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FISIOPATOLOGIA prof.

Atzori lezione del 16\04\07

SISTEMA ENDOCRINO
Quando parliamo del sistema endocrino facciamo riferimento a un sistema composto da varie ghiandole che
hanno localizzazioni diverse all’interno del nostro organismo: quali pancreas, ipofisi, tiroide, surrenali e cosi via.
La caratteristica di queste strutture è di rilasciare messaggeri chimici, quindi sostanze capaci di trasportare
segnali, una volta che hanno reagito con le cellule bersaglio, per determinare poi certe azioni.
Questi mediatori chimici sono chiamati ormoni, hanno diverse funzioni che sono importanti, perché quando
avremmo dei malfunzionamenti di questi messaggeri chimici, avremmo dei malfunzionamenti che potranno
essere a carico della differenziazione e dello sviluppo del sistema riproduttivo, del sistema nervoso centrale del
feto o alterazioni della crescita nell’adolescente, alterazioni a carico di diverse funzioni dell’organismo o mal
risposte dello stesso di fronte a situazioni di stress.
In generale intervengono in diverse funzioni fisiologiche e adoperano risposte diverse secondo il tipo di ormone
che viene ad essere rilasciato.
Quando le azioni di questi ormoni, per cause che cercheremmo di capire, arrivano a non essere garantite
possiamo avere situazioni di aumentata o diminuita funzione, con ripercussioni su quelle che sono le azioni a
livello cellulare.
Degli ormoni sappiamo che devono essere sintetizzati e rilasciati in quantità che possono variare durante la
giornata, oppure durante la settimana, o mensilmente, a seconda dell’ormone; la quantità rilasciata risulta essere
molto spesso influenzata dai livelli di alcune sostanze in circolo: per esempio i livelli di calcio possono
influenzare le concentrazioni di paratormone che deve essere rilasciato, per cui non è solo un ciclo di rilascio
giornaliero o settimanale, ma anche un ciclo in funzione di altri substrati che sono presenti.
Molto spesso gli ormoni agiscono con dei meccanismi di regolazione a feedback: ovvero una volta che viene
rilasciato l’ormone, determina la sua azione, ma il raggiungimento di quell’azione, può segnalare alla cellula
produttrice di quell’ormone: “adesso basta, non produrne più, ho raggiunto il mio scopo”.
Quando invece i livelli tendono a diminuire, quindi diminuisce l’effetto sulla cellula bersaglio, la quantità
rilasciata tende ad essere aumentata.
Un concetto importante, per quanto riguarda gli ormoni, è che agiscono sulle cellule interagendo con specifici
recettori, i quali possono essere localizzati sia sulla superficie cellulare che all’interno del nucleo.
Il fatto che i recettori siano nucleari o sulla membrana cellulare molto spesso dipende dalle caratteristiche
chimico fisiche dell’ormone: se io ho degli ormoni che per le loro caratteristiche chimiche non ce la fanno a
oltrepassare la membrana, ovviamente dovranno trovare un recettore di membrana; se invece le caratteristiche
dell’ormone gli permettono il passaggio nella membrana lipofilica, il recettore non sarà più nella membrana ma
sarà localizzato a livello del nucleo.
Date quelle che sono le notevoli interazioni che esistono tra i diversi ormoni, un problema a carico di una
ghiandola molto spesso non si ripercuote solo con il malfunzionamento di determinate cellule bersaglio, ma gli
ormoni prodotti interagiscono con diverse ghiandole, e i prodotti ormonali di ghiandole diverse risentono del
malfunzionamento anche di una sola ghiandola ( concetto di interdipendenza tra le ghiandole ).
Se per esempio abbiamo una situazione patologica, per la quale una ghiandola secerne alte concentrazioni di un
certo ormone, e quest’ormone va a stimolare un’altra ghiandola aumentandone l’attività, quest’ultima a sua volta
farà diventare iperfunzionanti anche le cellule con le quali va ad interagire ….e cosi via.
Il malfunzionamento di una ghiandola endocrina può portare diverse manifestazioni cliniche, perché ogni ormone
può avere più funzioni.
Tutte le volte che abbiamo un quadro clinico che sembra dovuto a un’aumentata produzione di un ormone
abbiamo una qualche patologia a carico di una ghiandola, infatti esiste la possibilità che delle cellule tumorali,
che provengono da un tessuto non endocrino, siano però capaci di produrre ormoni e quindi possano mimare per
esempio l’azione di una iperfunzione ghiandolare: ossia non è la ghiandola che sta producendo più ormone, ma è
il tumore che ha acquisito la capacità di sintetizzare quel determinato ormone, e come risultato si avrà comunque
un’iperfunzione di quell’attività.
Dal punto di vista delle alterazioni di quella che è la normale fisiologia riguardo una funzione ghiandolare, io ho
fatto questa suddivisione in modo da farvi memorizzare meglio il problema:
possiamo avere una ghiandola che produce in maniera maggiore quel determinato ormone, in questo caso
abbiamo un aumento di funzionalità di quella ghiandola ( per esempio un’iperfunzione tiroidea ), oppure
possiamo avere una diminuzione della sintesi di quella determinata sostanza ormonale ( ipofunzione tiroidea ).
Vedremmo più avanti che queste iper- o ipo-funzioni ghiandolari possono essere classificate come primitive o
secondarie.
Esistono poi delle alterazioni tumorali in cui non abbiamo necessariamente un aumento o una diminuzione della
funzione tiroidea, ma possono essere tumori benigni o maligni, i quali possono causare delle alterazioni a
prescindere che siano delle ipo- o delle iper-funzioni.
Riassumendo possiamo avere: amenti della funzionalità o diminuzione della funzionalità senza quadri di
neoplasia, oppure neoplasie benigne o maligne.
