Fisiopatologia

Respiratoria

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 Insufficienza respiratoria

Situazione caratterizzata da un insufficiente apporto di

ossigeno nel sangue attraverso gli atti respiratori per lesioni
funzionali o organiche del sistema respiratorio in senso lato,
non compensabili attraverso le modificazioni del numero e
della profondita’ degli atti respiratori

P O2 < 60 mmHg

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•Insufficienza respiratoria da ipoventilazione

•Insufficienza respiratoria da diminuzione della

capacita’ di diffusione della membrana respiratoria

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INSUFFICIENZA RESPIRATORIA IPOVENTILATORIA

1. Cause extrapolmonari:
• Deficit dei sistemi nervosi regolatori della
respirazione (traumi, neoplasie, lesioni midollari, farmaci)
• Deficit dei muscoli respiratori (miopatie)
• Deficit di escursione della gabbia toracica (cifosi,
scoliosi, fratture pleuriti)
2. Cause polmonari:
• Affezioni che determinano diminuzione di elasticita’
e/o aumento di viscosita’ del tessuto polmonare (fibrosi,
pneumoconiosi)
• Affezioni bronchiali che ostacolano il flusso aereo
broncopolmonare (asma, bronchiti)
• Ostruzioni delle vie aeree, localizzate o diffuse
(corpi estranei, tumori, pneumotorace)
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INSUFFICIENZA RESPIRATORIA DA DIMINUZIONE
DELLA CAPACITA’ DI DIFFUSIONE DELLA
MEMBRANA RESPIRATORIA:
1) Aumento di spessore della membrana respiratoria:
•Interstiziopatie
•Edema polmonare

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 2) Riduzione delle superficie della membrana
respiratoria:
•Exeresi chirurgica
•Atelettasia
•Enfisema
•Bronchite e brochiolite
•Compressione endotoracica (versamenti pleurici, ascite)
•Tumori polmonari

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 3) Riduzione del microcircolo della membrana
respiratoria:
•Enfisema
•Trombosi ed embolia
•Ascessi
•Sclerosi

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EFFETTI DELL’INSUFFICIENZA RESPIRATORIA
•Ipossia
•Iper-ipocapnia
•Cianosi
•Eritrocitosi
•Alterazioni dell’equilibrio acido-base

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 Principali processi patologici bronco-polmonari responsabili
di insufficienza respiratoria:
•Asma bronchiale
•Bronchiti e polmoniti
•Enfisema polmonare
•Atelettasia
•Bronchiectasie
•Pneumotorace
•Edema polmonare
•Pneumoconiosi
•Interstiziopatie
•Tubercolosi
•Trombosi ed embolie polmonari
•Pleuriti
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 ASMA

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 What is this thing called love?
C.A. Porter, 1929

Cosa è l’amore?

L’asma bronchiale e’ come l’amore

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07/04/2008 19
 Perche’ si ha paura dell’asma?

Forse perche’ non si guarisce

Forse perche’ non sappiamo la causa

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 ASMA
•Malattia infiammatoria cronica delle vie aeree
che causa ricorrenti episodi di dispnea con sibili respiratori,
fame d’aria, senso di costrizione e tosse.

•Sintomi generalmente associati a broncocostrizione diffusa

di grado variabile, almeno in parte reversibili spontaneamente o
dopo adeguato trattamento.

•Si ritiene che l’infiammazione provochi un aumento della

reattività bronchiale (broncospasmo) a una varietà di stimoli.

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•La più comune malattia cronica nei paesi occidentali

•Malattia infiammatoria delle vie aeree caratterizzata

da mastociti attivati, eosinofili e linfociti Th2 con aumentata
risposta delle vie aeree in risposta allergeni, inquinanti, esercizio

•Corticosteroidi più efficace trattamento

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Diversi meccanismi coinvolti nella patogenesi di
diversi tipi di asma tutti presentano un quadro
infiammatorio

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 EPIDEMIOLOGIA/PATOLOGIA

•Nel mondo soffrono di Asma circa 300 milioni di persone

•Il tasso di prevalenza tende ad aumentare di circa il 50% per decade
•Il costo sanitario per l’asma è maggiore di AIDS e TBC insieme
•Fattori maggiori che contribuiscono alla morbidità e mortalità per
asma sono mancanza di diagnosi e terapia non adeguata

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 ?
•Aumento della prevalenza dell’asma

•Aumento della severita’ tra i pazienti asmatici

•Effetti collaterali di alcuni farmaci antiasma

•Necessità farmaci che curano

•Trattamento orale efficace senza effetti collaterali

•Trattamento per i casi che non rispondono a CS

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 IPOTESI SULLA CAUSE DELL’AUMENTO DELL’ASMA

•Aumentata esposizioni allergeni:

