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FISIOPATOLOGIA prof.

Atzori 11/04/07 Muroni Angela


INSUFFICIENZA RESPIRATORIA

Nella lezione di oggi ed in quella successiva vedremo la fisiopatologia dell’insufficienza


respiratoria. Ci occuperemo di tutte quelle situazioni che possono portare ad un malfunzionamento
del polmone o comunque di tutte quelle condizioni in cui la funzione respiratoria non è sufficiente
(quindi insufficienza respiratoria).
Si parla di insufficienza respiratoria tutte le volte in cui si presenta una condizione alla base della
quale c’è un insufficiente apporto di Ossigeno nel sangue il quale vi giunge attraverso gli atti
respiratori. Quindi possiamo ipotizzare che tutte le volte che gli atti respiratori (a seguito di lesioni
della struttura polmonare, malfunzionamento dei meccanismi che regolano la dinamica respiratoria)
non garantiscono gli scambi di ossigeno quello che ne consegue è la presenza in circolo di valori di
pO2 inferiori a 60 mm di Hg. Questo insufficiente apporto di O2 non è compensabile attraverso
modifiche del numero e della profondità degli atti respiratori. Il valore utilizzato per dire o no che è
presente insufficienza respiratoria è perciò pO2< a 60 mm Hg; è ovvio però che anche prima di
arrivare a tale valore c’è già qualcosa che non funziona.

La maggior parte delle situazioni che determinano uno scarso apporto di O2 in circolo, derivano da
patologie polmonari (di alcune di queste vedremo la fisiopatologia, come asma, bronchite cronica,
enfisema polmonare e così via). Bisogna però precisare che le cause di insufficienza respiratoria
possono anche essere extrapolmonari come per esempio patologie della colonna, fratture delle
coste, alterazioni dei centri respiratori etc.

I principali processi patologici bronco-polmonari (quindi patologie che riguardano i polmoni)


responsabili di insufficienza respiratoria sono:

 Asma bronchiale
 Bronchiti e polmoniti
 Enfisema polmonare
 Atelettasia
 Bronchiectasia
 Pneumotorace
 Edema polmonare
 Pneumoconiosi
 Interstiziopatie
 Tubercolosi
 Trombosi ed embolia polmonare
 Pleuriti

Queste sono tutte delle patologie polmonari che determinano un’insufficiente concentrazione di O2
in circolo.
Per alcune di queste patologie vedremo qualcosa sulla patogenesi, vale a dire dei meccanismi che
sono alla base delle malattie stesse. Ci dedicheremo maggiormente all’asma bronchiale e alle
bronchiti.
ASMA BRONCHIALE
“What is this thing called love?”, vale a dire :cos’è questa cosa chiamata amore? Questa frase
possiamo riferirla all’asma: l’asma bronchiale è come l’amore (☺).Così com’è difficile definire
l’amore perché ognuno può darle l’interpretazione che vuole, ugualmente è difficile definire l’asma.
Ognuno da all’asma una definizione diversa; ancora non si è in grado di dire esattamente cos’è
l’asma. Questo è sicuramente dovuto al fatto che tuttora non si conoscono esattamente i meccanismi
alla base della patologia stessa. A questo proposito è bene ricordare che l’asma non può essere
guarita; si possono però tenere sotto controllo, con tutta una serie di farmaci, gli accessi di
broncocostrizione che sono tipici della malattia. Siccome non si conoscono i meccanismi che fanno

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insorgere la patologia stessa, ho la terapia sintomatica ma non ho una terapia che può curarla
definitivamente.
Come possiamo definire l’asma? Abbiamo detto che l’asma è una di quelle situazioni che possono
determinare problemi per quanto riguarda il passaggio e gli scambi di O2 nelle vie respiratorie.
DEFINIZIONE
L’asma è una malattia infiammatoria cronica delle vie aeree che causa ricorrenti episodi di
dispnea con sibili respiratori,fame d’aria,senso di costrizione e tosse.
Quindi il processo infiammatorio è sempre alla base di questa patologia. Inoltre il processo
infiammatorio nell’asma non tende a risolversi ma è sempre presente. La caratteristica dell’asma è
che in certi periodi l’infiammazione risulta essere più accentuata e quindi si hanno più
frequentemente le crisi di broncocostrizione, broncospasmo e così via. Ci sono però dei periodi di
remissione, periodi in cui la sintomatologia e quindi lo stato di infiammazione risulta essere più
modesto, meno marcato.
Con i farmaci si cerca di eliminare l’ infiammazione e così facendo diminuisce anche la
sintomatologia. Il problema è che non appena sospendiamo i farmaci, l’infiammazione si ripresenta
e perciò si ripresentano anche le crisi asmatiche.
L’ infiammazione causa il rilascio di tantissimi mediatori chimici dell’ infiammazione.
I mediatori sono in grado di provocare broncocostrizione, difficoltà respiratorie, dispnea (il paziente
percepisce di compiere l’atto respiratorio; normalmente il respiro è un atto involontario, come il
battito cardiaco, di cui assolutamente non ci rendiamo conto. Nel momento in cui si ha coscienza,
percezione di compiere l’atto respiratorio, significa che c’è qualcosa che non va). La difficoltà
respiratoria è accompagnata da restringimento delle vie aeree e ciò causa particolari rumori come
fischi, sibili etc. Nel paziente con crisi asmatica vi è una maggiore necessità d’aria (fame d’aria)
proprio a causa della difficoltà respiratoria. Inoltre il soggetto asmatico prova un senso di
costrizione della gabbia toracica e manifesta tosse.
Questi segni sono associati ad una broncocostrizione diffusa che può essere più o meno marcata (di
grado variabile), la quale tende comunque a risolversi, dopo un certo periodo di tempo,
spontaneamente o dopo adeguato trattamento farmacologico (i famosi broncodilatatori di cui il più
comune è forse il Ventolin o comunque i β2 stimolanti che agiscono sui recettori β2, broncodilatano e
l’aria passa di nuovo).
Si ritiene che il processo infiammatorio (che è sempre presente) sia in grado di innescare un
aumento della reattività bronchiale (una iper-reattività delle vie aeree) ,broncospasmo, in seguito a
stimoli che risulterebbero innocui per un soggetto normale. Ad esempio l’esposizione all’aria fredda
normalmente non induce broncocostrizione in un soggetto normale ma in un individuo asmatico
può provocare broncospasmo. Lo stesso discorso vale per sostanze irritanti, alcuni farmaci, alcuni
prodotti di origine animale etc. in condizioni normali non danno effetti ma in alcuni soggetti
probabilmente perché c’è una situazione di iper-reattività bronchiale, si vengono a creare situazioni
che portano a broncospasmo. Questi stimoli quindi conducono a broncocostrizione che è episodica e
reversibile.

