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IMMUNOLOGIA-LOCCI LEZIONE DEL 12-01-2007 (I ORA) di Alessandro Perseo

Finiamo di parlare dell’ipersensibilità di primo tipo detta anafilattica o immediata o allergica.


Due parole introduttorie sulla terapia bisogna dirle, sono concetti generali, su cui poi tornerete, che
sono strettamente collegati alla fisiopatologia.
Sono i meccanismi che portano poi alla manifestazione clinica.
Questi sono i principi di terapia farmacologica.
1) Può trattarsi di un trattamento farmacologico volto ad interrompere il progredire dei
meccanismi che poi, in ultima analisi, portano all’infiammazione, al danno e quindi ai
sintomi,
2) oppure, visto il tipo di meccanismo, può consistere in una limitazione dell’esposizione alle
sostanze inducenti specifiche, quindi allergeni quando è possibile, e fattori irritativi che
aumentano l’infiammazione locale, quindi riguarda la possibilità che insorgano sintomi (in
qualche modo una profilassi di tipo secondario),
3) infine esiste una terza modalità che viene definita immunoterapia specifica detta vaccino
antiallergico in termini laici.
Vedremo i principi dell’immunoterapia specifica e quali sono le indicazioni principali.

1) Per quanto riguarda il trattamento farmacologico i corticosteroidi sono sicuramente un farmaco


importante ed efficace perché i corticosteroidi agiscono inibendo la fosfolipasi A2.
I corticosteroidi, inibendo la fosfolipasi A2, bloccano tutta la neosintesi di mediatori e bloccano
anche la produzione di citochine, in pratica bloccano tutta la fase tardiva dell’allergia, quella che
determina i sintomi che persistono nel tempo e che sono anche particolarmente intensi.
2) Il sodiocromoglicato, quindi tutte le molecole di questo gruppo, hanno invece una azione
stabilizzatrice sulla membrana del mastocita; per cui il loro utilizzo regolare rende la membrana
mastocitaria meno sensibile allo stimolo, sia specifico che aspecifico, che tenda a farlo degranulare.
In pratica diciamo che aumenta la soglia di sensibilità, in altre parole se prima bastava uno stimolo
X adesso per farle trovare il mastocita, in un paziente sotto trattamento, ci vuole uno stimolo X+Y;
quindi diciamo che ha un effetto sulla forma immediata.
Abbiamo visto, però, come l’attivazione della degranulazione inneschi anche tutte le altre reazioni
più tardive, per cui un efficace uso di questi farmaci, almeno nelle formulazioni e per i quadri
clinici che sono disponibili, ci previene sia la fase immediata che quella tardiva.

3) Abbiamo, soprattutto per quanto riguarda l’asma, i farmaci come l’epinefrina e i


