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Lezione di fisiopatologia 02 04 2007

Riprendiamo da dove eravamo rimasti, con l’arteriosclerosi. Abbiamo visto che è una malattia
infiammatoria molto diffusa, ed è importante non tanto per quanto fa la placca ateromatosa in sé, ma per
quello che sulla placca ateromatosa si viene a determinare, perché come avevamo iniziato a dire sulla
placca ateromatosa si creano delle condizioni per cui si può formare un trombo,si indebolisce la tonaca
media e si forma un aneurisma, si formano ostruzioni, e così via. Lo scopo di questa diapositiva (mostra
diapositiva 1) è mostrarvi come si determina la placca ateromatosa, cioè quali sono i fattori che
favoriscono la formazione della placca ateromatosa, cosa costituisce la placca ateromatosa, le varie teorie
ezio- patogenetiche, il ruolo delle lipoproteine e così via. Per quanto riguarda moltissime malattie, sempre
di più si tende a distinguere due tipi di fattori di predisposizione: fattori di predisposizione genetica,e
fattori ambientali. Nel caso dell’arteriosclerosi, andate a guardare non tanto l’associazione arteriosclerosi-
fattori genetici, quanto le conseguenze quindi, per esempio, in questo caso l’infarto al miocardio. Nei
pazienti che hanno infarto al miocardio quali sono i fattori di predisposizione genetica e i fattori di
predisposizione ambientale?E qua (mostra diapositiva 2) sono indicati i principali fattori che favoriscono
l’insorgenza dell’arteriosclerosi ma soprattutto delle sue complicanze. Al primo posto troviamo gli elevati
livelli di LDL o VLDL. Vedremo più avanti che studi epidemiologici hanno dimostrato come ad alti livelli
di lipoproteine a bassa densità si ha l’aumento del rischio cardiovascolare, e viceversa, con l’avanzare di
queste complicazioni, si riduce il rischio cardiovascolare. Un’altra situazione, ovviamente i livelli di LDL
sono in grossa parte regolati da fattori genetici, cioè non è la quantità di grassi che ingeriamo con la dieta
che determina se noi abbiamo alti o bassi livelli di LDL, quanto i sistemi metabolici delle lipoproteine; al
contrario se geneticamente possiamo avere alti livelli di LDL, è anche possibile che geneticamente
abbiamo bassi livelli di HDL, lipoproteine ad alta densità che hanno un contenuto maggiore in proteine
rispetto alle LDL, e in questo caso quegli individui che hanno bassi livelli di HDL sono quelli che hanno
maggior rischio cardiovascolare. Dopo le LDL terza situazione è l’ipertensione arteriosa. Ancora oggi ci
sono situazioni sconosciute in cui si ha ipertensione arteriosa, ma si pensa che problemi a livello di quelli
che sono i meccanismi di regolazione del sodio e dei liquidi in circolo, possano essere alla base di un
aumento della pressione arteriosa. Un’altra situazione sono i livelli di omocisteina, regolati geneticamente.
Vedremo più in là perché l’omocisteina induce danno alla parete vasale a livello dell’endotelio, e ci sono
situazioni in cui per patologie su base genetica gli individui hanno livelli altissimi di omocisteina. In questi
individui è facile osservare, rispetto ad individui che hanno livelli un po’ alti di omocisteina,che hanno
delle patologie nel metabolismo dell’omocisteina,e hanno in età molto precoce complicanze
cardiovascolari, perché l’omocisteina è in grado di causare danni alle cellule endoteliali, e come già detto il
danno alle cellule endoteliali è il primo punto della formazione della placca ateromatosa. Esistono
situazioni di diabetici in cui si è visto che aumenta tantissimo il rischio cardiovascolare, perché la
glicosilazione di alcune strutture a livello vasale determina danno alla parete vasale e quindi la placca
ateromatosa. Quindi nel diabete succede che l’iperglicemia determina il danno, ma ciò che preoccupa sono
le conseguenze a lungo termine che vedrete quando studierete il diabete.
