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FISIOPATOLOGIA DEL FEGATO prof.

Muntoni PISANU LAURA 23/04/07

Oggi parliamo della fisiopatologia epatica,argomento molto grosso, sarebbero necessarie molte ore di
lezione.

Il fegato è l ‘organo nel quale si svolge la maggior parte delle attività metaboliche dell’organismo, dalla
sintesi delle proteine,alla sintesi dei fosfolipidi e poi anche importanti attività per quanto riguarda la
detossificazione di certe sostanze o l’attivazione di altre; il fegato ha un sistema che si chiama P-450 e
certe sostanze, tipo certi farmaci, vengono chiamati profarmaci perché attivati una volta che il p-450 li
modifica oppure al contrario il fegato può catabolizzare quindi disattivare determinate molecole inclusi
certi ormoni; in caso di insufficienza epatica certi ormoni che normalmente vengono degradati dal fegato
rimangono in circolo più a lungo e questo può determinare un problema perché ad esempio invece di
avere un’emivita di 24h hanno un emivita di 48h dovuta al fatto che il fegato sta funzionando male,di
meno; bisogna vedere le implicazioni mediche: una cosa è dare un farmaco ad un individuo che ha il
fegato che funziona perfettamente,un conto è darlo a chi ha un insufficienza epatica, quella molecola
rischia di restare in circolo più a lungo ed è come se stessi sovradosando quel farmaco. Questo discorso
vale anche per il rene,questo infatti è deputato allo smaltimento di cataboliti presenti nel sangue e,se ho
un insufficienza renale,(monitorabile con la clearance della creatinina che non deve superare 1,2 per
decilitro) con la creatinina a 1,6 1,7 certi farmaci rimangono più a lungo in circolo perché vengono
eliminati più lentamente,con più difficoltà. Ecco l’importanza della funzionalità epatica e renale per il
medico che prescrive il farmaco,deve sapere se ci sono insufficienze a carico di questi organi.

Il fegato è l’organo principe per quanto riguarda il metabolismo,la sintesi di proteine, di colesterolo,di
fosfolipidi. È importante il concetto di PRIMITIVO o SECONDARIO.
Un’alterazione epatica può coinvolgere l’intero organismo e portare ad altre patologie,per esempio una
cirrosi epatica,chi ha questa patologia avrà poi una serie di altri problemi perché primitivamente una
patologia epatica determina una piastrinopenia,deficit della sintesi delle proteine quindi edemi quindi in
questo caso è PRIMITIVA.
Invece può succedere che altre patologie possano portare ad una sofferenza epatica quindi in questo caso
è SECONDARIA.
Un epatopatia primitiva è un epatopatia che insorge primitivamente nell’organo,nel fegato in questo caso,
mentre secondaria è quando dipende da cause non prettamente a carico dell’organo interessato:per
esempio un insufficienza cardiaca può portare ad un insufficienza epatica secondaria.

IL PROF.MOSTRA UN'IMMAGINE CON LA STRUTTURA DEL TIPICO LOBULO EPATICO:


lobulo esagonale,al centro la venula epatica e lateralmente la vena porta ,l'arteria epatica e il dotto
biliare;la zona 1,2,3 con importanti funzioni metaboliche.

FUNZIONI PRINCIPALI DEL FEGATO :

FORMAZIONE DELLA BILE:


è composta da pigmenti,sali biliari,lipidi,colesterolo.,elettroliti e acqua.
Molta acqua e gli elettroliti vengono riassorbiti,l'organismo cerca di risparmiare il più possibile; gli
elettroliti vengono riassorbiti soprattutto nella cistifellea.
Un concetto molto banale è che l'introduzione di grandi quantità d'acqua previene la formazione di sabbia
biliare e di calcoli biliari in chi è predisposto ad esempio il portatore sano di microcitemia che ha
un'emocateresi accelerata perché ha più globuli rossi, è più a rischio di calcoli biliari e allora un modo
molto semplice per prevenire la calcolosi biliare (e ovviamente anche quella renale) è quello di
mantenersi molto idratati in modo da evitare che le secrezioni dell'organismo siano più concentrate a
causa del risparmio di acqua.