beta2-stimolanti che agiscono facendo rilasciare la muscolatura liscia bronchiale, quindi,
controbilanciando gli effetti a livello locale, aumentando il calibro dei bronchi e, di conseguenza,
risolvendo o per lo meno attenuando il sintomo.
4) Altri farmaci sintomatici sono rappresentati dagli inibitori dei leucotrieni, i leucotrieni sono
mediatori che vengono formati a partire dall’acido arachidonico attraverso l’azione della
lipoossigenasi.
Gli inibitori dei leucotrieni sono in commercio e vengono utilizzati con la terapia aggiuntiva di
supporto nell’asma lieve-medio, quindi sono elementi in più che agiscono a livello più o meno alto,
andiamo per esempio:
1) dalla stabilizzazione della membrana in toto
2) al corticosteroide che ci blocca la fosfolipasi A2 e quindi tutto quello che c’è a valle
3) agli antileucotrieni che bloccano l’effetto di particolari molecole
4) agli antistaminici che bloccano l’effetto dell’istamina che è efficace in tutte le forme di
flogosi quindi riniti, orticaria e cosi via, però non agisce sul broncospasmo.
Da come espone la professoressa sembra che 1,2,3 e 4 siano inibitori dei leucotrieni.
Sintomatico significa che agisce sulla fase finale.
Esistono poi delle forme sperimentali che al momento, comunque, non hanno ancora rilievo clinico.
A questo punto volevo dirvi due parole sulla immunoterapia specifica.
Che cosa si propone l’immunoterapia specifica?
Innanzi tutto è un trattamento empirico che è iniziato decenni e decenni fa e che consiste nella
somministrazione, in dosi scalari bassissime progressivamente crescenti al soggetto allergico, della
sostanza cui è allergico; dunque non è una pratica di per se priva di qualsiasi rischio.
Si è visto empiricamente, a suo tempo, che la somministrazione sottocutanea con un certo ritmo di
queste dosi scalari crescenti portava, in una certa percentuale dei casi, ad una riduzione dei sintomi
e ad una maggiore resistenza, in un certo modo, anche dopo esposizione all’allergene specifico.
Era una pratica che si è molto diffusa, poi ha perso in popolarità perché ci sono stati, com’è
intuibile, degli incidenti anche gravi.
Infatti, nel momento in cui voi somministrate ad un soggetto che ha le IgE specifiche la sostanza
verso cui queste IgE sono dirette il rischio è che, per un qualsiasi incidente o altro, si possa avere un
quadro di shock anafilattico oppure, per esempio, su un soggetto asmatico non in remissione una
crisi asmatica è letale.
Questo ha portato ad una legislazione particolarmente severa, soprattutto nei paesi anglosassoni, e
comunque ad una prassi, se non ad una legislazione, piuttosto severa anche in Italia.
Quali sono gli effetti favorevoli nell’immunoterapia?
In pratica somministrando concentrazioni crescenti di allergene per via sottocutanea si ottiene una
diminuzione dell’impegno di tipo TH2 e, invece, un aumento della risposta di tipo TH1 ed un
aumento anche delle celluleT regolatorie.
In questo caso abbiamo una diminuzione delle interleuchine che provocano la neosintesi di IgE
con conseguente diminuzione di IgE, la risposta breve allergeni, il reclutamento di eosinofili e i
mastociti.
Invece con l’aumento della risposta di tipo T helper 1 nei confronti di questo allergene si ha una
produzione di citochine di tipo T helper 1 tra cui l’interferone gamma, con un blocco di questa
linea (Non specifica quale linea, ma penso che sia la linea TH2) e produzione di IgG.
(Badate bene che questa è una variazione nella qualità di risposta che viene indotta nei confronti
dell’allergene che viene somministrato)
Cioè nei confronti di questo allergene interrompiamo il circolo vizioso costituito dalla produzione
di IgE legate alla produzione di IL-4 da parte anche dei mastociti e, invece, arriviamo alla
produzione di IgG circolanti che agiscono con un meccanismo di tipo bloccante.
In pratica con l’esposizione all’allergene specifico, quando questo penetra, le IgG, legandosi
all’allergene, tolgono all’allergene stesso la possibilità di legarsi alle IgE sulla superficie dei
mastociti e quindi prevengono la manifestazione di tipo allergico.
C’è un meccanismo di fondo che proprio interrompe quel circuito vizioso e poi c’è un meccanismo
diretto e immediato riguardante i sintomi da parte dell’esposizione all’allergene stesso.
Le ultime 20 righe erano in origine una frase unica di difficile interpretazione che è stata solo in parte rielaborata poiché
non sono riuscito a capirla completamente, perciò alcune parti del discorso le ho riportate come le ha dette per evitare di
scrivere mie interpretazioni errate.
In realtà adesso, diciamo in questi ultimi decenni, per gran parte delle forme allergiche abbiamo a
disposizione dei presidi farmacologici estremamente efficaci ed estremamente sicuri.
Tali presidi farmacologici possono essere utilizzati nel lungo e medio termine spegnendo
l’infiammazione per cui l’immunoterapia specifica, almeno come indicazione ufficiale, viene
considerata come di seconda scelta tranne che in un caso.
Questo caso è rappresentato dall’ipersensibilità al veleno di imenotteri.
Perché proprio il veleno di imenotteri?
Nel veleno sono contenute proteine enzimatiche altamente immunogene che provocavano in questi
soggetti una risposta IgE.
Questa è un tipo di allergia verso la quale non si può di fatto fare una profilassi primaria o
secondaria.
Si! E’ vero che voi potete sconsigliare ad un soggetto allergico, per esempio, di andare a mangiare
sui prati, di mettersi determinati abiti o profumi e altro ma ciò non è certo una garanzia.
Non abbiamo farmaci, se non i farmaci di urgenza da utilizzare ad esposizione avvenuta cioè a
puntura già avvenuta.
I farmaci d’urgenza sono rappresentati dall’adrenalina.
Il contatto con l’allergene, tra l’altro, può avvenire in situazioni che non sono prevedibili e non sono
controllabili come tempi e come luoghi.
In questo caso effettivamente l’immunoterapia specifica ci risolve il problema, d’altra parte i rischi
eventuali dell’immunoterapia specifica sono ampiamente bilanciati dal rischio che si corre
nell’avere una puntura, nel soggetto allergico, da parte di vespe, calabroni, api e cosi via.
Si è visto che dopo un trattamento con questo tipo di immunoterapia i soggetti vengono
praticamente desensibilizzati in modo permanente, quindi, terminata la immunoterapia, il soggetto
che è stato visto casualmente andato incontro a nuove esposizioni, cioè è stato punto dallo stesso
soggetto, non ha sperimentato reazioni allergiche.
Questo tipo di terapia è risolutivo; è praticamente l’unica al momento ancora disponibile, in assenza
di terapie farmacologiche, che ci consente in qualche modo di prevenire come può essere per
l’asma, per l’orticaria o altro.
La prevalenza della popolazione non è molto elevata, però sono casi piuttosto gravi perché
generano paresi acute, shock anafilattico, edema del laringe e quindi richiedono un intervento di
urgenza e non sempre, tra l’altro, da un esito positivo.
La desensibilizzazione viene fatta in un ambiente protetto in rianimazione, ossia in un ambiente
che sia attrezzato per la assistenza cardiorespiratoria, e di norma non da luogo ad eventi avversi che
non siano gestibili tranquillamente.
Ci sono dei centri di riferimento nazionali proprio perché essendo una patologia non frequentissima
è inutile avere un centro ogni provincia anche perché non acquisirebbe una esperienza clinica per
acquisire una certa competenza nel trattamento.
Mi interessa che voi studenti conosciate i principi su cui si basa l’immunoterapia e quali sono le
indicazioni, questa è una indicazione che tuttora è molto valida anzi è l’unica indicazione.