Altre alterazioni su base genetica sono le modificazioni dei fattori di coagulazione. In genere i maschi al di
sotto dei 60 anni sono più predisposti al rischio cardiovascolare rispetto alle donne; siccome poi la placca
ateromatosa è considerata come il risultato di un’infiammazione cronica, situazioni di infiammazione
sistemica associate a molecole markers dell’infiammazione possono dar luogo a malattie cardiovascolari, e
tra queste situazioni citiamo quella dell’artrite reumatoide. Esistono poi fattori ambientali: al primo posto il
fumo della sigaretta, che quando è presente aumenta il danno endoteliale, non col meccanismo con cui
causa bronchite cronica, ma probabilmente in questo caso attraverso l’azione di sostanze come il
monossido di carbonio che hanno azione tossica sulle cellule endoteliali, e favoriscono l’accumulo di lipidi
attraverso le cellule endoteliali che hanno perso la loro funzione di barriera. È comunque una situazione
un po’ meno importante della predisposizione genetica. Oltre al danno endoteliale anche fenomeni di
ossidazione o l’aumento di specie reattive dell’ossigeno contribuiscono alla formazione della placca
ateromatosa. Alti livelli di antiossidanti proteggono, mentre bassi livelli favoriscono il danno vasale.
Un’altra situazione ambientale è la mancanza di esercizio fisico, che sembra essere associata a danno
cardiovascolare, e vi sono alcune teorie che fanno risalire il danno cardiovascolare ad agenti infettivi, per
esempio la Clamydia Pneumoniae, che sembra essere presente nella placca ateromatosa, e qualcuno ha
cercato tramite somministrazione di antibiotici o agenti antinfettivi di vedere se in questo modo si poteva
ridurre il rischio cardiovascolare. Comunque qualunque sia la causa, gli eventi iniziali hanno come punto
di partenza il danno endoteliale.
All’interno di un vaso, nella formazione della placca ateromatosa tutto inizia con l’adesione di cellule
infiammatorie circolanti, come i monociti, che aderiscono sulla parete del vaso e passano all’interno, nel
frattempo delle LDL che risultano essere modificate da processi ossidativi passano attraverso l’endotelio
che risulta essere diventato permeabile, e qua dentro i macrofagi cominciano a fagocitare le LDL ossidate -
sulla superficie dei macrofagi esistono dei recettori specifici per le LDL ossidate- nel frattempo le cellule
infiammatorie che si stanno accumulando (non solo monociti che diventano macrofagi ma anche linfociti)
iniziano a liberare tutta una serie di mediatori chimici dell’infiammazione. Quello che si determina col
passare degli anni è che sotto la tonaca intima si ha l’accumulo di queste cellule “spazzino”, definite anche
“piene di colesterolo”; alcune di queste cellule vanno incontro a morte; questa struttura prende il nome di
ateroma, in cui si ha l’accumulo di colesterolo, cristalli di calcio; al di sopra ci sono cellule muscolari
lisce, che dovrebbero stare sotto la tonaca intima, ma per via dell’azione dei mediatori chimici
dell’infiammazione, che hanno azione chemiotattica, queste cellule risalgono, circondano il nucleo della
placca ateromatosa, e rivestono la superficie della placca stessa. Una volta che si è formata questa struttura,
se tutto rimanesse così non ci sarebbero problemi, anche perché quasi mai questa struttura va ad ostruire
completamente il lume vasale, anche se è il lume di un vaso grande o medio o piccolo; quello che
determina il vero e proprio danno che fa la placca ateromatosa è che sulla superficie si possano formare dei
trombi, a quel punto si attiva la cascata della coagulazione, e in pochissimo tempo si ha l’ostruzione delle
coronarie.
Tutto ciò che comincia con l’accumulo del colesterolo e arriva alla formazione del trombo, avviene nel
corso di moltissimi anni a partire da un’arteria normale,esempio le strie lipidiche che compaiono già nei
primi anni di vita; a un certo punto aumenta la componente di matrice extracellulare, il lume si ostruisce
ancora di più, sino a quando, intorno ai 40-45 anni –eccetto quei casi in cui a causa di altissimi livelli di
colesterolo o eccessivo fumo di sigaretta si possono avere altre complicazioni anche nelle prime tre decadi
di vita- quello che si può avere è ostruzione completa per crescita progressiva della placca ateromatosa,
ostruzione per la formazione di un trombo, rottura per insorgenza di un aneurisma; è una patologia che
inizia quasi con la vita del paziente e dà le sue manifestazioni in età avanzata, dopo i 50 anni. Le prime
manifestazioni della placca ateromatosa sono le strie lipidiche che si vedono bene a livello dell’aorta
addominale.
