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CORPOREA
IPERTERMIA E FEBBRE
1 31/03/2008
2 31/03/2008
Obiettivi
Caratterizzare i meccanismi
di produzione e dispersione
del calore
Differenza tra ipertermia
febbrile e non febbrile
Patogenesi febbre ed effetti
Ipotermia
3 31/03/2008
•Il mantenimento della T° corporea è essenziale perché il nostro
metabolismo funzioni normalmente
4 31/03/2008
Temperatura corporea
7 31/03/2008
La temperatura corporea varia nel tempo. Nel corso
della giornata subisce variazioni che vanno da 0,5 a
1°C, toccando il minimo all’alba, tra le 4 e le 6 d el
mattino, ed il massimo il pomeriggio, tra le 17 e le 20
(ritmo circadiano)
8 31/03/2008
Nella donna c’é un ritmo correlato con il ciclo
mestruale: la temperatura é più bassa nella fase pre-
ovulatoria, aumenta di circa 0,6 gradi all’ovulazione e
si mantiene tale sino alla mestruazione
9 31/03/2008
La temperatura corporea aumenta leggermente dopo i
pasti. La gravidanza, alterazioni ormonali ed anche l’età
possono modificare la temperatura corporea. Infine essa
é anche funzione dell’attività fisica: la temperatura
centrale può aumentare anche di 1°C o più in caso di
lavoro fisico intenso o attività sportiva.
10 31/03/2008
Il centro della termoregolazione nell’ipotalamo
funziona per modificare la produzione e la perdita di
calore in funzione della T°
11 31/03/2008
La Regolazione della Temperatura Corporea
12 31/03/2008
Perdita di calore:
13 31/03/2008
Scambi di calore con l’ambiente
Assorbimento e Termodispersione
14 31/03/2008
TERMOREGOLAZIONE
Il corpo umano scambia calore con l’ambiente con 4
meccanismi:
• conduzione
• convezione
• irraggiamento
• evaporazione del sudore dalla cute e dell’acqua dalle
mucose delle vie respiratorie
15 31/03/2008
Termogenesi
Il nostro corpo produce continuamente calore
(termogenesi) come sottoprodotto delle trasformazioni
chimiche (metabolismo) che avvengono continuamente
in tutte le cellule.
16 31/03/2008
Alla termogenesi partecipano tutti i tessuti, ma alcuni
organi danno un contributo quantitativo
particolarmente rilevante: il fegato ed il cuore in
condizioni di riposo, mentre durante il lavoro sono i
muscoli scheletrici che contribuiscono la maggior parte
della produzione extra di calore.
17 31/03/2008
La produzione di calore sotto controllo ipotalamico può
essere distinta in termogenesi senza brivido e con brivido.
La prima é mediata dal sistema nervoso simpatico e
consiste nell’attivazione dei processi ossidativi cellulari.
18 31/03/2008
19 31/03/2008
Azione termogenetica di alcuni ormoni
•Ormoni tiroidei
Stimolano la penetrazione nelle cellule di Ca, Na, K, che attivando
le ATPasi, che catalizzano la formazione di ADP dall’ATP
inducono la liberazione di energia.
•Adrenalina
Stimola negli epatociti la liberazione del glicogenoe nelle cellule
adipose quela degli acidi grassi la cui ossidazione produce calore
•Ormoni glicocorticoidi
Stimolano la neoglicogenesi (trasformazione dei protidi in glicidi,
la cui ossidazione produce calore)
20 31/03/2008
21 31/03/2008
I termorecettori centrali sono localizzati nei nuclei preottici
dell’ipotalamo anteriore e sono stimolati da modificazioni
della T° corporea
22 31/03/2008
23 31/03/2008
24 31/03/2008
Fisiopatologia della termoregolazione
Ipertermie
Febbrili
Non febbrili
Ipotermie
25 31/03/2008
26 31/03/2008
PIRESSIA
L’elevazione della temperatura corporea a livelli patologici
é detta piressia. E’ generata da due meccanismi
patogenetici del tutto diversi, a cui corrispondono due
condizioni patologiche differenti: Ipertermia e Febbre.
27 31/03/2008
Ipertermie non febbrili: Quelle nelle quali
l’aumento di T° corporea risulta o da
un’eccessiva produzione di calore da parte
dell’organismo o da un alterato funzionamento
dei sistemi di dispersione
28 31/03/2008
La distinzione tra ipertermia e febbre non é
accademica ma riveste importanza in clinica. In
particolare, l’approccio terapeutico é differente:
•nel caso dell’ipertermia dovrà infatti essere
rivolto a raffreddare il corpo con mezzi fisici
•mentre nella febbre si dovrà intervenire con
farmaci antipiretici in grado di riportare il “set
point” ipotalamico alterato a valori normali.
