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ONCOLOGIA, II LEZIONE del 5/03/2007, I ora Laura Matta

La volta scorsa abbiamo visto dei dati riguardanti l'epidemiologia dei tumori; come i tumori sono
distribuiti su scala geografica nel mondo; abbiamo visto come ciascun tumore abbia delle frequenze
che sono in realtà diverse a seconda delle aree del nostro pianeta, e abbiamo accennato anche al fatto
che la diversa distribuzione possa essere dovuta alla presenza di fattori cancerogeni in alcune zone
piuttosto che in altre; pensate ad esempio ai virus delle epatiti B e C che sono maggiormente presenti in
zone come l'Asia, l'Africa e l'Europa meridionale, e poi abbiamo visto tutta una serie di caratteristiche
dei tumori che sono legate a vari fattori come ad esempio l'età.

Caratteristiche dei tumori

Oggi ci occuperemo di caratterizzare quelli che sono gli aspetti tipici delle cellule neoplastiche,
soprattutto per quanto riguarda la loro più peculiare caratteristica che è quella di crescere in maniera
diversa dalle cellule normali, e vedremo anche come queste caratteristiche di crescita siano legate a
tutta una serie di differenze funzionali, nel senso che le cellule neoplastiche sono caratterizzate da un
progressivo allontanamento, in termini di differenziamento, dalle cellule normali.
La volta scorsa vi ho presentato questa definizione, che è importante ribadire: ciò che noi sappiamo
delle neoplasie è che esse rappresentano una nuova massa tissutale che ha una crescita che è
considerata eccessiva rispetto al tessuto da cui origina, ricordate che il termine di paragone è
rappresentato sempre dal tessuto da cui origina, non dovete paragonare il tasso proliferativo di una
cellula neoplastica a quello di un organo qualsiasi; per esempio, le cellule del duodeno normalmente si
dividono come matte, nè più nè meno, anzi, forse di più delle cellule tumorali, ma dovete valutare la
capacità proliferativa del tumore sempre in riferimento a quella dell'organo da cui esso origina; l'altra
caratteristica importante è che la crescita della neoplasia persiste anche quando lo stimolo che ne ha
determinato l'insorgenza viene a mancare.
Quali sono le caratteristiche principali delle neoplasie? Si dice spesso che la crescita del tumore è
afinalistica, attribuendo già un significato che va al di là di ciò che la biologia ci insegna; in realtà
questo termine indica soltanto che le cellule neoplatiche si dividono anche quando non c'è nessuna
necessità di dividersi. Normalmente, nei tessuti quiescenti, quand'è che abbiamo proliferazione?
Abbiamo proliferazione quando, per esempio, c'è stato un trauma, una ferita, che ha comportato la
distruzione di un certo numero di cellule; in questo caso, la rigenerazione è un evento necessario
perchè serve per ricostituire le cellule che sono morte. Perciò diciamo che ha "un fine, uno scopo". Nel
caso della neoplasia, le cellule tumorali continuano a proliferare anche in assenza di una giustificazione
plausibile. Si dice spesso, inoltre, che le cellule neoplastiche parassitano l'organismo: cosa vuol dire?
Esse sviluppano dei meccanismi tali che le portano a competere con l'ospite per quanto riguarda il
fabbisogno energetico e nutrizionale. Quindi cercano di sfruttare quelle vie che possano favorirne il
mantenimento e la crescita a danno delle cellule normali. Di solito si dice anche che i tumori hanno
una crescita autonoma: crescono senza un fine, continuano a crescere anche quando cessa lo stimolo
che li ha causati, quindi parrebbe che le cellule neoplastiche, una volta che cominciano, non riescano
più a fermarsi. In realtà, noi adesso sappiamo che la componente cellulare dipende fortemente
dall'apporto vascolare, cioè la massa neoplastica per continuare a crescere ha bisogno di essere in
qualche modo supportata da un adeguato sistema vascolare. In alcuni tumori questa crescita non è
completamente autonoma, ma dipende dalla presenza di particolari ormoni, in assenza dei quali la
crescita della massa neoplastica si blocca, o addirittura va incontro a una parziale involuzione.
Detto questo, con le distinzioni dei singoli casi, noi possiamo definire il tumore come una crescita
afinalistica del tessuto, che tende ad essere atipica (vuol dire che tende a diventare sempre più diversa
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dalle cellule normali) ed è autonoma, con i limiti che abbiamo affrontato prima, e aggressiva.
Come tutti voi già sapete, i tumori vengono distinti in due grosse categorie, tumori benigni e tumori
maligni. Poi vedremo bene quali sono le differenze; in generale la differenza più importante è che i
tumori maligni hanno capacità metastatiche, ovvero sono in grado di indurre proliferazione del tumore
a distanza, che poi è ciò che rappresenta, nella stragrande maggioranza dei casi, l'evento negativo (un
tumore di per sè potrebbe anche non creare grossi problemi, a meno che non si trovi in zone critiche,
per esempio un tumore al cervello può causare compressione e portare alla morte dell'individuo, sia
esso benigno o maligno), cioè quello veramente funesto, è rappresentato dalla capacità, attraverso
l'invasione del tessuto a livello locale, di raggiungere il circolo e di andare a formare tumori a distanza;
noi per esempio troviamo delle cellule che vanno a colonizzare il polmone, e tutto ciò che è legato alla
funzionalità delle cellule del polmone viene a mancare in quanto viene sostituito da cellule che hanno
struttura e funzione completamente differenti.
I tumori benigni sicuramente non metastatizzano, questa è una delle poche certezze che noi abbiamo. Il
problema è che, se vogliamo essere precisi, noi non sappiamo in realtà se esistono dei tumori benigni
da contrapporre ai tumori maligni, o se i tumori benigni si trovano semplicemente ad uno stadio di un
processo che alla fine tenderà ad esitare comunque in malignità, e quindi in capacità metastatica. La
domanda è se veramente esistono i tumori benigni; ciò che vi posso dire è che, dal punto di vista
sperimentale, non c'è nessuna evidenza che i tumori benigni esistano in quanto tali, ma sappiamo
soltanto che rappresentano uno step intermedio di un processo che alla fine porterà alla formazione di
tumori maligni. In clinica, si tende ancora a marcare questa differenza tra tumori benigni e maligni
perchè, anche dal punto di vista della casistica, ci sono alcuni tumori che tendono a non evolvere in