Ora analizziamo più in dettaglio i fattori di rischio, e come questi fattori di rischio intervengono. Vedete in
questa immagine (mostra immagine) sono raccolti tutti i più importanti fattori di rischio genetici ed
ambientali. Allora, partiamo dai maggiori fattori di rischio: il fumo di sigaretta, il diabete, l’ipertensione
arteriosa, l’iperlipidemia. Altri fattori di rischio sono l’età, la mancanza di esercizio fisico, il troppo
attaccamento al lavoro, lo stress.
Una cosa importante è che quando abbiamo dei fattori di rischio che favoriscono la formazione della
placca ateromatosa, se abbiamo un fattore di rischio, all’aumentare di questo aumenta anche il danno
cardiovascolare. Se abbiamo due fattori di rischio associati, il rischio di danno cardiovascolare è doppio.
Per quanto riguarda uomini e donne, esistono differenze riguardanti l’insorgenza di danno cardiovascolare,
perchè sino alla menopausa le donne hanno livelli di HDL molto più elevati rispetto agli uomini e questo
costituisce un fattore protettivo.
Tra i vari fattori di rischio abbiamo nominato l’ipertensione arteriosa, tramite il danno meccanico sulle
cellule endoteliali; il diabete come abbiamo detto va a glicosilare le strutture endoteliali modificandone la
loro funzione, vedremo poi quali sono le funzioni delle cellule endoteliali e come nel diabete queste
funzioni vengono meno. Tra le sostanze che abbiamo nominato e che sono importanti non solo per la
formazione della placca ateromatosa ma si è visto anche per altre malattie, come la schizofrenia, si è
osservato che alti livelli di omocisteina possono essere associati con queste cosiddette situazioni
patologiche. L’omocisteina è una sostanza prodotta a partire dalla metionina, ma una volta che viene
prodotta quello che succede in condizioni normali è che mediante l’azione della vitamina B6 e della
vitamina B12 viene convertita in metionina, cistationina, cisterna, glutatione; sta di fatto che se l’enzima
vit.B12 dipendente e l’enzima vit.B6 dipendente sono normalmente funzionanti, noi non accumuliamo
livelli di omocisteina perché man mano che se ne produce si producono anche sia metionina che
glutatione, e il glutatione va a servire per diverse reazioni in cui interviene il gruppo –SH di questo
tripeptide; il glutatione è una molecola formata da tre amminoacidi, con al centro la cisterna che ha il
gruppo –SH libero ma ridotto e va a cedere elettroni in un ambiente ossidato.
Se però abbiamo deficit di vitamine o alterazioni della funzione di questi enzimi, l’omocisteina tende ad
accumularsi e va incontro ad un metabolismo che porta all’aumento delle specie reattive dell’ossigeno, e
causa perossidazione lipidica a livello dell’endotelio con conseguenti alterazioni di quelli che sono i
meccanismi antitrombotici delle cellule endoteliali, tra i più importanti, alterazioni a livello di antitrombina
III, riduzione dell’ossido di azoto e così via. Quindi il danno endoteliale può essere causato da alti livelli di
omocisteina, mediante un’elevata produzione di specie reattive dell’ossigeno, quando l’omocisteina è
presente in quantità elevate, e il danno endoteliale porta all’arteriosclerosi. Inoltre, se abbiamo un aumento
delle specie reattive dell’ossigeno, quello che succede è che si vanno anche ad ossidare le lipoproteine, le
LDL così ossidate passano più facilmente la superficie endoteliale, vengono fagocitate dai macrofagi
sottoendoteliali, si formano le cellule schiumose che sono una componente essenziale della placca
ateromatosa.
Al giorno d’oggi diciamo che il danno endoteliale è considerato il punto di inizio della formazione della
placca ateromatosa; perché lo sappiate, anche se oggi non gli si dà molta importanza, oltre al danno
endoteliale ci sono altre ipotesi che possono portare alla formazione della placca ateromatosa: un’ipotesi è
quella della cosiddetta origine monoclonale, praticamente secondo alcuni la placca ateromatosa, che ha
una notevole componente di cellule muscolari lisce, non sarebbe altro che il risultato della crescita clonale
di una cellula muscolare liscia andata incontro a trasformazione, e ha formato una specie di piccolo mioma,
che potrebbe essere il risultato di un accumulo di sostanze tossiche a livello vasale.