Al giorno d’oggi si parla molto di asma. Perché si ha paura dell’asma? Perché questa patologia
induce preoccupazione? Forse perché non si guarisce, forse perché non si conosce la causa, cioè i
meccanismi alla base della malattia stessa. Maggiori conoscenze di questi meccanismi ci
potrebbero, in futuro, aiutare ad identificare magari il bersaglio di un nuovo farmaco per correggere
la malattia.
Quello che noi faremo parlando di asma è vedere i fattori che innescano il processo asmatico e
come viene ad essere mantenuto il processo infiammatorio presente nelle vie aeree.

Al momento attuale l’asma è la più comune malattia cronica nei paesi occidentali. È una sindrome
complessa che presenta numerosi quadri clinici (diversi fenotipi) nell’adulto e nel bambino.
Alla base dell’asma c’è l’attivazione di molte cellule infiammatorie. Quelle che sono più importanti
da ricordare sono:
• Mastociti
• Eosinofili
2
• Linfociti di tipo T helper 2
Il prevalere di questi elementi cellulari fa si che si abbia, in risposta a sostanze come allergeni,
inquinanti ambientali, esercizio fisico, una esagerata risposta di tipo broncocostrittivo delle vie
aeree.
L’infiammazione cronica è alla base dei sintomi dell’asma: tosse, sibili, costrizione toracica e
dispnea. Siccome si parla di una malattia infiammatoria cronica, al giorno d’oggi l’uso di farmaci
antinfiammatori quali i corticosteroidi, è considerata la terapia migliore per controllare
l’infiammazione. Solo con l’utilizzo di corticosteroidi si riesce ad eliminare l’infiammazione;il
problema è che, non appena si interrompe la terapia, si ripresenta il quadro infiammatorio
dell’asma.
EPIDEMIOLOGIA/PATOLOGIA
• Attualmente si ritiene che nel mondo soffrano di asma circa 300 milioni di persone. Questo
significa che,se pensiamo che la popolazione mondiale è di circa 4 miliardi (?), uno ogni
12,13 persone è asmatico. L’Italia si colloca in basso rispetto ad altri Paesi (come Nuova
Zelanda, Inghilterra, nord America) per l’incidenza dell’asma.
• Il tasso di prevalenza dell’asma tende ad aumentare di circa il 50 % per decade
• Il costo sanitario per l’asma è maggiore di quello per AIDS e TBC messe insieme (pur
essendo due patologie molto diffuse e che richiedono un notevole dispendio economico)
• Nella maggior parte dei casi non è una malattia particolarmente grave per quanto riguarda la
mortalità. Ci sono però due fattori che contribuiscono ad aumentare la mortalità: la
mancanza di diagnosi e una terapia non adeguata.
Ricordiamo infatti che l’asma è una malattia cronica, dove però il paziente attraversa periodi
di remissione e riacutizzazione. È molto difficile che il paziente si adegui ad una terapia cronica per
cui molto spesso la terapia non è quella che dovrebbe essere fatta.

Vediamo una cartina geografica che ci indica la distribuzione dell’asma. Ci sono regioni come
l’Australia, il nord America etc, con un’incidenza superiore ad altre regioni. Le zone colorate di
bianco non ci dicono che qui l’asma non è presente, ma che ci sono patologie più importanti che
vengono valutate o che mancano dati relativi a queste regioni.

Negli ultimi 30 anni vi è stato un aumento dell’incidenza dell’asma. Il motivo di questo aumento
non si conosce con certezza. Insieme all’asma, in questi ultimi anni, è aumentata anche l’obesità, si
è quindi cercato di valutare una eventuale correlazione tra l’aumento di incidenza delle persone
asmatiche e l’aumento dell’incidenza delle persone sovrappeso. Si è cercato di capire se esiste una
possibilità che siano due patologie che hanno qualcosa in comune, che magari si automantengono,
si influenzano vicendevolmente. Comunque il dato numerico è che negli ultimi 30 anni i pazienti
affetti da asma sono aumentati di parecchio.

IPOTESI SULLE CAUSE DELL’AUMENTO DELL’ASMA


Quali possono essere le cause che hanno portato ad un aumento di questa malattia? Ci sono diverse
ipotesi che cercano di spiegare il perché ci sono più persone affette da asma.
 Prima ipotesi: molto probabilmente l’aumento è dovuto ad una maggiore esposizione agli
allergeni negli ultimi anni. Gli allergeni sono sostanze in grado di indurre una risposta di
tipo allergico. Possibili cause di una aumentata esposizione agli allergeni sono:
- cambi in abitazioni più piccole, più calde, con più mobili e più tappeti;
- il fatto che si passa sempre più tempo all’interno di edifici chiusi dove esiste il
rischio di esposizione a determinate sostanze che inducono poi processi di
sensitizzazione e risposte allergiche.

 Seconda ipotesi: prende in considerazione una alterata risposta immune secondaria a:


- aumento della pulizia (modifica di quello che è lo sviluppo del sistema
immunitario);
- diminuzione delle infezioni in seguito a: igiene, antibiotici, vaccini.

