquartile

O
17 IRR = rapporto del tasso di incidenza

AN
18 mRNA-1273 = SpikeVax®, vaccino Moderna contro il Covid-19
19 PoVEO GD = GD indotto dal vaccino Covid-19

M
20 SARS-CoV-2 = sindrome respiratoria acuta grave coronavirus 2
21 SCCS = serie di casi autocontrollati
22 TED = malattia dell'occhio della tiroide
23 TgAb = autoanticorpi anti-tireoglobulina
24 TPOAb = autoanticorpi anti-perossidasi tiroidea
17
1 TRAb = autoanticorpi che stimolano il recettore della tireotropina
2 IC al 95% = intervalli di confidenza al 95%.
4 LEGENDA DELLE FIGURE

5 Figura 1: Rappresentazione visiva dei periodi esposti e non esposti in relazione a
TO
6 Dosi di vaccino anti-Covid-19 somministrate.
7 Le caselle grigie indicano i periodi di esposizione da 1 a 28 giorni successivi alle dosi di vaccino Covid-19.
TA
8 Le caselle bianche indicano i periodi non esposti di 29 giorni o più dopo il Covid -19
T
9 vaccinazione o prima della sua somministrazione.
10
11
CE
AC
Figura 2: Vaccinazione Covid-19 e malattia oculare della tiroide (TED)de novoesordio o
12 riattivazione
TO
13 Pannello A: box plot delle dosi di vaccino Covid-19 due e tre (o dose di richiamo)
14 somministrato successivamente alla dose uno (tempo 0). La dose quattro (o la seconda dose di richiamo) lo è
IT
15 non rappresentato poiché somministrato solo a quattro pazienti, di cui tutti lo avevano già fatto
R
16 sviluppato TED.
SC
17 Pannello B: istogramma di TEDde novocasi di insorgenza o riattivazione osservati durante il

O
18 periodo di studio, in relazione alla prima dose di vaccino anti-Covid-19 (tempo 0). Nero e grigio
AN
19 le colonne indicano i casi TED verificatisi entro o al di fuori dei giorni 1-28 (quattro settimane)
20 periodo di rischio dopo la vaccinazione contro il Covid-19, rispettivamente.

M
21
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26
1 Tabella 1. Caratteristiche cliniche dei pazienti con malattia dell'occhio della tiroide (TED) che
2 hanno frequentato il Centro TED di Milano, Italia, dal 1 gennaio 2021 al 31 agosto 2022.
3
L'inizio del TED L'inizio del TED Vaccinazione
Variabile periodi non esposti* periodi esposti* No/Sconosciuto**
N % N % N %
Totale 56 100 25 100 17 100
Sesso
Femmina 38 67.9 18 72.0 15 88.2

18 32.1 7 28.0 2 11.8

Maschio
Età (anni)
<50 22 39.3 14 56.0 10 58.8
TO
50+ 34 60.7 11 44.0 7 41.2
Fumare sigarette
Mai 26 46.4 13 52.0 6 35.3
Ex 14 25.0 6 24.0 4 23.5
TA
Attuale 13 23.2 6 24.0 5 29.4
Mancante 3 5.4 0 0,0 2 11.8
Evento TED
51 91.1 25 100 16 94.1
T
Di nuovoesordio
Riattivazione 5 8.9 0 0,0 1 5.9
CE
Disturbo tiroideo associato
Morbo di Graves 51 91.1 23 92.0 17 100
Tiroidite di Hashimoto 1 1.8 1 4.0 0 0,0
Eutiroide TED 4 7.1 1 4.0 0 0,0
AC
Insorgenza del TED in relazione al
disturbo tiroideo associato***
Prima 6 10.7 3 12.0 1 5.9
Dopo 38 68.0 17 68.0 12 70.6
TO
Concomitante 8 14.3 4 16.0 4 23.5

Stato della tiroide alla prima visita
Ipertiroidismo su ATD 7 12.5 0 0,0 4 23.5
Eutiroideo su ATD 29 51.8 18 72.0 8 47.1
IT
Eutiroideo su LT4 16 28.6 5 20.0 4 23.5