L 80% del colesterolo epatico dà origine ai sali biliari:


-acido colico
-acido desossicolico
-acido chenodesossicolico

coniugazione con la glicina a con la taurina → sali biliari escreti


l'escrezione di sali biliari è importante perché dà origine al circolo enteroepatico, molto importante perché
è quel circolo che fa si che tutti i sali biliari, tramite le vie biliari, vengano eliminati a livello intestinale e
spesso vengono riassorbiti per circa l’ 80%.
Quindi questo circolo enteropatico è di scarico e carico,è molto importante ed è diventato una tappa
importante per le DISLIPIDEMIE,chi ha il colesterolo alto ha un rischio cardiovascolare molto più alto
perché è più a rischio di aterosclerosi,formazione di placche ateromasiche nelle arterie.
Si son sempre utilizzate e si utilizzano le statine che sono dei farmaci che inibiscono a livello del fegato la
produzione di colesterolo ma, recentemente, sono uscite nuove molecole interessanti:INIBITORI
INTESTINALI DELL'ASSORBIMENTO DEL COLESTEROLO, c'è una nuova molecola che si chiama
EZETIMIBE, è uscita da un anno nel mercato e inibisce SELETTIVAMENTE, a livello del circolo
enteroepatico, il riassorbimento del colesterolo.

Il colesterolo introdotto con la dieta viene assorbito tramite le vie linfatiche, i chilomicroni vanno al
fegato, questa è la via esogena dell'assorbimento.
Qui a livello del fegato i sali,acidi biliari e il colesterolo vengono rimessi a livello intestinale:ecco il
circolo enteropatico; ecco l'ezetimibe è una molecola che inibisce selettivamente il TRASPORTATORE
DEL COLESTEROLO che adesso si conosce,siccome l'80% del colesterolo eliminato veniva riassorbito
col circolo enteroepatico, con questo scherzetto migliora enormemente l'assetto lipidico grazie a questa
molecola che inibisce il riassorbimento di una forte quota di colesterolo.
Questa molecola è in una confezione che contiene anche una piccola quantità di statina(che era quella
molecola che inibisce la formazione del colesterolo) e allora, in una stessa pastiglia c'è una doppia azione
che fa sì che gli effetti siano molto più del doppio,cioè un'azione molto efficace.

Sino ad ora si usavano solo delle resine a scambio ionico,pastiglie che inibiscono l'assorbimento del
colesterolo in modo non molto selettivo,si usano da meno di trenta anni.
Il problema era che il blocco non era selettivo come invece avviene con l'ezetimibe.
Questo mostra come può essere utile,quando serve,inibire il circolo enteroepatico.

FORMAZIONE DEI PIGMENTI BILIARI:


-bilirubina
-biliverdina

a livello del reticolo endoteliale c'è un' emeossigenasi che trasforma l'eme in biliverdina(l'eme viene dalla
degradazione dei citocromi,soprattutto del globulo rosso,dell'emoglobina) poi bilirubina che si lega
all'albumina e poi la glucoconiugazione epatica fa sì che venga escreta per vie biliari. Più eme c'è,più
bilirubina si crea,in tutte quelle condizioni in cui c'è un'iperproduzione di eme(policitemie o aumento
emocateresi) si crea più bilirubina.

Si formano anche dalla ERITROPOIESI INEFFICACE che è presente in piccola parte.

