FPG 03 05.04.

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ATEROSCLEROSI: danno endoteliale

Abbiamo iniziato a parlare dell’aterosclerosi, dei fattori di rischio ed eravamo arrivati a dire che a partire da quello che
può essere il fattore di rischio c’è sempre alla base una alterazione del danno endoteliale. Non necessariamente parliamo
di danni complessi ma può essere anche solo un’alterata funzione. Per questo introduciamo ora l’argomento del danno
endoteliale e ricordiamo qualcosa su quello che sono le funzioni endoteliali:
- la loro funzione è essenzialmente quella di agire come barriera tra quello che passa all’interno dei vasi e
quello che c’è all’esterno, e come filtro
- poi le C. E. secernono tutta una serie di sostanze che sono importanti per far si che il sangue scorra fluido
all’interno dei vasi, quindi sostanze con capacità anticoagulanti ma anche di indurre l’aggregazione delle
piastrine: prostaciclina, trombomodulina, attivatore del plasminogeno. Poi ci sono ( queste le rivediamo
quando parliamo della trombosi vera e propria) delle molecole che servono da attacco alle molecole che
stanno circolando, il fattore di von Willebrand, oppure in seguito al danno possono rilasciare delle
sostanze come il fattore tissutale, che innesca la cascata della coagulazione. Poi le C.E. sono in grado di
indurre altre sostanze come l’ossido d’azoto (NO). Possono modulare i livelli delle varie citochine
dell’infiammazione, Il-1/6/8, etc.
Quindi tutta una serie di sostanze fanno si che la parete sia normale e il sangue possa scorrere senza aggregazione
piastrinica, formazione di trombi e così via; quando invece abbiamo delle lesioni questi meccanismi vengono meno
e si favorisce una serie di processi che portano alla placca ateromatosa.
- Le sostanze che possono modificare la normale funzione ( e non parliamo di morte delle CE) sono citochine, sost
di origine batterica, prodotti del complemento, sost virali, ipossia ( tra i vari modelli usati per studiare come una
cellula vada incontro a morte è proprio quello dell’ipossia come abbiamo visto nella prima parte).
- A seguito di questi stimoli la Cell. Epit. può indurre tutta una serie di sostanze che arrivano a livello nucleare e
attivano dei fattori nucleari che fanno produrre molecole d’adesione, fattori di crescita, ed è importante capire le
interazioni perché nel processo aterosclerotico ci sono decine di mediatori rilasciate da C.E. , linfociti T e
macrofagi ed essi inducono effetti sulle cellule vicine inducendo una cascata di eventi del processo infiammatorio.

In questa immagine sono riportate le cose che fanno le C.E. quando si trovano in condizioni normali (37):
prevengono l’aggregazione delle piastrine, mantengono il tono vasale, rilasciano sostanze e quando questo non
avviene l’aggregazione può essere favorita.

(38) nella figura più in basso si vede qual è il risultato dopo 20- 40 anni di aterosclerosi.( dice che fa vedere questo
disegno perché all’esame ha chiesto di far vedere come è fatta una placca ateromatosa : tonaca intima, media e
avventizia…)
Se si è creato un danno sulla superficie endoteliale quello che succede per prima cosa è che si ha il passaggio di
lipoproteine al di sotto delle cellule endoteliali e queste che sono ossidate a diversi gradi, vengono fagocitate da
monociti; questi sono circolanti, ma le citochine rilasciate in seguito a danno endoteliale, passano sotto l’endotelio,
hanno dei recettori che riconoscono le lipoproteine ossidate e si riempiono sempre di più. Diventano Cellule
Schiumose. Nello stesso tempo se c’è un danno endoteliale si liberano sostanze che attirano piastrine e tendono ad
aggregarsi in numero proporzionale all’estensione del danno. Tutte queste cell che arrivano continuano a liberare
sostanze che mantengono il processo infiammatorio. Alcune di queste richiamano cell anche dalla media: le cell
muscolari lisce, che hanno caratteristiche che le rendono simili ai fibroblasti e cominciano anche a secernere
sostanze che sono tipiche dei fibroblasti, il collagene. Quindi aumenta la matrice extracellulare e aumenta il volume
della placca e cambia la sua composizione.
Le cell richiamate non godono di una vita immortale ma alcune vanno incontro a morte e liberano i lipidi che
avevano fagocitato; durante il processo di morte cellulare, nelle fasi finali, la concentrazione del calcio aumenta
all’interno del citoplasma per un alterato funzionamento delle pompe e della compartimentalizzazione, ed esso poi
passa nella placca. Infatti caratteristiche tipiche sono non solo la riduzione del lume del vaso ma anche la
calcificazione della parete.