tumore maligno e a non dare metastasi. Questo discorso è un pò complesso, e dipende in certa misura
da cosa si vuole ottenere.
Se noi accettiamo il fatto che esistano dei tumori benigni, da contrapporre ai tumori maligni, vediamo
un pò come questi tumori vengono classificati. I tumori benigni generalmente vengono identificati, o
caratterizzati, dalla presenza di questo suffisso "-oma", che viene aggiunto al tipo di cellule da cui il
tumore origina. Quindi, se sitratta per esempio di un tumore benigno del tessuto adiposo avremo un
lipoma, un tumore benigno del tessuto osseo si chiamerà osteoma, parleremo di fibroma considerando
un tumore che comporterà la trasformazione di fibroblasti, e così via. La classificazione dei tumori
benigni che coinvolgono cellule mesenchimali è, pertanto, abbastanza semplice. Diventa un pò più
complicata nel caso di tumori epiteliali, perchè in questo caso vengono adottate tre diverse
classificazioni. La prima è basata sull'aspetto microscopico, su ciò che noi osserviamo appunto in un
preparato al microscopio; in questo caso noi potremmo dare la definizione di tumore benigno basandoci
sulle cellule di origine e, per esempio, nel caso in cui i tumori derivino da ghiandole, noi daremo il
nome di adenoma aggiungendo poi il tessuto da cui originano, per cui avremo un adenoma
pancreatico, un adenoma delle ghiandole salivari, e via dicendo. Questo per quanto riguarda la
classificazione dei tumori basata sulle cellule d'origine, quindi cellule di origine ghiandolare prendono
il nome di adenoma perchè trattasi di ghiandole. Quanto all'aspetto microscopico, noi possiamo
complicarci la vita perchè chiamiamo ad esempio adenoma epatico un tumore che cresce
semplicemente con un aspetto di tipo ghiandolare, basandoci esclusivamente sull'architettura
microscopica del tumore stesso. Infine, ci sono definizioni che vengono date sulla base dell'aspetto
macroscopico che il tumore presenta, osservabile anche al momento di una resezione chirurgica. Il
tumore avrà un aspetto particolare, che ne giustifica la denominazione. Nel caso di tumori del tratto
gastrointestinale voi sapete che quelli del colon vengono definiti "polipi", perchè macroscopicamente
ricordano un polipo che aderisce da una parte e cresce poi dall'altra. Oppure papilloma per quanto
riguarda tumori benigni della pelle perchè hanno un aspetto di tipo papillare; in questo caso il nome
prende origine proprio dall'aspetto macroscopico.
Passiamo ai tumori maligni. Quelli di origine mesenchimale prendono il nome di sarcoma (in greco,
"carne"), avendo un aspetto più "carnoso" in quanto la componente cellulare prevale sulla componente
stromale. Quelli di origine epiteliale prendono il nome di carcinoma. Queste parole vanno aggiunte al
tessuto da cui il tumore prende origine (un pò come "-oma" nel caso dei tumori benigni); per esempio,
laddove lipoma indicava il tumore benigno del tessuto adiposo, per definire il tumore maligno voi
parlerete di liposarcoma, fibrosarcoma nel caso dei fibroblasti, aggiungerete invece carcinoma per
quelli di origine epiteliale, quindi dove prima era adenoma ora avremo adenocarcinoma, possiamo
parlare anche di carcinoma a cellule squamose se vogliamo addirittura identificare il tipo di cellule più
rappresentate in quel tipo di tumore.
Una categoria abbastanza particolare è rappresentata dai tumori misti, che sono tumori così definiti
perchè costituiti da cellule aventi la stessa origine, ma evolutesi in maniera diversa dal punto di vista
differenziativo. Non presentano quindi l'omogeneità che contraddistingue i tumori affrontati sino ad
ora, ma hanno notevoli differenze, più marcatamente accentuate in tumori definiti teratomi, che
rispetto ai tumori misti possiedono un'ulteriore differenza, in quanto vi vediamo rappresentati tutti i
foglietti germinativi. Sono autentici "mostri", quello caratteristico è il teratoma cistico dell'ovaio, dove,
all'interno della massa tumorale, voi potete trovare denti, cervello, peli, tutto ciò che volete. Perchè?
Sono tumori le cui cellule si sono originate dai tre foglietti germinativi tutte quante insieme; i teratomi
derivano infatti da cellule totipotenti, in grado di differenziare in qualsiasi direzione. Per completare la
parte introduttiva alla classificazione dei tumori, mostra un tabella riassuntiva e commenta, ripetendo
che il suffisso "-oma" identifica i tunmori benigni, mentre "sarcoma" e carcinoma" si riferiscono a
quelli maligni.
I tumori del sangue, cioè non solidi, rappresentano un'eccezione perchè possono essere indicati in altri
modi, per esempio le leucemie, che non rientrano nelle classificazioni precedentemente esaminate.
Nella tabella troviamo comunque delle eccezioni, per esempio "melanoma" che compare come tumore
maligno nonostante la denominazione lo identifichi come benigno essendo semplicemente presente il
suffisso "-oma". Il fatto che abbia preso questo nome non dipende da noi, basta che ricordiate che in
questo caso il suffisso è completamente fuorviante perchè il melanoma è un tumore maligno tra l'altro
estremamente aggressivo. La stessa cosa vale per il seminoma, tumore del testicolo, maligno
nonostante il nome lo faccia sembrare un tumore benigno. Ci sono anche altre eccezioni, per esempio il
lipoma: sembrerebbe essere un tumore benigno, ma molti lipomi sono aggressivi, pertanto, per
distinguerli, va aggiunto "maligno". Abbiamo fatto una panoramica generale, le eccezioni naturalmente
ci sono ed è importante tenerlo presente. Anche per quanto riguarda il glioma occorre precisare che il
termine indica tumore benigno e tumore maligno; per il tumore maligno dobbiamo anche dire che ha un
aspetto di tumore maligno ma raramente dà metastasi, per cui è un'eccezione nell'eccezione, così come
il basalioma, tumore cutaneo, che per le atipie cellulari e nucleari è sicuramente un tumore maligno, ma
è rarissimo che questo tumore sia in grado di dare metastasi, nonostante sia un tumore fortemente
invasivo.
Abbiamo parlato di tumori benigni e maligni. Mostra un disegno esemplificativo. Questo è un tumore
benigno, vedete, ha una crescita verso l'esterno, ha una superficie intatta (non sono presenti ulcerazioni)
e, cosa importante, è racchiuso da una capsula fibrosa, molto utile da un punto di vista di possibili
interventi, che rende il tumore facilmente asportabile. Il tumore maligno si presenta in maniera