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Infatti, nel corso dello sviluppo immunitario, si producono linfociti T helper 1 e t
helper 2. I Th1 hanno azione antivirale o comunque rivolta verso microrganismi
esterni mentre i Th2 sono cellule linfocitarie che intervengono maggiormente nella
risposta allergica. Una diminuita esposizione ad agenti infettivi, sia perché sono
migliorate le condizioni igieniche, sia perché è aumentato l’uso di antibiotici e
vaccini, ha fatto si che certe risposte immunitarie che erano mediate dai linfociti
Th1 sono venute meno. In questo caso, se Th1 e Th2 devono stare in equilibrio, si
ha invece un prevalere in molti individui delle risposte Th2 e, l’aumento di questa
risposta è tipico di pazienti asmatici o di pazienti con allergie.
- oltre l’eccessiva igiene e la diminuzione delle malattie infettive, anche una
modificazione della flora batterica intestinale a seguito di diete e delle abitudini
alimentari, contribuisce ad uno spostamento, uno switch dai Th1 ai Th2 (con
conseguente aumento della sensitizzazione).

 Terza ipotesi: modificazione o perdita dei meccanismi di difesa del polmone a seguito
di:
- cambiamenti della dieta;
- minor attività fisica;
- aumento dell’obesità.

Quindi queste 3 ipotesi potrebbero spiegare perché al giorno d’oggi ci sono molti più asmatici
rispetto a 30 anni fa.

Un’altra considerazione importante riguardo all’asma è che più che una singola malattia, andrebbe
considerata come una sindrome clinica: l’asma cioè si manifesta in maniera diversa.
L’asma può essere diviso in:
• asma estrinseco o allergico o atopico (si basa soprattutto su meccanismi di tipo allergico
ed è il tipo di asma con la maggiore incidenza);
• asma non atopico;
• asma da farmaci;
• asma professionale (cioè l’asma provocato da esposizione ad agenti occupazionali);
• asma su base genetica.

In ogni caso, a prescindere dal meccanismo alla base dei diversi tipi di asma (infatti la patogenesi è
differente nei diversi tipi), tutti presentano un quadro infiammatorio cronico.

Quali possono essere i fattori che provocano una crisi di broncocostrizione nel paziente asmatico?
Ricordando che il processo infiammatorio è sempre presente queste cause sono:
• inalazione di allergeni tra cui: la polvere di casa, pollini, componenti di animali domestici (o
la presenza degli stessi in un ambiente molto ristretto), spore. Per quanto riguarda gli
animali domestici alcuni sostengono che possederli sia invece un fattore protettivo nei
confronti dello sviluppo dell’asma.
• Allergeni alimentari.
• Infezioni respiratorie virali, soprattutto da rinovirus e contratte nei primissimi anni di vita
del bambino. Queste infezioni potrebbero creare delle modificazioni a carico dell’apparato
respiratorio che poi in seguito lo renderanno più suscettibile allo sviluppo dell’asma.
• Diversi farmaci.
• Esercizio fisico e iperventilazione, soprattutto a basse temperature (quindi attività sportive
praticate a temperature particolarmente fredde).
• Stress. Ricordiamo a proposito dello stress che, se è vero che gli allergeni inalati possono
determinare una crisi asmatica, è anche vero che in alcuni soggetti (sono stati documentati
dei casi) è sufficiente l’osservazione dell’allergene, ad esempio dei fiori, per indurre la crisi.
Nella patogenesi dell’asma, non è importante solo il contatto con la sostanza ma è presente

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anche una componente neurogena. Probabilmente ciò è dovuto all’intervento dei
meccanismi neuronali di controllo del tono bronchiale. Per spiegare la componente
neurogena, vi riferisco anche l’esempio di alcuni individui, ovviamente soprattutto bambini,
dove esiste questa consapevolezza che fa dire ai genitori: “guarda che se non mi compri
questo, non mi dai quest’altro, ma faccio venire la crisi d’asma”. Questo indica che alla base
c’è sicuramente una forte componente neurogena. Ovviamente esiste un quadro
infiammatorio su cui questi stimoli neurogeni, mediati da terminazioni nervose, possono poi
andare ad agire.

Ci sono fattori che sono più importanti nel contribuire a provocare la crisi d’asma e altri che invece
l’aggravano, cioè intervengono solo a stimolare la broncocostrizione in un terreno che è già pronto
per avere la crisi.
Fattori che contribuiscono:
 Infezioni respiratorie;
 Basso peso alla nascita;
 Fattori dietetici;
 Inquinamento atmosferico;
 Fumo attivo e passivo.
Fattori che aggravano l’asma:
 Allergeni;
 Infezioni respiratorie;
 Esercizio fisico e iperventilazione;
 Condizioni meteorologiche (si intende modificazioni di quelle che sono le
concentrazioni di alcuni pollini nell’aria);
 Anidride solforosa;
 Cibi, additivi;
 Farmaci.

Per quanto riguarda l’inquinamento atmosferico e il fumo attivo e passivo,in patologie come il
carcinoma polmonare e la bronchite cronica, esiste una possibilità di spiegare perché queste
sostanze determinano appunto il cancro o la bronchite cronica. Invece nell’asma si ipotizza che, più
che provocare la crisi di broncocostrizione, queste sostanze predispongono ad un peggioramento
della crisi d’asma creando delle modificazioni che, insieme ad altre condizioni (come allergeni,
infezioni respiratorie, esercizio fisico, condizioni meteorologiche, inquinanti come l’anidride
solforosa, cibi, additivi e farmaci quindi i fattori che aggravano l’asma) agiscono su un terreno
preparato dai fattori che contribuiscono all’asma.