Eutiroideo nessun trattamento 4 7.1 2 8.0 1 5.9
Trattamento con radioiodio per
R
l'ipertiroidismo
NO 50 89.3 22 88.0 17 100,0
SC
SÌ 6 10.7 3 12.0 0 0,0

Altre malattie autoimmuni
NO 52 92,9 24 96.0 17 100
O
SÌ 4 7.1 1 4.0 0 0,0

Storia familiare di disturbi
AN
tiroidei o autoimmuni
NO 20 35.7 14 56.0 8 47.1
SÌ 35 62,5 11 44.0 8 47.1
Sconosciuto 1 1.8 0 0,0 1 5.9
M
Infezione da SARS-CoV-2
NO 37 66.1 18 72.0 12 70.6
<01 gennaio 2021 3 5.4 2 8.0 1 5.9
01 gennaio 2021-31 agosto 2022 15 26.8 4 16.0 4 23.5
Sì, data sconosciuta 1 1.8 1 4.0 0 0,0
Vaccino contro il covid-19
1 dose 1 1.8 1 4.0
2 dosi 16 28.6 6 24.0
3 dosi 35 62,5 18 72.0
4 dosi 4 7.1 0 0,0
Tipo di vaccino
solo mRNA 41 73.2 20 80,0
27
Solo DNA 2 3.6 1 4.0
Misto 13 23.2 4 16.0
1 Abbreviazioni: ATD, farmaci antitiroidei; LT4, levotiroxina.
2 * Periodi esposti: nuova insorgenza o riattivazione TED nel periodo di rischio da 1 a 28 giorni successivo a qualsiasi dose di
3 vaccinazione Covid-19. Periodi non esposti: nuova insorgenza o riattivazione TED prima o dopo il periodo a rischio.
4 * * Non vaccinati: N=13; sconosciuto: N=4.
5 * * * Sono stati esclusi i pazienti con TED eutiroideo, poiché non presentavano disfunzione tiroidea.
6
7 Tavolo 2. Caratteristiche della malattia dell'occhio della tiroide (TED) presentate dai pazienti

8 seguiti presso il Centro TED di Milano, Italia, dal 1 gennaio 2021 al 31 agosto 2022.
9
TO
L'inizio del TED L'inizio del TED Vaccinazione
non esposto esposto No/Sconosciuto
Variabile TED P
periodi* periodi*
N = 56 N = 25 N = 17
TA
Durata della malattiasettimane(media ± DS)
Dall'esordio clinico alla prima visita 27,0 (18,2) 25,3 (16,0) 29,1 (16,5) 0,80
Attività N (%)
Attivo 16 (28,6) 4 (16.0) 4 (23,5) 0,48
T
Inattivo 40 (71,4) 21 (84,0) 13 (76,5)
CE
Gravità N (%)
Blando 11 (19,6) 4 (16.0) 6 (35,3) 0,23
Modera te-to-Severe 36 (64,3) 19 (76,0) 11 (64,7)
Protezione dalla vista 9 (16.1) 2 (8.0) 0 (0,0)
AC
(DON) Terapia N (%)**
Nessuno 40 (71,4) 20 (80,0) 12 (70,6) 0,80
Immunosoppressione 13 (23.2) 5 (20,0) 4 (23,5)
Chirurgia 3 (5.4) 0 (0,0) 1 (5,9)
10
TO
11 Abbreviazioni: DON, neuropatia ottica distiroide; SD, deviazione standard.

12 * Periodi esposti: TEDde novoinsorgenza o riattivazione nel periodo di rischio da 1 a 28 giorni successivo a qualsiasi dose di
13 vaccinazione contro il Covid-19. Periodi non esposti: TEDde novoinsorgenza o riattivazione prima o dopo il periodo a rischio.
14
IT
15 * * Per terapia TED si intendono i trattamenti somministrati durante il periodo di studio; l'immunosoppressione comprende
16 qualsiasi farmaco immunosoppressore (ad esempio steroidi) o radioterapia orbitale. L'intervento chirurgico prevede la
R
17 decompressione dell'orbita l, preceduta (N=3) o meno (N=1) da immunosoppressione.