Sulla placca che si è costituita, sul cappuccio, si può creare un danno, un’ulcerazione che può portare aggregazione
piastrinica e la chiusura completa del vaso ( è quello che capita spesso nelle coronarie che vanno incontro ad
ostruzione per infarto del miocardio).
Nella placca non troviamo piastrine, ma linfociti, pochi PMN, cell della media e macrofagi.

(39) questa immagine mostra come ciascuna delle cellule coinvolte è capace di liberare una serie di sostanze, tra
l’altro l’immagine non è aggiornata e bisognerebbe aggiungerne altre, che agiscono su altre cell, che a loro volta
agiscono o su altre o sulle stesse cell che le producono, quindi è un tipico evento infiammatorio che si può
automantenere.

Infatti uno dei problemi delle malattie infiammatorie come l’aterosclerosi, ma anche l’asma, e che fino a quando non
individuiamo la causa scatenate, le terapie saranno mirate a tenere sottocontrollo il processo infiammatorio. Per esempio nel
caso dell’asma, con i farmaci che ci sono adesso blocchiamo il processo infiammatorio ma se sospendo la terapia il processo
tende a ripresentarsi perché con gli antinfiammatori io non sto eliminando la causa ma elimino i segni del processo
infiammatorio.

La stessa cosa accade qui: se tutto il processo aterosclerotico fosse dovuto solo ad alti livelli di colesterolo con farmaci
ipolipidemizzanti riuscirei a tenere basso il rischio aterosclerotico; fatto sta che se io non correggo la causa per cui ho
l’ipercolesterolemia, appena sospendo i farmaci i livelli tornano alti…. Il problema di queste patologie è che se non riusciamo a
spegnere il processo iniziante non possiamo guarire la malattia ma solo controllarla.

Noi abbiamo il danno e questo favorisce l’infiltrazione delle lipoproteine al di sotto dell’endotelio, per andare a
mantenere il processo infiammatorio che inizia dal danno endoteliale.
Qui sono rappresentate in scala quelle che sono le più importanti lipoproteine (43) LDL e HDL, ad alta o a bassa
densità a seconda di quello che è il più basso o il più alto livello di lipidi, infatti il contenuto di trigligeridi e di
colesterolo è maggiore in quelle che hanno una bassa densità- LDL- rispetto alle HDL.
Il colesterolo non è dannoso di per sé, ci sono funzioni cellulari per cui è importante: mantenere la fluidità delle
membrane cellulari e le lipoproteine seriche che servono per il trasporto delle lipoproteine in circolo; col
colesterolo produciamo gli acidi biliari che servono per l’assorbimento dei grassi; l’idrocortisone e l’aldosterone
che appartengono agli steroidi surrenali; e ormoni sessuali.
Le lipoproteine sono particelle ad alto peso molecolare che trasportano nel plasma i lipidi, soprattutto trigliceridi ed
esteri del colesterolo. (45) [ è bene sapere cosa sono le lipoproteine anche se sono state fatte in biochimica! Stessa
cosa per la parte genetica che classifica le iperlipoproteinemie- parte genetica del primo parziale].
Le iperlipoproteinemie sono dei disordini del trasporto lipidico dove abbiamo o alterazione della sintesi o della
degradazione per cui i valori di colesterolo e di trigliceridi tendono ad aumentare; tra queste, nel corso della FPG,
ricordate l’ipercolesterolemia familiare che è molto diffusa, ci sarà qualcuno anche tra noi, in cui gli alti livelli di
colesterolo nel sangue sono giustificati da questa patologia: malattia autosomica dominante
Alti livelli di LDL nel sangue, che fanno si che ci sia aterosclerosi, e placche che tendono a formarsi in zone come
il collo; ma si può accumulare colesterolo anche a livello cutaneo, o dei tendini.
Geneticamente ci sono diverse anomalie per il gene che codifica per il recettore delle LDL che si trova sul braccio
corto del cromosoma 19.