Arrivati a questo punto iniziamo il secondo tipo di ipersensibilità.

L’ipersensibilità di tipo citotossico è mediata sempre da anticorpi:


1) il tipo classico è costituito da anticorpi più complemento che media l’effetto litico sulla
cellula
2) oppure anticorpo più cellula citotossica (Classica è, per esempio, la cellula natural killer
che determina l’apoptosi della cellula bersaglio).
In questo caso l’antigene specifico per l’anticorpo, che media questo tipo di reazioni, è un antigene
posto sulla superficie cellulare quindi non è un antigene solubile.
1) L’anticorpo è legato con l’antigene sulla superficie cellulare, poi c’è l’attivazione del
complemento e MAC
2) L’ anticorpo è legato al suo antigene specifico sulla superficie cellulare e poi c’è
l’attivazione della cellula citotossica.
Nell’immagine sono meglio indicati tutti i vari meccanismi, questa è la membrana della cellula
bersaglio con i suoi antigeni, e questa è, per esempio, la superficie del fagocita, un'altra cellula che
può mediare la citotossicità attraverso il legame tra il suo recettore per l’FC, per esempio delle IgG,
legate a dei recettori; però vedete che il tipo più comune, che vedremo, è quello della attivazione
della via litica del complemento.
Il complemento, una volta attivato, libera quelle sostanze come il C3D, che poi viene degradato,
che favoriscono comunque l’opsonizzazione e l’attivazione dei fagociti.
La reazione di tipo II o citotossico ci permette di introdurre qualche nozione sui gruppi sanguigni
che penso abbiate già fatto.
Rispolveriamo un po’ di biochimica e introduciamo il concetto che i nostri eritrociti, per quanto
cellule non nucleate, hanno comunque una membrana che è una costellazione di antigeni.
Esistono diversi sistemi antigenici eritrocitari, sono molto numerosi, e i principali sono
rappresentati:
1) dal sistema AB0,
2) dal sistema Rh,
3) dal sistema I grande-i piccolo,
4) dal sistema M-N e cosi via.

I due principali (Gli altri li vedrete più avanti) sono comunque il sistema AB0 e il sistema Rh.