18
SC
O
AN
M
28
1 Tabella 3.Analisi dei rapporti di incidenza (IRR) delle malattie dell'occhio della tiroide (TED)de novo
2 insorgenza o riattivazione nei periodi esposti rispetto a quelli non esposti nello studio di serie di
3 casi autocontrollati sugli effetti avversi dopo la vaccinazione COVID-19 condotto presso il Centro
4 TED di Milano, Italia, dal 1 gennaio 2021 al 31 agosto 2022.
5
L'inizio del TED L'inizio del TED
periodi non esposti* periodi esposti*
Variabile IRR IC al 95%.
Persona- Persona-
Casi Casi
giorni giorni

Analisi 1**
Dose 1 69 46.899 12 2.268 3.83 2.06-7.12
Dose 2 73 46.955 8 2.212 2.04 0,93-4,48
TO
Dose 3 73 47.571 8 1.596 4.04 1.89-8.62
Dose 4 81 49.055 0 112 NC
Analisi 2**
56 43.146 1.00
TA
Non esposto Riferimento
Dose 1 10 2.101 3.67 1.87-7.20
Dose 2 7 2.212 2.45 1.11-5.38
Dose 3 8 1.596 4.00 1.87-8.53
T
Dose 4 0 112 NC
Analisi 3** 56 43.146 25 6.021 3.24 2.01-5.20
6
7 CE
Abbreviazioni: CI, intervallo di confidenza; IRR, rapporto del tasso di incidenza, da modelli di regressione condizionale di
Poisson; NC, non calcolato
AC
8 * Periodi esposti: nuova insorgenza o riattivazione TED nel periodo di rischio di 1-28 giorni successivo a qualsiasi dose di
9 vaccinazione Covid-19. Periodi non esposti: nuova insorgenza o riattivazione TED prima o dopo il periodo a rischio.
10 * * L'analisi 1 si riferisce a singole dosi di vaccino Covid-19 somministrate prima della nuova insorgenza o riattivazione del TED
11 (non mutuamente esclusive); L'analisi 2 si riferisce a singole dosi di vaccino Covid -19 somministrate prima della nuova
12
TO
insorgenza o riattivazione del TED (cinque livelli mutuamente esclusivi), tre pazienti che sviluppano TED 1-28 giorni da
13 entrambi 1ste 2ndLe dosi di vaccino Covid-19 (sovrapposte a periodi di rischio di esposizione) sono state considerate all’interno
14 del periodo di rischio di esposizione dei 2ndsolo dose (la più recente); L’analisi 3 è indipendente dal numero di dosi di vaccino
15 Covid-19 somministrate prima della nuova insorgenza o riattivazione del TED (analisi complessiva).
16
IT
17
R
18 Tabella 4.Rischio di malattie dell'occhio della tiroide (TED)de novoinsorgenza o riattivazione

19 in diverse finestre temporali di periodi esposti e non esposti nello studio di serie di casi
SC
20 autocontrollati sugli effetti avversi dopo la vaccinazione COVID-19 condotto presso il Centro
21 TED di Milano, Italia, dal 1 gennaio 2021 al 31 agosto 2022.
22
O

periodi non esposti periodi esposti
AN

Persona- Persona-
Casi Casi
giorni giorni
Non esposto 38 33.977 1.00 Riferimento

1-28 giorni 25 6.021 3,80 2.28-6.33
M
1-14 giorni 15 3.094 4.44 2.43-8.10

15-28 giorni 10 2.927 3.13 1.55-6.31
29-56 giorni 9 4.747 1,74 0,84-3,62
57-84 giorni 9 4.422 1,87 0,90-3,88
23
24 Abbreviazioni: CI, intervallo di confidenza; IRR, rapporto del tasso di incidenza, da modelli di regressione condizionale di
25 Poisson.
26 Tendenza P = 0,03.
27
29
1 Tabella 5.Analisi della modifica dell'effetto dei rapporti di tasso di incidenza delle malattie
2 dell'occhio della tiroide (TED)de novoinsorgenza o riattivazione nei periodi esposti rispetto a quelli
3 non esposti nello studio di serie di casi autocontrollati sugli effetti avversi dopo la vaccinazione
4 COVID-19 condotto presso il Centro TED di Milano, Italia, dal 1 gennaio 2021 al 31 agosto 2022.
5
6
periodi non esposti* periodi esposti*
Persona- Persona-
Casi Casi