Una volta che una sostanza viene liberata dalla cellula per andare ad interagire con un recettore ha diverse
possibilità:
• può portarsi all’esterno e poi riposizionarsi sui recettori della stessa cellula che ha liberato il composto, e
in questo caso parliamo di segnale autocrino, ovvero è nella stessa cellula che viene liberato l’ormone e
ostruito il recettore;
• molte volte la situazione è tale per cui il recettore si trova su una cellula bersaglio molto vicina, in questo
caso il passaggio è minimo e si parla di segnalazione paracrina;
• quello che invece avviene negli ormoni del sistema endocrino è che, a livello per esempio del pancreas,
avviene la liberazione dell’insulina, questa insulina entra in circolo e percorre distanze nell’organismo per
trovare i recettori con i quali interagire, questa è la segnalazione endocrina.
Per quanto riguarda gli ormoni la lista di queste sostanze è lunga: ci sono alcune sostanze secrete dall’ipotalamo,
sostanze prodotte dall’adenoipofisi e dalla neuroipofisi, dalla tiroide, dalle paratiroidi, a livello del pancreas,
dell’apparato gastrointestinale, dal surrene, dal rene, dalle ovaie e cosi via.
Queste sono alcune delle principali sostanze che possono essere coinvolte nel sistema endocrino, secrete da una
delle ghiandole viste prima.
Tenete presente che per capire eventuali malfunzionamenti dell’ormone, e quindi spiegare situazioni di iper o ipo
funzione ormonale, dobbiamo sapere cosa succede all’ormone.
Quest’ultimo viene sintetizzato, ci sono diverse tappe che portano alla sua produzione, quindi è possibile che la
sintesi di questo ormone non avvenga in maniera corretta, per cui, per esempio, la situazione più semplice è che
ci sia un’alterazione a carico di uno degli enzimi che ne garantisce la normale sintesi, infatti la mancanza o il
malfunzionamento fanno si che la biosintesi sia difettosa.
Non c’è una via biosintetica degli ormoni che sia unica e generale, ogni ormone è a se stante per quanto riguarda
la sua stessa produzione.
Ci sono diversi meccanismi anche per quanto riguarda la secrezione dell’ormone, sono state viste anche
alterazioni a livello della secrezione, che può avvenire in maniera irregolare.
Quando il bersaglio dell’ormone non si trova vicino alla cellula che lo ha prodotto, ma deve essere trasportato
sulla cellula bersaglio, si possono avere problemi anche a carico del trasporto.
Una volta che poi arriva alla cellula bersaglio il cammino dell’ormone non è ancora finito, perché deve andare a
legarsi con il recettore, che deve esserci; questo è un punto importante, perché anche se la biosintesi, la
secrezione, il trasporto, sono avvenuti correttamente, però non è presente il recettore nella cellula bersaglio,
siamo di fronte a una situazione di ipofunzione per quanto riguarda quell’ormone, nonostante l’ormone non sia
patologico.
Se l’interazione tra ormone e recettore avviene, il processo va avanti, si ha la traduzione del segnale sino al
nucleo; ciò è costituito da molte tappe, che si stanno sempre più definendo, perché è possibile che vi siano delle
alterazioni per le quali il segnale finale non arriva correttamente.
Per finire se tutto è andato in maniera corretta ( anche se è sempre possibile in campo patologico che qualcuna di
queste tappe sia alterata ) abbiamo quelli che sono gli effetti funzionali finali dell’interazione ormone-recettore,
con la regolazione a livello dell’espressione di determinati geni.
Un punto molto importante, per quanto riguarda le attività degli ormoni, è il corretto funzionamento dei recettori,
a prescindere che siano nucleari o di membrana, tutti gli ormoni devono trovare il loro recettore per interagirvi,
altrimenti non possono trasmettere il segnale alla cellula bersaglio.
Ci sono delle caratteristiche che il recettore deve avere:
- deve essere il più specifico per quell’ormone, nel senso che a un recettore si deve legare un determinato
ormone;
- il legame deve essere di una certa stabilità, per garantire il passaggio del segnale
- non sempre il complesso ormone-recettore rimangono stabili sulla struttura (nella membrana o a livello
nucleare ) ma possono anche andare incontro a degli spostamenti;
- il recettore è presente in una determinata concentrazione, quindi quando avviene l’interazione tra ormone
e recettore, oltre un certo punto non si possono più far avvenire dei legami, per cui si arriva a quella che è
detta “saturabilità del recettore” oltre quel tanto, che io abbia o non abbia ancora dell’ormone, non ha
importanza, perché non ci sono più recettori con i quali interagire. Ma questi recettori non sono persi per
la cellula, si liberano dell’ormone e possono trasmettere il segnale, ritornano ad essere utilizzati, quindi
c’è un certo riciclo per quanto riguarda i recettori.

Se uno di questi punti non funziona correttamente, abbiamo dei quadri patologici, se vi ricordate, per esempio
nell’ipercolesterolemia familiare, il problema non è solo dovuto al fatto che molti individui hanno alti livelli di
colesterolo, perché mancano i recettori che lo dovrebbero portare dentro e bloccare la sintesi di colesterolo
nuovo, ma ci sono anche situazioni in cui si hanno dei problemi nell’interazione con l’ormone, la formazione di
vescicole sulla membrana, il riciclo del complesso con il recettore e cosi via.
Sapere che ci sono diversi livelli in cui la situazione patologica si determina, è importante perché significa poter
cercare a livello di quale tappa si è verificato il problema e poter intervenire su quella tappa per tornare a quelle
che sono le condizioni normali.
Si può anche verificare il caso che le cellule abbiano insufficienti quantità di recettore quindi è compromessa la
capacità di dare l’avvio alla serie di reazioni che fanno parte della cascata di traduzione del segnale.
Dal punto di vista della composizione, avete gia visto che gli ormoni hanno diverse caratteristiche chimiche,
possono essere piccole sequenze di amminoacidi, piccoli peptidi, o delle sequenze anche abbastanza lunghe da
poter costituire delle vere e proprie strutture proteiche, sicuramente la struttura dell’insulina non è simile a quella
degli ormoni ipotalamici come dimensioni, possono anche essere delle ammine ormonali: adrenalina e
noradrenalina, possono essere derivati degli amminoacidi, per esempio gli ormoni tiroidei, questi infatti derivano
da un metabolismo apposito, oppure hanno caratteristiche di steroidi, quali gli ormoni gluco-corticoidi,
mineralcorticoidi, gonadici.