•Cambi abitazioni: piccole, piu’ calde, piu’ mobili, tappeti
•Piu’ tempo speso indoor (aumentata esposizione→
sensitizzazione)

•Alterata risposta immune secondaria aumento pulizia:

•Diminuzione infezioni a seguito igiene, antibiotici, vaccini
•Modifiche flora batterica intestinale, dieta
cambio da Th1→Th2→Aumento sensitizzazione

•Perdita meccanismi difesa del polmone:

•Dieta, modifiche risposta infiammatoria
•Minor attivita’ fisica
•Aumento obesita’
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Fattori che contribuiscono
•Infezioni respiratorie
•Peso basso alla nascita
•Fattori dietetici
•Inquinamento atmosferico
•Fumo attivo e passivo

Fattori che aggravano l’asma

•Allergeni
•Infezioni respiratorie
•Esercizio fisico ed iperventilazione
•Condizioni metereologihe
•Anidride solforosa
•Cibi, additivi, farmaci
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A simplified scheme of the system of TH1 and TH2 cells. The differentiation of TH1 and TH2 cells
depends on interleukin-12 and interleukin-4, cytokines produced by antigen-stimulated precursor
CD4 T cells. In a regulatory loop, interferon-gamma; from TH1 cells inhibits TH2 cells and
interleukin-4 from TH2 cells inhibits TH1 cells. An imbalance that favors TH2 cells may be important
in asthma.

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 L’asma e’ caratterizzata da cambiamenti cellulari e strutturali
che coinvolgono le vie aeree e il parenchima polmonare.

•Ipertrofia ghiandole mucose

•Infiammazione

•Edema

•Ipertrofia muscolatura bronchiale

•Deficit clearance mucociliare

•Danno epiteliale
La distruzione del parenchima e la fibrosi sono probabilmente
irreversibili, mentre l’infiammazione e’ probabilmente reversibile.
Importante prevenire i danni irreversibili
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 Controllo vie aeree

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07/04/2008 34
Le manifestazioni che osserviamo in corso d’asma originano
dal rilascio di numerosi mediatori dell’infiammazione

Numerosi mediatori sono rilasciati nell’asma

Essi interagiscono tra di loro: inducendo o

modificando l’effetto di altri

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Cellule
infiammatorie Mediatori Effetti
•Mastociti
•Macrofagi •Istamine •Broncocostrizione
•Eosinofili •Leucotrieni •Essudato
•T linfociti •Piastrine •Ipersecrezione mucosa
•Basofili •Trombossani •Cambi strutturali (fibrosi,
•neutrofili •PAF iperplasia cellule
•Piastrine •Bradichinine muscolari,
•Tachichinine angiogenesi, iperplasia
Strutturali •ROS mucosa)
•Cellule epiteliali •Adenosina •Chemiotassi
•Fibroblasti •Endoteline •Iperesponsivita’ vie
•Neuroni •NO aeree
•Cellule muscolari •Citochine
lisce •Fattori crescita
•Endoteliali

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Modello di asma allergico

A, Inhaled allergens (antigen) elicit a TH2-

dominated response favoring IgE
production and eosinophil recruitment. B,
On re-exposure to antigen, the immediate
reaction is triggered by Ag-induced cross-
linking of IgE bound to IgE receptors on
mast cells in the airways. Antigen can then
enter the mucosa to activate mucosal mast
cells and eosinophils. Collectively, either
directly or via neuronal reflexes, the
mediators induce bronchospasm,
increased vascular permeability, and
mucus production and recruit additional
mediator-releasing cells from the blood. C,
The arrival of recruited leukocytes signals
the initiation of the late phase of asthma
and a fresh round of mediator release from
leukocytes, endothelium, and epithelial
cells.

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07/04/2008 39
 Sviluppo dell’asma nella popolazione generale

Ambiente Predisposizione
(allergeni, genetica
inquinanti)

Infiammazione e remodelling vie aeree

Iperreattività

Ostruzione vie aeree

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Appoggiandosi a due servi egli cerco’ di mettersi in piedi, ma subito
ricadde, probabilmente perche’ la densa fuliggine aveva invaso
i suoi polmoni, gia’ per natura deboli e frequentemente affetti da
infiammazione”
Plinio il giovane
Lettera a Tacito VI.16.105 AD, Roma

•Suscettibilita’ innata: predisposizione genetica

•Suscettibilita’ acquisita: Esposizione a fattori ambientali, infezioni

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BPCO: Broncopneumopatia cronica ostruttiva

Malattia caratterizzata limitazione del flusso dell’aria non

completamente reversibile. La limitazione del flusso e’ in genere
progressiva e associata con una anomala risposta del polmone a
particelle nocive e gas

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 Grosso problema di salute pubblica

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07/04/2008 45
 Limitazione flusso nella BPCO

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07/04/2008 47
Sia asma che BPCO hanno alla base un
processo infiammatorio cronico, ma ci sono differenze
•di tipi cellulari infiammatori,
•localizzazione infiammazione,
•differenze nel coinvolgimento sistemico

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BPCO: prevalente coinvolgimento bronchioli e parenchima

Asma: prevalente coinvolgimento vie aeree, ma non parenchima

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07/04/2008 50
ENFISEMA: situazione patologica caratterizzata da abnorme e
permanente dilatazione degli spazi aerei distali al bronchilo terminale,
distruzione delle loro pareti ed assenza di evidente fibrosi. Stretta
correlazione tra elevato consumo di sigarette e enfisema.