giorni giorni
Sesso
38 18 3.45
TO
Fema les 29.840 4.152 1.96-6.06
Maschi 18 13.306 7 1.869 2,80 1.16-6.74
Età
<50 anni 22 19.213 14 2.639 4,70 2.39-9.23
34 11 2.31
TA
50+ anni 23.933 3.382 1.16-4.58
Fumare sigarette
Mai 26 20.749 13 2.924 3.59 1.83-7.03
Ex 14 10.685 6 1.455 3.20 1.22-8.39
T
Attuale 13 10.108 6 1.425 3.31 1.25-8.75
CE
Tipo di vaccino
solo mRNA 41 32.518 20 4.509 3.57 2.08-6.11
Solo DNA 2 1.653 1 168 4.92 0,45-54,3
Misto 13 8.975 4 1.344 2.06 0,67-6,36
AC
Trattamento con radioiodio
NO 50 38.339 22 5.365 3.18 1,92-5.27
SÌ 6 4.807 3 656 3,70 0,92-14,9
7
8
TO
Abbreviazioni: CI, intervallo di confidenza; IRR, rapporto del tasso di incidenza, da modelli di regressione condizionale di
9 Poisson.
10 * Periodi esposti: TEDde novoinsorgenza o riattivazione nel periodo di rischio da 1 a 28 giorni successivo a qualsiasi dose di
11 vaccinazione contro il Covid-19. Periodi non esposti: TEDde novoinsorgenza o riattivazione prima o dopo il periodo a rischio.
12
IT
13 I valori P associati ai termini di interazione (prodotto) tra il periodo di rischio e ciascuna variabile nei modelli di regressione
14 condizionale di Poisson erano 0,70 per il sesso, 0,15 per l'età, 0,98 per il fumo di sigaretta, 0,65 per il tipo di vaccino e 0,84 per
R
15 il trattamento con iodio radioattivo. mento.

16
SC
O
AN
M
30
31
TO
TA T
CE
AC
335x162 mm (xDPI)
195x149 mm (xDPI)
figura 2
Figura 1
TO
IT R
SC
O
AN
M
1
2
3
4
5
6
7

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4 4,2, Mario Salvi2

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10 3 = Unità di Epidemiologia, Fondazione IRCCS Ca' Granda Ospedale Maggiore

21 dalla Società Europea di Endocrinologia Covid-19 Research Grant a IM.

26 Dott.ssa Ilaria Muller, MD PhDProfessore assistente in Endocrinologia e Metabolismo

29 Francesco Sforza 35, 20122 Milano, Italia

31 Telefono: +39 02 55033332, Fax: +39 02 50320605 ID Orcid:

3 CONTESTO.L’infezione da SARS-CoV-2 e i vaccini Covid-19 sono stati associati

4 con disturbi della tiroide.

Scaricato da https://academic.oup.com/jcem/advance-article/doi/10.1210/clinem/dgad501/7250476 da ospite il 27 agosto 2023

7 PROGETTO.Studio di serie di casi autocontrollati.

INTERVENTO.Valutazione del TED in pazienti sottoposti a Covid-19

18 modifica da parte di potenziali fattori di rischio TED.

24 dosi e diminuiscono progressivamente nel tempo dopo la vaccinazione (P-trend=0,03).