METABOLISMO PROTEICO:
aminoacidi e proteine.
Tra le proteine abbiamo naturalmente l'ALBUMINA,proteina fondamentale.
L'albumina è il principale regolatore della pressione colloido-osmotica, in pratica le proteine trattengono
acqua e quindi quella pressione colloido-osmotica è quella pressione che serve a regolare l'osmosi a
livello del sangue col fatto che trattiene le molecole d'acqua.
Quando c'è una albuminemia(meno produzione di albumina) si creano EDEMI perché diminuisce molto
la pressione colloido-osmotica dei vasi.
Foto del bambino africano con la pancia gonfia, è perché non mangia, non ha sintesi proteica e le proteine
non riesce a produrle,ha meno pressione colloido-osmotica.
Quindi la sintesi delle proteine è fondamentale per la regolazione dell'osmosi ma anche per la
coagulazione.
Quando siamo di fronte ad un insufficienza epatica molte proteine della coagulazione vengono prodotte di
meno e si hanno allungamenti del tempo di coagulazione, del PT, del PTT, dovuto al fatto che alcuni
fondamentali fattori della coagulazione vengono a mancare.
Sempre in caso di insufficienza epatica vengono a mancare le piastrine:PIASTRINOPENIA dovuta a
varie ragioni e quindi il rischio di emorragia è molto alto in caso di insufficienza epatica.
Il FIBRINOGENO è importante,se c'è una ridotta sintesi epatica si risente anche a questo livello.
Inoltre è importante il CATABOLISMO PROTEICO.
Normalmente abbiamo circa 8g/dl di proteine e il 50% è albumina quindi circa 4g/dl è albumina.

METABOLISMO CARBOIDRATI:
-gluconeogenesi
-glicogenosintesi
-glicogenolisi

il fegato crea glicogeno che poi nei momenti di necessità scinde in glucosio libero per l'utilizzo,sono sotto
controllo ormonale.

METABOLISMO LIPIDI:

-sintesi acidi grassi


-sintesi colesterolo
-sintesi trigliceridi
-sintesi lipoproteine(chiamate così perché hanno una componente proteica e una componente lipidica)
-metabolismo e secrezione degli ormoni steroidei
-corpi chetonici
-acidi biliari
-idrossilazione vitamina D(importante per l'attivazione della vitamina D)

L idrossimetilglutarilcoenzima A tramite una reduttasi viene trasformato in mevalonato e poi la via


biosintetica del colesterolo che avviene a livello del fegato, le statine agiscono come inibitori della
reduttasi quindi viene meno questa cascata di produzione. È importante perché si sta rivoluzionando la
storia clinica di certe dislipidemie particolarmente resistenti al trattamento farmacologico.
un'altra cosa interessante è che questi prodotti intermedi che si creano sono a loro volta attivatori
del ciclo cellulare(la farnesilazione delle proteine è molto importante)
e sia mediatori di infiammazione.
Si è visto infatti le statine hanno anche effetti ancillari,vengono chiamati EFFETTI PLEIOTROPICI che
un tempo si pensava fossero piccoli invece si è visto che inibendo questa via biosintetica determinati
fenomeni di infiammazione (soprattutto a carico di determinate sottoclassi di linfociti) vengono modulati
quindi hanno anche un effetto modulante, questo è recente ma reale,certe malattie autoimmuni (di animali
per ora) col trattamento con statine migliorano.
Si suggerisce qualche trial di ricerca da applicare sull'uomo,su patologie autoimmune,sclerosi multipla.

Quindi inibendo questa via biosintetica c'è una certa azione immuno modulante che sugli animali si vede
abbastanza bene.
Il fabico ha questa via biosintetica meno funzionante ma quel 10% in meno di colesterolo è positivo:meno
eventi cardiovascolari.

Mostra un epatocita,:
come entra un colesterolo nella cellula dà un feedback negativo.
quando una lipoproteina si lega al recettore per le LDL e viene internalizzato,le vescicole vengono
attaccate dagli enzimi lisosomiali e il colesterolo libero dà un feedback negativo sulla sintesi stessa del
colesterolo e questo è un segnale per produrne di meno,non solo questo si ripercuote anche sulla sintesi
dei recettori.
Se entra troppo colesterolo la cellula come meccanismo di difesa ne produce meno, ma non solo,esprime
meno recettori.
Sono meccanismi importanti, nella IPERCOLESTEROLEMIA FAMILIARE i pazienti non hanno
recettori,non possono internalizzare e dare il feedback negativo sulla produzione di colesterolo, sono
pazienti col colesterolo altissimo perché non hanno recettori a livello epatico che internalizzano le
lipoproteine e diano il feedback negativo alla cellula per la produzione,quindi continuano a produrre
colesterolo e a immetterlo in circolo.
Nell'ipercolesterolemia il ragazzo ventenne muore d'infarto,devono fare la plasmaferesi che è una specie
di dialisi, ripulitura del sangue,tre volte alla settimana,costosa ma a carico del servizio sanitario nazionale
con questo sistema il sangue viene ripulito dalle LDL e dopo una seduta il colesterolo scende da 800 a
200 però se non facessero questa terapia morrebbero d'infarto a 20 anni.