SVILUPPO E PATOGENESI DELL’ASMA


Nella patogenesi dell’asma sono importanti due fattori:
- la predisposizione genetica
- l’ambiente (cioè l’esposizione a fattori ambientali come allergeni e inquinanti).
Sommando questi fattori si determina la comparsa di:
- un processo infiammatorio;
- un rimodellamento, cioè la modificazione di quella che è la struttura delle vie
respiratorie.
L’infiammazione e il rimodellamento provocano un aumento della reattività bronchiale (a parità di
stimoli, l’individuo asmatico va incontro a broncocostrizione per ipereattività dell’albero
tracheobronchiale, mentre l’individuo normale non ha broncocostrizione).
Si ha quindi un’ostruzione delle vie aeree (un ridotto passaggio di aria) e l’asma diviene
sintomatica.
Definiamo l’ipereattività come una eccessiva contrazione delle vie aeree. Ma quali sono i
meccanismi che regolano il tono bronchiale? In condizioni normali gli stimoli broncocostrittori e

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broncodilatatori sono in equilibrio. Questi stimoli determinano una condizione di normale
passaggio di aria nelle vie aeree. Sono:
1. stimoli broncocostrittori:
• stimoli α adrenergici
• stimoli colinergici
• sostanze come la neurochinina A etc.
2. stimoli broncodilatatori:
• stimoli β adrenergici
• sostanze come VIP etc.
Sono tutte sostanze rilasciate dalle terminazioni nervose e la cui funzione è regolare il diametro del
lume bronchiale in quel preciso momento. Ovviamente, in certe condizioni, potremo
fisiologicamente alterare questo equilibrio. Se ad esempio ci troviamo in un ambiente dove c’è una
sostanza irritante,questa, una volta inalata, genera degli stimoli che inducono una diminuzione del
lume bronchiale. Infatti la broncocostrizione impedisce l’ulteriore inalazione della sostanza
(meccanismo di protezione). Se, viceversa, ho bisogno di inalare una maggiore quantità di aria si ha
la broncodilatazione, quindi un aumento del lume bronchiale. Ci sono delle condizioni in cui però
questa ipotetica bilancia pende, non più fisiologicamente ma patologicamente, più da una parte che
dall’altra (ad esempio particolari situazioni in cui la broncocostrizione è eccessiva con conseguente
diminuzione del passaggio di aria).
Se prevalgono gli stimoli colinergici e diminuiscono quelli β adrenergici, la bilancia pende verso
una maggiore broncocostrizione (come accade nel paziente asmatico). Quello che fanno i farmaci
broncodilatatori è stimolare l’aumento del calibro delle vie aeree. Nel caso del farmaco β2 questo
stimola i recettori β2 con conseguente aumento degli stimoli β adrenergici e broncodilatazione.
Bisogna considerare anche un altro aspetto: una maggiore broncocostrizione può non derivare da
una diminuzione degli stimoli β adrenergici (che quindi sono normali) ma dipende da un aumento
ad esempio degli stimoli α adrenergici. Anche in questo caso la bilancia pende verso una maggiore
broncocostrizione.
Quindi in queste situazioni, capire se gli stimoli prevalgono o diminuiscono le sostanze che
normalmente li antagonizzano non è semplice.

La manifestazione clinica più importante in corso d’asma è la broncocostrizione. È


fondamentalmente causata dal rilascio di numerosissimi mediatori dell’infiammazione. Una
volta liberati determinano il rilascio di altri mediatori e sono in grado di interagire tra di loro.
Cellule infiammatorie (che rilasciano i mediatori):
• mastociti
• macrofagi
• eosinofili
• linfociti T
• basofili
• neutrofili
• piastrine.
Altre cellule che rilasciano mediatori dell’infiammazione (e non sono considerate in senso stretto
cellule infiammatorie) ma intervengono comunque in questo processo ed in altri sono:
• cellule epiteliali, ad esempio dell’epitelio bronchiale;
• fibroblasti, che si trovano al di sotto della membrana basale dell’epitelio bronchiale;
• neuroni;
• cellule muscolari lisce;
• cellule endoteliali.
Mediatori
Ne elenchiamo solo alcuni di quelli potenzialmente coinvolti nell’infiammazione e in particolare
nell’asma:
• Istamina
• Leucotrieni
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• Trombossani
• PAF (fattore aggregante le piastrine)
• Bradichinine
• Tachichinine
• Piastrine
• Specie reattive dell’O2 o ROS
• Adenosina
• Endotelina
• Ossido d’azoto (NO)
• Fattori di crescita
• Citochine
Sono le stesse sostanze che intervengono negli altri processi infiammatori ma, quando rilasciate nel
lume bronchiale o a livello alveolare, creano delle modificazioni particolari che sono(partendo dalla
più importante per quanto riguarda la sintomatologia dell’asma):
• Broncocostrizione
• Essudato (aumento di liquidi nel lume respiratorio)
• Ipersecrezione mucosa (aumento della produzione di muco per iperplasia delle cellule che lo
producono)
• Cambi strutturali nella parete bronchiale (fibrosi, iperplasia cellule muscolari lisce,
angiogenesi, iperplasia mucosa)
• Chemiotassi degli elementi cellulari di tipo infiammatorio
• Iperresponsività delle vie aeree
Tutte queste alterazioni sono responsabili dell’insorgenza sintomatica dell’asma.

Schema che indica i vari mediatori e le loro azioni (il prof. non lo commenta dice al massimo di
leggercelo nelle diapositive)

Infezioni virali a carico delle vie respiratorie, sostanze presenti nell’aria che respiriamo possono
costituire degli stimoli per le cellule epiteliali delle vie respiratorie, inducendo il rilascio dei
mediatori. In questa diapositiva sono indicati mediatori particolari,che mediano azioni specifiche
nel corso dell’infiammazione:
 Eutossina, una sostanza che richiama gli eosinofili
 Interleuchine e fattori di crescita particolari
 Alcuni mediatori richiamano e inducono una maggiore sopravvivenza degli eosinofili.
Una delle caratteristiche dell’asma è di essere una patologia dove vi è un alto numero di
eosinofili sia nella regione polmonare ma anche in circolo. Sono eosinofili che vivono più
a lungo di quelli normali perché vi è una diminuzione dei meccanismi di morte per
apoptosi. Questa non è una banalità perché conoscendo queste informazioni (nell’asma
c’è un aumento del numero e della sopravvivenza degli eosinofili,queste cellule
sopravvivono di più per una diminuzione dell’apoptosi,sapendo poi che gli eosinofili sono
alla base del meccanismo patogenetico) si può eventualmente agire con dei farmaci pro-
apoptotici . Diminuendo il numero degli eosinofili diminuirebbe la sorgente dei mediatori
dell’infiammazione che è alla base dell’asma.
 Altri mediatori (come IL-16) attivano i linfociti
 PDGF, EGF causano iperplasia delle cellule muscolari lisce
 IL-1, PDGF, EGF inducono la proliferazione dei fibroblasti e la produzione da parte di
questi di matrice extracellulare.