29 31/03/2008
Cause di Ipertemia possono essere distinte in
1. cause esogene: temperature molto alte, alta umidità relativa e
carente ventilazione
30 31/03/2008
Ipertemie non febbrili
Da maggior termogenesi:
Notevole esercizio fisico
Tireotossicosi, Feocromocitoma
Ipertemia maligna
Stato epilettico
Tetano generalizzato
Droghe
Da ostacolata termodispersione:
Colpo di calore
Da tossici e farmaci (anticolinergici, atropina)
Per disidratazione
Disfunzioni centro termoregolazione
• Traumi, neoplasie, encefaliti, danno vascolare
31 31/03/2008
Il colpo di calore si verifica quando c’é ipertermia
persistente con temperatura rettale al disopra di 39,5-
40°C; si possono determinare gravi danni a carico del
cervello, con edema cerebrale e apoptosi neuronale.
32 31/03/2008
Il colpo di calore é il risultato di molte cause:
•temperature esterne molto alte,
•elevata umidità relativa e carente ventilazione,
•sudorazione abbondante
Si possono perdere anche 2 litri di sudore/ora e, se tale
perdita non viene compensata, ne consegue
disidratazione e riduzione della massa circolante.
Come reazione si determina vasocostrizione periferica
e limitazione, sino ad arresto, della sudorazione,
fenomeni finalizzati a contenere la riduzione della
massa intravascolare ma che hanno come effetto
collaterale negativo la riduzione della dispersione di
calore per evaporazione ed irraggiamento.
33 31/03/2008
34 31/03/2008
35 31/03/2008
36 31/03/2008
37 31/03/2008
Riduzione temperatura
38 31/03/2008
Il colpo di calore va distinto dal collasso da calore,
fenomeno molto meno grave. Il collasso da calore si può
verificare anche a seguito di modesta esposizione a
temperature più elevate, di regola in individui
predisposti per regolazione ortostatica difettiva, ed é
favorito dalla stazione eretta protratta.
Il fenomeno é dovuto a caduta della pressione arteriosa
per eccesso di vasodilatazione periferica in risposta alla
temperatura esterna ed é quindi una alterazione del
circolo più che della termoregolazione
39 31/03/2008
Casi di ipertermia estrema da cause
esclusivamente endogene sono la ipertermia
maligna da anestesia, la ipertermia da
tireotossicosi, le ipertermie da lesioni
ipotalamiche neoplastiche, da tumori, traumi,
incidenti cerebrovascolari, encefaliti ed altri
fenomeni morbosi coinvolgenti direttamente
l’ipotalamo.
40 31/03/2008
Ipertemie maligna
Disordine metabolico autosomico dominante
generato da una contrazione incontrollata della
muscolatura scheletrica, causata da un abnorme
rilascio di calcio dai mitocondri e dal reticolo
sarcoplasmatico.
Fattori scatenanti:
•Anestetici alogenati e miorilassanti
•Trauma
•Infezioni
•Stress
41 31/03/2008
L’ipertermia maligna si può manifestare in seguito alla
somministrazione di farmaci miorilassanti in corso di anestesia con
improvviso e rapido aumento della temperatura oltre i 40°C.
42 31/03/2008
Schema Etiopatogenetico della Ipertermia
Cause Esogene ed Endogene incluso Lesioni Locali dell’Ipotalamo
Inducenti Eccessiva Produzione e/o Assorbimento di Calore e/o
Riduzione della Termodispersione
43 31/03/2008
Febbre
44 31/03/2008
La febbre insorge in circa il 30% dei Pazienti in ospedale
45 31/03/2008
PROCESSI INFETTIVI E INFIAMMATORI ASSOCIATI A
AUMENTO T° CORPOREA
Infezioni
•Batteri
•Virus
•Funghi
•Parassiti
Infiammazioni
•Collagenopatie
•Malattie reumatiche
•LES
•Gotta
•Ustioni
•Tiroiditi
•Trauma
46 31/03/2008
Altri processi associati con aumento T° corporea
Farmaci
•Anestetici (allotano)
•Antimicrobici (antibiotici betalattamici)
•Agenti antineoplasitici
•Agenti biologici
•Agenti cardiovascolari
•Agenti sistema nervoso centrale
Neoplasia
47 31/03/2008
La febbre é una elevazione della temperatura corporea al di
sopra dei valori normali causata da spostamento a valori
patologici del punto di termoregolazione (“set point”) del
termostato ipotalamico per azione di mediatori chimici
endogeni: le citochine pirogene.
