LEZIONE DI FISIOPATOLOGIA DEL 27/04/07 di MARCELLO NOLI

Cirrosi epatica
Si possono dare diverse definizioni,ma i concetti più importanti di tale patologia sono quelli
dell’irreversibilità(sebbene qualcuno l’abbia messa in dubbio) e il sovvertimento totale della struttura. La
cirrosi è una situazione ben definita patologicamente,associata a uno spettro di manifestazioni cliniche
caratteristiche. Più specificatamente è una lesione cronica irreversibile del parenchima epatico con presenza
di necrosi,fibrosi associata a rigenerazione epatica nodulare.
Gli aspetti morfologici della cirrosi sono molto legati alla necrosi epatocitaria,il collasso della trama del
reticolo di sostegno con deposito di tessuto connettivale e sovvertimento totale del letto vascolare e
rigenerazione nodulare. Capite bene che il fegato in questione non funziona bene e la circolazione è
sovvertita.
Suddivisione delle cirrosi:
-CIRROSI ALCOLICA,che non è rara. Il problema dell’alcolismo nella nostra società è presente
-CIRROSI POSTEPATITICA (o post necrotica)
-CIRROSI BILIARE
-CIRROSI CARDIACA
-CIRROSI METABOLICA,dovuta a varie patologie
-CIRROSI AD EZIOLOGIA VARIA
La cirrosi alcolica è una cirrosi micronodulare, viene chiamata cirrosi di Laennec. In corso di epatopatia
alcolica possiamo avere steatosi e appunto epatopatia che possono evolvere in tale forma di cirrosi.
La cirrosi postnecrotica, che si manifesta dopo per esempio epatite virale,dunque dopo necrosi,è una forma a
grossi noduli.
La cirrosi biliare può essere primitiva o secondaria,comunque è la conseguenza di una prolungata ostruzione
delle vie biliari intra o extra epatiche con ridotta secrezione di bile,distruzione del parenchima epatico con
fibrosi progressiva. La primitiva è tipicamente localizzata all’interno del fegato,è una forma autoimmune e
non è tanto rara. La forma secondaria è conseguenza di lunga ostruzione del coledoco e dei suoi rami
principali(dunque le vie biliari extra epatiche).
La cirrosi cardiaca si chiama così perché una grave insufficienza congestizia del cuore destro determina un
danno epatico cronico, perché il ritorno venoso dalla cava viene a essere deficitario e quindi c’è congestione
a livello del fegato.