DEPOSITO:

-di glicogeno
-di vitamine(A,K,B12)
-ferro
-rame

si sfocia nella patologia ad esempio nel MORBO DI WILSON:


viene a mancare la ceruloplasmina che è una proteina che lega il rame e quindi si ha un massivo accumulo
di rame, nell'EMOSIDEROSI è lo stesso, si ha un massivo accumulo di ferro.

Quando c'è un forte accumulo di trigliceridi abbiamo la STEATOSI EPATICA che nasce
concettualmente come meccanismo di risparmio dell'organismo.
Tutte le malattie croniche legate all'abbondanza:DIABETE,OBESITA',STEATOSI appunto..
sono dovute al fatto che l'organismo è nato alcuni millenni fa in momenti di grande fame e difficoltà
ambientale,doveva andare a procurarsi il cibo,non c'erano le comodità di oggi:automobile,non si alza a
cambiare canale ma c'è il telecomando,usa l'ascensore insomma ha cambiato stile di vita ma la genetica è
rimasta simile ad alcuni millenni fa quindi quello che viene chiamato il TRUFTIGENOTYPE cioè
GENOTIPO RISPARMIATORE era un genotipo di grande risparmio e andava bene nei periodi di
vacche magre,di mancanza di cibo.
Questo genotipo andato avanti nei millenni adesso che c'è abbondanza sfocia in patologie come ad
esempio la STEATOSI EPATICA dovuta al trattenimento di trigliceridi nel fegato,solitamente sono
pazienti in sovrappeso,magari con insulino resistenza ,diabetici. L'interazione gene-ambiente è molto
importante e sempre presente.
Il meccanismo degli orsi: mettono da parte grassi che bruciano quando vanno in letargo,noi non andiamo
in letargo e... SI è FULMINATO IL PROIETTORE!

2ora

quando l'individuo con steatosi epatica viene messo a dieta con un apporto calorico ridotto la steatosi
epatica migliora. Questi meccanismi non sono quindi irreversibili,questo accumulo di grasso può
migliorare,in periodo di vacche magre i grassi sono liberati e utilizzati dall'organismo.

→ GENOTIPO RISPARMIATORE è alla base delle malattie croniche della vita moderna,lo stesso
diabete di tipo 2, è un meccanismo analogo,nei periodi di vacche magre quei genotipi risparmiatori erano
avvantaggiati perché riuscivano a risparmiare ogni singola caloria.
AZIONE DETOSSIFICANTE:
da un lato ci sono le cellule di Kupffer deputate alla fagocitosi,fagociti di materiale corpuscolato,
dall'altro lato c'è il sistema farmaco-metabolico P-450 che è un sistema di citocromi importante per la
detossificazione di molecole.
Un esempio pratico di quanto sia importante il P-450 è quello dell'anti-coagulante,ci sono persone che
prendono molecole anti-coagulanti,molecole importanti per rendere il sangue più liquido,questi anti-
coagulanti che inibiscono la coagulazione vengono poi metabolizzati dal sistema P-450, ci sono alcune
sostanze,ad esempio il succo del pompelmo che è un forte attivatore del P-450 e questi individui che
prendono gli anti-coagulanti devono evitare di bere succo di pompelmo perché questo avendo un'azione
sul P-450 interferisce sull'inattivazione di queste molecole: IL P-450 RISENTE DI ALCUNE
SOSTANZE CHE LO FANNO FUNZIONARE DI PIU' O DI MENO.
Certi farmaci non sono attivi appena assunti ma vengono attivati dopo l'azione del p-450 da PRO-
FARMACI diventano FARMACI.
IL FEGATO ATTIVA E DISATTIVA.