In questa figura è indicato come ad un ormone corrisponde uno specifico recettore, e questi recettori hanno
caratteristiche diverse: ce ne sono alcuni che hanno la capacità di attivare reazioni di fosforilazione, ci sono
recettori che hanno delle strutture con dei domini transmembrana, in genere ci sono sette parti piegate all’interno
della membrana, e il segnale in questo caso viene mediato dalla C protein, oppure ci sono dei segnali tipici per
l’interazione delle citochine con il loro recettore, che hanno una struttura che, dopo essere stata attivata,
determina altre vie di traduzione del segnale.
Attraverso vie del segnale diverse tra loro, succede che si arriva ad attivare dei fattori di trascrizione a livello
nucleare, e sono questi che una volta attivati daranno origine alla regolazione di determinati geni, quindi verranno
prodotti determinati composti, i quali saranno responsabili degli effetti immediati dell’interazione con il recettore
da parte del fattore di crescita, dell’insulina, della citochina, e cosi via.
Un altro fatto, che qui non si nota molto, è che alcune di queste vie tendono ad incrociarsi, qui per esempio la via
del fosfato che porta come uno degli eventi fondamentali il rilascio di calcio, può essere attivata sia attraverso un
tipo di interazione, sia attraverso un altro tipo di interazione.
Non esiste una via di interazione tra ormone-recettore, ma le vie di traduzione del segnale molto spesso si
sovrappongono.
Queste sono nozioni di biochimica che andrete a guardarvi.
Qua per esempio è indicata l’attivazione mediante proteina adeninciclasi, AMP ciclico, e cosi via.
Se una di queste vie è importante nella regolazione della proliferazione cellulare, e io so che c’è una
modificazione a carico delle strutture che dovrebbero andare incontro a processi di attivazione/inattivazione, e
per un processo patologico rimangono, per esempio, sempre attivi, la proliferazione va avanti senza essere
controllata e quindi si possono avere dei tumori a carico di queste cellule, in cui il meccanismo di regolazione
risulta essere alterato.
La figura precedente rimanda a cose viste con il prof. Columbano.
Una volta che l’ormone è stato rilasciato, viene trasportato con delle proteine ( proteine leganti ) tra le quali una
delle più importanti è l’albumina.
Ricordate che quando abbiamo delle alterazioni per quanto riguarda la concentrazione di albumina, a seguito di
patologie epatiche o renali, per cui abbiamo una ipoalbuminemia, anche il trasporto degli ormoni ne risente,
perché senza questi trasportatori non è facile per queste sostanze raggiungere le cellule bersaglio.
Come trasportatore non abbiamo solo l’albumina, ma ci sono anche le globuline che trasportano gli ormoni
tiroidei, quelle che trasportano ormoni sessuali, quelle degli ormoni corticosteroidi (ovviamente il nome indica la
classe, quali tipi di ormoni vengono trasportati ).
In genere questo tipo di proteine vengono prodotte dal fegato, non solo dal fegato, ma diciamo prevalentemente
da questo, quindi se il fegato non funziona bene possiamo avere indirettamente problemi per quanto riguarda
questi trasportatori.
Bassi livelli di queste proteine si hanno, non solo quando il fegato non funziona bene, ma anche quando, a
seguito di malnutrizione, assumo scarse quantità di proteine.
Se con la dieta entrano poche proteine, il fegato non riesce a sintetizzarne molte.
Quindi malnutrizione, patologie epatiche o perdita di molte proteine come avviene nel corso di alcune patologie
renali, possono influenzare i livelli di alcune delle proteine leganti gli ormoni.
La struttura chimica ci dice anche che esistono ormoni idrosolubili, soprattutto glicoproteine, alcuni piccoli
peptidi e proteine in generale, mentre invece altri sono liposolubili e tra questi abbiamo gli ormoni steroidei e
quelli tiroidei.
Questa differenza è importante perché gli idrosolubili andranno a cercarsi il loro recettore sulla membrana
plasmatica, e quindi manderanno i segnali a partire dalla membrana attraverso le varie chinasi, AMP ciclico,
GMP ciclico, e cosi via.
Mentre quelli liposolubili agiscono su recettori nucleari o citosolici, quindi passano la membrana e lo trovano o
libero nel citosol oppure lo trovano a livello nucleare, dove determinano delle modificazioni su fattori di
trascrizione e diversa espressione del prodotto genico.
Il fatto che siano idro- o iposolubili è una differenziazione dei vari tipi ormonali.
Un altro modo per distinguere gli ormoni è il tipo di legame che si crea con il recettore, che può essere stabile o
può andare incontro a movimento all’interno della struttura cellulare.
L’interazione fissa ormone-recettore l’abbiamo nel caso di quelli idrosolubili, tra cui abbiamo il glucagone,
l’insulina, mentre quelli che hanno il loro bersaglio a livello del citosol o a livello del nucleo danno alterazioni
mobili, e sono estrogeni, progesterone, testosterone, ormoni tiroidei…quindi tutti quelli che passano la membrana
e si spostano con il legando.

Per quanto riguarda le situazioni in cui l’ormone non è normalmente funzionante vediamo lo schema , ci sono
esempi sull’insulina e sul fattore di crescita, ma la situazione può essere simile in qualsiasi contesto.
Qui abbiamo il caso in cui una cellula secerne un ormone, in questo caso l’ormone della crescita, che trova il suo
bersaglio, e il tutto avviene normalmente.
Ma possiamo avere delle situazioni patologiche, quali:
- il recettore c’è ma la sintesi non avviene;
- il recettore c’è ma l’ormone ha una struttura diversa, quindi non riescono a legarsi insieme;
- il recettore manca, quindi che ci sia anche la produzione dell’ormone, non abbiamo nessun effetto;
- c’è il recettore e c’è anche l’ormone dentro la cellula, ma non è sintetizzato o secreto correttamente;
Sono tutte situazioni che portano a un malfunzionamento di quella determinata ghiandola.
Abbiamo l’esempio dell’insulina per la quale avviene più o meno la stessa cosa.