Insufficienza epatica (quando all’esame siete in difficoltà su una insufficienza d’organo è sempre bene
ricordare le funzioni di esso)
Essa è una sindrome clinica che compare quando la massa del fegato è inadeguata a sostenere le funzioni
metaboliche, detossificanti e sintetiche. Ricordatevi che il fegato svolge un ruolo importante nella sintesi
proteica e non solo. Tale insufficienza è espressione di una grave lesione epatica,che può essere diffusa o
parziale,che porta alla diminuzione se non alla soppressione delle funzioni del fegato contemporaneamente.
Quindi una grave insufficienza epatica non è compatibile con la vita. Le insufficienze possono definirsi
acute o croniche e ciò dipende dalla noxa,pensate all’accumulo di paracetamolo(infatti una assunzione
smodata di esso porta a una necrosi epatica acuta e questa determina una insufficienza epatica acuta).
Le manifestazioni cliniche di una insufficienza epatica:
-In primis,l’edema. Abbiamo detto l’altra volta che il fegato è l’organo deputato alla sintesi
proteica,abbiamo 6-8 gr/dl di proteine totali,di cui la metà,circa 4 gr,sono costituite da albumina,che è una
proteina a basso peso molecolare fondamentale per la regolazione della pressione colloido-osmotica.
L’albumina richiama liquidi e se questo meccanismo viene a mancare,si crea l’edema,le cui cause non sono
solo le insufficienti produzioni di proteine.
-Oltre gli edemi abbiamo anche,dal punto di vista clinico,manifestazioni emorragiche perché i fattori della
coagulazione sono prodotti dal fegato e,se esso non funziona bene,verranno a mancare le proteine della
coagulazione,quindi manifestazioni emorragiche.
-Disturbi endocrini. Infatti gli estrogeni (che vengono prodotti in piccola quantità anche nell’uomo) non
vengono degradati in caso di insufficienza epatica e così abbiamo l’iperestrogenismo. Anche l’aldosterone
per esempio può andare incontro a mancata degradazione.
-Si manifestano alterazioni gastro-enteriche in caso di insufficienza epatica,quindi avremo
vomito,nausea,diarrea.
-Avremo ascite,cioè presenza di liquido in cavità peritoneale.
-Anemia.
-Prurito.
-Ittero.
-Ipotensione.
-Tachicardia.
Questi ultimi quadri (soprattutto ipotensione e tachicardia) sono dovuti al fatto che,se i liquidi abbandonano
il circolo vascolare,si crea un’ipovolemia,la pressione arteriosa diminuisce e il sistema cardiaco sopperisce a
tale situazione di disagio con un aumento della frequenza cardiaca. Vedremo gli itteri. Avremo come
manifestazione di insufficienza il prurito perché gli alti livelli di bilirubina determinano ciò.
Nelle forme gravi e molto avanzate di insufficienza epatica avremo Encefalopatia epatica:
Un insieme di sintomi neurologici con alterazione della circolazione portale. In pratica nella Encefalopatia
epatica il paziente perde la lucidità e questo è dovuto all’iperammonemia. Si crea molto ammonio che non
viene degradato e ciò fa “sfarfallare” il paziente.
Allora riassumendo,in caso di insufficienza epatica si ha:
• come primo segno ittero,il metabolismo della bilirubina è alterato
• dunque ipoalbuminemia (ridotta sintesi di albumina)
• alterazione della produzione dei fattori della coagulazione,dunque emorragie(qui le definisce
coagulopatie più in generale)
• coagulazione intravascolare disseminata (sindrome drammatica in cui si associano fasi di
ipercoagulabilità a fasi di emorragie,dovute proprio alla perdita dell’equilibrio che regola la
coagulazione)
• iperammonemia,dovuta all’alterazione del ciclo dell’urea
• fetor hepaticus (odore che da lontano si riconosce)
• aumento delle transaminasi, che sono degli enzimi che aumentano in circolo quando c’è necrosi
epatica,come nel caso dell’epatite dove i livelli di tali enzimi arrivano anche a 2000
• poi abbiamo ginecomastia,atrofia testicolare,eritema palmare,spider nevi,che sono tutti legati
(soprattutto i primi) alla ridotta degradazione di determinati ormoni.
Notiamo,quando c’è insufficienza epatica,uno stato confusionale,tremori (flapping tremor),alterazioni
dell’umore,che possono sfociare in un coma all’improvviso sempre a causa dell’alterazione del ciclo
dell’urea,infatti il medico in questi casi,richiede sempre un dosaggio dell’ammonio.
Poi abbiamo ascite (altro sintomo dell’insufficienza epatica)
Un accumulo di liquido nella cavità peritoneale. Normalmente è un trasudato (poche proteine e solo
albumina che è piccola) che si può notare palpatoriamente, visitando il paziente,oppure ecograficamente e
questa falda liquida cambia posizione come cambiate la posizione del paziente. Naturalmente la maggiore
causa di ascite è la insufficienza epatica ma possono essere anche altre (sindrome nefrosica,scompenso
cardiaco…). La patogenesi dell’ascite è complessa. Ricordatevi che nell’ascite c’è un iperaldosteronismo
secondario,cioè mancata degradazione dell’ormone,che richiama sodio e acqua e in questo caso il
meccanismo è sollecitato in quanto c’è ipovolemia.
Dunque se c’è una diminuzione di sintesi dell’albumina(insufficienza epatica),diminuisce la pressione
oncotica, i liquidi fuoriescono e vanno nei tessuti extravasali, la volemia scende,l’organismo se ne accorge e
libera più aldosterone, che richiama sodio e acqua e così si determina iperaldosteronismo secondario che
non fa altro che peggiorare l’ascite.
Abbiamo inoltre l’ipertensione dei sinusoidi epatici,in quanto, poiché la circolazione epatica è
sovvertita,aumenta la pressione a livello dei sinusoidi (che è una pressione idrostatica)che favorisce l’ascite.
Dunque ricapitolando,in caso di insufficienza epatica,si ha diminuzione della sintesi di
albumina,diminuzione della pressione oncotica, diminuisce il volume plasmatico e l’organismo libera
renina,quindi aldosterone,ormone antidiuretico,e aumenta il riassorbimento renale di sodio e acqua,che
determina ascite.
Nell’ambito delle insufficienze epatiche bisogna ricordare la sindrome epato-renale.
Essa è caratterizzata da insufficienza renale secondaria,quindi dipendente da una insufficienza epatica acuta.
Tale sindrome colpisce prima fegato poi rene. Quindi avremo tutti i quadri di insufficienza renale con
azotemia e creatinina che tendono ad aumentare (normalmente la creatinina non deve superare l’1,2
mg/dl).Ma l’azotemia può aumentare anche in caso di disidratazione (dunque bisogna stare
attenti!).Mediamente le azotemie aumentano d’estate perché la gente tende a essere un po’ più disidratata,
ma in questi casi la creatinina tende a rimanere normale. Tornando alla sindrome epato-renale,noi notiamo
in essa una diminuzione della perfusione renale e del filtrato glomerulare,che determina una grave
insufficienza renale in corso di una grave insufficienza epatica.
Arriviamo alla colestasi.
Essa è una insufficiente secrezione biliare che si accompagna all’accumulo nel sangue di sostanze
normalmente escrete nella bile,prevalentemente bilirubina,sali biliari e colesterolo. Quali sono i segni della
colestasi? Ittero,prurito e xantomi cutanei. Quello che succede in corso di colestasi è un grosso accumulo di
tali sostanze per via della stasi di pigmenti biliari nel parenchima epatico con grande sofferenza epatica. Ciò
non fa che peggiorare la situazione e determina la proliferazione dei dotti biliari con necrosi e fibrosi degli
spazi portali.
Arriviamo all’ittero.
Esso è una pigmentazione patologica della cute e delle mucose causato da una aumento della concentrazione
della bilirubina (che può essere diretta o indiretta) nel sangue. Normalmente abbiamo 1 mg/dl di
bilirubina,inoltre siccome tra noi Sardi vi sono portatori di microcitemia,tendiamo ad avere livelli superiori
di bilirubina,anche perché la sindrome di Gilbert in Sardegna non è così rara. In tale malattia il legame tra la
bilirubina indiretta e il fegato(epatocita) è deficitaria e dovete sapere che il valore di essa aumenta col
digiuno. Dunque tornando all’ittero,lo definiamo come un aumento di bilirubina totale superiore a 3 mg/dl e
pensate che normalmente non deve superare l’1 mg/dl (di cui 0,75 è indiretta e 0,25 è diretta).Notiamo che
tutte le situazioni in cui vi è distruzione dei globuli rossi e dell’Hb generale,che significa anche turn over
dell’eme,determina un aumento di questa seguente via:la parte globinica degli eritrociti viene riutilizzata o
degradata,l’eme tramite delle ossigenasi diventa biliverdina,poi bilirubina,bilirubina glucuronide,
urobilinogeno e poi escreta con le feci. Inoltre volevo ricordarvi che tale via è aumentata anche quando c’è
una eritropoiesi inefficace.(Il prof legge la diapositiva)”Metabolismo ed eliminazione della bilirubina:la
produzione di bilirubina dall’eme deriva in buona quota dalla degradazione degli eritrociti senescenti
circolanti e in parte minore dalla degradazione delle proteine tissutali che contengono l’eme. La bilirubina
intraepatica è legata all’albumina sierica e trasportata al fegato. L’assorbimento epatocitario successivo al
processo di coniugazione con l’acido glucuronico danno luogo a metaboliti mono- e diglucuronizzati che
risultano idrosolubili e prontamente secreti con la bile. La flora intestinale determina una nuova
deconiugazione della bilirubina e la degrada in urobilinogeni “.
Gli itteri li dividiamo in pre-epatici, epatici e post-epatici.