Questo perché dal punto di vista del fenotipo, molto spesso le cellule che costituiscono la placca
ateromatosa hanno tutte lo stesso fenotipo, non esistono popolazioni cellulari miste nelle placche
ateromatose, e secondo alcuni questo dovrebbe andare a sostegno dell’origine monoclonale della placca
ateromatosa.
Secondo altri più che il danno endoteliale,la causa sarebbe più un continuo accumulo di lipoproteine e
colesterolo a livello delle tonache intima e media, questa è la teoria lipogenica, che prescinde dal danno
endoteliale. Siccome è una malattia infiammatoria cronica, con una vasta componente di cellule
infiammatorie di diverso tipo, secondo alcuni non sarebbe altro che un normale e fisiologico processo di
invecchiamento cellulare, per cui man mano che si avanza con l’età, situazioni di alterazioni del sistema
immunitario tipiche dell’invecchiamento, porterebbero ad un’incontrollata proliferazione delle cellule della
muscolatura liscia, al loro accumulo nella placca ateromatosa, e a tutto ciò che di dannoso ne consegue.
Secondo alcuni l’insulto deve essere ricondotto alla formazione di trombi, a seguito del deposito di fibrina
e piastrine sull’endotelio, quindi alterazioni di quelli che sono i normali meccanismi della cascata della
coagulazione, secondo alcuni hanno più influenza le situazioni di stress ossidativo che si presentano
localmente a livello vasale, lo stress ossidativo, determinando l’ossidazione delle LDL sarebbe l’evento più
importante, anche se poi a guardar bene ossidazione formazione del trombo e teoria lipogenica tutte e tre
condurrebbero al danno endoteliale, quindi a prescindere da quella che è la causa, il danno è sempre il
punto di partenza.
Allora, perché il danno endoteliale può risultare importante nella formazione della placca ateromatosa? Per
rispondere a questa domanda vale la pena ricapitolare quelle che posso essere le funzioni dello strato di
cellule endoteliali che troviamo a livello dell’intima. In condizioni normali, quando le cellule endoteliali
sono funzionanti e non presentano alterazioni della loro funzione, fungono da superficie che previene la
formazione dei trombi. Quando faremo la trombosi, vedremo che il punto iniziale perché si possa formare
il trombo o comunque perché si attivi la cascata della coagulazione,è il danno alle cellule endoteliali,
pensate al processo che abbiamo quando inseriamo un ago per fare un prelievo di sangue a livello venoso,
quando togliamo l’ago dopo pochissimo tempo il sangue si arresta e non fuoriesce più, perché di fronte a
(non si capisce) delle cellule endoteliali causata dell’estrazione dell’ago si attiva la cascata della
coagulazione e dapprima si ha vasocostrizione, poi l’aggregazione delle piastrine, la formazione del tappo
piastrinico,la degradazione della fibrina e il sangue non fuoriesce più, questo avviene nel danno
endoteliale. Se invece la superficie risulta essere normale, non abbiamo l’attivazione della cascata della
coagulazione;quindi cellule endoteliali normali prevengono la formazione del trombo, fungono da barriera
permeabile per scambi, passaggi, filtrazioni di sostanze presenti tra il sangue e lo strato sottostante le
cellule endoteliali;sono importanti per mantenere il tono vasale, le cellule endoteliali normalmente
funzionanti rilasciano sostanze che al bisogno possono vasodilatare o vasocostringere, producono tutta una
serie di fattori di crescita,le citochine fattori di crescita per le cellule circostanti le cellule endoteliali, o
citochine regolatrici delle cellule circostanti; le cellule endoteliali prevengono, sempre quando sono
normalmente funzionanti, l’adesione delle cellule in circolo, in particolare i macrofagi. Quando questa
funzione non viene più garantita, si ha una riduzione di quelli che sono i meccanismi di controllo del tono
vasale, e un’attivazione dei fattori aggreganti. In questa diapositiva (mostra tabella) sono elencati i più
importanti composti rilasciati dalle cellule endoteliali che possono avere un’azione sia antinfiammatoria
che proinfiammatoria. Ovviamente, come in tutti i processi del nostro organismo, abbiamo un equilibrio tra
stimoli antinfiammatori e stimoli proinfiammatori, e questo è perfetto in condizioni normali.

