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15-01-2007

IPERSENSIBILITA’ 3° TIPO E PATOLOGIE DA IMMUNOCOMPLESSI

Chiarimento sulla lezione precedente e riepilogo:


Ipersensibilità di 1° tipo
Classici esempi di questo tipo di reazione sono le malattie allergiche. La cellula chiave implicata in
questo meccanismo di danno è il mastocita mentre le cellule vaso-effettrici sono gli eosinofili.
L’anticorpo coinvolto appartiene alla classe delle Ig E.
Gli “Imenotteri” sono una classe di insetti (a cui appartengono vespe, calabroni, bombi, api, etc.)
che iniettano il proprio veleno causando una reazione allergica, anafilattica immediata.

Ipersensibilità di 2° tipo
In questo caso la citotossicità per la cellula cioè l’azione killing verso la cellula bersaglio è mediata
da un anticorpo di classe IgM, IgG che attiva il complemento quando si tratti di una cellula isolata.
Se la cellula è in un contesto tessutale il danno può essere mediato da cellule fagocitarie oppure da
NK. L’esempio classico è quello della malattia emolitica del neonato oppure, più banalmente, della
reazione emolitica intravascolare da errore trasfusionale nella compatibilità AB0.

Ipersensibilità di 3° tipo
Come nella ipersensibilità di 2° tipo la patologia è data dalla presenza di immunocomplessi con la
differenza che in quel caso l’antigene è corpuscolato (si trova sulla superficie di una cellula in
sospensione come i globuli rossi oppure sulla superficie di una cellula che fa parte di strutture
tessutali) mentre nella patologia da immunocomplessi tipica della ipersensibilità di 3° tipo
l’antigene è sempre solubile e circolante.
Gli anticorpi in questo caso sono in prevalenza di classe IgG.
Noi formiamo continuamente immunocomplessi circolanti poiché formiamo continuamente
anticorpi contro le sostanze estranee con cui veniamo in contatto. Questa situazione si verifica ad
esempio nelle risposte che accompagnano le manifestazioni cliniche come nel caso di una qualsiasi
infezione, oppure si può verificare in casi in cui il contatto con l’antigene è asintomatico e non
viene rilevato dal punto di vista clinico. Tutto questo fa parte della normale biologia.
Di norma noi non sperimentiamo patologie da immunocomplessi perché esistono dei meccanismi
fisiologici che operano una clearance (eliminazione dal circolo di immunocomplessi) in modo che
non provochino danni. La malattia da immunocomplessi si ha quando questo meccanismo
fisiologico non si verifica.

L’ “immunocomplesso” è formato dall’antigene e dall’anticorpo (IgG) che fissa il complemento.


Il complemento svolge un ruolo importante nella solubilizzazione dell’immunocomplesso.
La formazione degli immunocomplessi avviene in linea di massima a livello del circolo e in misura
minore negli interstizi. Nel circolo avviene anche la loro solubilizzazione e la loro rimozione
fisiologica e quando questo meccanismo non funziona è proprio il circolo che ne risente: il danno
caratteristico e marcatore della patologia da immunocomplessi è la vasculite che può essere più o
meno grave fino ad arrivare ad una forma di vasculite necrotizzante.

Come si formano gli immunocomplessi?


Sia nel caso di infezione, sia nel caso di contatto non infettivo, abbiamo inizialmente l’antigene
libero. Successivamente, nei tempi necessari per avere una risposta di tipo IgG, si ha la formazione
in circolo di immunocomplessi tra antigene e anticorpo. Man mano che sale la concentrazione di
anticorpo e tende a decrescere quella dell’antigene si formano complessi sempre più voluminosi
fino a che ad un certo punto, per la riduzione della quantità di antigene, i complessi che si formano
sono poco voluminosi. (vedi lucidi 7,8,9).
Distinguiamo:
- una fase di ascesa rapida della concentrazione dell’antigene;
- una fase in cui comincia la risposta anticorpale e l’anticorpo prodotto viene impegnato nella
formazione di immunocomplessi circolanti con l’antigene che è ancora in eccesso rispetto
all’anticorpo;
- una fase in cui, man mano che continua la produzione di anticorpo, si arriva ad un livello di
equilibrio tra concentrazione relativa di antigene e di anticorpo. E’ intorno a questa
concentrazione che può verificarsi la patologia da immunocomplessi.
- una fase in cui si ha una diminuzione progressiva dell’antigene rispetto all’anticorpo (che
continua ad essere sintetizzato) e quindi si ha una riduzione delle dimensioni dell’
immunocomplesso stesso.