Il sistema di termoregolazione, perfettamente funzionante
nella febbre, si adegua portando la temperatura corporea ai
livelli patologici predisposti centralmente
L’alterazione del centro regolatore ipotalamico é causato da
citochine pirogene (pirogeni endogeni) liberate in dosi
patogene da cellule dell’organismo per azione di agenti
infettivi e loro prodotti (pirogeni esogeni) o da focolai
infiammatori e necrotici non di natura infettiva.
48 31/03/2008
Eziologia della Febbre
Categoria % di casi*
Infezioni 27
Neoplasie 22
Collagenopatie 15
Altre cause( farmaci
malattie vascolari) 23
Non individuate 13
*Valori medi con variazioni massime in parentesi tratti
da 5 studi condotti tra il 1961 ed il 1992 per un totale di
621 pazienti
49 31/03/2008
Condizioni morbose associate alla comparsa
di febbre
Infettivi 38 35
Neoplastiche 9 21
Collageno-vascolare 18 15
Di altra natura 15 14
Non diagnosticate 20 15
50 31/03/2008
Pirogeni:
•Esogeni
•Endogeni
51 31/03/2008
Pirogeni esogeni
52 31/03/2008
Nel caso dei batteri Gram-positivi, l’azione pirogena è
conseguenza della fagocitosi del corpo batterico da
parte dei macrofagi, ma anche della liberazione di
esotossine.
53 31/03/2008
Gli agenti infettivi ed i loro componenti pirogeni vengono
definiti pirogeni esogeni (ma non solo questi sono
pirogeni esogeni!)
54 31/03/2008
I pirogeni esogeni inducono piressia indirettamente,
causando la liberazione di mediatori chimici della
classe delle citochine dalle cellule che li producono:
monociti, macrofagi, ma anche polimorfonucleati,
linfociti T e B, cellule endoteliali, cheratinociti,
astrociti ed in generale qualsiasi cellula nucleata
55 31/03/2008
Le citochine sono peptidi a basso peso molecolare e
ad emivita molto breve, prodotti ubiquitariamente in
risposta a stimoli flogogeni ed immunitari
56 31/03/2008
Le principali citochine pirogene
Interleukina 1 α (IL-1 α)
Interleukina 1 β (IL-1 β)
Tumor Necrosis Factor α (TNF-α)
Tumor Necrosis Factor β (TNF-β)
Interferone α (IFN- α)
Interferone β (IFN- β)
Interferone γ (IFN- γ)
Interleukina 6 (IL-6)
Macrophage Inflamatory Protein (MIP-1)
Interleuchina 2 (IL-2)
Interleuchina 8 (IL-8)
Diversi peptidi rilasciati da linee macrofagiche
57 31/03/2008
Classificando le citochine secondo la loro potenza
nell’indurre febbre, al primo posto vanno poste le IL-1
alfa e beta: la loro somministrazione endovena nell’uomo
a dosi di 10-30 ng per Kg di peso corporeo provoca
febbre a 39°C dopo 1 ora dalla somministrazione;
analogo effetto pirogeno é prodotto dal TNF alfa, però a
dosi di circa 100 ng per Kg di peso corporeo. L’IL-6 e
l’Interferone gamma sono ancora meno potenti del TNF
alfa.
58 31/03/2008
Le citochine agiscono sia con meccanismo paracrino,
cioé localmente dove vengono liberate, su cellule
contigue, che con meccanismo endocrino, passando in
circolo ed agendo su cellule distanti.
Poiché l’induzione della febbre avviene con
meccanismo endocrino (le citochine pirogene devono
giungere dalla periferia all’ipotalamo attraverso il
circolo sanguigno) e si ha quindi una notevole
diluizione delle citochine pirogene nel sangue, é
necessaria la liberazione di quantità consistenti di tali
mediatori per ottenerne concentrazioni ematiche
efficaci a livello ipotalamico.
59 31/03/2008
Le citochine a livello dell’ipotalamo, agiscono sulle cellule
endoteliali del cosidetto “organum vasculosum laminae
terminalis” (OVLT) una rete vascolare che irrora gruppi di
neuroni nell’area preottica, inducendo attivazione delle
fosfolipasi con incremento della liberazione di acido arachidonico
dai lipidi di membrana.