La forma diretta della bilirubina può essere escreta anche dal rene e diventa idrosolubile perché si lega con
l’acido glucuronico; mentre quella indiretta è liposolubile e non può essere escreta dal rene. La diretta ha la
sede nell’epatocita,quella indiretta nel reticolo istiocitario. Quindi,nella sindrome emolitica del neonato,il
problema è che tutta la bilirubina è liposolubile,indiretta e così va a occupare i nuclei della base
determinando danni irreversibili;ecco perché il neonato con una bilirubina indiretta un po’ alta viene
sottoposto a raggi UV,infatti essi tendono a rendere idrosolubile la bilirubina e così la quota liposolubile
crolla.
Nell’ittero emolitico la bilirubina è indiretta,mentre nell’ittero ostruttivo, poiché si crea un’ostruzione a
valle del fegato,il legame della bilirubina con l’epatocita si crea,ma essa non può passare a causa della
ostruzione,per esempio a livello del coledoco. Dunque in questo ittero le feci sono caratteristicamente
chiare,al contrario nell’ittero emolitico,le feci sono scure e la bilirubina è indiretta.
Le alterazioni del metabolismo che conducono ad ittero sono:
-rilascio eccessivo di pigmento eme,per esempio un ittero dovuto ad emolisi
-ridotta captazione epatica
-alterata coniugazione di bilirubina
-anomala escrezione intraepatica di bilirubina
-ostruzione della via biliare intra ed extra epatica.
2° ora