Patogenesi: alterazione bilancia proteasi (elastasi)- antiproteasi

(alfa-1-antitripsina).

Istologia: enf. centroacinoso, panacinoso, parasettale.

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07/04/2008 53
BRONCHITE: processo infiammatorio delle vie aeree causato da
numerosi agenti biologici (batteri, virus, micoplasmi), chimici
(fumo sigaretta, inquinanti).
Bronchite cronica: tosse persistente ed espettorazione per un
periodo minimo di 3 mesi per almeno 2 anni consecutivi.
patogenesi: irritazione cronica dovuta a sostanze inalate e infezioni
microbiologiche.
Istologia: metaplasia cellule caliciformi con eccessiva produzione
di muco, accumulo di macrofagi alveolari pigmentati, infiltrati
infiammatori, fibrosi parete bronchiale.

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 Cellule infiammatorie

•Macrofagi
•Neutrofili
•Linfociti T
•Eosinofili

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 Macrofagi

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 Mediatori Lipidici

Prostanoidi
•Prostaglandina E2
•Prostaglandina F2A
•Trombossano

Leucotrieni
•Leucotriene B4
•Cisteinileucotrieni

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Specie reattive dell’ossigeno

•Formazione
•Antiossidanti
•Evidenze per aumento stress ossidativo
•Effetto su fattori di trascrizione, su cellule bersaglio, su proteasi,
su risposta coricosteroidi, su apoptosi

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07/04/2008 60
 Ossido d’azoto

•Formazione
•Perossinitrito

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 Peptidi

•Endotelina
•Bradichinina
•Tachichinine

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Chemochine

Quattro famiglie sulla base del posizionamento di residui

critici di cisteina
•CC
•CXC
•Cm
•CX3X

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 Interleukina 8

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 Citochine

TNF-alfa

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 •Interleuchina 1 beta
•Interleuchina 6
•Interleuchina 10 (ridotta)
•Interleuchina 12
•Interleuchina 13

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 Fattori di crescita
TGF beta

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 Epidermal growth factor

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 Proteasi

Elastina e’ il bersoglio piu’ importante, perche’ c’e’ perdita’

di elasticita’ nel parenchima dei pz. con enfisema e l’elastina
non puo’ essere rigenerata nella sua forma attiva.

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 Proteasi
•Elastasi neutrofila
•Serin proteasi: catepsina G
•Metalloproteinasi della matrice

Antiproteasi
•Alfa 1-antitripsina
•TIMP
•Secretory leucoproteasi inhibitor

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ATELETTASIA: Difetto di espansione del parenchima polmonare
con collabimento degli alveoli e diminuzione del contenuto di aria.
Cause: Ostruzione:muco, tumore, corpo estraneo
Compressione: pneumotorace, cisti, tumore
Contrazione

BRONCHIECTASIA:Alterazione dilatativa pemanente del calibro

delle vie vie aeree, causata da infezioni croniche necrotizzanti dei
ronchi e bronchioli.
Patogenesi: ostruzione bronchiale (tumori, corpi estranei, muco);
condizioni congenite o ereditarie ( bronchiectasie congenite, fibrosi
cistica, deficit mobilita’ ciliare), polmonite. Le infezioni causano
indebolimento e ulteriore dilatazione.

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07/04/2008 78
PNEUMOTORACE: Presenza di gas o aria nello spazio pleurico,
Causata da una rottura nella pleura viscerale (che circonda il
polmone), o nella pleura parietale e la parete della gabbia toracica.

Pneumotorace aperto, chiuso, a valvola.

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07/04/2008 80
EDEMA POLMONARE: Aumento del contenuto idrico
interstiziale del polmone senza passaggio negli alveoli (edema
interstiziale) o con passaggio di acqua negli alveoli (edema alveolare).

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07/04/2008 83
PNEUMOCONIOSI: Quadri patologici caratterizzati da accumulo
di polvere nel polmone.
Fattori determinanti:
•quantita’
•dimensione polvere inalata
•caratteristiche chimico-fisiche
•effetti cumulativi di agenti irritanti
•concomitanti ( p.e. fumo sigaretta).

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Antracosi: accumulo polvere di carbone nei macrofagi alveolari
e interstiziali.