60 31/03/2008
PATOGENESI DELLA FEBBRE
61 31/03/2008
Altri Effetti delle Citochine Pirogene.
infiammazione
immunostimolazione sia dei linfociti T che B
stimolazione produzione e passaggio nel sangue di granulociti
stimolazione della proliferazione di vari tipi cellulari
modulazione della sintesi di proteine epatche dette di “fase acuta”
62 31/03/2008
Pirogeni esogeni
•Periodo di latenza febbre
•Leucopenia
•Refrattarieta’
Pirogeni endogeni
•Rapida comparsa febbre
•Non si ha leucopenia
•Non si stabilisce refrattarieta’
63 31/03/2008
Principali induttori della produzione di IL-1:
64 31/03/2008
Interleukina-1
Le Interleukine-1 alfa e beta sono codificate sotto forma di
precursori proteici di 31kD; nel citoplasma vengono ridotti a
peptidi di 14,4 kD, che si legano allo stesso recettore presente sulla
superficie delle cellule bersaglio
Effetti IL-1
•Pirogeno
•Leucocitosi neutrofila
•Degradazione proteica
•↑Cu, ↓Fe
•Aumento sintesi epatica proteine seriche
•Attivazione Linfociti citotossici
65 31/03/2008
Le IL-1 stimolano i linfociti T a produrre linfochine (IL-2)
promovendo l’espansione di cloni di linfociti helper, suppressor e
NK e l’attività macrofagica.
Sui linfociti B esse esplicano un’azione di stimolo alla
produzione di anticorpi.
inducono monociti, cellule endoteliali e fibroblasti a produrre il
fattore di crescita dei granulociti e macrofagi (GM-CSF)
favoriscono il trasferimento dei neutrofili in circolo per
attrazione chemiotattica. In tal modo svolgono un ruolo
importante nella leucocitosi ematica e nella infiltrazione dei tessuti
da parte di cellule infiammatorie tipica di molte flogosi
66 31/03/2008
a livello vascolare, le IL-1 contribuiscono al
fenomeno infiammatorio: ↓la contrazione della
muscolatura liscia dei vasi vasodilatazione e ↑la
permeabilità vasale
stimolano le cellule endoteliali a produrre acido
arachidonico e a proliferare
favoriscono l’aggregazione delle piastrine ed
esplicano azione procoagulante
stimolano la proliferazione dei fibroblasti e la
produzione di collagene ed acido ialuronico, effetti
positivi per i processi di riparazione e guarigione ma
che, se cronicizzano, possono causare fibrosi
67 31/03/2008
stimolano gli epatociti a sintetizzare e liberare in
circolo proteine di “fase acuta” (alfa-1-Antitripsina,
componenti del Complemento, Fibrinogeno,
Ceruloplasmina, Ferritina, Aptoglobina, etc)
attivano i processi catabolici delle masse muscolari
ed aumento dei livelli ematici di amimoacidi,
creatinina ed altri componenti del muscolo.
68 31/03/2008
TNF alfa é pirogeno con lo stesso meccanismo delle IL-1 ed
i suoi effetti biologici si sovrappongono a quelli delle IL-1.
I macrofagi sono la sua principale sorgente
Ha un suo recettore specifico presente nel sistema nervoso
centrale, endotelio vascolare, tessuto adiposo, fegato, rene e
polmone, e quindi dispone di numerose e diverse cellule
bersaglio.
Appare avere un ruolo di maggiore rilievo delle IL-1 nella
patogenesi della cachessia delle infezioni croniche e delle
malattie neoplastiche
Induce necrosi in alcuni tumori, effetto da cui ha preso il
nome
E’un mediatore importante dello shock settico.
69 31/03/2008
L’IL-6 é prodotto dai monociti, linfociti T e molte
altre cellule nucleate. Oltre all’effetto pirogeno,
l’IL-6 inibisce la sintesi delle IL-1 e TNF con
modulazione negativa di molti degli effetti
infiammatori e imunostimolanti di tali molecole.
L’IL-6 é probabilmente il maggior responsabile
della produzione delle proteine di “fase acuta”.
L’Interferone-γγ é prodotto da linfociti T stimolati e
da linfociti NK stimolati da IL-2 e ha un largo
spettro di funzioni immunomodulatorie.