Gli itteri sono distinguibili in :

-iperbilirubinemia non coniugata
-iperbilirubinemia prevalentemente coniugata
Nel primo caso avremo eccesso di produzione di bilirubina,quindi vediamo questa forma nelle anemie
emolitiche,nell’eritropoiesi inefficace,tipo talassemie,e nel riassorbimento di sangue nelle emorragie interne.
Sempre nell’ambito delle forme non coniugate vediamo ridotta captazione epatica. Abbiamo interferenze di
farmaci per il trasporto di membrana della bilirubina. Ancora,la sindrome di Gilbert(alterato legame della
bilirubina non coniugata con l’epatocita) è racchiusa in questo gruppo.
Dunque ricapitolando in questo gruppo:
-eccesso di produzione della bilirubina
-ridotta captazione epatica
-alterata coniugazione della bilirubina,tipicamente l’ittero fisiologico del neonato,in cui c’è una minor
maturazione del fegato con la uridin transferasi che è meno attiva.
Nel secondo caso ci sono tutta una serie di sindromi particolari,tipo la sindrome di Roton e di Dubin-
Johnson,dovuta a un’alterazione del trasporto della bilirubina nella membrana canalicolare oppure una
diminuita escrezione epatica della forma coniugata. Molte di queste malattie sono autosomiche dominanti e
alcune recessive. In tale secondo gruppo rientrano anche quelle forme dovute a ostruzione,infatti il legame
con il fegato c’è,ma l’escrezione tende a essere alterata. Tipicamente la calcolosi delle vie biliari,in cui un
calcolo unico raramente da questa forma,invece più calcoli piccoli che sono nella colecisti,che passano nel
coledoco possono dare più probabilmente ittero ostruttivo. Vediamo anche il carcinoma della testa del
pancreas,che è un tipico esempio di ostruzione biliare di tipo extra epatico. Inoltre atresia biliare,stenosi
biliare,colangiti e infezioni(pensate che ci sono dei parassiti che colonizzano le vie biliari).