completamente diversa, ha una crescita che spesso e volentieri si dirige verso l'interno del tessuto,
presenta come dei rami che si infiltrano (per questo è stato definito cancro, perchè ha un aspetto che
ricorda le chele del granchio), è un tumore in cui spesso abbiamo aree necrotiche, in quanto cresce
molto, non sempre viene adeguatamente irrorato e quindi ci sono zone ischemiche le cui cellule vanno
incontro a necrosi; ha una superficie ulcerata e non è racchiuso dalla famosa capsula fibrosa che era
necessaria per poter eliminare il tumore; in questo caso, è chiaro che se vogliamo asportare il tumore
dobbiamo portar via un'area nettamente maggiore di tessuto perchè isolotti di cellule neoplastiche si
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sono già spinti ben al di là della massa tumorale, quindi dobbiamo per forza ricorrere a un intervento
più "massiccio", tenendo presente che sicuramente qualche cellula avrà già raggiunto il circolo, perciò
l'intervento potrà eventualmente eliminare il tumore primitivo ma non sarà in grado di bloccare la
formazione di un tumore a distanza.
Prima abbiamo parlato di definizione di tumori dal punto di vista macroscopico: vedete come appare un
polipo del colon; vedete che ha un peduncolo che lo tiene attaccato al tessuto normale e poi ha una
crescita che però è abbastanza ben delimitata, e questo invece è l'aspetto di un papilloma cutaneo ,
notate l'aspetto papillare da cui deriva appunto il nome. Andiamo dai disegni alla realtà (carrellata di
fotografie: sfogliare testo): il polipo del colon con il rispettivo peduncolo mediante il quale si attacca
(per evidenziare il tumore, nella foto c'è un foglietto bianco e Columbano si preoccupa di precisare che
si tratta di un artificio per mettere in risalto la massa neoplastica: - Non vorrei che qualcuno venisse a
disegnarlo in questo modo...), questi sono invece aspetti di tumore maligno e questo è il corrispondente
tumore maligno o carcinoma del colon, dove è molto più difficile estirpare la massa tumorale senza
andare a disturbare anche il tessuto normale. Questo è un adenoma epatico, quindi un tumore benigno
del fegato, è un tumore ben circoscritto, vedete la capsula fibrosa che lo isola dal resto del fegato e il
colore giallo verdastro che indica che sta ancora producendo bile; ciò significa che le cellule tumorali
sono ancora ben differenziate, in grado di fare molte delle cose che fa il fegato normale; questo invece
è un carcinoma epatocellulare: il tumore in questo caso è molto più "spinto" perchè sono pochissime le
aree del fegato che non sono infiltrate da cellule neoplastiche, noduli; presenza di zone necrotiche,
come vi dicevo prima, perchè l'irrorazione non è adeguata; in questo caso è praticamente impossibile
intervenire se non asportando la totalità dell'organo.
Vediamo cosa veramente distingue i tumori benigni dai maligni. Una caratteristica alla quale bisogna
sempre far riferimento è lo stato di differenziamento del tumore. Un secondo parametro
estremamente importante è la velocità di crescita, un terzo la capacità di invasività locale, cioè la
capacità che hanno queste cellule di infiltrarsi nel tessuto normale e di "camminare" attraverso il
tessuto perchè sono alla ricerca di un pub: cioè intenzionate ad intraprendere quel viaggio che le
porterà, dopo aver percorso una certa distanza, a compiere il tragitto inverso ed imbucarsi nell'organo
ospite per colonizzarlo, e quindi formare il tumore a distanza, dando metastasi. Queste sono quattro
caratteristiche, delle quali sicuramente le ultime due sono esclusive o quasi dei tumori maligni:
abbiamo infatti detto che la capacità di dare metastasi non è una caratteristica che si possa attribuire ai
tumori benigni: ci sono, come vi ho detto prima, tumori quali il basalioma, in grado di invadere
localmente e può anche essere deturpante, ma non è quasi mai metastatico. Questa è un'eccezione.
Il differenziamento riguarda la componente parenchimale: ricordiamo che nei tumori abbiamo una
componente parenchimale e una componente stromale che è quella che fornisce il sostegno;
quest'ultima è da non considerarsi comunque come elemento passivo, perchè presenta una serie di
caratteristiche che possono favorire lo sviluppo del tumore. Quando noi parliamo di differenziamento,
ci basiamo sia sull'aspetto morfologico sia sull'aspetto funzionale: anche qui dovremo verificare i
diversi parametri. Anche il grado di differenziamento va sempre paragonato al tessuto d'origine, non va
considerato in assoluto, non è che il tumore differenzi in qualcosa di strano: voi dovete sempre stabilire
il grado di differenziamento del tumore rispetto all'organo, al tessuto dal quale questo tumore si è
originato. In generale, i tumori benigni vengono definiti come ben differenziati: significa che sono
molto simili al tessuto d'origine. I tumori maligni, generalmente, sono scarsamente differenziati, cioè
tendono ad assumere un aspetto e a svolgere delle funzioni che diventeranno via via sempre più diverse
da quelle delle cellule del tessuto da cui si sono originati. Il grado di differenziamento del tumore
maligno viene altrimenti definito come grado di anaplasia: quindi tumori fortemente anaplastici sono
ben o scarsamente differenziati? Scarsamente differenziati.
Allora, anaplasia: si discute ancora sul fatto che significhi sdifferenziazione o dedifferenziazione,
che differenza c'è? Secondo alcuni, la cellula tumorale, quindi il grado di anaplasia, è dovuto al fatto
che questa cellula si è differenziata, poi ha invertito il suo cammino e ha cominciato a tornare indietro
verso uno stato meno differenziato; la cellula era arrivata alla fine del cammino, cioè ad uno stato ben
differenziato, poi torna indietro ad uno stato, diciamo, di tipo "fetale". Quest'indirizzo vede la cellula
regredire da uno stato di piena maturità ad uno stato, diciamo, di cellula più immatura. Questa
spiegazione deriva dal fatto che molti dei marcatori tumorali, molte delle attività enzimatiche
riscontrabili nelle cellule neoplastiche sono simili a quelle del tessuto da cui originano quando erano
ancora allo stato fetale, quindi una sorta di ritorno alle origini. L'altra teoria, che in questo momento è
più accreditata, ci dice che la cellula neoplastica è una cellula staminale che non è riuscita a completare
il suo percorso differenziativo; per cui, se la cellula staminale per diventare ben differenziata, deve