Le PATOLOGIE EPATICHE le possiamo dividere in forme primitive e forme secondarie:


le forme primitive sono dovute ad alterazioni primitivamente del fegato,le forme secondarie sono quelle
che dipendono da altre cause.

Le cause possono essere tante:


-di natura genetica
-di natura malformativa
-di natura infiammatoria
-di natura immunologica
-di natura degenerativa
-di natura traumatica
-di natura vascolare
-di natura tumorale
le cause di EPATOPATIE possono essere tantissime,questa è una carrellata generale.

Tre grandi categorie:


le EPATITI, le CIRROSI, i TUMORI.

Le cirrosi e i tumori sono tra le più importanti visibili nella pratica medica.

La CIRROSI è,morfologicamente,un totale stravolgimento dell'architettura del fegato, del parenchima


epatico,un totale sovvertimento per cui la superficie diventa nodulare,c'è una totale alterazione della
struttura del fegato.

I TUMORI sono primitivi o secondari e comportare una patologia epatica; più spesso sono secondari, il
fegato fa da filtro ai materiali ingeriti a livello intestinale, se ci sono sostanze dannose queste finiscono
nel fegato,per esempio a volte un tumore intestinale dà metastasi al fegato.
Ci sono anche tumori primitivi del fegato tipo l'EPATOCARCINOMA,
è UN TUMORE IN FORTE CALO(anche nei paesi africani) GRAZIE ALLA VACCINAZIONE DI
MASSA CONTRO L'EPATITE B.
VACCINO→meno epatite B→meno cirrosi→CALO DELL EPATOCARCINOMA: grande conquista
sociale.

Per certe vaccinazioni che possono essere assunte per via orale si stanno cercando strumenti interessanti
tipo la bioingegneria,era uscito un lavoro su NATURE qualche anno fa;per una vaccinazione per via orale
si pensava di inserire un gene per una proteina nella banana e nella patata e renderla geneticamente
alterata in modo che gli individui,assumendo per bocca quel cibo geneticamente modificato venivano
automaticamente vaccinati;in senso positivo pensate cosa può tirar fuori la bioingegneria,certo poi ci sono
i risvolti morali,è giusto,non è giusto ecc. effettivamente con le manipolazioni possono esserci dei rischi
però vedete come l'uomo cerca di studiare meccanismi di vaccinazione di massa prendendo due piccioni
con una fava.

I QUADRI MORFOLOGICI DI DANNO EPATICO:

-NECROSI che può essere focale,sub massiva,lobulare,zonale


-DEGENERAZIONI
-INFIAMMAZIONI
-RIGENERAZIONI

Le EPATITI VIRALI SONO UN CAPITOLO ENORME;


ricordiamo solo che l'epatite A è a trasmissione oro-fecale(evitare di assumere cozze crude,si prende da
elminti cotti poco,se c'è il virus e la cozza è cotta poco ci si prende l'epatite A) è autolimitante ma si
possono avere anche 8 di BILURIBINA(giallo come un limone), 2500-3000 di TRANSAMMINASI,
mesi di ricovero.
Si può anche scoprire di aver avuto l'epatite A e quindi essere vaccinati naturalmente;si trovano le
IgM(sono quelle fresche) IgG(di lunga durata) tramite esami del sangue;se si ha l'epatite A in corso avrà
le IgM positive, se ha le IgG positive e le IgM negative vuol dire che ha passato l'epatite senza
accorgersi,altre volte è molto invalidante momentaneamente,comunque non lascia tracce.

L'epatite B è a trasmissione sessuale ed ematica,siamo vaccinati e anche i medici; questa può evolvere
verso la cirrosi mentre l'epatite A no.