Non tutti i lipidi hanno lo stesso ruolo nel favorire la placca ateromatosa: qui (51), due di questi sono ad alto
rischio, un individuo danese e uno belga, alimentazioni ricche di carne e di burro, di grassi animali, e due invece
con alimentazioni ricche di frutta e verdura, pesci e saltuariamente un bicchiere di vino, la cosiddetta dieta
mediterranea. Quindi dipende anche dall’origine dei grassi se il rischio è aumentato o no.
Fondamentalmente abbiamo due cicli per quanto riguarda i lipidi presenti in circolo: quelli che provengono
dall’esterno, con i grassi provenienti dalla dieta, i chilomicroni che vengono distribuiti ai tessuti periferici, possono
essere poi degradati, arrivano al fegato sotto forma di LDL che danno luogo alla sintesi del colesterolo ( e qui (53)
trovate il pathway endogeno e quello esogeno). Quello endogeno è quello più importante perché fa si che i lipidi
aumentino, in genere molto difficilmente per l’introduzione di cibi molto grassi, a meno che uno non stia sempre
mangiando maialetto arrosto,ha l’ipercolesterolemia. Quello che fa si che i livelli aumentino anche se si presta
attenzione all’alimentazione è la sintesi a livello degli epatociti, questa parte qua la possiamo vedere meglio in
questa immagine (55): le LDL che arrivano negli epatociti trovano i recettori, le portano dentro e la concentrazione
di lipidi che si raggiunge all’interno degli epatociti manda dei segnali che fanno si di aumentare la sintesi di
colesterolo o bloccarla. Il colesterolo sintetizzato dagli epatociti viene eliminato tramite lipoproteine a densità
molto bassa, le VLDL e viene mandato in circolo, torna LDL e torna all’epatocita.
Per quanto riguarda la regolazione della sintesi sicuramente avrete già sentito parlare di questo enzima HMG CoA
reduttasi che è fondamentale perché è l’enzima che regola la produzione del colesterolo, bersaglio dei farmaci
perché è l’enzima chiave; qualora producessi più colesterolo del necessario con questi farmaci andrei a bloccare
questo enzima. Perché tutto possa avvenire normalmente abbiamo bisogno di recettori per LDL che si trovano
sulla membrana, una vescicola viene portata dentro, viene degradata e parte dei recettori sono riutilizzati, per cui
riportati sulla membrana esterna e così via. Quello che succede nel corso dell’ipercolesterolemia fam. le tappe che
vediamo qui normali sono alterate, e ci sono diverse tappe modificate:
- assenza del recettore che non viene sintetizzato, quindi l’epatocita non sa quanto colesterolo c’è in
circolo e sintetizza continuamente colesterolo perché avverte sempre bassi livelli all’interno dell’
epatocita. Si possono avere pz con 800 mg e più di colesterolo, e si vede anche dall’aspetto lattescente
del campione.
- problemi di trasporto del recettore all’apparato del Golgi sino alla membrana cellulare;
- il recettore potrebbe anche essere presente ma modificato nella sua struttura; (questi sono concetti che
vedremo facendo fpg dell’endocrino dove vedremo cosa succede in caso di assenza di ormoni;
Essendo malformato il complesso recettore – agonista, il legame tra LDL e recettore non avviene);
- alterazione nella formazione delle vescicole;
- alterazione nella degradazione delle vescicole e nel riutilizzo del recettore
L’ipercolesterolemia fam è frequente ma abbiamo anche altre cause: (58)
- processi patologici che interessano diversi ormoni
- diabete
- ipotiroidismo
- farmaci abbastanza usati per patologie di tipo ipertensivo o patologie in cui bisogna spegnere ad alte