passare da A a B, da B a C, da C a D, in questo caso si ferma probabilmente a B, oppure a C, o da
qualche altra parte, cioè non ha completato il processo differenziativo. Queste due teorie sono
chiaramente contrapposte. generalmente, maggiore è lo stadio differenziativo delle cellule tumorali,
maggiormente risulterà essere conservata la capacità funzionale delle cellule stesse, questo è
abbastanza chiaro. Tant'è che carcinomi ben differenziati producono proteine e ormoni che sono
caratteristici delle cellule del ressuto da cui si originano; questi sono tumori che noi potremmo definire
come non fortemente anaplastici. Invece, tumori altamente anaplastici sintetizzano proteine fetali o
ormoni che non sono tipici di quel tessuto, a dimostrazione del fatto che quando diventano molto
anaplastici, non solo dal punto di vista morfologico ma anche da quello funzionale, cominciano ad
assumere aspetti e comportamenti anche molto diversi da quelli del tessuto d'origine.
Vediamo l'anaplasia rapportandoci in primo luogo agli aspetti morfologici. Da che cosa sono
caratterizzati i tumori? Dal cosiddetto pleomorfismo cellulare e nucleare; in un tessuto normale, le
cellule di un tipo sono simili le une alle altre, e in termini di dimensioni, e in termini di rapporto
nucleo/citoplasma, e in termini di nuclei per cellula o nucleoli per nucleo, sono cellule che hanno una
polarità ben caratterizzata. Tutto questo tende a scomparire man mano che il tumore diventa
anaplastico.
Capiremo subito di trovarci di fronte ad un tumore quando osserveremo questo pleomorfismo in cui le
cellule cominciano ad apparire di forme diverse le une dalle altre, avremo cellule più grandi e cellule
più piccole, avremo una perdita di polarità per cui non si riesce più a capire come e dove queste cellule
siano orientate (questo succede anche in una normale piastra: se voi mettete cellule normali
mantengono una polarità, le cellule tumorali crescono invece in modo completamente disordinato).
Tutto questo ci dice che siamo di fronte ad un tumore, e quanto più è maggiore l'eterogeneità che noi
osserviamo, tanto più anaplastico sarà il tumore stesso. Quali sono le alterazioni principali? Alterazioni
del volume e della forma della cellula, da intendersi sia in senso di un aumento che di una diminuzione
del volume cellulare, non c'è una regola generale, abbiamo tumori di cellule nane e tumori di cellule
giganti; in ogni caso abbiamo dimensioni cellulari completamente difformi da quelle del tessuto
normale. Poi la polarità modificata, esiste un'eterogeneità marcata. Anche il nucleo, non solo la cellula,
tende a modificarsi: allora noi vediamo che, mentre normalmente il rapporto nucleo/citoplasma è di 1:4
(il nucleo costituisce solo il 25% del volume cellulare), si può arrivare in certi tumori anche ad un
rapporto di 1:1: Perchè? Perchè sono cellule proiettate in assoluto verso la proliferazione, quindi si ha
un'intensa replicazione del DNA e contemporaneamente, mentre il tumore diventa sempre più
anaplastico, ricordate che si verificano mutazioni che alla fine risultano anche in aberrazioni
cromosomiche; quindi quello che spesso succede è che, nel momento in cui vanno in mitosi, le cellule
tumorali non si dividono, o meglio il nucleo non si divide; i cromosomi tendono ad aggregarsi tra loro
(si dividono ma non si staccano), per cui noi avremo dei nuclei che saranno sempre più grandi, saranno
non più caratterizzati da euploidia, perchè potremo avere delle quantità di DNA assolutamente alterate,
visto che la divisione non avviene ordinatamente per coppie, ma pezzi di cromosoma rimangono
attaccati. Possiamo avere anche un aumento del numero dei nuclei, delle dimensioni e del numero dei
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nucleoli, quindi anche soltanto concentrandovi sul nucleo voi potete facilmente identificare una cellula
tumorale e distinguerla da una normale. Tutto questo quando la progressione tumorale ha già raggiunto
un certo stadio, queste cose all'inizio voi non le trovate. Paragone tra nodulo iperplastico o anche
adenoma e carcinoma epatocellulare, non si evince se si riferisca ad un'immagine o a un disegno. Nel
primo caso i nuclei sono ancora abbastanza simili tra loro, mentre nel carcinoma voi potete osservare
dei nuclei che sono estremamente più grandi, allungati, rotondi, vedete i due nucleoli all'interno,
perdita di polarità, le cellule crescono in maniera assolutamente caotica, tutto questo è facilmente
osservabile a livello microscopico. Mostra un'immagine con degli elementi indicati da freccia; chiede:
- Cosa sono? - Nel silenzio generale, risponde da solo: - Sono i famosi corpi apoptotici... eh, ormai...
siccome erano nel primo semestre...
Abbiamo parlato anche di alterazioni del contenuto di DNA; ricordatevi che normalmente le nostre
cellule sono caratterizzate da uno stato di diploidia (2n) con qualche eccezione, le cellule acinari del
pancreas, gli epatociti possono avere 4n, si tratta di un raddoppio. Invece il tumore è caratterizzato da
aneuploidia, quindi 3n, 7n, 25n, tutto quello che volete, perchè, come vi ho detto prima, è il riflesso di
un accumularsi di alterazioni che poi in untlima analisi porta ad una modificazione nel numero di
cromosomi e ad alterazioni che si riflettono negli eventi mitotici. Ciò che viene regolato in maniera fine
nelle cellule normali, ormai nei tumori non esiste più, e ogni volta che la cellula si divide dà origine a
qualcosa di aberrante. Aumento dell'indice mitotico, dopo tutto quello che abbiamo detto, dovrebbe
essere abbastanza chiaro: le cellule tumorali che crescono sono generalmente di più delle cellule del
tessuto normale da cui il tumore origina; è assolutamente importante il fatto che nel tumore le figure
mitotiche che voi vedete sono assolutamente atipiche, fusi tripolari, quadripolari, etc. Spesso ma non
sempre! Ci sono sempre eccezioni: ricordatevi che quando si parla di tumori, è quasi impossibile che
non ci siano eccezioni. Guardate un pò il cariotipo di un carcinoma a piccole cellule del polmone,
considerate tutto quello che è successo nel frattempo, cioè da quando alcune cellule alterate si sono
moltiplicate e hanno formato una massa tumorale, guardate qui che razza di cariotipo presenta questa
cellula, quante volte abbiamo tre cromosomi anzichè due, questi sono attaccati... insomma, un quadro
estremamente complicato. A proposito di mitosi, guardate un pò questo fuso tripolare! Sono tutte