L’insulina viene prodotta normalmente, eppure non trova la possibilità di trasmettere il segnale dentro la cellula,
non viene secreta e i recettori rimangono inutilizzati, oppure il numero di recettori è scarso rispetto alla quantità
di insulina prodotta, quest’ultima è una situazione molto frequente, si verifica nel diabete più comune di tipo 2,
quello caratterizzato da obesità ecc…
Quello che si vede nella patogenesi del diabete è che, in questi pazienti diminuisce il numero di recettori per
l’insulina, per cui le cellule del pancreas producono ormone in eccesso, perché vogliono a tutti i costi che la
cellula esegua una determinata funzione, ma non riescono a raggiungere il loro scopo, perché i recettori per
l’insulina sono troppo pochi, e quindi abbiamo un aumento dell’insulina in circolo.
La situazione è diversa nel diabete di tipo 1, in cui i recettori sono normalmente presenti, ma la cellula non
produce insulina, è la condizione degli insulino-dipendenti, in cui non troviamo concentrazioni di insulina nel
sangue.
Quindi l’insulina aumenta quando i recettori sono pochi, quasi a voler forzare l’avvio del segnale, mentre
ovviamente non abbiamo l’ormone quando il pancreas non è capace di sintetizzarlo.
Il problema è che in entrambi i casi, nonostante i quadri clinici siano diversi, il risultato è lo stesso, si ha
un’iperglicemia, perché l’insulina non è in grado di determinare tutta la serie di segnali dopo l’interazione.
Voi avete una via di traduzione del segnale in cui il risultato finale è la proliferazione o la sintesi di un ormone,
se il ciclo normalmente deve andare incontro a uno spegnimento e a un’attivazione, quando si ha l’interazione
ligando-recettore, può succedere che per via delle mutazioni nelle G protein, venga impedito l’arresto del segnale,
e quindi la via invece di arrestarsi viene diretta verso la proliferazione e la sintesi ormonale, portando alla
formazione di tumori, si è infatti visto che mutazioni di una proteina possono essere alla base del processo
neoplastico.
Le alterazioni degli ormoni possono portare a un aumento o una diminuzione di una determinata funzione, a
prescindere dall’ormone, possiamo avere o una ipofunzione o una iperfunzione.
Nel corso dell’ipofunzione la situazione principale è la ridotta sintesi dell’ormone, se l’ormone non viene
sintetizzato la sua funzione risulterà essere carente, alcune di queste diminuzioni della sintesi possiamo definirle
primarie, ovvero partono da qualcosa che non funziona nella ghiandola, qui le ho elencate partendo da quelle più
semplici, anche se forse meno frequenti, fino a quelle più complicate:
- agenesia o malformazioni, che vuol dire mancanza della formazione di quella ghiandola, se io nasco senza
tiroide, o con la tiroide malformata, o molto piccola, tutto quello che è dipendente dall’attività della
tiroide, risulterà essere carente, quindi avrò una ipofunzione più o meno marcata a seconda di quanto è
malformata o ridotta la tiroide; posso nascere con una tiroide normale ma subire nel corso della vita
processi neoplastici, infettivi, malattie autoimmuni, traumi, situazioni di ischemia, che possono portare a
necrosi, e anche in questo caso la ghiandola viene fatta fuori in parte, e il risultato è comunque una
ipofunzione;
- la base della ridotta sintesi di quell’ormone può anche essere una patologia o un difetto genetico.
Abbiamo visto che tutti gli ormoni hanno dei metabolismi diversi tra loro, e in certi casi anche molto
complessi, ci sono infatti tante tappe costituite da molte reazioni enzimatiche, per arrivare al prodotto
finale. Se c’è qualche difetto nelle vie metaboliche che portano alla sintesi di quell’ormone, abbiamo una
ridotta sintesi e quindi un ipofunzione endocrina;
- alcuni ormoni hanno bisogno di precursori che prendono dalla dieta, alterazioni e disturbi
dell’alimentazione o comunque una non corretta assunzione di cibi, può portare a deficit di quei
precursori;
- alcuni farmaci o sostanze presenti nella dieta possono interagire con la normale sintesi di un ormone, e
anche in questo caso una ridotta sintesi porta a un’ipofunzione endocrina.

In tutti questi casi abbiamo qualcosa che non funziona nella ghiandola che produce quel determinato ormone,
quindi possiamo parlare di ipofunzione primaria.
Per ipofunzione secondaria intendiamo comunque delle riduzioni dell’ormone in circolo, che non sono però
causate da un qualcosa che riguarda la ghiandola, ma l’ormone viene prodotto in quantità minori per via di un
problema che si verifica precedentemente: per esempio nell’asse ipotalamo-ipofisario e ghiandole periferiche,
queste ultime hanno tutta la potenzialità per sintetizzare l’ormone, ma se c’è un deficit a carico dell’ipotalamo o
dell’ipofisi, arrivano a carico delle ghiandole periferiche stimoli ridotti e questo porta a una situazione di
ipofunzione.
Prendiamo per esempio la tiroide, immaginiamo che sia perfetta, se ho un deficit nella produzione di ormone
TSH, anche se la ghiandola tiroidea funziona correttamente, dal punto di vista clinico mi trovo di fronte a
un’ipofunzione tiroidea.
Ovviamente se ho un’ipofunzione primitiva nei limiti del possibile andrò ad agire sulla ghiandola tiroidea per
correggere il deficit, invece nel caso in cui sia un’ipofunzione secondaria e il problema riguardi qualcosa
precedente alla tiroide, non agirò su questa ghiandola, ma sull’ipotalamo o sull’ipofisi per poter correggere
l’ipofunzione.
Le ipofunzioni possono non essere dovute solo alla ridotta capacità di sintesi di un determinato ormone su base
primaria o secondaria, ma possono essere dovute anche a problemi dei recettori delle cellule bersaglio.
I difetti dei recettori sono distinti in due tipi: possiamo avere problemi per quanto riguarda il numero, per
esempio ci sono situazioni in cui i recettori per l’ormone della crescita, l’insulina, o per gli androgeni risultano
essere presenti in quantità inferiori, e bisognerebbe agire sul numero di questi recettori per migliorare la
situazione.