dosi un processo infiammatorio (alte dosi di corticosteroidi) inducono alti livelli di colesterolo
- condizione meno frequente: ostruzione delle vie biliari ( i Sali biliari hanno un ruolo importante nel
regolare l’assorbimento dei lipidi); sindrome nefrosica;
Le LDL che aumentano e in più il processo infiammatorio in cui vengono prodotte tra le altre sostanze i ROS
che possono dar luogo a processi di ossidazione. Le LDL ossidate vengono fagocitate preferenzialmente dai
monociti- macrofagi e servono anche da richiamo per queste cellule. Uno potrebbe pensare anche che si tratti
di un meccanismo di difesa: l’ossidazione richiama più cellule, ma poi bisogna stabilire quante di queste
cellule vengono richiamate e se questo processo viene interrotto o se va avanti ininterrottamente.
Una volta fagocitate le LDL impediscono ulteriori spostamenti dei macrofagi, che si accumulano nel sito in cui
è avvenuto questo processo, rilasciano altre sostanze che amplificano il processo infiammatorio. Si è visto in
vitro che se io prendo cell endoteliali o cell muscolari lisce e le metto in contatto con LDL, quelle non ossidate
non inducono danno mentre le altre inducono sofferenza e morte. Inoltre sono capaci di stimolare la sintesi di
anticorpi se si mettono in contatto con dei linfociti. Le LDL ossidate vengono divise da alcuni in quelle che
sono minimamente ossidate e quelle che sono ossidate in maniera maggiore: le prime avrebbero
principalmente un’azione di danno a livello del sito di accumulo,infatti se ne stanno nella placca ma fuori dalle
cellule; le seconde possono essere riconosciute da macrofagi che tramite recettori le portano dentro
trasformandosi in foam cells. Cosa fanno? Azione chemiotattica sulle cell infiammatorie, stimolano la
produzione di fattori di crescita, stimolano l’uptake a livello dei macrofagi, stimolano l’espressione di fattori di
trascrizione come NF-kB, quindi se noi mettiamo cell a contatto con LDL ossidate o Minimamente Modificate
(mmLDL), i livelli di NF-kB aumentano; aumentano le metallo proteinasi che sono importanti per la
degradazione della ECM: la placca ha una componente di matrice extracellulare che da una parte fa aumentare
le dimensioni della placca e dall’altra da stabilità alla placca; la degradazione della matrice fa si che si abbia la
rottura della placca, l’insorgenza di un’ulcerazione della superficie.
Che i lipidi siano importanti nell’insorgenza della placca può essere vista coma una cosa scontata però ci sono
anche evidenze di laboratorio che è effettivamente così: che il colesterolo alto è associato ad un aumentato
rischio di complicanze cardiovascolari conseguenti alla placca ateromatosa. Malattie come diabete,
ipotiroidismo mostrano aterosclerosi precoce, normalmente le modificazioni compaiono dopo 45- 50 anni, ma
con ipotiroidismo o diabete non controllato fanno si che le complicanze siano molto precoci. Ci sono evidenze
sperimentali in cui moduliamo il contenuto lipidico della dieta e a seconda del tipo di dieta abbiamo diverse
complicanze: ogni volta che si riduce il contenuto di lipidi nel sangue c’è riduzione delle complicanze; in
animali con alterazioni del patrimonio genetico è possibile modificare il contenuto di colesterolo e si possono
studiare gli effetti di certe proteine o di certi geni sul colesterolo.
L’obesità può essere associata all’ipercolesterolemia però non si può fare un’uguaglianza. L’obeso può avere
altri problemi a livello di apparato cardiorespiratorio, alle articolazioni…uno può avere l’ipercolesterolemia
familiare ed essere in normopeso e di aspetto normale.