aberrazioni facilmente riscontrabili con un normale preparato ematossilina & eosina che caratterizzano
proprio le cellule tumorali.
Tutte queste alterazioni sono state osservate soprattutto in seguito a biopsie, osservazioni
microscopiche di tumori su pazienti o in seguito a esperimenti fatti su animali (il senso si capisce...). In
realtà, ci sono tutta un'altra serie di informazioni che è stato più facile stabilire utilizzando sistemi
cellulari (colture cellulari) poi riconfermate in vivo. Il fatto che le cellule tumorali si comportino
diversamente da quelle normali è stato chiarito con studi di questo tipo. Il concetto stesso di
immortalità dei tumori, costituiti da cellule che non solo sfuggono alla senescenza, ma sono
praticamente immortali, è difficile da dimostrare in vivo perchè il tumore, pur essendo aggressivo e
furbo, cioè in grado di sfruttare tutto quanto sia possibile sfruttare a detrimento dell'ospite, si comporta
un pò "da stupido", perchè portando alla morte l'individuo porta alla morte se stesso. Non è facile
applicare il concetto di immortalità ad un qualcosa che subdolamente cresce e si avvantaggia rispetto
all'organismo, ma alla fine è destinato a morire perchè diventa troppo esigente o comunque troppo
aggressivo. Il concetto di immortalità delle cellule tumorali voi lo potete stabilire prendendo le cellule
di un tumore e ponendole in coltura; in questo caso le cellule tumorali provenivano da un carcinoma
cervicale (le HeLa), prelevate nel 1951 quando la signora è stata operata, e rappresentano tuttora le
cellule più utilizzate per le ricerche in tutto il mondo, e questo ve lo dico semplicemente perchè
dimostra come le cellule tumorali siano effettivamente immortali, mentre le cellule normali, una volta
messe in coltura, dopo un certo periodo di tempo entrano nello "stato di crisi" e muoiono. Le cellule
tumorali sono da questo punto di vista immortali, si possono trasferire da un punto all'altro del mondo,
poi si piazzano su una piastra e ricominceranno a crescere replicando se stesse.
Oltre ad essere "immortali", le cellule tumorali hanno un'altra caratteristica importante: non dipendono
più dall'ancoraggio, le cellule normali per crescere necessitano di un supporto (voi mettete le cellule
sulla piastra, si attaccano e in presenza di fattori di crescita crescono); queste cellule crescono anche in
un sistema semiliquido, non hanno bisogno di un supporto rigido, riescono a crescere anche dove la
cellula normale non cresce. Non solo: presentano anche un'altra importante deviazione, che è la perdita
dell'inibizione da contatto. Tutte le nostre cellule comunicano tra loro e questa comunicazione fa sì
che le cellule non crescano sempre, addirittura anche in piastra, se voi mettete un certo numero di
cellule e le fate dividere, queste si dividono coprendo la piastra; nel momento in cui hanno occupato
tutto lo spazio disponibile non crescono più, perchè ogni cellula è soggetta ai segnali negativi dell'altra
cellula che le impediscono di dividersi ulteriormente. Se fate la stessa cosa con delle cellule tumorali,
queste cellule occupano tutto lo spazio e poi cominciano a crescere in altezza, quindi significa che se ne
infischiano dei segnali di inibizione che solitamente si innescano quando due cellule vengono a
contatto,è molto importante per spiegare come mai queste cellule, anche in vivo, crescano in maniera
abnorme. Perdita dell'orientamento dipendente dal substrato, l'abbiamo già detto, non rispettano la
polarità ma crescono in maniera del tutto casuale, e, altra cosa importante, diminuita necessità dei
fattori di crescita. Le cellule normalmente, che siano fibroblasti, che siano epatociti, qualunque cosa
vogliate, se le mettete in coltura, non crescono, a meno che non aggiungiate un fattore di crescita, che
legandosi al recettore stimoli, attraverso la via di trasduzione del segnale, un qualcosa che dica alla
cellula di dividersi. Senza fattori di crescita, le cellule non solo non crescono ma generalmente vanno
incontro a morte. Le cellule tumorali riescono a crescere, anche se non in totale assenza di fattori di
crescita, a concentrazioni di questi che sarebbero del tutto insufficienti per le cellule normali. Le cellule
tumorali riescono quindi a crescere anche quando l'ambiente non è particolarmente favorevole: questo
perchè hanno imparato a prodursi i propri fattori di crescita. Li sintetizzano, li espellono, li
riacchiappano tramite recettori di membrana; usufruiscono di un circuito autocrino.
Abbiamo visto differenze morfologiche, differenze comportamentali e abbiamo detto come queste
differenze (in termini di eterogeneità cellulare, dimensioni del nucleo...) siano tutte caratteristiche
tipiche del tumore, non applicabili però a tutti i tipi di tumore. Questo rende difficile formulare una
definizione generale che valga per tutti i tipi di tumore e spiega come ogni tumore faccia in realtà storia
a sè. Un ricercatore messicano soltanto esaminando tumori al microscopio ne ha catalogati oltre
seicento. Queste atipie morfologiche e biochimiche sono estremamente variabili da tumore a tumore
anche nell'ambito dello stesso tumore, cioè lo stesso tumore, per esempio il carcinoma epatico, si
comporta in maniera diversa a seconda del paziente in cui si trova. Da cosa dipenda non lo sappiamo, o
meglio, possiamo pensare mille cose diverse. Perciò si deve escogitare una terapia mirata per ogni tipo
di tumore; ecco perchè i discorsi attuali vertono su genomica, personalizzazione della terapia (non è
auspicabile che la stessa terapia funzioni per lo stesso tumore in pazienti diversi: in un caso il tumore
sarà cresciuto per mutazione del gene X, nell'altro caso per mutazione del gene Y, in base a ciò che
somministriamo potremmo agire sull'uno e non ottenere alcun risultato nell'altro). Non può pertanto
esistere una cellula neoplastica universale che esemplifichi il comportamento di tutti i tumori, ma
esistono tante cellule neoplastiche ognuna delle quali è diversa da tumore a tumore. Queste
considerazioni hanno portato un illustre ricercatore a fare questo commento: "Non si possono fare
generalizzazioni nell'ambito dei tumori, a parte il fatto che non si possono fare generalizzazioni".
Vuol dire che per ogni tumore vanno indagati e capiti la sua storia, il suo comportamento senza che ciò
che noi osserviamo possa essere applicato a tumori di altro genere.