Ci sono altri casi in cui i recettori sono presenti in quantità normali, ma hanno delle strutture qualitativamente
( come configurazione ) alterata, e in questo caso pur essendo tutti presenti non riescono ad interagire.
Ci sono esempi di recettori, per gli androgeni o per la stessa insulina, in cui alla base del processo patologico non
c’è una diminuzione in quantità, ma l’incapacità di legarsi con l’ormone.
Se abbiamo un’ipofunzione per via della diminuzione della quantità di un determinato recettore, può succedere
che altri recettori siano capaci di prendersi quell’ormone che non ha trovato il bersaglio con il quale interagire, se
quest’ormone si trova in circolo in quantità molto elevate ( e così è se il suo recettore è carente).
Per esempio di solito si produce molto cortisolo, alti livelli di quest’ormone possono andare a legarsi con i
recettori per i mineralcorticoidi, in questo caso abbiamo da una parte un deficit per la funzione dei recettori del
cortisolo, e un aumento dell’attività dei recettori per i mineralcorticoidi, e questa iperattività è dovuta al fatto che
alcuni ormoni sono stati deviati e indirizzati su altri recettori, perché se è vero che i recettori sono specifici per un
certo ormone, in certi casi riescono ad interagire con altri ormoni, soprattutto quando le quantità di quell’ormone
sono molto elevate.
La riduzione dell’attività ormonale avvolte la creiamo farmacologicamente, per esempio usando farmaci che
hanno un’azione antagonista per alcuni recettori, in modo da bloccare l’azione su questi recettori, soprattutto nel
caso di patologie neoplastiche.
Può anche succedere che il nostro organismo, tramite reazioni autoimmuni, rilasci anticorpi anti-recettore, e
questi anticorpi prendono il posto dell’ormone nel recettore stesso, l’ormone non può agire, ed è un anticorpo che
ha bloccato l’azione.
Queste sono tutte situazioni che determinano ipofunzione, e sono concetti che vi fanno pensare a quali sono le
cause che danno ipofunzione endocrina.
Tuttavia abbiamo anche situazioni in cui l’attività tende ad aumentare, e anche in questo caso ci sono condizioni
primarie e secondarie.
Quelle primarie possono a loro volta essere divise in due tipi di iperfunzione, dal punto di vista della terminologia
si parla di iperfunzione eutopica ed ectopica.
Eutopica vuol dire che l’aumento di quell’ormone avviene nella sede che è deputata a quella produzione, quindi
se ho un aumento dell’ormone tiroideo, vuol dire che la tiroide sta producendo più ormone tiroideo.
Al contrario l’iperfunzione ectopica, è comunque un aumento della produzione di quell’ormone, ma da parte di
organi che normalmente non lo producono, e questo è tipico di certe neoplasie.
Per cui molto spesso può succedere che un tumore, tipico in questo caso quello polmonare, produce sostanze
ormonali che mimano l’ormone locale.
Spesso sono adenomi o adenocarcinomi di quella determinata struttura ghiandolare.
Un adenoma o adenocarcinoma della ghiandola tiroide, può determinare un aumento della produzione di ormone
tiroideo, con tutta la sintomatologia da iperattività della ghiandola tiroidea, lo stesso vale per quei tumori che
producono in altre sedi quel determinato ormone.
Molto spesso gli ormoni prodotti da tessuto tumorale hanno la caratteristica di essere piccoli peptidi o
glicoproteine, questo perché dal punto di vista metabolico sintetico, un conto è produrre un piccolo peptide, che
è semplice, un conto è produrre altri ormoni ( sessuali, corticosteroidei ecc ) in cui vi sono molte tappe
metaboliche.
Ci sono poi le iperfunzioni secondarie, in cui per esempio, una patologia in un distretto diverso da quello
endocrino, determina delle modificazioni per le quali a livello della ghiandola si ha un’aumentata sintesi di
quell’ormone.
Per esempio se abbiamo un adenoma dell’ipofisi, questo mi determina dei risultati a livello del metabolismo delle
surrenali, che diviene iperfunzionante, per l’aumento del ACTH e del cortisolo; ma l’aumento del cortisolo che io
riscontro, non è dovuto a una patologia del surrene, il problema è a livello dell’ipofisi.
Come nelle ipofunzioni, in questo caso correggo l’alterazione del cortisolo andando a trattare la situazione
patologica che c’è nell’ipofisi.
Abbiamo un altro esempio di iperfunzione secondaria, un tumore del polmone che produce ACTH, questo fa si
che aumenti anche il rilascio di cortisolo, ma anche in questo caso se non curo il carcinoma del polmone, non
riesco a controllare i livelli di cortisolo.
Un'altra situazione di iperfunzione secondaria in cui ho un rene che non funziona, determinando il trattenimento
di fosforo e l’eliminazione di calcio. Quando il calcio tende a diminuire, a livello delle paratiroidi si ha una
stimolazione maggiore, quindi un iperparatiroidismo, che non potrà essere corretto fino a quando non si trova
l’insufficienza renale.
Sono tutti una serie di concetti che possono aiutarvi a inquadrare quando un’attività ormonale può essere
aumentata o diminuita, e vi fanno riflettere su quali sono i meccanismi che regolano le condizioni normali per
capire poi i quadri patologici e i segnali di un determinato ormone.

SECONDA ORA
LE BASI FISIOPATOLOGICHE DELLA NUTRIZIONE
Parliamo in particolare dei possibili meccanismi alla base dell’obesità, una condizione definita patologica, che è
sempre più presente nelle società moderne, tanto che da molte parti si sente parlare di epidemia per quanto
riguarda l’aumento di questa condizione.
Condizione che viene determinata dalla quantità di tessuto adiposo presente nell’individuo, e anche se con tanti
limiti viene usato il body mass index per stabilire se un individuo è o no in sovrappeso.