Fattori genetici
Oggi per molte malattie, e l’aterosclerosi è una di queste, ipertensione arteriosa e diabete, si tende ad avere un
quadro unico della patogenesi della malattia; e gli studi di genetica permettono di selezionare sempre di più
meccanismi alla base di certi quadri patologici, per esempio nel 95% dei casi l’ipertensione viene definita
idiomatica o essenziale ( il fatto che non si identifichi la causa non significa che non ci sia, né che tutti quei
casi sono dovuti allo stesso meccanismo, tant è che si stanno verificando sempre più casi che giustificano un
1% di casi.
Nel caso dell’aterosclerosi si possono andare a guardare tutta una serie di condizioni che giustificano la
comparsa del processo aterosclerotico. Qui sono indicate tutta una serie di malattie in cui c’è un’alterazione
genetica; al primo posto ci sono quelli che regolano i livelli di LDL/VLDL. Ricordate che perché il colesterolo
non vada ad accumularsi a livello dei vasi esiste un altro gruppo di lipoproteine che sono le HDL che hanno il
compito di portar via il colesterolo che si deposita nei vasi, per cui se alti livelli di colesterolo favoriscono
l’aterosclerosi, bassi livelli di HDL favoriscono l’aterosclerosi. Ed esistono alcune malattie del deficit dell’apo
A1, un'altra malattia del trasporto di HDL, sono cose che penso vedrete in qualche altro corso…. Quello che
voglio dirvi è che malattie che regolano i livelli di LDL e HDL, i livelli dei fattori di coagulazione, i livelli di
 omocisteina, il diabete, l’ipertensione; se abbiamo malattie genetiche che possono influenzare o favorire queste
condizioni patologiche abbiamo maggiore possibilità che si formi la placca. Alcune mutazioni nella struttura
del gene che vengono chiamati polimorfismi a singolo nucleotidi sono responsabili di quadri che possono
spiegare la comparsa della Aterosclerosi.
ESEMPIO: prendiamo un gene correlato all’omocisteina, la tetra-idro-folato reduttasi, che presenta
una mutazione di una sola base, questo determina alti livelli di omocisteina, quindi maggiore danno vasale e
aumentato rischio per la placca ateromatosa. Lo stesso può valere per tutta una serie di geni per cui una
modificazione di una base può dare aumentato rischio. Al momento attuale è difficile stabilire se c’è il rischio
o meno, in futuro ci saranno dei chip in cui uno mette tutti i geni e si potrà vedere se c’è alto o basso rischio.