Sindrome di Reye
Malattia caratterizzata da steatosi ed encefalopatia,colpisce i bambini sotto i 15 anni,è una malattia acuta,la
cui eziologia è poca nota. Sono individui che hanno una lesione progressiva del sistema nervoso centrale
assieme a un danno epatico. Quindi è una malattia prevalentemente pediatrica grave. Si associa a
ipoglicemia. Si pensa a degli agenti virali,di cui però poco si conosce. Avendo steatosi abbiamo una
degenerazione grassa epatica con alterazione di altre strutture tipo i tubuli renali. Il problema è che sono dei
bambini dall’evoluzione rapida della malattia che porta ad edema cerebrale,stato stuporoso,ittero
scarso,epatomegalia e quindi la mortalità è molto alta.

Adesso parliamo di tre sindromi metaboliche che portano ad epatopatia.

La prima è l’emocromatosi
Essa è l’accumulo eccessivo di ferro in diversi organi,ma soprattutto fegato e pancreas,determinando
insufficienza epatica. La forma classica genetica è di tipo recessivo e l’accumulo di ferro,dovuto a un difetto
del riassorbimento può essere davvero notevole. Tale massivo accumulo di ferro,dovuto a un forte
riassorbimento,determina cirrosi micronodulare. Inoltre,in tale malattia si ha anche diabete mellito perché il
ferro si va a localizzare nel pancreas e va a distruggere le beta cellule. Si ha inoltre pigmentazione cutanea
perché questo ferro va a depositarsi nel sottocute,ma non solo perché ci sono anche diversi problemi
ormonali annessi. Vedete i soggetti con emocromatosi hanno la pelle molto scura. Il fulcro del problema è
una proteina che determina riassorbimento del ferro,così,se questa è alterata,tale processo è accelerato.
Dunque noi notiamo che con questo accumulo di ferro si determina una lipoperossidazione dei tessuti dove
si deposita e,come stato reattivo,si ha l’iperproduzione di collagene. Questa che abbiamo visto è la forma
classica genetica, ma vi sono diverse cause che danno la forma secondaria…pensate a un sovraccarico
parenterale di ferro (adesso è raro);pensate a pazienti che un tempo facevano carichi di ferro per via
endovenosa potevano arrivare a una emocromatosi secondaria. Oppure si manifesta tale
malattia(emocromatosi secondaria) in caso di anemie severe associate a eritropoiesi inefficace che
determinano il classico accumulo di ferro. Infine l’emocromatosi secondaria si può avere anche per una
epatopatia alcolica per una serie di questioni.
Malattia di Wilson
Malattia che è frequente in Sardegna ed è di carattere autosomico recessivo. Essendo noi Sardi una
popolazione molto omogenea,ci saranno diversi portatori,dunque,se due di essi si incontrano c’è una forte
possibilità che la malattia affiori. Tale malattia si caratterizza per un’alterazione del metabolismo del
rame,in pratica abbiamo un deficit di ceruloplasmina,che è la proteina che trasporta il rame.
Vedete,l’incidenza di malattia è 1 caso su 30000 nati vivi. In questo caso avremo un accumulo di rame nel
fegato,pancreas,encefalo e occhio e tale situazione(accumulo di rame) fa si che ci sia un insufficienza
epatica.

Deficit di Alfa 1 Antitripsina

Malattia recessiva caratterizzata da livelli molto bassi di questo inibitore della proteasi che determina diversi
problemi gravi tra cui l’insufficienza epatica. Tale deficit conduce ad enfisema,in cui i setti alveolari
vengono distrutti,la componente elastica prevale e si determina insufficienza respiratoria ma non
solo,abbiamo infatti nel fegato quadri di epatiti,cirrosi e cancro.