2° ora

Abbiamo visto alcune delle caratteristiche che ci danno informazioni sul minor grado di
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differenziamento delle cellule tumorali, che sono per quello che abbiamo visto basate su aspetti
morfologici.
Ho detto prima però, che il criterio di differenziamento usato come parametro per distinguere le cellule
tumorali dalle cellule normali, si basa su un aspetto che non è solo morfologico ma anche funzionale.

Allora anche in questo caso così come per ciò che riguardava le atipie osservabili al microscopio,
possiamo dire in generale che neoplasie ben differenziate hanno un’ attività funzionale che è
abbastanza simile a quella del tessuto da cui il tumore si origina, mentre al contrario cellule altamente
anaplastiche non solo sono molto diverse dalle cellule del tessuto d’ origine per quanto riguarda l’
aspetto morfologico ma anche per quanto riguarda quelle che sono le funzioni svolte da quelle cellule;
in altre parole queste cellule tumorali cominciano a comportarsi in maniera deviante anche dal punto di
vista funzionale, cioè cominciano a sintetizzare delle cose che mai le cellule del tessuto dal quale
deriva il tumore avrebbero sintetizzato, come certi tipi di proteine o di ormoni ecc.

Vi faccio alcuni esempi:


-le cellule del carcinoma a piccole cellule del polmone producono l’ ormone antidiuretico, che la loro
controparte normale mai produrrebbe come anche l’ adrenocorticotropo
-le cellule del carcinoma renale producono l’ ormone paratiroideo, cosa che avviene anche da parte di
cellule del carcinoma …… cellulare
-le cellule del carcinoma della mammella producono prostaglandine

Diciamo che queste cellule man mano che diventano sempre più anaplastiche cominciano a produrre
delle sostanze che non sono certamente parte del corredo della loro controparte normale.

Il fatto di produrre in sede ectopica certi tipi di ormoni si accompagna al fatto che le cellule tumorali
producono anche delle proteine che la controparte normale produceva soltanto allo stato fetale; quindi
noi osserviamo che: uno dei marcatori del carcinoma epatico è l’ alfafetoproteina (AFP), appunto una
proteina prodotta solo in fase fetale e non più prodotta quando l’ epatocita matura; la prostata produce
l’ antigene prostatico specifico (PSA) che viene considerato come marcatore anche se studi molto
recenti in parte contestano l’ uso di questo marcatore come indicatore di tumore alla prostata, e poi per
esempio i tumori del colon producono quest altro antigene, CEA, che nuovamente la controparte
normale non riuscirebbe a produrre, quindi anche questo è un segno di un mancato differenziamento o
comunque di una situazione caratterizzata da anaplasia.
Purtroppo l’ utilizzo di questi marcatori tumorali non sempre è lecito perché noi per esempio abbiamo
un aumento di alfafetoproteina che può essere semplicemente legato ad un’ epatite e quindi non
necessariamente ad un tumore, così come l’ aumento di CEA non indica necessariamente tumori del
colon ma può indicare anche cirrosi o epatite.