Qui vedete la sintesi delle varie tappe che portano alla placca ateromatosa (75) [il prof ha dato delle fotocopie
di un lavoro recente sull’aterosclerosi, da fotocopiare, non necessarie per l’esame, spiegano i processi che
avvengono a livello molecolare nella placca].
Per quanto riguarda aneurisma, calcificazioni, stenosi ve le vedete in Anatomia patologica.

(80) questo è uno spaccato di vaso a cavallo tra la regione normale del vaso e dove comincia la placca
ateromatosa: il danno con l’adesione del monocita che arriva e si prende i lipidi; i lipidi che si accumulano e
richiamano le cell muscolari che passano attraverso la lamina elastica interna; la placca ateromatosa si chiama
ateroma per via di quella struttura che si trova al centro della placca costituita da lipidi, cell andate incontro a
morte e calcio; questa prende il nome di “pappa” dal greco Ateroma.

Localizzazione
Oltre alle complicazioni, le placche hanno dei siti preferenziali forse perché qui si creano danni maggiori
all’endotelio (85); quasi mai abbiamo complicanze a carico degli arti superiori ma molto più spesso sono a
carico delle biforcazione dei grossi vasi, nel collo, nell’iliaca e così via; quindi ci sono alterazioni del flusso,
e/o danno endoteliale che favoriscono il ristagno e l’adesione di alcuni elementi sopra l’endotelio.

Quindi per l’aterosclerosi cercate di ricordare: fattori di rischio, lipoproteine, cosa ne controlla i livelli
in circolo, quali sono le varie tappe che portano alla placca, tra cui le strie lipidiche- prima alterazione- sino
all’aneurisma e alla trombosi, e come è fatta una placca dopo 20-30 anni.

(pausa)

TROMBOSI

Non è un processo che riguarda solo le arterie, ma anche le vene solo che qui la causa scatenante non è
l’aterosclerosi (che è di pertinenza delle SOLE arterie).
Una delle conclusioni verso cui può volgere la placca ateromatosa, non l’unica ma la più frequente, è l’occlusione
del vaso.
 L’occlusione può avvenire in un distretto arterioso o venoso.
 Le differenze che abbiamo tra quando abbiamo o no un’occlusione vasale possono essere pensate se
andiamo a guardare i segni clinici di un processo infiammatorio: c’è inizialmente un arrivo maggiore di
sangue, ( aumento della temperatura, rossore, dolore, gonfiore); se noi abbiamo meno sangue invece che
più sangue possiamo immaginare di avere le manifestazioni opposte: freddo, pallore, l’unica cosa in
comune è il dolore anche se in corso di occlusione potremmo avere anche perdita di sensibilità, quindi i
segni clinici che abbiamo nell’infiammazione sono l’opposto dell’occlusione.
 Può avvenire in vari distretti del circolo e le conseguenze dipendono fondamentalmente da 3 elementi:
- tipo di tessuto interessato, ci sono tessuti più sensibili ad una diminuzione del flusso; Quello
muscolare molto più resistente di quello celebrale.
- Rapidità con cui si instaura l’occlusione: se è rapida come quelle delle coronarie in caso di trombo
che avviene nell’arco di minuti; mentre una stenosi si forma nel corso di anni e questo può far formare dei circoli
collaterali. Nel cuore tra le coronarie esistono dei vasi molto sottili e quasi inutilizzati, qualora le coronarie tendano ad
ostruirsi quelli si allargano. Ci sono casi di coronarie quasi ostruite in cui questi vasi permettono il passaggio del
sangue.
- Rami che vanno incontro ad occlusione: un conto è che siano terminali, come le arterie cerebrali, che
non hanno circoli collaterali; oppure che questi circoli collaterali ci siano già, come nel caso di polmone- fegato dove
la struttura vascolare fa si che quando ci sono delle ostruzioni per esempio a livello polmonare queste possano passare
inosservate dal punto di vista clinico proprio perché bypassate.

Per quanto riguarda i danni che possiamo avere in circolo questi sono simili a quelli di un sistema idraulico:
immaginando che la messa in circolo del sangue arriva da una centralina che può andare incontro ad insufficienza (il
cuore stesso può dare danni se non funziona bene); a livello delle tubature possiamo avere delle incrostazioni
( tromboembolismo); possiamo avere delle dilatazioni che possono dare scoppio e rottura (aneurisma); oppure senza
segni di sfiancamento possiamo avere delle perforazioni, magari inavvertite, date da trauma.