La fase di equivalenza si accompagna alla formazione di complessi di dimensione intermedia che


vengono comunque solubilizzati cioè frammentati, dalla attività enzimatica del complemento, in
strutture di dimensioni minori. Questo consente caricamento dell’ immunocomplesso di piccole
dimensioni sugli eritrociti che posseggono sulla loro superficie dei recettori per il complemento
(CR1) che caricano l’ immunocomplesso a cui è legato il complemento e lo trasportano verso gli
organi più ricchi di cellule fagocitarie (milza e fegato) dove vengono rimossi.
Il globulo rosso quindi cede il suo carico e riparte in circolo con il suo recettore libero pronto a
caricarsi di altri immunocomplessi. Praticamente il globulo rosso funge da spazzino per gli
immunocomplessi tramite il proprio recettore.

Lucido 4:
Descrive la posizione degli immunocomplessi e degli eritrociti nel flusso in condizioni normali (1)
abbiamo strati di flusso concentrici all’interno del vaso: l’endotelio, il plasma perifericamente, poi
le cellule della serie bianca e al centro infine i globuli rossi e gli immunocomplessi.
Questo garantisce che gli immunocomplessi non vengano a contatto con l’endotelio con possibile
cessione degli immunocomplessi, attivazione del complemento e richiamo di polimorfonucleati.
Quando c’è un eccesso (assoluto o relativo alle capacità di trasporto dei globuli rossi) di
immunocomplessi di dimensioni dannose non tutti possono essere veicolati e una parte resta in
soluzione o in sospensione nel plasma e soprattutto nella zona di flusso a contatto con l’endotelio.
In situazioni adeguate di velocità di flusso o di turbolenza del flusso questi immunocomplessi
possono depositarsi. Casi tipici:
- zone in cui il vaso si ramifica (sperone);
- zone in cui il flusso ematico è lento.

La vasculite da immunocomplessi difficilmente si verifica in grossi vasi ma al contrario è frequente


nei piccoli dove il flusso è lento e dove più facilmente si può avere la deposizione del complesso
sulla parete, l’attivazione della sequenza successiva e il danno alla parete stessa.
Questo tipo di danno può avvenire ovunque ci sia vascolarizzazione e quindi praticamente in ogni
distretto. Ovviamente i distretti particolarmente ricchi di irrorazione come la matassa glomerulare
renale e altre zone dove il flusso è lento è più facile la deposizione. Infatti la glomerulonefrite da
immunocomplessi è una patologia tipica perché concorrono vari fattori:
- il sangue passa (oltre che nella milza) nel rene in quanto organo emuntorio;
- ci passa più volte al giorno;
- il calibro del capillare è ridotto.
La cute è un’altra sede interessata. I vasi comunque sono presenti a livello di tutti gli organi e
apparati e infatti la patologia da immunocomplessi è sistemica anche se ha organi colpiti
prevalentemente e in modo più grave.