Sulla base del body mass index si classificano le persone come:
NORMALI 20\25
SOVRAPPESO 25\30
OBESE 30\35
ESTREMAMENTE OBESE > 40
È importante che all’aumentare o al diminuire del body mass index (al di fuori dei limiti), aumenta il rischio di
sviluppare delle patologie, alcune saranno tipiche per quanto riguarda un eventuale aumento del peso corporeo,
altre invece saranno tipiche della diminuzione, quindi del sottopeso.
Il rischio, ovviamente, non è lo stesso se ho un body mass index di 28, rispetto a uno di 33 o di 40, quindi ci sono
delle tabelle che dividono in classi il sottopeso, e soprattutto l’obesità che può essere di 1°, 2° e 3° con un rischio
crescente.
Alla base del body mass index c’è la possibilità di valutare la massa di tessuto adiposo, ma abbiamo anche altri
sistemi abbastanza semplici, che possono essere usati molto spesso anche nell’ambulatorio del medico generico,
in sostituzione anche del body mass index, come per esempio la misura della circonferenza addominale.
Questo perché soprattutto il tessuto adiposo che si localizza a livello addominale, sembra essere quello
maggiormente associato con il rischio di alcune patologie, soprattutto quelle cardiocircolatorie.
A prescindere da cause di diverso genere che possono essere alla base dell’aumento del peso corporeo, un dato di
fatto è che se un individuo tende ad accrescere la sua massa adiposa, sicuramente sta introducendo più calorie di
quante sono necessarie per il suo fisico, secondo il suo metabolismo e il suo consumo.
Quindi qualsiasi sia la base per cui io vado incontro a questo effetto, come punto di partenza, nella stragrande
maggioranza dei casi, c’è un’eccessiva assunzione di calorie.
Le calorie in eccesso che non vengono consumate dall’organismo, tendono ad accumularsi sotto forma di depositi
di grasso.
La causa principale può essere una sproporzionata assunzione di alimenti con la dieta, oppure può essere dovuta a
delle patologie endocrine, in questo caso magari non è tanto l’assunzione eccessiva che di per se, non sarebbe
tanto elevata, quanto alterazioni che portano all’accumulo di questo tessuto adiposo.
Esistono due tipi di obesità, quella cosiddetta centrale, nella quale l’accumulo si ha prevalentemente in regione
addominale, caratteristica negli uomini, e questo spigherebbe perché gli uomini con questo tipo di obesità hanno
il maggiore rischio cardiovascolare, perché è quella maggiormente legata con questo rischio.
Mentre invece nelle donne la distribuzione del grasso è più periferica, a livello dei glutei e delle cosce, mancando
l’accumulo a livello addominale si spiega perché nelle donne il rischio cardiovascolare è minore.
Il fenotipo delle donne dovrebbero ricondurre più alla forma di una pera, mentre quello degli uomini alla forma
della mela, perché è più tondo al centro mentre la donna nelle parti più basse.
Ma non è solo l’aspetto estetico l’importante, quanto il fatto che il tessuto adiposo che costituisce queste due
zone, quindi grasso nella regione dei visceri addominale, o a livello dei glutei e delle cosce, sarebbe anche tessuto
adiposo morfologicamente e strutturalmente diverso.
Non è solo una diversa localizzazione anatomica, ma anche una diversa composizione del tessuto adiposo.
Un’altro fatto importante, per quanto riguarda le alterazioni della nutrizione, è che esiste un problema a livello
mondiale, prevalente negli individui in soprappeso, con delle differenze a seconda delle aree del mondo, perché
risulta evidente che dove ci sono meno risorse alimentari, prevalgono i problemi di nutrizione.
È importante tener presente che se è vera questa distribuzione, la situazione è preoccupante nelle regioni dove sta
migliorando la qualità della vita, stanno aumentando notevolmente anche le persone in sovrappeso.
Per esempio in Cina, che rappresenta circa 1\5 della popolazione mondiale, negli ultimi anni la percentuale di
assunzione di cibi contenenti grassi è aumentata molto di più di quanto sia aumentata in Europa o in nord
America.
Ciò indica che fra non molto anche questi paesi dovranno fare i conti con il problema dell’obesità, e in questa
tabella si vede come la percentuale di individui affetti da sovrappeso è elevata:
All’aumentare del body mass index, aumenta il rischio, ma non è, che più è basso, minore è il rischio, perché
RISCHIO 1 si ha solo tra 20 e 25, poi anche se si scende, il rischio aumenta, perché ci sono rischi legati al
sottopeso.
Ci sono delle persone che mangiano quello che vogliono e non ingrassano, altri che invece sostengono di
mangiare poco ma ingrassano, allora c’è un problema: cosa fa si che io mantenga il più possibile quel
determinato peso corporeo, entro un certo margine di variazioni per quanto riguarda le mie abitudini alimentari?
Per quanto riguarda le possibili teorie che portano all’insorgenza di uno stato di sovrappeso prima e obesità poi,
ce ne sono tantissime, e quando per un determinato processo patologico ci sono troppe teorie, qualcuna sarà
anche più o meno giusta, ma fondamentalmente vuol dire che non si sa ancora come giustificare quel determinato
processo, vuol dire che non ce n’è una che lo spiga completamente.
Al primo posto c’è la cosiddetta teoria genetica, per cui una predisposizione genetica sarebbe alla base
dell’insorgenza dell’obesità, e soprattutto, il tutto è collegato a un malfunzionamento della leptina, questa
sostanza prodotta dal tessuto adiposo arriva al cervello, agisce su recettori spegnendo il desiderio di assumere
cibo, nel momento in cui i recettori sono spenti, io non mangio, i livelli di lectina calano e cosi via.
La leptina funzionerebbe quindi come una sorta di regolatore del cibo, ma non solo questa, ci sono anche altre
sostanze.
Sono meccanismi che regolano a livello centrale dei sensori che ci dicono quando mangiare e quando non
mangiare, sulla base di questa teoria, se qualcuno di questi meccanismi risulta essere malfunzionante, quello che
poi succede è che vado incontro a un’assunzione di cibo superiore alle mie necessità, e considerato che per
mettere su un po’ di chili non serve mangiare tanto di più delle esigenze giornaliere, è facile in questo modo
andare al di là di quelle che sono le mie riserve metaboliche, perché se mi prendo una fetta di pane al giorno, e
questa fetta non la consumo perché è di troppo rispetto al mio fabbisogno giornaliero, alla fine di un anno mi
ritrovo con cinque chili in più, solo per una fetta di pane in eccesso al giorno, se questo non viene controllato in
dieci anni avrò preso cinquanta chili.