L’occlusione del nostro impianto idraulico può essere dovuta a trombi, emboli, placche ateromatose e compressioni
esterne o spasmi ( contrazioni dei vasi). Ci soffermeremo sulla trombosi perché la grande maggioranza degli emboli non
sono altro che trombi che si sono staccati.
Esistono vari tipi di emboli e tra questi il 90% sono emboli che originano da trombi ma possono essere di origine
lipidica o gassosa, in cui le situazioni che li hanno creati sono diverse.

Terminologia (5)
(Sicuramente le rivedrete in semeiotica)
EMBOLO: massa solida intravascolare non miscibile col sangue che hanno costituzione gassosa, liquida o solida che
originano all’interno del circolo e circolano finché non trovano dei vasi il cui diametro è più piccolo del loro diametro.
Il fatto che sia arterioso o venoso fa si che la direzione che intraprende è diversa : se è arterioso va verso la periferia, se
è venoso va verso il centro e il cuore e anche le conseguenze sono diverse a seconda che sia venoso o arterioso.
TROMBI: masse solide di sangue che si trovano all’interno del sistema cardio-vascolare la cui patogenesi coinvolge
C.E. e piastrine, e la cascata della coagulazione.
COAGULO: massa solida di sangue che si forma per azione della cascata della coagulazione.
INFARTO: area localizzata di ischemia che in genere porta a necrosi ed è data da carenza di ossigeno in un certo
distretto.
EMORRAGIA: fuoriuscita di sangue dal compartimento vasale verso quello extravasale o addirittura all’esterno
dell’organismo, a seconda della sede in cui abbiamo la soluzione di continuo.
IPEREMIA: aumento del volume di sangue all’interno dei vasi in un tessuto, causato dall’arrivo maggiore di sangue
(ip. Attiva) oppure perché abbiamo a livello dei vasi una ridotta rimozione di sangue da quel distretto ( ip passiva o
congestione).

La trombosi  fisiopatologia delle piastrine

Quali sono le cause di trombi ed emboli? La definizione di trombosi varia da libro a libro, (sono tutte giuste ma
l’importante è capire il concetto) è una abnorme attivazione all’interno del vaso del processo dell’emostasi che da
luogo alla formazione di masse semisolide. Dovreste aver chiaro il meccanismo dell’emostasi. Essa è deputata ad
evitare la fuoriuscita di sangue dai vasi; qualora la serie di reazioni che regolano l’emostasi avvenga senza che ce ne sia
necessità si ha la formazione di un trombo. Nel trombo ci sono componenti del sangue, piastrine, globuli rossi, globuli
bianchi, fibrina. Si costituisce aderente alla parete vasale quindi è necessario avere un punto di attacco (lesione
endoteliale, una tasca venosa); ed infine deve formarsi durante la vita del pz, in medicina legale vi spiegheranno la
differenza tra trombo e coagulo post mortem. Una volta che si attiva la cascata dell’emostasi e si sta costituendo il
trombo aderente al vaso, questo riduce o ostruisce il lume del vaso; questa riduzione provoca una scarsa ossigenazione
dei tessuti a valle con conseguenze più o meno gravi.
Le conseguenze sono dovute al tipo di vaso, arterioso o venoso: saranno di tipo ischemico, anossico (arterioso), stasi
ematica e congestione (venoso). Purtroppo una volta formati i trombi non rimangono fermi ma in base al flusso, a
contrazioni della tonaca muscolare, si staccano e diventano trombo-emboli; gli emboli si localizzano a distanza rispetto
al punto d’origine con conseguenze diverse. Ad es. trombi formati negli arti inferiori si staccano e arrivano a livello
polmonare creando morte del pz; trombi arteriosi possono dirigersi a livello cerebrale o negli arti inferiori.
Cosa favorisce la formazione del trombo? Ci sono tre elementi che fanno parte della TRIADE DI VIRCHOW ( famoso
patologo dell’800 che aveva scoperto come quando si ha la formazione di un trombo almeno uno di questi elementi
deve essere presente:
- alterazioni della parete vasale;
- alterazioni del flusso sanguigno**;
- alterazioni dei componenti del sangue, piastrine o fattori della coagulazione.
Senza almeno una di questi elementi il trombo non si forma.
** anomalie del flusso sanguigno vuol dire per esempio stasi, se io ostruisco o rallento il flusso si può avere formazione
di un trombo; molto frequente in pz che stanno a letto per molto tempo, ed è per questo che si cerca di far muovere
quanto prima chi ha subito un intervento chirurgico o se l’intervento non consente di muovere l’articolazione o il
muscolo si danno dei farmaci per impedire la trombosi.
Quando abbiamo un trombo arterioso solitamente c’è un ateroma su cui il trombo si è formato; in caso di trombo
venoso quasi sempre la causa è un rallentamento del circolo. Le conseguenze :
− trombo arterioso infarto, necrosi a seguito dell’ischemia;
− trombo venoso  sino a quando il trombo rimane là abbiamo un edema della regione, aumento della pressione
idrostatica dei capillari, se si distacca si formano gli emboli.
Quasi sempre gli emboli che troviamo si sono originati da un trombo e per quanto riguarda un distretto frequente è il
polmone (molto frequente, addirittura molto più frequente della manifestazione clinica perché creano ostruzioni in
piccoli vasi e comunque esistono circoli collaterali) quasi sempre originano da trombosi profonda degli arti inferiori.
Cosa succede in condizioni normali?
Noi abbiamo un vaso in cui scorre il sangue; può determinarsi danno sulla superficie endoteliale e in questo caso se il
danno è a tutta parete, vi ho fatto nell’altro corso l’esempio del prelievo di sangue venoso e quando tiro via l’ago, al
termine del prelievo, dopo un po’ il sanguinamento si blocca perché c’è un’immediata vasocostrizione, primo tappo
piastrinico, si attivano i fattori della coagulazione, si forma il coagulo, questo coagulo innesca anche dei meccanismi di
fibrinolisi; perché ciò che da consistenza al tappo è la fibrina che imbriglia le piastrine. Tutto questo fornisce il tempo
per la riparazione del danno e tutto ritorna come prima. ( 12) immaginate che la freccia si l’ago introdotto e rimosso e
sotto c’è la fase di riparazione.