Fino adesso abbiamo parlato di differenziamento e abbiamo detto che in generale lo stato di
differenziamento è legato alla minore o maggiore reattività dei tumori, abbiamo detto che normalmente
i tumori benigni sono più differenziati mentre i tumori maligni scarsamente differenziati e quanto
minore è il differenziamento e tanto maggiore è lo stato anaplastico presumibilmente tanto maggiore è
l’ aggressività del tumore stesso.
Un altro criterio molto importante nel cercare di stabilire anche la futura evoluzione del tumore è
rappresentato dalla velocità di evoluzione.
Per quanto riguarda la capacità di crescita, anche qui in generale, diciamo che i tumori benigni hanno
una velocità di crescita inferiore rispetto ai tumori maligni.
Anche qui però ci sono dei problemi: innanzitutto ogni tumore ha la sua velocità di crescita, e dipende
anche dallo stadio in cui si trova il tumore, perché per esempio si è visto che dei tumori al momento x
hanno una velocità di crescita scarsissima e magari dopo due mesi la velocità diventa enorme, o
viceversa possiamo trovarci di fronte a situazioni in cui in un tumore che ha una velocità di crescita
abbastanza preoccupante due mesi dopo la frazione di cellule in ciclo è notevolmente più bassa, quindi
il fatto che la velocità di crescita non sia costante pone un ulteriore limite a quelli che possono essere i
sistemi che ci possono aiutare a prevedere quella che è l’ evoluzione del tumore.
Con tutti questi limiti noi diciamo che in generale la velocità di crescita è correlata al livello di
differenziamento, ovvero tanto meno è differenziato il tumore tanto maggiore è la velocità di crescita.

Sono stati fatto tantissimi studi partendo dal presupposto che il tumore non sia altro che l’ espressione
di un’ aumentata velocità di crescita, un tempo si credeva che il tumore crescesse perché le cellule che
costituivano il tumore si dividevano più rapidamente delle cellule normali.
Sono stati fatti tutta una serie di calcoli, prima a livello teorico, e poi non sempre supportati dalle
osservazioni cliniche, in cui per esempio si dice che se noi prendessimo una singola cellula tumorale,
diciamo quella iniziale, e supponendo che quella cellula sia intorno ai 10-20 micron di diametro, ci
vorrebbero circa 30 cicli cellulari perché a partire da questa cellula, che non può essere vista da nessun
tipo di strumento, si arrivi a 10 cellule, cioè ad una massa tumorale di 1grammo che è la più piccola
massa evidenziabile clinicamente e diagnosticabile come tumore, dopo di che si è visto che sono
necessarie solo 10 replicazioni perché da questa piccola massa tumorale si arrivi ad una massa di 10
cellule, pari ad 1chilo, che è la più grande massa compatibile con la sopravvivenza dell’ individuo.
Il che significa che dal momento in poi che diagnostichiamo il tumore, presumibilmente, questo tumore
è già metastatizzato.

Tutto questo parte dal presupposto che tutte le cellule che derivano da quella cellula primordiale
originariamente trasformata siano uguali, e soprattutto siano uguali anche a livello di capacità
replicativa.
In realtà per fortuna così non è e la curva reale di crescita del tumore non corrisponde mai ad una curva
teorica basata su questo tipo di ragionamento.
Questo perché noi sappiamo che a partire dalla prima cellula inizialmente si ha un’ espansione di tipo
clonale in cui tutte le cellule sono identiche tra loro e hanno le stesse capacità proliferative ma ad un
certo numero di cicli noi cominciamo ad osservare delle cellule che cominciano ad essere diverse dalla
prima cellula.
Quindi in realtà quando noi arriviamo ad un tumore noi non abbiamo più una popolazione cellulare
omogenea, di fatto il tumore è rappresentato da una massa eterogenea di cellule che hanno
caratteristiche completamente diverse tra di loro: alcune cellule sono per esempio caratterizzate da una
capacità invasiva, cioè sono in grado di infiltrare il tessuto ma non sono in grado di dare metastasi; altre
cellule son solo metastatiche ma non sono in grado di invadere un tessuto; alcune cellule addirittura
non fanno né l’ uno nell’ altro e altre cellule sono fuori dal ciclo, cioè hanno perso la capacità stessa di
proliferare.
Quindi il risultato è che noi abbiamo alla fine una massa di cellule tumorali estremamente eterogenea,
cosa che pone problemi in termini di terapia perché innanzitutto, generalmente l’ approccio della
chemioterapia è basato sul fatto di utilizzare delle cose che uccidono le cellule in ciclo e se noi abbiamo
una popolazione cellulare caratterizzata di 100 cellule, con solo 5 in ciclo,noi uccidiamo quelle 5 ma
non tocchiamo le altre 95, per cui si cerca di stimolare tramite resezioni del tumore o radiazioni il
rientro in circolo del maggior numero di cellule e poi si da l’ agente che uccide le cellule in ciclo.
Il discorso però è molto complicato perché molte di queste cellule son diverse tra loro e quindi noi
beccheremo sempre delle cellule che sono resistenti al tipo di trattamento che stiamo andando ad
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effettuare.

Tornando al discorso di prima sulla maggior velocità di divisione delle cellule tumorali, ora sappiamo
che non è vero, quello che cambia è la frazione di cellule che entrano in circolo rispetto alla frazione di
cellule normali del tessuto che è in grado di entrare in circolo.
In altre parole se prendiamo un organo quiescente, per esempio il fegato,
gli epatociti entrano velocissimamente in ciclo mentre in un tumore epatico il numero di cellule
tumorali che riesce ad entrare in circolo è sicuramente superiore, ma non si dividono più velocemente.

Se anche, noi considerassimo soltanto una frazione di cellule tumorali che si divide, neanche questo ci
spiegherebbe una crescita che in realtà normalmente è molto più lenta di quella che ci aspetteremmo;
questo perché fino a poco tempo fa questi calcoli non prendevano in considerazione il fatto che nella
massa tumorale un certo numero di cellule va incontro a morte cellulare, quindi non è che le cellule
tumorali siano diventate più resistenti alla morte, perché c è una frazione che può essere più o meno
consistente, a seconda del tipo di tumore, che va incontro a morte, e quindi questa è la percentuale di
cellule che esce dal sistema e noi dobbiamo riuscire a stabilirla per capire quanto rapidamente il tumore
può crescere.