Il problema è che probabilmente all’interno del nostro organismo c’è anche la capacità, momento per momento,
di bruciare ciò che è stato introdotto in eccesso, se però c’è qualcosa che non funziona nei meccanismi di
regolazione di “quante calorie entrano tante ne devono uscire”, negli anni si arrivano ad avere decine di chili in
eccesso.
Questi meccanismi di regolazione degli stimoli della fame e della sazietà, fanno anche pensare, che a livello
ipotalamico ( dove molte di queste sostanze vanno ad interagire ) possa esistere un centro simile a quello della
temperatura, un centro che ci dice che la temperatura a 37° è normale, e mette in atto meccanismi di dispersione
del calore quando la temperatura tende a salire, e ad accumulare e produrre calore quando la temperatura tende a
scendere, in questo caso ci sarebbe un centro che funge da lipostato, quindi che mi dice quanto tessuto adiposo
deve esserci.
Se tutto funziona bene abbiamo una massa di tessuto adiposo normale, tra 20\25 body mass index, se però c’è
qualcosa che non funziona il body mass index tende a salire.
Altre ipotesi associano la possibilità di accumulare tessuto adiposo per via di alterazioni di alcuni enzimi, per
esempio le lipasi, enzimi che degradano i lipidi.
Altre ipotesi fanno risalire il problema ad alterazioni di pompe cellulari che hanno un elevato consumo di energia,
problemi a questo livello farebbero si che venga consumata molta meno energia, e quindi essendoci un deficit di
consumo energetico il tessuto adiposo tende a formarsi molto più velocemente.
Esiste anche la cosiddetta sindrome metabolica, lo vedrete parlando di diabete, in cui appunto si associa la
comparsa di obesità con il diabete, le cui alterazioni della funzione di rilascio di insulina, che controlla il livello
di glucosio in circolo, sarebbero alla base di alterazioni per quanto riguarda anche l’accumulo di glicogeno,
trigliceridi e cosi via.
Altre teorie parlano invece degli incrementati stimoli esterni, quindi in generale una teoria psicologica, per la
quale il fatto che ci sia più disponibilità di cibi, presentati in un certo modo, in cui anche i colori delle stesse
confezioni alimentari vengono scelti secondo uno studio, si cerca il colore migliore con il quale presentare il cibo,
perché a seconda del colore c’è un richiamo maggiore rispetto ad altri colori, a certi stimoli olfattivi e cosi via.
Per cui queste influenze esterne condizionano, e indirizzano verso l’assunzione di cibo, che poi porta all’aumento
del tessuto adiposo.
Tra le sostanze, che più di altre, si ritiene possano determinare un’alterazione dell’assunzione o meno di cibi, c’è
la leptina.
Qua ricordatevi, in questa tabella che parte dall’ultimo decennio, più o meno sono state indicate tutta una serie di
sostanze(ne mancano anche) che sembrerebbero essere importanti nella regolazione di quanto cibo necessitiamo e
di quante delle calorie assumiamo poi consumiamo.

La leptina, il cui nome origina da un termine greco che dovrebbe significare magro, è una proteina di 177
amminoacidi.
Cosa fa questa proteina?
In laboratorio si è visto che dei topi, tenuti in condizioni normali nelle gabbie con altri, provvisti di acqua e
mangime, in modo che potessero mangiare e bere come volevano, eliminando cosi il problema del cibo, in
quanto se la causa fosse stata solo l’alimentazione sarebbero stati tutti in soprappeso, si vide che c’erano quelli
normali che mantenevano il loro peso, senza accumulo di tessuto adiposo, e altri nella stessa gabbia che
diventavano presto obesi.
Questo fa pensare che abbiano qualcosa che li porta ad assumere una eccessiva quantità di cibi.
Si è scoperto che la loro diversità era una carenza di leptina, quindi quando dieci anni fa si è visto che la carenza
di leptina determinava obesità, qualcuno avrà pensato che il problema era tuttavia semplice, gli obesi avevano
una deficit di lectina.
Nell’animale è sicuramente così, se gli tolgo la leptina questo diventa obeso.
Nell’uomo si è visto che sono pochissimi i casi in cui c’è un deficit completo di questa proteina, non è chiara la
situazione.
Quello che succede negli animali da esperimento, e in alcuni casi anche nell’uomo, è che nel tessuto adiposo che
tende ad espandersi, se io libero questa sostanza ( che prima era chiamata proteina OB ) questa si trasferisce come
ormone nel sangue, arriva a livello dell’ipotalamo, una volta che ha trovato una serie di recettori con i quali
interagire e determina una serie di segnali.
Di conseguenza qualcuno ha anche ipotizzato, che in certi casi i livelli di leptina possono essere normali, però si
può andare incontro a sovrappeso perché manca il recettore o non è qualitativamente normale o la traduzione del
segnale non è funzionante ( tutte le diverse situazioni che abbiamo visto nell’ora precedente ).
Inoltre se manca il recettore i livelli di lectina sono anche maggiori del normale, ma non riesce ad agire.
Questo aumento della sintesi dell’ormone per superare la carenza di recettori in alcune situazioni può portare
anche a un esaurimento della funzione delle cellule che lo producono, in alcuni casi si è visto che la leptina è
presente ma non potendo interagire non può garantire quelle altre vie che sono mediate dall’interazione ipofisi-
tiroide-surrenali oppure neuropeptide Y ,che determinano quanto cibo devo assumere, quanto ne devo consumare
e cosi via.
Se manca lo stimolo dei recettori della leptina, mancano questi meccanismi di regolazione.
La leptina non si accontenta solo di dire “mangia o non mangiare” , ma manda anche dei segnali nervosi su dei
recettori adrenergici che si trovano sul tessuto adiposo e quindi il ciclo tende a chiudersi.