MODELLO DI ASMA ALLERGICO


L’asma su base allergica è la più frequente tra le manifestazioni.
Vediamo, in questa figura, due situazioni:
A. Vie aeree normali

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B. Vie aeree di un paziente asmatico da diversi anni. Cosa osserviamo?
• Diminuzione del lume delle vie aeree; di conseguenza diminuirà anche la quantità di
aria che riesce a passare.
• Aumento delle fibrocellule muscolari lisce.
• Ispessimento della membrana basale.
• Aumento della secrezione mucosa.

Ma come si giunge a queste modificazioni?


Nell’asma allergico, l’esposizione agli allergeni di qualsiasi natura, induce l’attivazione delle
cellule T in particolare dei Th2. Queste, anche tramite l’azione dell’ IL-4, provocano l’attivazione
dei linfociti B e la produzione delle immunoglobuline di tipo E (che sono poi quelle responsabili
della reazione allergica). Le IgE mediante specifici recettori interagiscono e opsonizzano i
mastociti, che risultano essere perciò attivati dalle IgE stesse. Questa interazione media anche il
rilascio di IL-5 (che è centrale nel processo asmatico) la quale richiama nel sito ulteriori eosinofili
(sensibilizzazione). Tutto questo avviene al primo contatto con l’allergene.
Alla successiva esposizione all’allergene le vie aeree si presentano già modificate dal primo
contatto: vi sono le IgE, i mastociti attivati ecc. Quello che succede al contatto tra antigene e IgE
presenti sulla superficie dei mastociti è il rilascio di mediatori dell’infiammazione che inducono la
broncocostrizione, l’ipersecrezione mucosa, l’ispessimento della membrana basale e così via.
Alcune delle risposte sono immediate; la broncocostrizione è tra le più veloci. Questo perché al
contatto antigene IgE si ha il rilascio immediato di quei mediatori che inducono il broncospasmo.
Con il passare del tempo i mediatori inducono anche modificazioni della struttura, dell’anatomia
delle vie aeree.

Tabella che indica tutti i mediatori che hanno un ruolo nella patogenesi dell’asma. Sono tantissimi
ma tra i più importanti:
• IL-4: fa da ponte tra le cellule Th2 e i linfociti B per la sintesi delle IgE
• IL-5: induce la proliferazione , la chemiotassi degli eosinofili e ne aumenta la sopravvivenza
• IL-8: richiama i neutrofili e ne regola l’attività.

Non sono sicuramente gli unici mediatori, ce ne sono tanti altri (tutte le interleuchine fino alla
numero 18 possono avere un ruolo nel processo asmatico).

L’asma è caratterizzato da modificazioni della struttura delle vie respiratorie. In un’altra diapositiva
vediamo due immagini a confronto:
1. immagine di vie respiratorie a livello dell’epitelio bronchiale in un paziente normale.
2. raffigurazione dello stesso tratto delle vie aeree in un paziente asmatico.
Quali sono le principali differenze che osserviamo tra il lume bronchiale normale e quello del
soggetto asmatico?
 Ipertrofia delle ghiandole mucose
 Presenza di elementi infiammatori come linfociti ed eosinofili
 Danno epiteliale:alcune cellule sono state danneggiate e vanno incontro a morte.
 L’epitelio appare modificato nella sua morfologia:le cellule morte sono
progressivamente sostituite da cellule normali. In particolare si nota in questa figura,
alcune cellule rimpiazzate ancora prive di alcune caratteristiche come le cilia
 La carenza degli elementi ciliari provoca un deficit della clearance mucociliare
 La muscolatura bronchiale si ipertrofizza. Questo determina un aumento della
contrattilità e quindi un aumento della chiusura del lume bronchiale non solo durante
l’atto della broncocostrizione, ma anche nei periodi di remissione. Man mano che la
parete bronchiale tende ad ispessirsi, diminuisce lo spazio per il passaggio dell’aria.

Tutte queste alterazioni sono dovute all’azione dei mediatori dell’infiammazione rilasciati dalle
cellule infiammatorie durante il processo asmatico. Alcune di queste alterazioni sono però

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reversibili: non appena il farmaco antinfiammatorio agisce, diminuiscono le cellule infiammatorie,
diminuiscono i mediatori chimici e si ha una regressione di tutte quelle modificazioni elencate
precedentemente. Se per qualunque motivo la situazione non è sotto controllo, il processo
infiammatorio persiste e le fasi di riacutizzazione sono sempre più vicine tra loro, si possono
realizzare dei danni irreversibili con:
 Modificazione della capacità contrattile del lume bronchiale
 Presenza eccessiva di ghiandole mucose (le vie bronchiali appaiono permanentemente
rivestite da uno spesso strato di muco)
Si arriva fino ad un punto in cui la situazione non è più gestibile neppure dai farmaci
antinfiammatori.
La distruzione del parenchima e la fibrosi sono sicuramente irreversibili, mentre l’infiammazione è
reversibile. L’importante è prevenire i danni irreversibili.