2 vaccinazione, soprattutto nei soggetti di età inferiore a 50 anni. Meccanismi possibili

4 proteine self e reazioni immunitarie indotte dagli adiuvanti. Suggeriamo il monitoraggio di

5 soggetti sottoposti a vaccinazione anti Covid-19, soprattutto se giovani e a rischio

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17 Vaccini con nanoparticelle lipidiche mRNA (BNT162b2 Comirnaty®, Pfizer−BioNTech e

18 mRNA-1273 SpikeVax®, Moderna) e due vaccini vettoriali adenovirali a DNA

19 (AZD1222 Vaxzevria®, Astrazeneca, E Ad26.COV2.S Janssen®,

21 Numerosi virus sono stati associati all’insorgenza di disturbi della tiroide,

22 in particolare la tiroidite subacuta e le malattie autoimmuni della tiroide (4). Ad esempio,

26 Vaccinazione Covid-19 (11, 12).

3 da autoanticorpi stimolanti il recettore della tireotropina (TRAb) che determinano un

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11 valutato il rischio di sviluppare TED dopo la vaccinazione contro il Covid-19.

14 dell'associazione Gruppo Europeo sull'Orbitopatia di Graves (EUGOGO) (27). Noi

18 vaccinazione, quali eventi tromboembolici e trombocitopenici (30), miocardite

19 (31) e disfunzione tiroidea, inclusa anche la GD (32).

23 Studio della popolazione

24 Lo studio ha incluso 98 pazienti consecutivi con episodi di nuova insorgenza o recidivante.

4 reputazione nazionale e internazionale per la gestione di centinaia di pazienti con

5 TED. La diagnosi di TED è stata fatta in un approccio endocrino/oftalmologico combinato

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13 sintomi riportati dai pazienti e la valutazione obiettiva, come definita in EUGOGO

15 non avevano precedenti di TED, o avevano riattivato TED se avevano a

16 storia precedente di TED che è diventata improvvisamente attiva o più grave.

17 La diagnosi di GD si basava sulla presenza di ipertiroidismo con

18 autoanticorpi positivi contro il recettore della tireotropina (TRAb) o diffusamente aumentati

19 captazione tiroidea alla scintigrafia. La tiroidite di Hashimoto è stata diagnosticata secondo

20 la presenza di ipotiroidismo e autoanticorpi positivi alla perossidasi tiroidea

21 (TPOAb) o autoanticorpi anti-tireoglobulina (TgAb). Anche i pazienti sono stati diagnosticati

24 È stata raccolta la storia clinica dei pazienti, inclusa la vaccinazione Covid-19

25 o infezione naturale da SARS-CoV-2, abitudine al fumo, trattamento con radioiodio e

3 registro vaccinale di tutti i residenti nella regione Lombardia (N=67), dove il ns

4 Ha sede il centro TED.

5 Lo studio è stato approvato dal comitato etico dell'Area 2 di Milano (documento

Scaricato da https://academic.oup.com/jcem/advance-article/doi/10.1210/clinem/dgad501/7250476 da ospite il 27 agosto 2023

15 (29). Il vantaggio di questo modello è che i confronti sono quindi auto-appaiati

17 etnia, genetica, malattie associate e fattori socioeconomici (28, 29).

Scaricato da https://academic.oup.com/jcem/advance-article/doi/10.1210/clinem/dgad501/7250476 da ospite il 27 agosto 2023

9 Vaccinazione contro il Covid-19, indipendentemente dal numero di dosi (analisi complessiva).

18 in particolare utilizzando i comandi stset, stsplit e xtpoisson.

22 Caratteristiche generali della popolazione in studio

23 Al momento dell'analisi 98 pazienti consecutivi visitati nel nostro centro, 71 femmine e

Scaricato da https://academic.oup.com/jcem/advance-article/doi/10.1210/clinem/dgad501/7250476 da ospite il 27 agosto 2023

11 mRNA-1273, 27 (12%) AZD1222 e 3 (1%) Ad26.COV2.S.

13 durante il periodo di studio (dal 1 gennaio 2021 al 31 agosto 2022), rispettivamente. In

17 (17%) nella finestra di 1-28 giorni dopo l'infezione.

19 Caratteristiche della tiroide e del TED nell'intera popolazione in studio

24 rilevato contemporaneamente al TED, o sviluppato successivamente, o non ancora sviluppato dal