Nell’animale da esperimento questo funziona alla perfezione, nell’uomo non è proprio cosi semplice, con il
tempo si è visto che i meccanismi che portano all’assunzione di cibo e al consumo di calorie, che in condizioni
normali devono equilibrarsi, quando abbiamo o un eccessiva assunzione di alimenti o una diminuzione del
consumo di calorie, la bilancia esistente in tutti i processi fisiologici tende a pendere dalla parte del deposito di
tessuto adiposo, e per regolare questi sistemi nell’uomo intervengono oltre alla lectina, anche l’insulina, la
gastrina, una sostanza prodotta dallo stomaco.
Quello che comunque farebbero tutte queste sostanze, attraverso azioni nella regione dell’ipotalamo, è di
mandare segnali che ci fanno assumere cibo o ci fanno interrompere l’assunzione, e poi le interazioni dei vari
neuroni porta a una regolazione dei vari sistemi.
Quello che può essere interessante nel nostro organismo è l’esistenza di tutta una serie di sostanze il cui ruolo
però è da definire: alcune sostanze diminuiscono l’appetito e aumentano il consumo calorico, sono prodotte a
livello intestinale, endocrino, adiposo, nervoso periferico e centrale.
Gli stessi organi producono altre sostanze che hanno un ruolo opposto, quello di aumentare l’assunzione di cibo e
diminuire il consumo calorico.
Tutte queste sostanze agiscono a livello dell’ipotalamo, e mandano dei segnali periferici, che poi determinano
quello che è il risultato finale.
Per quanto riguarda nel particolare la lectina, vale la pena ricordarsi, che se è vero che viene molto spesso citata
per quanto riguarda l’assunzione o meno di cibi, ma è anche un’importante sostanza che sembra determinare
quello che è lo sviluppo sessuale, perché nel periodo dell’adolescenza interviene nello sviluppo degli ormoni
steroidei, ormoni sessuali, e cosi via.
Quindi quello della lectina è un ruolo importante per l’accumulo o meno di tessuto adiposo, ma anche per il
normale sviluppo degli ormoni delle gonadi.
Vale anche la pena ricordare che non è l’unica sostanza, ma ce ne sono altre, e visto il ruolo che ha l’insulina
nella patogenesi del diabete, correlato con il fatto che spesso il diabete è accompagnato da una situazione di
soprappeso, nel momento in cui abbiamo un’alterazione della risposta del recettore all’insulina, abbiamo anche
un aumento degli acidi grassi liberi, sostanze quali le ? ( sostanza che favorisce l’accumulo di tessuto adiposo ).
Sempre per controbilanciare le due azioni, se da una parte abbiamo l’aumento di certe sostanze, dall’altra c’è
l’aumento di altre sostanze.
Per esempio l’adipolipina sensibilizza ancora di più le cellule all’insulina, quindi quest’ultima agisce di più.
Questo è importante perché se l’insulina funziona bene, non solo correggo i livelli di glucosio in circolo, ma
tengo sotto controllo anche l’accumulo di tessuto adiposo.
Quando io arrivo a mantenere un peso normale, intendendo per peso normale quello che ho costantemente, che
sia in sovrappeso o che io sia magro, mantenendo in equilibrio tutti quelli che sono i meccanismi di assunzione e
consumo delle calorie, se poi io tendo ad accumulare peso o a variare l’assunzione di calorie rispetto a quello che
è il mio standard normale, innesco tutta una serie di meccanismi che portano al consumo di quel sovraccarico di
calorie.
Se invece diminuisco l’assunzione di cibo, al diminuire del peso, l’organismo rallenta quelli che sono i
meccanismi di consumo energetico.
Quindi se la mia condizione normale è di essere molto grasso, e mi metto a dieta stretta improvvisa, da quel
momento in poi il mio organismo cerca di consumare meno calorie, quindi dimagrisco con molta più difficoltà.
Il messaggio è che solo con lunghi tempi di riadattamento del mio sistema metabolico, io posso sperare di
consumare energia, perché se dimagrisco troppo in fretta vado incontro a delle difficoltà, per via del
rallentamento di tutti i meccanismi di consumo energetico.
Questa è la conseguenza di un forte dimagrimento, che ha comportato modificazioni estetiche, in questo caso c’è
stata necessità di un intervento estetico per ritagliare l’abito cutaneo.

Vediamo due tabelle.


L’obesità è un problema e non solo estetico, si è visto che il sovrappeso potrebbe essere responsabile di
alterazioni del metabolismo lipidico e glucidico, e con queste malattie aumenta il rischio cardiovascolare,
ipertensione, disturbi venosi, alterazioni del sistema respiratorio, perché il movimento respiratorio porta
all’espansione della gabbia toracica, e spostare una gabbia toracica ricoperta da tessuto adiposo, richiede un
lavoro maggiore, per cui si possono avere disturbi respiratori, fino a delle malattie particolari, alterazioni del
sistema gastrointestinale, ci sono alcuni tumori che si presentano maggiormente in pazienti in sovrappeso, inoltre
si possono presentare calcoli di colesterolo a livello dei dotti biliari, e cirrosi epatica, un sovraccarico articolare,
che determina osteoartrite.
È stata riconosciuta anche una correlazione tra diabete mellito tipo 2, insulino resistente, alterazioni al sistema
riproduttivo, in particolare tumori a carico della mammella e dell’endometrio sembrano essere associati a
situazioni di sovrappeso.
Per quanto riguarda i casi di malnutrizione, possono essere primari o secondari.
Quando parliamo di quelle primarie, parliamo della mancanza di diversi composti che io dovrei assumere con la
dieta, e non posso assumere perché non li ho a disposizione.
Quelle secondarie sono quelle in cui la quantità di nutrienti è normale, ma ci sono tutta una serie di condizioni
patologiche che portano a un problema per quanto riguarda l’uso di questi nutrienti, possono essere problemi di
dentatura, per esempio negli anziani, problemi di transito degli alimenti nell’esofago, patologie neoplastiche,
problemi nervosi, come l’anoressia, oppure problemi di assorbimento delle sostanze, malattie biliari o
pancreatiche e cosi via.