Abbiamo visto prima che nell’asma, si ha uno spostamento delle due popolazioni di linfociti T
helper, da Th1 a Th2. In condizioni normali stimoli che originano dai macrofagi e diretti alle
cellule CD4, determinano la produzione (anche attraverso la partecipazione dell’IL-12 e dell’IL-4)
di Th1 e Th2. Ovviamente entrambi i tipi cellulari sono essenziali per il nostro organismo. Infatti i
Th1 sono importanti nella difesa contro agenti infettivi esterni e i Th2 mediano soprattutto le
reazioni allergiche. Normalmente i Th1 liberano interferon-γ che è in grado di mantenere bassi i
livelli dei Th2; i Th2 invece liberano IL-4 che a sua volta mantiene bassi i livelli dei Th1. Quindi
diciamo che si controllano a vicenda. Se i Th1 non sono sufficientemente espressi e questo si
verifica nel paziente asmatico (ci sono varie ipotesi per spiegare questo calo, come una diminuzione
dell’esposizione alle infezioni), si ha una diminuzione dei livelli di IFN-γ e viene perciò a mancare
quel freno sullo sviluppo dei Th2 che infatti prevalgono nel paziente asmatico.

Una cosa interessante è che nelle famiglie numerose sembra che i casi di asma siano meno. Questo
perché ci si infetta più facilmente a vicenda ed il sistema immunitario viene ad essere
maggiormente stimolato. Viceversa, bambini che crescono isolati, che sono molto puliti, che fanno
uso eccessivo di antibiotici, possono essere più a rischio di non sviluppare il fenotipo Th1 e far
prevalere quello Th2 che porta allo sviluppo delle malattie allergiche e dell’asma.
Un altro fattore che pare avere un effetto protettivo sullo sviluppo dell’asma è l’esposizione sin da
piccoli agli agenti infettivi, come avviene negli asili nido. Sembra inoltre che le malattie asmatiche
siano meno frequenti in soggetti che vivono in campagna rispetto a soggetti che vivono in città. Di
base ci sarebbe una diversa esposizione a tossine, agenti inquinanti ecc.
Nel paziente asmatico l’aria che entra nel lume bronchiale trasportando gli allergeni e altre
sostanze, porta ad un restringimento sempre maggiore del lume stesso. Questo è alla base
dell’asma.
(La parte clinica la saltiamo)

La terapia migliore per una malattia che si basa su un processo infiammatorio è l’uso di farmaci
antinfiammatori. I migliori sono i corticosteroidi. Come agiscono i corticosteroidi?
- Inducono una diminuzione delle cellule infiammatorie (mastociti, eosinofili,
macrofagi, cellule dendritiche)
- Diminuiscono la secrezione mucosa
- Riducono la proliferazione della muscolatura liscia
- Aiutano nella riparazione delle cellule epiteliali.
Sicuramente i corticosteroidi sono i migliori nella terapia asmatica ma bisogna tenere in
considerazione che:
- Nel bambino possono provocare diversi effetti collaterali
- Sono in grado di agire sul quadro infiammatorio ma una volta che la terapia viene
interrotta il meccanismo di base che aveva innescato il processo infiammatorio si
ripresenta.
Se l’infiammazione non è molto marcata si possono usare dei farmaci broncodilatatori.

