Rolul canalelor inflamatorii de ioni de sodiu.

O concentrație mare de sare

intratumorală a fost demonstrată la începutul anilor 1980, când cercetătorii au demonstrat că conținutul de sodiu al tumorilor
mamare este semnificativ
mai mare în comparație cu un epiteliu mamar normal care alăptează (10). În aceste studii originale nu este clar dacă activitatea
tumorii este direct corelată cu concentrația mare de sare intratumorală sau dacă concentrația mare de sodiu este extracelulară
sau intracelulară. Indiferent, se știe că sarea induce inflamația. Unul dintre markerii inflamatori bine realizați,
sintetazele de oxid nitric inductibile (iNOS) se dovedesc a fi pregu-
Rolul canalelor inflamatorii de ioni de sodiu. O concentrație mare de sare
intratumorală a fost demonstrată la începutul anilor 1980, când cercetătorii au demonstrat că conținutul de sodiu al tumorilor
mamare este semnificativ
mai mare în comparație cu un epiteliu mamar normal care alăptează (10). În aceste studii originale nu este clar dacă activitatea
tumorii este direct corelată cu concentrația mare de sare intratumorală sau dacă concentrația mare de sodiu este extracelulară
sau intracelulară. Indiferent, se știe că sarea induce inflamația. Unul dintre markerii inflamatori bine realizați,
sintetazele de oxid nitric inductibile (iNOS) se dovedesc a fi pregu-
întârziată în mai multe tipuri de cancer, inclusiv cancerul de sân
(11). Studiile noastre celulare asupra liniilor celulare de cancer de
sân MDA- MB-231 și MCF7 au arătat că concentrația ridicată de
clorură de sodiu (0,05 M peste nivelul bazal) a fost capabilă să
induce producția de
specii reactive de azot și oxigen (RNS/ROS) (12).
Foarte important, o adăugare echimolară de manitol în medii nu a indus un efect similar, sugerând astfel că sodiul joacă
un efect proinflamator direct asupra liniilor celulare ale cancerului de sân.
3. Impactul sării asupra macrofagelor
Rolul sării în metabolismul Warburg. Într-o celulă terminală diferită, în condiții normoxice, metabolismul glucozei prin
oxidare mitocondrială produce 36-38 ATP. Cu toate acestea, o celulă canceroasă, în condiții normoxice similare,
produce 2 ATP cu metabolizarea ulterioară a glucozei în lactat. Acest comportament aberant al celulelor canceroase se
numește glicoliză aerobă sau efect Warburg, numit după omul de știință Otto Warburg, care a descoperit inițial acest
fenomen în 1923 (17). Acest comutator glicolitic în celulele canceroase a fost folosit pentru a explica
capacitatea lor extraordinară de a tolera hipoxia și stresul inflamator. În plus, acest comutator glicolitic transformă un
metabolism catabolic al glucozei care produce dioxid de carbon în metabolismul anabolic
al glucozei, rezultând o biosinteză mai mare a lipidelor.
întârziată în mai multe tipuri de cancer, inclusiv cancerul de sân (11). Studiile noastre celulare asupra liniilor celulare de
cancer de sân MDA-
MB-231 și MCF7 au arătat că concentrația ridicată de clorură de sodiu (0,05 M peste nivelul bazal) a fost capabilă să
induce producția de specii reactive de azot și oxigen (RNS/ROS) (12).
Rolul cantității mari de sare în angiogeneză. Creșterea formării de noi vase de sânge la tumora nou formată pentru a sprijini
creșterea și metabolismul acesteia este considerată una dintre semnele distinctive importante ale dezvoltării cancerului. Se știe
că factorul de creștere endotelial vascular (VEGF) induce angiogeneza tumorilor prin activarea mecanismului de semnalizare
AKT/PI3k specific cancerului (21). Recent, strategiile vizate împotriva VEGF au fost utilizate în terapiile anticancer (22). Studiile
noastre recente au demonstrat că sare ridicată induce direct expresia VEGF în celulele canceroase de
sân prin factorul de transcripție (Fig. 3), factorii nucleari ai celulelor T activate sau semnalizarea NFAT5 (23). NFAT5,
cunoscut și ca proteină de legare a intensificatorului sensibil la tonicitate (TonEBP) este o proteină de legare a elementului
de răspuns osmotic bine stabilit, cunoscută că reglează tonicitatea osmotică intracelulară (24). Se arată că NFAT5 exercită
un rol critic în funcționarea imună și diferențierea limfocitelor (25). Studiile de expresie genetică realizate de Remo și colab.
(26) pe pacienții cu cancer de sân (n=197) au sugerat o corelație puternică pozitivă între expresia NFAT5 și cancerul de
sân inflamator. Aceste date acumulate sugerează în mod clar că un nivel ridicat de sare mediază un răspuns pro-
angiogenic direct în tumora tumorală.
Macrofagele mieloide înnăscute joacă un rol critic în prezentarea antigenului și homeostazia imună. Aceste celule
diferențiate la nivel terminal demonstrează în mod unic un grad ridicat de plasticitate ca răspuns la modificările
micromediului.
necesare pentru proliferarea celulelor canceroase (18). S-a sugerat că stresul osmotic indus de soluția salină hiertonică
induce un efect asemănător Warburg prin îmbunătățirea transportului de glucoză și a acidozei lactice în celulele
canceroase (19). În conformitate cu
aceste constatări, studiile noastre recente au demonstrat că cantitatea ridicată de sare din mediul extern a indus un efect
asemănător Warburg al consumului crescut de glucoză și al producției de acid lactic în celulele canceroase de sân (Fig. 2),
care a fost abrogat de compusul antiinflamator oleanolic. acid (20). Luate împreună, aceste date sugerează că sodiul ridicat
joacă un rol direct în inducerea fenotipului metabolic canceros.
În plus, studiile anterioare din anii 1980 în cancerele cerebrale au arătat că un influx intracelular de ioni de sodiu a indus
proliferarea
celulelor canceroase (13,14). Un număr tot mai mare de studii au arătat că canalul epitelial de sodiu (ENaC) care
controlează intrarea intracelulară a ionilor de sodiu este corelat cu modificări ale celulelor canceroase, inclusiv
proliferarea necontrolată a celulelor, anti- apoptoza și migrarea celulelor. Studiile efectuate de Bondarava și colab. au
demonstrat că ENaC a jucat un rol critic în proliferarea celulară indusă de sodiu a celulelor HepG2 (15). În conformitate
cu aceste dovezi, studii recente din laboratorul nostru (Fig. 1) au
demonstrat creșterea concentrației de sodiu indusă în mod