Decorso di una malattia da siero


La malattia da siero è stata la prima malattia da immunocomplessi identificata.
Si tratta di una malattia spontanea nei soggetti sottoposti a trattamento con siero animale per la
profilassi nei confronti di alcune patologie. Per esempio dopo esposizione a ferita tetanigena un
soggetto poteva essere protetto con l’inoculazione di un siero anti-tossina tetanica ottenuto da
animale (per esempio il cavallo che essendo un animale grande produce una grande quantità di
anticorpi). Le proteine e gli anticorpi dell’animale sono diversi da quelli umani, venivano
riconosciuti come diversi e perciò erano antigeni che stimolavano la produzione di anticorpi. Dopo
l’inoculazione del siero e la presenza di antigene libero costituito da anticorpi di cavallo,
cominciava gradualmente la produzione di anticorpi contro questo antigene con formazione di
complessi che, quando alla fase di equivalenza tra antigene e anticorpo, precipitavano portando alla
comparsa del quadro clinico. Gradualmente questo si risolveva grazie alla clearance dell’antigene.
In questa fase i soggetti presentavano febbre, dolori articolari, ematuria, proteinuria, ipertensione
arteriosa, oliguria (contrazione della diuresi), quindi un quadro di glomerulo nefrite acuta e
manifestazioni cutanee. Si trattava quindi di una malattia sistemica grave ed impegnativa.
Clinicamente compariva una settimana dopo l’inoculazione del siero e si esauriva nel giro di 7\8
giorni, a cui bisognava aggiungere i tempi di recupero soprattutto anatomico dell’organo. Non tutti i
soggetti (10% circa) sviluppavano questa patologia. Si trattava di soggetti che avevano una
particolare lentezza nel catabolizzare le proteine estranee per cui quando cominciava la risposta
anticorpale c’era sufficiente anticorpo equino da consentire la sommazione di immunocomplessi.
Adesso gli anticorpi usati nella sieroprofilassi sono umani. Non viene più usato il siero animale, al
massimo si può avere una immunizzazione nei confronti di differenze allotipiche tra individui.
Un fenomeno del genere si può vedere con certi farmaci (potenzialmente tutti) in certi individui
dove il farmaco rappresenta l’antigene libero e l’immunocomplesso si forma tra il farmaco e
l’anticorpo e ha lo stesso andamento. Quindi ai farmaci sono spesso associate malattie sierum-like.

Ag libero + Ab = immunocomplesso
L’attivazione della via classica del complemento porta alla formazione di C3a e C5a, due
anafilotossine che sono in grado di attivare direttamente basofili e mastociti. L’attivazione dei
basofili comporta la degranulazione degli stessi e la liberazione di ammine vasoattive che agiscono
localmente sul vaso determinando dilatazione e aumento della permeabilità. Questi due fenomeni
comportano un ulteriore rallentamento del circolo e un più facile deposito di immunocomplessi.
L’attivazione di basofili (che producono inoltre PAF) e del complemento portano anche
all’attivazione delle piastrine che a loro volta producono ammine vasoattive e all’aggregazione
piastrinica.
Il complemento attraverso vari fattori chemiotattici richiama i neutrofili localmente. Questi si
legano agli immunocomplessi che si sono depositati e che li attivano in modo che essi scarichino
all’esterno gli enzimi lisosomiali con danno anatomico locale. Questo fenomeno favorisce
ulteriormente l’aggregazione e il deposito delle piastrine. Avremo così dei fenomeni che da un lato
possono essere di tipo emorragico con necrosi della parete, dall’altro possono essere di tipo
trombotici con microtrombi e infarti a valle.

Fattori che influenzano la patogenicità:


- dimensioni;
- carica. I complessi positivi tendono a depositarsi più facilmente lungo le membrane che
hanno carica negativa.
- Concentrazione (intorno all’equivalenza)
Tempo impiegato dagli immunocomplessi a formarsi e depositarsi:
- se si formano lentamente interessano la membrana basale a livello renale ma difficilmente vanno
oltre l’epitelio;
- se si formano rapidamente si può avere anche attivazione di neutrofili al di là della membrana
basale e quindi un infiltrato infiammatorio con danno più grave.

Alcuni soggetti hanno un deficit di recettori sui globuli rossi. Questo può portare ad un deficit nello
smaltimento degli immunocomplessi stessi. In realtà il deficit che più spesso si associa a patologie
da immunocomplessi è quello di C4 e C2 geneticamente determinato.
La mancanza di C4 e C2 compromette l’attivazione per via classica del complemento e in
particolare compromette le funzioni di solubilizzazione che favorisce la rimozione degli
immunocomplessi. L’allele nullo per C4 e C2 è particolarmente frequente nei soggetti con lupus
eritematoso sistemico, classica patologia da immunocomplessi.