Quando questo accade in assenza di un danno evidente (o meglio noi il danno non lo vediamo perché magari non c’è
stata emorragia ma il danno c’è per le C.E.) si attiva la cascata della coagulazione sulla superficie del vaso andando ad
ostruirlo. I tre elementi che andiamo a considerare per un’ alterata fisiologia dell’emostasi sono l’endotelio, le piastrine
e i fattori della coagulazione;
1. Endotelio: riguardate ciò che abbiamo detto prima. Serve per proprietà antitrombotiche e pro-trombotiche. Fa
si che il trombo si formi solo quando serve. Se tutto funziona bene queste sostanze: NO, antitrombina,
prostaglandina, trombomodulina e proteina C (che non è la proteina della fase acuta, questa serve per spegnere
la cascata della coagulazione); sostanze che inducono la fibrinolisi bilanciate da fattore di von Willebrand,
fattore tissutale, o inibitori dell’attivatore del plasminogeno. A seconda che prevalga l’uno o l’altra di queste
due componenti l’endotelio favorirà o meno la formazione dei trombi. Ricordate che tutto il processo
dell’emostasi inizia con la fase vasale, per cui pur avendo normale il numero delle piastrine e i fattori della
coagulazione ci sono alterazioni dell’emostasi se ci sono problemi vasali. (cerchiati in rosso ci sono le classi
dei processi senza andare nello specifico: come tolgo l’ago dal vaso il primo processo è la costrizione vasale e
se ho problemi nella capacità di rispondere a stimoli che portano alla vasocostrizione ci sono manifestazioni
emorragiche; ci sono molte patologie che determinano mal funzionamento delle cell endoteliali forse la più
comune e studiata è la malattia di von Willebrand e ci possono essere anche alterazioni della struttura che si
trova al di sotto delle cell , cioè la membrana basale.
2. L’elemento più importante nella formazione del trombo è la piastrina. Origina dal megacariocita che va
incontro a frammentazione, nell’immagine si nota la diversa dimensione della piastrina rispetto al
megacariocita. Le piastrine si aggregano in seguito a diversi stimoli, ed in laboratorio è facile osservarlo
perché se metto uno spettrometro ed ho le cell in sospensione ho un certo assorbimento della luce, quando
faccio avvenire l’aggregazione ( con ADP o trombossano) le piastrine tendono ad aggregarsi la quantità di luce
che può passare aumenta. Se le cell vengono poi stimolate a dissociarsi l’assorbimento torna quello che c’era
all’inizio, se invece vengono trattate in modo da compattarsi sempre di più, più luce passerà. Le piastrine
devono essere presenti in numero sufficiente e con all’interno le sostanze necessarie. Infatti contengono i
granuli ALFA e i granuli DENSI (21). Contengono calcio, serotonina, fattore di crescita, fibrinogeno… che
vengono rilasciate quando le piastrine vengono attivate e possono servire per amplificare il processo di
aggregazione per impedire la fuoriuscita di sangue; richiamare altri elementi cellulari; amplificare il processo
infiammatorio. Esistono situazioni in cui mancano solo i granuli alfa o solo quelli densi, oppure anche se
presenti il loro contenuto è rilasciato con difficoltà. Pur avendo un normale numero di piastrine in questo caso
è come se non ci fossero dal punto di vista della loro funzione, si parla infatti di PIASTRINOPATIA. Le
piastrine interagiscono con l’endotelio, vanno a legarsi sul fattore di von Willebrand, e sulle piastrine abbiano
delle strutture glicoproteiche che servono per riconoscere il fibrinogeno e fare dei ponti piastrina-piastrina
tramite il fibrinogeno. Ci sono patologie in cui c’è un deficit di queste glicoproteine, o di quella che si lega al
fattore di von Willebrand e in questi casi avremo dei quadri clinici caratterizzati da alterazioni dell’emostasi.
Questo serve perché di fronte a certe manifestazioni cliniche dell’emostasi si possono individuare delle cause
molecolari come deficit di GpIb o GpIIb [le patologie della diapositiva 24 non sono necessarie per l’esame
perché saranno trattate in altri corsi però saperle da ora può essere utile non ai fini dell’esame…ma per il
futuro; insomma se ce le ricordiamo è meglio!] . Quindi le piastrine interagiscono con le C.E. tramite proteine,
se queste sono alterate questa interazione avviene in maniera scorretta e si hanno alterazioni dell’emostasi.
Normalmente: Danno endoteliale  adesione piastrine che vengono attivate  rilascio delle sostanze dei
granuli  ADP che è un attivante delle piastrine; acido arachidonico e da questo il trombossano che è un
potente aggregante  vengono esposti sulla superficie dei complessi fosfolipidici che servono per attivare la
 via intrinseca della coagulazione e le cell endoteliali danneggiate liberano fattori tissutali che attivano la via
estrinseca  si forma il tappo piastrinico (emostasi primaria) con la cascata della coagulazione si forma il
tappo piastrinico secondario  stabilizzazione delle piastrine sulla superficie che è stata lesionata. Se io parlo
di alterazioni dell’emostasi primaria e della secondaria entrambe possono essere su base genetica o su base
acquisita. Per esempio se l’aggregazione si basa sul fatto che le piastrine devono stare a contatto fra di loro
tramite ponti di fibrinogeno, se il fibrinogeno tende a diminuire o è carente acquisisco una condizione per cui
l’aggregazione primaria è deficitaria. Se invece mi mancano i recettori delle glicoproteine è sempre l’emostasi
primaria che è deficitaria. Per l’emostasi secondaria ci sono un sacco di malattie che interessano il contenuto
dei granuli più o meno carente; ci sono situazioni di alterazioni enzimatiche. Ce ne sono una serie su base
genetica e tutta un’altra su base acquisita; tra quelle acquisite vale la pana di ricordarne solo una che è molto
più frequente di quanto crediate ed è l’inibizione data da aspirina o da altri inibitori delle Cox che bloccano la
produzione di tutta una serie di fattori dell’aggregazione piastrinica, come il trombossano. Però ci sono molte
situazioni a carico dei recettori o delle sostanze che vengono liberate per cui pur non essendo l’individuo non
predisposto geneticamente può andare incontro ad alterazioni nell’età adulta.

Per quanto riguarda la trombosi, quelle tre caratteristiche individuate nell’800 e ancora valide (ipercoagulabilità,
danno endoteliale e alterazione del flusso); in alcuni schemi le tre situazioni sono collegate a dimostrare che una
influenza l’altra anche se in teoria una solo può formare il trombo. (50) Qui abbiamo un trombo formato da testa,
corpo e coda e le bande di colore rappresentano diverse componenti cellulari: all’inizio c’è una prevalente
componente piastrinica, poi la fibrina, a seconda del distretto potremo avere anche altri elementi cellulari in
particolare globuli rossi, e questo da una striatura del trombo che possiamo osservare.

Le parti inserite tra […] sono riassunte perché erano digressioni inutili ai fini dello studio,
sulle differenze del corso di laurea ai suoi tempi e ai nostri, e cose simili.

Rossella Caria