La frazione di crescita in quasi tutti i tumori diminuisce nel tempo, quindi man mano che il tumore va
avanti addirittura il numero di cellule che si divide diminuisce e invece, soprattutto nei tumori solidi,
aumenta l’ indice di morte cellulare.
Quindi voi pensate che inizialmente abbiamo tutte cellule che si dividono rapidamente poi cominciano
a formare dei sottocloni e tra questi sottocloni ce ne sono alcuni che non riescono più a dividersi o si
dividono raramente, e alcuni dei sottocloni che addirittura non in grado neanche di rientrare o di
completare il ciclo cellulare e quindi vengono eliminate.
Se noi prendiamo dei tumori mammari diversi fra loro, che in base all’ indice di marcatura, quindi in
base alla capacità replicativa dovrebbero raddoppiare in un certo tot di ore, noi vediamo che in realtà il
tempo di raddoppiamento reale non corrisponde assolutamente a quello ipotizzato, perché per esempio
un tumore che ci impiega 204 ore per il suo raddoppiamento anziché le 64 previste ha una frazione di
cellule che vanno incontro ad apoptosi molto alta, il 69 %; viceversa quest altro tumore ha un tempo di
raddoppiamento (23), quasi simile a quello teorico (20), perché la frazione di cellule che vanno
incontro a morte è trascurabile (9%).
Neanche lo stabilire quante cellule si dividono è sufficiente per anticipare il comportamento del tumore
se non teniamo presente anche la frazione di cellule che esce dal sistema in quanto muore.

Inizialmente come il tumore cresce tutte le cellule che si formano a partire da quella originale sono in
grado di dividersi e non vanno incontro a morte fin quando incominciano a formarsi tutta una serie di
varianti, alcune delle quali sono destinate a morire, quindi non contribuiscono più alla crescita del
tumore,alcune si bloccano in G0 quindi perdono la capacità di rientrare in circolo e addirittura alcune
cellule vanno incontro ad un processo di differenziamento e diventano delle cellule normali e non
partecipano più alla crescita del tumore.

In questi ultimissimi anni si è data grande enfasi anche al concetto di cellule staminali neoplastiche, da
questi studi è emerso che anche in una massa tumorale molto grande, una grande quantità di cellule
potrebbe essere eliminata e potrebbe non portare ad un esito drammatico, ma il problema è che all’
interno di questa massa c è un piccolissimo numero di cellule compreso tra lo 0,1 e lo 2,5 %
rappresentato da cellule staminali in qualche modo trasformate.
Queste cellule staminali neoplastiche non sembrano avere una grande capacità proliferativa ma quello
che fanno è ogni volta ricostituirsi in una cellula tumorale, per cui noi possiamo anche uccidere il 90,
addirittura il 97,5 % delle cellule tumorali ma se noi non abbiamo ucciso queste non abbiamo risolto
niente, perché questa piccolissima quota immediatamente riformerà le cellule tumorali.
Questo è un grosso limite alle nostre conoscenze anche se alcuni studi sono in grado in qualche misura
di identificare questa piccolissima frazione di cellule.
È uscito da pochissimo un lavoro in cui si dice per esempio per il tumore del colon queste cellule sono
…….. per la positività ad un antigene che è il CD133 e solo queste cellule se vengono isolate e
vengono iniettate in un topo nudo, quindi deficitario dal punto di vista immunologico, riescono ad
indurre tumore sull’ animale mentre l’ altro 97,5 % anche se iniettato negli stessi animale non darà mai
tumori.

Questo ci fa capire il fallimento di molti trattamenti chemioterapici che sono in qualche modo non
intelligenti, nel senso che tendono ad uccidere un gran numero di cellule ma senza probabilmente
toccare quello che è il nucleo che sostiene, oltre ad averlo iniziato, il processo tumorale.

Sempre per quanto riguarda l’ accrescimento ricordatevi :


-la stagione di crescita dei tumori non è mai superiore al 40 %, esagerando anche
-gli indici di marcatura (LI) , intendendo quei sistemi che ci consentono di dire quante cellule stanno
replicando il DNA,
-l’ indice mitotico (MI) , intendendo quante cellule sono in mitosi al momento della mia osservazione,
e che è estremamente eterogeneo non solo tra tumore e tumore ma anche nell’ ambito dello stesso
tumore e questo può giustificare la popolazione cellulare del tumore estremamente eterogenea
- presenza di cloni che non sono in grado di proliferare
-eterogeneità tra tumori dello stesso tipo istologico
-il ciclo cellulare è quasi normale, nel senso di velocità,velocità di crescita del tumore indipendente alla
lunghezza del ciclo cellulare
-morte cellulare

TUMORI BENIGNI E MALIGNI

CARATTERISTICHE BENIGNI MALIGNI


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Velocità di crescita lenta Rapida
espansiva,cioè si accrescono infiltrativa, cioè formano delle
Modalità di crescita come una sfera,dal centro verso specie di ramificazioni all’ interno
la periferia del tessuto e tendono ad
allontanarsi dal nucleo positivo

Metastasi mai Frequente

Capsula frequente, serve ad evitare che no a volte hanno una


queste cellule s’ infiltrino nel pseudocaspula con alcune capacità
tessuto adiacente di tenere all’ interno le cellule
tumorali
Necrosi rara, perché crescono meno del frequente
tumore maligno e hanno apporto
vascolare che gli impedisce di
andare incontro a necrosi
Ulcerazioni rare frequenti
Atipie modeste evidenti, al punto che quelle
nucleari son considerate
generalmente ciò che ci consente
di definire tale un tumore maligno

Mitosi rare numerose

Rapporto nucleo/citoplasma normale aumentato a favore del nucleo

Aploidia normale, 2 al massimo 4N alterato,esempio aneuploidia che è


frequente