Silicosi: causata da inalazione di biossido di silicio cristallino.

Parte dei macrofagi che fagocitano le particelle di silice sono
distrutti, nello stesso tempo si ha l’atttivazione e il rilascio di
numerosi mediatori dell’infiammazione da parte dei macrofagi
sopravissuti. Formazione di noduli ricchi di tessuto fibroso

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Asbestosi: fibrosi interstiziale polmonare diffusa conseguente
all’inalzaione di fibre di asbesto. Altre manifestazioni: placche
fibrose pleuriche, versamenti pleurici, carcinoma broncogeno,
mesotelioma.
Alla fagocitosi delle fibre di amianto da parte dei macrofagi
consegue la liberazione di fattori chemiottatici e il rilascio di
mediatori fibrogenetici che amplificano la risposta.
Le sostanze presenti nel fumo di sifaretta sembr ache potenzino gli
effetti dell’amianto.

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07/04/2008 88
INTERSTIZIOPATIE: gruppo eterogeneo caratterizzato
fondamentalmente da un interessamentto diffuso ed in genere
cronico del tessuto connettivo polmonare in particolare a livello
della trama interstiziale periferica delle pareti alveolari

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07/04/2008 90
 Risk Factors

•Environmental agents: Smoke, gases, asbest, silica

•Radiation
•ARDS
•SARS
•Bleomycina, busulfan
•Sarcoidosis
•Reumathoid arthritis, systemic sclerosis
•Infections
•Trauma

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07/04/2008 92
 Characteristic features of fibrotic lung
• Tissue disruption

• Variable inflammation

• Interstitial cell activation

• Matrix deposition

• Smooth muscle
hyperplasia

• Cystic airspaces

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 Response to lung injury
?? Wound healing or Fibrosis ??

• Myofibroblast • Myofibroblast
apoptosis persistence

• Scar contraction • Progressive deposition

and resolution of extracellular matrix

• Re-epithelialisation
? • Impaired
re-epithelialisation
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07/04/2008 95
 + - + -
- - +
Proteases Gene Therapy
Antisense Apoptosis
oligos

mRNA DNA transcription + -

Stem Cells Signalling
pathways
Latent GF

-
Receptor Receptor
+ -
binding antagonist
ECM release
+ -
Active
Growth Factor
Binding protein
Recombinant Ab, soluble receptor
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GF +
 It is always matter of balance!

07/04/2008 97
 Cremes: the magic of matrix

Una corretta
distribuzione del
collagene può avere
effetti benefici

07/04/2008 98
SINDROME DA DIFFICOLTA’ RESPIRATORIA ACUTA
(ARDS)

Sindrome caratterizzata da danno diffuso dei capillari alveolari

e dalla rapida insorgenza di una gravissima e spesso fatale
insufficienza respiratoria con cianosi e severa ipossiemia arteriosa,
refrattaria all’ossigenoterapia.
Spesso evolve in un quadro di insufficienza multiorgano

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07/04/2008 101
07/04/2008 102
07/04/2008 103
07/04/2008 104
07/04/2008 105
07/04/2008 106
07/04/2008 107
07/04/2008 108
07/04/2008 109
 Ipossiemia
↓
Iperventialzione
↓
Poliglobulia
↓
Ipercapnia
↓
Acidosi
↓
Cianosi

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07/04/2008 111
07/04/2008 112
07/04/2008 113
07/04/2008 114
 Ipoventilazione

CO2 + H2O → H2CO3 → H+ + HCO3-

pO2↓ pCO2↑ pH↓

Acidosi respiratoria

Iperventilazione

H+ + HCO3-→ H2CO3 → CO2 + H2O

pO2 ↑ pCO2 ↓ pH↑
Alcalosi respiratoria

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 Acidosi metabolica:
•Diabete (aumentato metabolismo acidi grassi,
produzione acido acetacetico
•Diarrea (perdita bicarbonati)
•Insufficienza renale (diminuita escrezione acidi)

Alcalosi metabolica:
•Vomito (perdita idrogenioni e ioni cloro)
•Assunzione di alcali

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 Effetti cellulari e sistemici acidosi
•Iperventilazione polmonare
•Vasocostrizione
•Tachicardia
•Aritmia
•Confusione, sonnolenza, coma
•Iperkaliemia

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Effetti cellulari e sistemici alcalosi
•Ipoventilazione polmonare
•Vasodilatazione e ipotensione
•Ipereccitabilita’ muscolare (convulsione, tetania)
•Aritmie
•Ipokaliemia

07/04/2008 118
Pharnacol. Rev vol 56:515-548, 2004

Asthma, Mackay et al., N Engl Med J, vol344: 350-362, 2001

How do corticosteroids work in asthma?

Barnes PJ, Adcock IM, Ann Inter Med 139:359-370, 2003

07/04/2008 119