L'epatite C è a trasmissione sessuale ed ematica,purtroppo non esiste il vaccino,grosso guaio, è possibile


che evolva anche questa in cirrosi.

40anni fa i modi di sterilizzazione non erano come oggi, prime le siringhe non erano monouso,venivano
bollite e questo non era sufficiente a sterilizzare,certe epatiti C che troviamo in persone di una certa età
sono dovute a sterilizzazioni non perfette,non è colpa di nessuno.

L'Epatite D ha trasmissione sessuale-ematica può evolvere verso la cirrosi


l'epatite E, ha trasmissione oro-fecale non evolve in cirrosi.

DEFINIRE LA CIRROSI.

LESIONE CRONICA IRREVERSIBILE DEL PARENCHIMA EPATICO CON PRESENZA DI


FIBROSI DIFFUSA ASSOCIATA A RIGENERAZIONE EPATICA NODULARE.
Sono usciti dei lavori che hanno messo in dubbio l'irreversibilità delle lesioni ma di fatto lo è.
Fibrosi:presenza di collagene;la rigenerazione è spesso disordinata.

IL CONSIGLIO CHE VI DO' PER GLI ESAMI è:

QUANDO VI FAREMO LA DOMANDA DI UNA PARTICOLARE PATOLOGIA è


IMPORTANTE LA DEFINIZIONE INIZIALE CHE ESPONGA BENE IL PROBLEMA, è UN
PASSO AVANTI PER L'ESAME,è IMPORTANTE PARTIRE BENE CON UNA BUONA
DEFINIZIONE.

Di definizioni di cirrosi ce n'è tante però il concetto è del totale sovvertimento della
struttura,deficit,rigenerazione nodulare in genere disordinata.
Gli aspetti morfologici della cirrosi sono in genere proprio la necrosi degli epatociti,collasso del sistema
del reticolo,del connettivo,sovvertimento del letto vascolare e del sistema biliare, ecco perché abbiamo
anche un'iperbilirubinemia in pazienti con cirrosi.

“Io ho assistito ad un trapianto di fegato...”e qui racconta la storiella che non ho inserito ma per chi la
desidera provvederò a inserirla subito..basta dirlo..
il concetto di base è che bisogna ridurre i riceventi di fegato perché è un intervento lungo e costoso: il
vaccino antiepatite B ha portato un enorme beneficio.

Come possiamo dividere la cirrosi?


Lo trovate anche nei libri ma io vi aiuto

CIRROSI ALCOLICA(micronodulare,abuso di alcol fa danni devastanti al fegato e si ha una serie di


noduli, prima l'alcol dà una steatosi alcolica perché l'apporto calorico dall'alcol,tramite l'alcol
deidrogenasi porta a produzione di grassi

CIRROSI POST EPATITICA(post epatite B e C, è macronodulare)


→CIRROSI POST NECROTICA

CIRROSI BILIARE(è conseguenza di un'ostruzione delle vie biliari intra ed extra epatiche,ridotta
produzione e/o escrezione di bile,distruzione del parenchima epatico e fibrosi), la cirrosi biliare primitiva
è caratterizzata da movimento di autoanticorpi,è una malattia autoimmune caratterizzata da una risposta
autoimmune primitiva,la cirrosi biliare secondaria è conseguente ad una ostruzione biliare parziale o
totale dei dotti biliari.

CIRROSI CARDIACA(secondaria ad un problema cardiologico,per esempio un'insufficienza grave del


cuore destro,se quindi il ritorno venoso nel sistema della cava è ridotto si crea una congestione a monte
della cava dove c'è appunto il fegato)

CIRROSI METABOLICA determinate malattie da accumulo:


glicogenosi,CED(COLESTEROL-ESTER-DISEASE), possono portare a questa cirrosi che è
micronodulare,c'è un infarcimento del fegato di grassi, infatti c'è anche steatosi,sono forme particolari ma
non rarissime, da difetti enzimatici particolari.

CIRROSI AD EZIOLOGIA VARIA