SISTEMA ABO:

Il sistema AB0, in pratica, è rappresentato da glicolipidi; quindi il primo punto sono le


caratteristiche chimiche, quindi la struttura chimica dell’antigene del sistema ABO.
In pratica tutti noi possediamo di base degli antigeni che sono degli oligosaccaridi che sono
rappresentati dall’antigene H; in pratica tutti noi possediamo un gene che codifica per un enzima H
che ad un precursore di base aggiunge delle molecole di fucosio e da luogo a questa molecola
antigenica che è la sostanza H.
Alcuni di noi, oltre a questo gene, possiedono anche un gene a che codifica per un enzima A che
all’antigene H aggiunge l’ N-acetilgalattosamina e da luogo all’antigene A oppure possiede il gene
b che codifica per l’enzima B che invece aggiunge un'altra molecola di galattosamina e da luogo
all’antigene B.
Praticamente tutti noi possediamo il gene h e l’antigene H però:
1) alcuni di noi posseggono il gene a,
2) alcuni di noi il gene b,
3) alcuni di noi posseggono il gene a e il gene b che sono codominanti,
4) alcuni di noi non posseggono né l’uno né l’altro gene.

I CASO: Se si possiede solo il gene h e non si eredita né il gene a né il gene b avremmo solamente
sulla superficie degli eritrociti solo la sostanza H o antigene H e questo è quello che viene definito
gruppo 0.

II CASO: Chi possiede il gene a e può elaborare, a partire dalla sostanza H, l’antigene A viene
definito di gruppo A.

III CASO: Chi possiede il gene b, quindi a partire da H può produrre l’antigene B, viene definito di
gruppo B.

IV CASO: Chi è eterozigote AB, nel senso che ha ereditato da uno dei genitori il gene a e dall’altro
genitore il gene b, produrrà tutti e due gli antigeni ed è di gruppo AB.
La prima caratteristica, dunque, è la natura chimica del sistema AB0.
Non è questa l’unica peculiarità del sistema AB0 perché la peculiarità di questo sistema è che è
costituito non solo dagli antigeni presenti sugli eritrociti, ma anche da anticorpi presenti nel siero
diretti verso l’antigene che non si possiede.
Dire che un soggetto è di gruppo A significa che questo soggetto ha sugli eritrociti l’antigene A e
circolanti gli anticorpi anti-B.
La definizione del gruppo AB0 per legge richiede la doppia dimostrazione sia dell’antigene
presente sulla superficie degli eritrociti sia dell’anticorpo verso l’antigene che non si possiede
presente in circolo.
Altro punto è che l’anticorpo è di classe IgM, quindi si tratta di pentameri circolanti.
Sono anticorpi che compaiono dopo la nascita gradualmente a partire da alcune settimane senza che
ci sia stata alcuna trasfusione.
Si pensa siano legate ad una sensibilizzazione nei confronti dell’antigene che non si possiede che
d’altra parte è una molecola ampiamente presente anche sui batteri della flora intestinale normale.
Il neonato, dunque, una volta che comincia ad alimentarsi esce dallo stato di intestino sterile, che
ovviamente aveva in utero.
Man mano che si alimenta nella vita post-uterina acquisisce una flora batterica intestinale e
gradualmente comincia a formare gli anticorpi verso il gruppo che non possiede e che sono e
rimangono di classe IgM (Sempre che sia immunocompetente e non immunodeficiente).
Per esempio io sono di gruppo A e non sono mai stata trasfusa però ho gli antigeni A sugli eritrociti
e le IgM anti-B in circolo.

Questo ha delle applicazioni in pratica molto importanti.

Gruppo O non ha geni a e b ma solo la sostanza H, quindi avrà anticorpi anti-A e anti-B.
Gruppo A ha l’antigene A e avrà anticorpi anti-B.
Gruppo B ha l’antigene B e avrà anticorpi anti-A.
Gruppo AB ha l’antigene A e l’antigene B e non ha anticorpi circolanti ne' anti-A ne' anti-B.

Vi ricordo i due concetti fondamentali:


1) La natura evidentemente saccaridica degli antigeni,
2) La presenza di anticorpi cosiddetti “naturali” di classe IgM diretti verso l’antigene che non
si possiede.
Vi faccio notare che in Sardegna, come al solito, abbiamo dei numeri un po’ diversi da quelli
dell’Italia continentale; per esempio il gruppo O da noi rappresenta abbondantemente più della metà
della popolazione (Chiaramente l’assenza del gene a o b si comporta come recessivo rispetto agli
altri).
Questo è per ricordarvi che appunto si posseggono le IgM e badate che la classe “IgM” è importante
nei confronti dell’antigene che non si possiede.