E qua vedete alcune sostanze vasodilatanti: prostacicline, antiossidanti regolano la cascata del
complemento, regolano la formazione dei trombi, d’altra parte ci sono altre sostanze, citochine di diversi
tipi, tutte rilasciate dalle cellule endoteliali, e altri fattori che servono a favorire o meno l’adesione di
cellule circolanti, monociti o sostanze protrombotiche, sostanze che attivano le piastrine, fattori che
attivano la cascata della coagulazione, e così via. Se tutto funziona normalmente, la liberazione di queste
sostanze ci garantisce il continuo passaggio del sangue all’interno dei vasi, e la regolazione del tono vasale.
Abbiamo qua altre sostanze vasodilatanti e vasocostrittrici, ricordate che alcuni di questi fattori per
esempio l’ossido di azoto che si produce dal metabolismo a partire dall’arginina, tramite un enzima NO-
sintetasi che può essere presente a livelli costanti in condizioni normali, ma che esposta ad uno stimolo
infiammatorio la NO-sintetasi, che è l’enzima che porta alla formazione dell’ NO, produce più elevati
livelli di NO, e l’NO non è che ha un’azione e basta, ma è un vasodilatante un antinfiammatorio e un
moderatore della crescita quindi ricordatevi che quando si parla di mediatori dell’infiammazione in
generale, appartenenti a diversi gruppi, non hanno soltanto un’azione, ma lo stesso mediatore può avere
azioni molto diverse a seconda della situazione o del bersaglio su cui agiscono.
Per quanto riguarda le cellule endoteliali che hanno, come abbiamo detto, diverse funzioni, quando le
troviamo normalmente funzionanti sulla parete interna dei vasi, in risposta a mediatori chimici
dell’infiammazione, virus, cascata del complemento, situazioni di ipossia, possono modificare quelle che
sono le loro funzioni liberando tutte quelle sostanze che abbiamo visto, e ovviamente queste sostanze che
vengono liberate – fattori di crescita, vasocostrittori, vasodilatanti – possono influenzare la normale
funzione delle cellule endoteliali; non solo, nel momento in cui si inizia ad avere la liberazione di questi
mediatori chimici dell’infiammazione - qua sono indicate (mostra tabella), senza la pretesa che uno se le
debba ricordare, quelle che sono le relazioni tra le varie cellule presenti nella superficie del vaso, e negli
strati più sottostanti del vaso, nel corso delle varie fasi della formazione della placca ateromatosa –
troviamo cellule come macrofagi, piastrine, cellule muscolari lisce, cellule endoteliali, linfociti, tutte
queste cellule sono capaci di liberare una serie di mediatori chimici dell’infiammazione. Questi mediatori
chimici dell’infiammazione sono capaci poi di andare ad agire su altre cellule; il macrofago agisce sulle
cellule muscolari lisce, le cellule endoteliali sulle muscolari lisce, però queste agiscono liberando altre
sostanze quindi si crea una vera e propria rete tra le cellule infiammatorie presenti sulla placca
ateromatosa, che comunicano tramite la liberazione di tutti questi mediatori chimici che sono tipici del
processo infiammatorio. Nel caso specifico tra le cellule che si modificano nella placca ateromatosa le più
importanti sono forse le cellule muscolari lisce, e queste cellule come vedete vanno incontro a
proliferazione, ma soprattutto devono andare incontro a migrazione, devono spostarsi rispetto a dove si
trovano normalmente, cioè nella media, e arrivare fino all’intima, perché nella placca ateromatosa questo
ispessimento che si osserva non è dovuto soltanto all’aumento di macrofagi, lipidi, colesterolo, ma anche al
fatto che le cellule muscolari lisce proliferano e si spostano negli strati più superficiali. Man mano che
queste cellule proliferano, sembra che assumano le caratteristiche di miofibroblasti, quindi assumono
anche la capacità di liberare componenti della matrice extracellulare, per cui, a livello della placca
ateromatosa, oltre che avere un accumulo di cellule muscolari lisce e cellule infiammatorie, abbiamo anche
un accumulo di matrice extracellulare, in particolare di collagene, che è prodotto da quelle cellule
muscolari lisce che, a seguito dell’azione di questi fattori liberati dalle cellule infiammatorie presenti,
diventano miofibroblasti e liberano anche componenti della matrice extracellulare.