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ASMA ED ESERCIZIO FISICO
Un aspetto particolare dell’asma è che può insorgere anche quando si esegue un esercizio fisico
particolarmente intenso. In questi soggetti si verificano delle crisi di broncocostrizione. Ci sono due
casi tipo:
1. il soggetto non è asmatico ma nel corso di un esercizio fisico intenso ha una crisi
broncocostrittiva
2. il soggetto è un asmatico che, compiendo un esercizio fisico intenso va incontro alla crisi
d’asma.
Diciamo che l’esercizio fisico intenso è in grado di provocare la crisi asmatica nel soggetto che non
è asmatico e aumentare la frequenza delle crisi in un individuo asmatico.
Il problema dell’asma indotto da attività fisica è stato messo in evidenza dall’elevato numero di
atleti professionisti che fanno uso di farmaci come i β2 agonisti per broncodilatare e prevenire le
crisi di broncocostrizione. Si è osservato inoltre che le crisi sono più frequenti tanto più il soggetto è
giovane.
Cosa determina le crisi di asma durante un’attività fisica?
• Tipo di esercizio fisico (non tutti inducono le crisi)
• La sua durata
• L’intensità dell’attività fisica stessa
• La temperatura alla quale si esegue (particolarmente pericolose le basse temperature,
soprattutto quelle comprese tra 0 e 10°C, e determinate condizioni atmosferiche, cioè la
presenza di sostanze inquinanti o di allergeni nell’ambiente dove si svolge l’attività fisica)
Tra i vari sport in grado di indurre queste crisi asmatiche:
• Esercizi che portano a iperventilazione
• L’ambiente in cui viene effettuata l’attività sportiva, cioè ambienti che possono presentare
alta percentuale di sostanze inquinanti e irritanti, allergeni ecc. Un esempio sono i palazzetti
del ghiaccio dove per mantenere lo strato di ghiaccio liscio sono utilizzate delle macchine
che emettono sostanze inquinanti. Tra queste l’ossido di azoto (NO).
Sport alta ventilazione:
• Calcio
• Corsa
• Ciclismo
• Hockey sul ghiaccio (35%; indica la percentuale di atleti professionisti che utilizzano il β2)
• Nuoto
• Sci di fondo (in questa disciplina la percentuale sale a 50)
Sport bassa ventilazione:
• Golf
• Baseball
• Bowling
• Pallavolo
• Tuffi
• Sollevamento pesi
I β2 stimolanti sono sostanze dopanti? No, per due motivi:
1. lo sportivo che assume i β2 deve dichiararlo precedentemente; inoltre deve avere un documento
che attesta che lo può utilizzare
2. con l’uso del β2 non c’è miglioramento della prestazione atletica. È stato ipotizzato che forse
potrebbero aumentare la massa muscolare.
In realtà molte sostanze definite dopanti non migliorano le prestazioni fisiche; sono vietate perché
sono molto dannose per l’organismo. Sicuramente nell’atleta dopato gioca un ruolo importante
anche l’influenza psicologica che questi farmaci (e i farmaci in genere) danno. Un esempio è
l’eritropoietina; è in grado di aumentare l’ematocrito (anche al di sopra dei 65) ed in queste
condizioni è molto facile che si possano sviluppare trombosi e complicanze cardiocircolatorie.
SVILUPPO DELL’ASMA NEGLI ATLETI
Cosa succede nel paziente asmatico che fa esercizio fisico intenso?
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• Si verifica un adattamento fisico all’esercizio:
- si ha un aumento del tono vagale
- diminuiscono le catecolamine
- si ha il rilascio di neuropeptidi
Questi tre eventi determinano un’alterazione del tono simpatico vagale con aumento della
broncocostrizione.
• Allo stesso tempo con l’aria inalata giungono nelle vie respiratorie allergeni, inquinanti che
provocano il rilascio di mediatori; inoltre l’aria fredda induce danno epiteliale con rilascio
di mediatori dell’infiammazione.
Sia i mediatori che le alterazioni del tono simpatico vagale agiscono sulle vie aeree (che possono
essere anche normali quando comincia l’esercizio fisico) dove inducono delle modificazioni tali per
cui si genera una ipereattività delle stesse fino alla crisi di broncocostrizione.
L’ingresso dell’aria fredda (fattore scatenante molto importante nel determinare la
broncocostrizione) non causerebbe direttamente la crisi, ma sarebbe il rapido riscaldamento delle
vie aeree dopo l’esercizio fisico a determinarla. Il riscaldamento causa iperemia con aumento del
flusso sanguigno e aumento della permeabilità vascolare, edema.
Inoltre l’inalazione dell’aria calda dopo esercizio fisico intenso determina la comparsa della crisi o
il suo aggravarsi.
IPOTESI SULLA BRONCOCOSTRIZIONE DA STIMOLI IRRITANTI
Tra gli stimoli irritanti si può considerare anche l’aria fredda. In questo schema si considera il
meccanismo d’azione del biossido di zolfo (SO2).
• L’ SO2 agisce direttamente sulle fibre colinergiche inducendo broncocostrizione
• L’ SO2 può agire indirettamente attraverso i suoi metaboliti:
SO2→ HSO3 + H+ + SO3-
Questi inducono il rilascio da parte di terminazione nervose sensoriali che sono nel
polmone, di neuropeptidi come la sostanza P o la neurochinina A le quali provocano la
broncocostrizione.
A prescindere dal tipo di esercizio fisico, nell’atleta in cui si manifesta la crisi, si osserva sempre un
aumento delle cellule infiammatorie. Quindi anche in questo caso il processo infiammatorio è alla
base del broncospasmo. Tra le cellule che osserviamo vi è sempre un aumento dei neutrofili a
livello polmonare. Tale aumento c’è a prescindere dal fatto che l’attività fisica causi o meno la crisi
di broncocostrizione. Questo vuol dire che i neutrofili sono il risultato dell’attività fisica intensa che
quindi li richiama a livello polmonare.
In alcuni sportivi, soprattutto nuotatori e sciatori, vi è un aumento degli eosinofili e dei linfociti;
queste cellule sono probabilmente le responsabili della broncocostrizione. È la stessa situazione che
si verifica in soggetti asmatici non atleti.
Il fatto che a seconda dello sport che si pratica si possono trovare cellule infiammatorie diverse o
percentuali differenti di queste cellule, fa pensare che le caratteristiche dell’ambiente dove si svolge
costituiscano un fattore importante. Negli sport svolti all’aria aperta ci sono stimoli ambientali
sicuramente diversi da quelli praticati in spazi chiusi. Abbiamo fatto l’esempio dell’ NO nel
palazzetto del ghiaccio ma possiamo pensare anche alle sostanze irritanti utilizzate per sterilizzare
l’acqua nelle piscine.
L’NO deriva dal metabolismo dell’ arginina a seguito dell’attivazione dell’NO sintetasi, enzima
inducibile in corso di infiammazione. Un aumento dell’NO sintetasi porta ad un aumento dell’NO.
Alti livelli di ossido di azoto sono perciò spia di un processo infiammatorio.
Negli atleti si è osservato che, in corso di processo asmatico, c’è un aumento dei livelli di NO ad
indicare una riacutizzazione del processo infiammatorio presente.

ASMA E OBESITA’
• L’asma è aumentata nella società occidentale
• È aumentata anche l’obesità
Esiste un’associazione?
Sono stati proposti diversi meccanismi per spiegare come mai i pazienti asmatici molto spesso sono
anche obesi.
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• Il paziente obeso ha un restringimento delle vie aeree.
• Ha una maggiore predisposizione al reflusso gastro-esofageo. Il materiale acido che
refluisce dallo stomaco all’esofago può passare nelle vie aeree e scatenare una crisi di
broncocostrizione. Se prendo un animale da esperimento e inietto direttamente nelle sue vie
aeree una sostanza irritante si ha subito broncocostrizione.
• Squilibri ormonali (estrogeni): le bambine in sovrappeso sembrano più predisposte alle crisi
asmatiche rispetto ai bambini e questo ha fatto pensare che alla base possano esserci degli
squilibri ormonali.
• Attività fisica: nel senso che il soggetto obeso si muove di meno e non calando di peso ha di
conseguenza più crisi asmatiche (in quanto le due patologie sono correlate). Di per se un
bambino che è obeso ed è anche asmatico tende a fare meno attività fisica. Comunque la
scarsa attività fisica nel bambino obeso sembra essere un fattore predisponente all’asma.
• Dieta: certe abitudini alimentari sono associate all’obesità e possono anche scatenare l’asma.
Diete ricche di sostanze antiossidanti, frutta, verdure, olio d’oliva oltre a proteggere
dall’obesità proteggono anche dall’asma.
• Animali domestici; come già detto si discute se siano fattori protettivi o meno. (non capisco
però cosa abbia a che fare con l’obesità…)

Grafico sull’indice di massa corporea o BMI


Questo grafico ci dice che all’aumentare del BMI aumenta la sintomatologia di tipo asmatico nella
popolazione. Ovviamente un basso BMI è una condizione ottimale in generale; al suo aumentare
aumentano anche le condizioni patologiche. Un BMI<18 come si ha ad esempio nelle modelle
anoressiche porta ad un gran numero di patologie come con un BMI elevato. Ciò che è importante è
avere un BMI tra 20 e 25.