Reazione di Arthus
Il meccanismo è analogo ma in questo caso si ha un soggetto già immunizzato e l’esposizione è di
tipo locale.
Lucido 15.
Sperimentalmente si inietta localmente in un animale immunizzato per un determinato antigene
l’antigene verso cui è immune. A livello tissutale sono presenti soprattutto le IgG, e con questo tipo
di anticorpo l’antigene iniettato forma l’immunocomplesso. Anche in questo caso si ha l’attivazione
del complemento e delle mast cell tessutali presenti, la vasodilatazione locale e la produzione di
fattori chemiotattici locali con richiamo di polimorfonucleati dal circolo favorito dalla
vasodilatazione e dall’aumento della permeabilità capillare. L’arrivo e l’attivazione dei neutrofili
per mezzo dei recettori per le Fc delle IgG e per il complemento, fa si che essi scarichino gli enzimi
litici de fagocitosi frustra portando al danno tessutale.
Spontaneamente questa esposizione locale si ha nei confronti di antigeni inalati come muffe e
antigeni animali. La sede del danno è il polmone. Si tratta soprattutto di malattie professionali.
L’esposizione porta ad una sensibilizzazione delle IgG. Successivamente l’esposizione delle
mucose porta localmente alla formazione di immunocomplessi con danno polmonare. E’ un caso
non raro di cui hanno esperienza i pneumologi e i medici del lavoro.

Associazione con patologie croniche


La patologia da immunocomplessi può anche essere associata ad infezioni croniche, persistenti
dove c’è un continuo rifornimento di antigeni da parte dei patogeni in forma solubile. In questo caso
la concentrazione di immunocomplessi è superiore alla capacità di clearance dei globuli rossi e del
sistema reticolo endoteliale e quindi si può avere un quadro localizzato o sistemico.
Per esempio il quadro della patologia da immunocomplessi si può avere quando si inizia a trattare
una patologia cronica: trattando la sifilide con la penicillina si aveva una massiva distruzione delle
spirochete e una massiva messa in circolo di antigene in un soggetto già immunizzato con anticorpi
circolanti. Tutto ciò comportava un peggioramento delle condizioni cliniche del paziente perché
compariva e si sovrapponeva il quadro clinico della malattia da immunocomplessi prima di avere
gli effetti benefici della terapia. Si è imparato che in certi casi, qualunque sia l’infezione, se il
soggetto ha anticorpi in circolo (infezione cronica) può essere prudente iniziare gradualmente la
terapia.

Forme di autoimmmunità con malattie autoimmuni sistemiche o non organo-specifiche


Si riscontra la presenza di auto antigeni solubili. Non c’è esaurimento possibile di auto antigeni
perché sono costituenti normali del nostro organismo e si ha una formazione continua di
immunocomplessi.
- La malattia classica è il lupus eritematosus sistemico che possiede il meccanismo dominante (ma
non l’unico) tra le patologie da immunocomplessi.
In questa patologia l’antigene è una nucleoproteina di diversi tipi o del DNA e le manifestazioni
cliniche sono l’artrite, la nefrite etc. Il lupus è per definizione una malattia che può colpire qualsiasi
organo e infatti può dare forme di encefalite, pleurite, pericardite, manifestazioni cutanee,
neurologiche (epilessia), psichiche. Questo tipo di manifestazioni sono legate al tipo di meccanismo
patogenetico.
- Poliartrite nodosa artrite che interessa anche vasi di medio calibro ed è legata all’infezione da
virus dell’epatite B;
- Glomerulonefriti poststreptococciche da deposito di antigene a livello renale;
- malattia da siero classica che ormai difficilmente si vede per iniezione di siero ma può essere
causata da farmaci che si comportano come apteni e si legano a proteine self.

Il lupus dà il “rash” a farfalla a cavallo del naso e nelle guance che non sempre è presente ma è
abbastanza caratteristico (vedi lucido 19).
Le forme di lupus che non si associano a questo tipo di eritema vengono chiamate “lupus sine lupo”
perché manca questo marcatore.

Nella patologia da immunocomplessi possiamo evidenziare il deposito lungo i vasi con


l’immunofluorescenza. L’infiltrato cellulare è caratterizzato dalla presenza di neutrofili. Un animale
reso neutropenico non sviluppa malattia da immunocomplessi, infatti il neutrofilo è un elemento
fondamentale nella genesi del danno.