A seguito del danno alle cellule endoteliali, aumenta la permeabilità dell’endotelio, aumentano i processi
che favoriscono la formazione di trombi, si liberano fattori di crescita e sostanze in generale mitogene, si
modifica il tono vasale, i monociti possono a questo punto aderire, perché c’è anche l’espressione di fattori
che favoriscono l’adesione dei macrofagi, aumenta la permeabilità e l’intrappolamento delle LDL, le
cellule muscolari lisce aumentano di dimensione, e vanno a posizionarsi sopra le cellule endoteliali, sopra
la lamina elastica interna.
Se seguite tutta la serie di eventi che caratterizzano la formazione della placca ateromatosa, quindi danno
endoteliale, accumulo di lipoproteine, ossidazione delle lipoproteine, quindi LDL ossidate che sono in
maniera specifica fagocitate dai macrofagi, che sono arrivati attraverso degli spazi dell’endotelio, il danno
alle cellule endoteliali, l’adesione delle piastrine, che è un elemento molto importante nella formazione
della placca perché le piastrine tendono a non aderire alle cellule endoteliali, perché vengono rilasciati i
fattori che prevengono l’adesione. Quando si innesca il danno, si ha l’adesione delle piastrine, piastrine
aggregate ovviamente possono favorire l’aggregazione di altre cellule, per esempio di cellule
infiammatorie, o possono favorire la formazione di un trombo, cominciano ad aumentare le cellule che si
accumulano in quella regione e che rilasciano fattori chemiotattici e fattori di crescita; questa è in sintesi la
cascata di eventi che dovete immaginarvi.
Abbiamo parlato di lipoproteine che tendono a passare attraverso lo strato endoteliale, ad accumularsi e
così via; qua (mostra diapositiva) sono indicate le due strutture di cui avete già sentito parlare la
professoressa Dore, le LDL e le HDL, il contenuto di colesterolo in queste proteine risulta essere diverso, e
questo può spiegare le differenze in termini di sedimentazione, alta o bassa densità di queste due
componenti, e vedete qua che le LDL sono molto più ricche di trigliceridi e colesterolo rispetto alle HDL
che hanno meno colesterolo e più proteine.
Inutile dire che non è che dobbiamo cercare di vivere senza colesterolo, perché il colesterolo è essenziale
per diverse funzioni del nostro organismo, basti pensare che è componente essenziale delle lipoproteine ed
è precursore degli acidi biliari, steroidi e ormoni sessuali, quindi non è che se non ci fosse il colesterolo
sarebbe meglio, perché senza colesterolo avremmo ben più grandi problemi rispetto a quelli che abbiamo
con livelli di colesterolo elevato. Tra le lipoproteine che avete visto precedentemente, hanno notevole peso
molecolare e servono per trasportare nel plasma lipidi non polari, soprattutto trigliceridi ed esteri del
colesterolo, che poi servono nei vari distretti del nostro organismo, quindi se non avessimo queste
lipoproteine avremmo dei problemi per il trasporto di queste sostanze. Giusto come richiamo, riguardatevi
le caratteristiche di LDL e HDL, le lipoproteine intermedie a densità molto bassa, i chilomicroni……
Tornando alle lipoproteine, ricordatevi che ci sono situazioni caratterizzate da alti livelli di queste sostanze,
e la causa per cui noi abbiamo una iperlipoproteinemia può essere o un’aumentata sintesi di lipoproteine,
oppure la produzione è sempre la stessa ma ne stiamo eliminando di meno, e quindi abbiamo più alti livelli
di lipoproteine in circolo. Per quanto riguarda i livelli di lipoproteine, esistono abitudini alimentari che
favoriscono un accumulo di lipoproteine in circolo, per esempio diete del Nord Europa, in cui si
consumano cibi particolarmente ricchi di grassi, però vi sono anche popolazioni particolari che fanno
consumo di grassi ma non provenienti da mammiferi, bensì da pesci, oppure ci sono individui che
praticano la famosa dieta mediterranea, con pochi grassi di origine animale, e così via.