Quindi sembra esistere un nesso tra il sovrappeso e la comparsa dell’asma. L’obesità può anche
essere vista come una condizione pro-infiammatoria. Il meccanismo con cui però induce l’asma non
è necessariamente IgE mediato.
Il controllo del sovrappeso è alla base della prevenzione dell’asma. È anche vero che il bambino
asmatico tende a non muoversi con conseguente aumento del peso. Tutte le volte che il bambino
asmatico diminuisce di peso mediante attività fisica diminuisce anche la quantità di farmaci
utilizzati. In malattie croniche come l’asma molto spesso, come indicatore del controllo della
patologia si valuta la quantità di farmaci usati. Se ad esempio si fa uso dell’inalatore β2 4 volte alla
settimana e dopo attività fisica (programmata in maniera adeguata) il suo utilizzo si riduce ad 1
volta alla settimana, la diminuzione dell’utilizzo del β2 è ovviamente considerato un indice di
miglioramento della sintomatologia. Tutte le volte che il bambino asmatico diminuisce di peso
diminuisce anche la terapia perchè diminuisce la sintomatologia.

BRONCHITE CRONICA
Innanzitutto diciamo che il fumo di sigaretta è tra i fattori più importanti nella bronchite cronica. Il
fatto che le sostanze inquinanti e il fumo fossero alla base della patologia non è una cosa nuova.
Tacito ad esempio, già tantissimi anni fa, descriveva la situazione di un uomo che andava incontro a
crisi respiratorie in seguito all’inalazione della fuliggine e delle polveri in occasione dell’eruzione
del Vesuvio.
Come per l’asma anche per la bronchite cronica sono importanti due ordini di fattori:
• Predisposizione genetica
• Suscettibilità acquisita (fattori ambientali, infezioni, etc)
Questa patologia è molto spesso associata ad un’altra, l’enfisema polmonare, ed entrambe sono
classificate come BPCO che significa broncopneumopatia cronica ostruttiva (in inglese COPD).
La bronchite cronica è una malattia che determina una limitazione al flusso d’aria non
completamente reversibile. Cosa significa? Nel caso dell’asma utilizzando il broncodilatatore dopo
una crisi, la pO2 sarà quasi normale. Nella bronchite cronica l’utilizzo del broncodilatatore non
provoca nessun miglioramento o quasi. La risposta al broncodilatatore è tipica dell’asma.
Quindi:
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- asma: broncocostrizione reversibile
- bronchite cronica: broncocostrizione irreversibile.
In genere in presenza di broncocostrizione e diminuzione del passaggio dell’aria nelle vie
respiratorie, vi sono una serie di modificazioni e l’interessamento di cellule diverse rispetto a quelle
dell’asma.
Il fumo di sigaretta è sicuramente l’agente che più di altri è capace di indurre quelle modificazioni
bronchiali che poi portano a bronchite cronica.
Il fumo, (ma potrebbe essere benissimo un altro agente) induce in maniera cronica l’arrivo nelle vie
aeree e l’attivazione dei macrofagi alveolari, queste cellule interagiscono con delle popolazioni
linfocitarie, i CD8, che non sono le stesse viste nell’asma. I CD8 liberano sostanze chemiotattiche
per i neutrofili che a loro volta rilasciano sostanze come l’elastasi neutrofila o le metalloproteasi che
hanno la capacità di indurre sia il danno tissutale (caratteristico della bronchite cronica) che
l’ipersecrezione mucosa. Danno tissutale e ipersecrezione mucosa sono al centro della patogenesi
della bronchite cronica ostruttiva. Inoltre sottolineiamo che al centro della bronchite cronica
abbiamo macrofagi e neutrofili mentre nell’asma avevano un ruolo centrale gli eosinofili.
L’aumento dei neutrofili non è indotto solo dai macrofagi ma anche da ossidanti presenti
abbondantemente nel fumo di sigaretta. Questi ossidanti di per se non sono in grado di indurre
danno tissutale. Come agiscono allora? Normalmente proteasi e antiproteasi sono in equilibrio e
tale equilibrio è alla base del controllo della percentuale di rimodellamento negli alveoli. Gli
ossidanti del fumo sono in grado di bloccare l’azione inibitrice delle antiproteasi come l’α1-
antitripsina o le inibitrici delle metalloproteasi ecc. Le proteasi quindi, che già sono presenti in
eccesso perché vi sono molti neutrofili, non sono neppure inibite e creano dei danni all’epitelio
bronchiale. Alcune proteasi inducono poi un aumento delle cellule secretici della mucosa
bronchiale.
LIMITAZIONE DEL FLUSSO NELLA BPCO
Anche in questa patologia come nell’asma c’è una diminuzione del flusso di aria per il
restringimento del lume bronchiale e c’è un aumento della secrezione mucosa. La rottura dei setti
alveolari per azione delle proteasi, determina una diminuzione della superficie disponibile per gli
scambi gassosi. In condizioni normali questa superficie è stata valutata, una volta distesa, ampia
come un campo da tennis.
Anche nel caso della BPCO siamo in presenza di un processo infiammatorio cronico che però si
differenzia dall’asma per quanto riguarda:
 tipi cellulari coinvolti
 localizzazione del processo infiammatorio. La BPCO colpisce prevalentemente
bronchioli e parenchima. L’asma invece coinvolge prevalentemente le vie bronchiali
(quasi mai periferiche) e non interessa quasi mai il parenchima.
 effetti sistemici. Nell’asma in genere gli effetti sono prevalentemente locali mentre
alcune sostanze (come il TNF) liberate nel corso della BPCO hanno anche effetti
sistemici ad esempio sulla muscolatura scheletrica ecc.

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