Quando avete studiato la steatosi, vi è stato già accennato che noi introduciamo con la dieta certe quantità
di grassi, e una volta che vengono degradati, vengono assorbiti e arrivano al fegato, e questo è il ciclo del
colesterolo esogeno; poi abbiamo anche il ciclo del colesterolo endogeno, questo origina dal colesterolo
che viene sintetizzato a livello del fegato, viene liberato, va in circolo, viene degradato, viene riportato
all’epatocita, riconosciuto da dei recettori, degradato all’interno della cellula epatica, a questo punto se i
livelli di colesterolo nella cellula epatica sono sufficientemente elevati, non si sintetizza altro colesterolo;
se invece abbiamo bassi livelli di colesterolo nella cellula epatica, o abbiamo carenza di recettori sulla
superficie per cui il colesterolo non può entrare, e quindi ovviamente dentro la cellula rimane basso,
l’epatocita si mette a lavorare al massimo per sintetizzare quanto più colesterolo può. Questa è la
situazione tipica dell’ipercolesterolemia familiare, bassi livelli di colesterolo negli epatociti ma alti livelli
di colesterolo in circolo.
Avendo detto che possiamo avere alti livelli di LDL per diverse cause, qua ho messo una diapositiva
(mostra diapositiva) che elenca le altre cause che possono portare ad avere alti livelli di colesterolo, oltre a
quelle su base genetica; quello che voglio dirvi è che se abbiamo alti livelli di LDL ossidate, quello che
succede è che queste LDL ossidate sono fagocitate dai monociti circolanti o dai monociti che hanno aderito
allo strato delle cellule endoteliali; non solo, se noi a livello dell’endotelio abbiamo in circolo LDL
ossidate, queste hanno azione chemiotattica, cioè fanno spostare i monociti da dove si trovano verso le
LDL ossidate stesse. Se ci sono dei macrofagi che sono arrivati in un punto in cui c’è una placca
ateromatosa, e mettiamo LDL ossidate, i macrofagi vengono ad essere come immobilizzati, bloccati, in
quella regione, rilasciano fattori di crescita, citochine e mediatori dell’infiammazione nella regione dove si
stanno accumulando, inducono danno citotossico alle cellule endoteliali, e determinano la produzione di
anticorpi contro le lipoproteine ossidate, innescando tutti i meccanismi tipici immunopatologici.
In questa tabella (mostra diapositiva) trovate come le LDL ossidate abbiano tutta una serie di azioni su
componenti cellulari o su citochine e mediatori del processo infiammatorio. Per quanto riguarda il
colesterolo, alcune considerazioni su come alti livelli di colesterolo possano favorire la formazione della
placca ateromatosa: si è visto che in individui che osservano una dieta ricca di colesterolo, tutti i processi
che portano alla formazione della placca si svolgono in modo molto più rapido, cioè tanto maggiore è il
consumo di lipidi, tanto più breve è la formazione della placca ateromatosa. Ci sono alcune malattie come
il diabete e l’ipotiroidismo che sono associate ad alti livelli di colesterolo; ora, queste malattie in cui si
osservano alti livelli di colesterolo, hanno un’insorgenza delle complicanze ateromatose molto più precoce.
Per quanto riguarda le malattie che sono associate al processo della placca ateromatosa, sono elencate in
questa diapositiva (mostra diapositiva) tutta una serie di situazioni in cui si vanno a definire sempre meglio
modificazioni di alcuni geni alla base di quella patologia, ad esempio nell’ipertensione abbiamo una
modificazione dei geni che servono per la sintesi dei glucocorticoidi, alterazioni dei geni che servono per il
trasporto del sodio, etc…guardatevene alcune non c’è bisogno che le vediate tutte.
Una volta che si sta creando la placca ateromatosa, si creano delle modificazioni a livello di questa
struttura, si ha necrosi cellulare e la formazione di cristalli di calcio tipica della parte centrale dell’ateroma;
si ha inoltre aumento della matrice extracellulare; sono cose di cui abbiamo già parlato ma voglio che ve le
ricordiate bene.
La placca ateromatosa può andare incontro a un processo di calcificazione; questo processo rende più
rigido il vaso ma anche più stabile rispetto alle complicanze che si hanno con la formazione del trombo.
Quando invece non si ha la calcificazione si creano dei rimodellamenti della matrice e formazione del
trombo.
Ricordatevi che i mediatori dell’infiammazione che vengono rilasciati a livello della placca ateromatosa
possono agire sul tessuto adiposo andando poi a causare il rilascio di altri mediatori che agiscono sulla
placca ateromatosa.