70 31/03/2008
Cellule umane dotate di proprietà di sintetizzare
molecole che fungono da pirogeni endogeni
Cellule normali:
•Neutrofili
•Eosinofili
•Monociti
•Macrofagi
•Cellule endoteliali
•Cellule di Kupffer
Cellule patologiche:
•Cellule linfoma di Hodgkin
•Cellule carcinoma renale
•Cellule astrocitoma
71 31/03/2008
Patogenesi febbre
Cause febbre:
•Infezioni
•Infarto
•Tumori
•Danni cerebrali
•Emolisi
•Diverse malatie infiammatorie
72 31/03/2008
Patogenesi febbre
73 31/03/2008
Decorso Febbre
•Fase rialzo termico o prodromica o ascesa
74 31/03/2008
Regolazione temperatura e febbre
75 31/03/2008
76 31/03/2008
Decorso della febbre
Ascesa o effervescenza, fastigio e fase stazionaria, discesa
o defervescenza per crisi o per lisi sono le fasi classiche del
decorso febbrile
77 31/03/2008
Decorso della febbre
Dal centro termoregolatore dell’ipotalamo partono impulsi nervosi
attraverso fibre simpatiche che provocano vasocostrizione periferica
(pallore) e riduzione della dispersione di calore
78 31/03/2008
Decorso della febbre
79 31/03/2008
Decorso della febbre
80 31/03/2008
Decorso della febbre
81 31/03/2008
Decorso della febbre
In funzione della maggiore o minore attivazione dei
processi di termodispersione durante la defervescenza,
la febbre può cadere verso i valori normali rapidamente,
per crisi, o lentamente, per lisi
82 31/03/2008
Quadri clinici di febbre
83 31/03/2008
Quadri clinici di febbre
84 31/03/2008
Quadri febbrili
85 31/03/2008
Quadri febbrili
Febbre remittente in cui la temperatura corporea si
abbassa ed alza significativamente 2 o più volte ogni
giorno di oltre 1°C senza però mai ritornare a valor i
normali: tale andamento si manifesta nella maggioranza
delle malattie febbrili (malattie virali, svariate infezioni
batteriche e di origine non infettiva) ed é perciò
aspecifico. Il trattamento con farmaci antipiretici può
trasformare una febbre continua in una remittente
86 31/03/2008
Quadri febbrili
87 31/03/2008
Quadri febbrili
Febbre ricorrente in cui episodi febbrili sono intervallati
da periodi di temperatura normale. La durata del ciclo
piressia/apiressia é variabile e caratteristico della
malattia che sottende la febbre:
88 31/03/2008
89 31/03/2008
•Quali sono differenze tra ipertermia febbrile e non febbrile?
90 31/03/2008
Effetti sul metabolismo:
•Aumento metabolismo
•Aumento consumo ossigeno
•Aumento reazioni enzimatiche
•Aumentata mobilizzazione grassi
•Chetonemia, chetonuria
•Aumentato metabolismo proteine
•Aumento catabolismo muscolare
•Acidosi
•Perdita elettroliti (potassio, fosforo)
•Immunostimolazione sistema immune
•Leucocitosi
91 31/03/2008
Risposta dell’organismo alla febbre:
•Effetti sul sistema cardio-respiratorio: tachicardia(+10 battiti/min/1°C di
aumento della T), polipnea
•Effetti sull’apparato digerente: inappetenza, nausea, vomito
•Effetti sul sistema nervoso: aumento del tono simpatico,
delirio, convulsioni
•Effetti sul sitema muscolo-scheletrico: astenia, mialgia,
artralgia
•Effetti sull’apparato renale: oliguria
•Sonnolenza
92 31/03/2008
Meccanismo d’azione IL-1
Macrofagi attivati
IL-1
Muscolo scheletrico Ipotalamo
Liberazione AA
PGE2 PGE2
Degradazione proteica
93 31/03/2008
Febbre familiare mediterranea
Sindrome da iperIgD:
Sindrome periodica
associata al recettore per TNF:
94 31/03/2008
•Febbre familiare mediterranea: autosomica recessiva.
Gene sul cromosoma 16 per la sintesi di pyrin.
Funzione non chiara. Manca una proteina che inattiva alcune citochine
95 31/03/2008
96 31/03/2008
97 31/03/2008
98 31/03/2008
Ipotermia
99 31/03/2008
100 31/03/2008
Situazione caratterizata da T corporea
inferiore a 35ºC
•Ipotermia media 32-35ºC
•Ipotermia moderata 28-32ºC
•Ipotermia grave meno 28ºC
101 31/03/2008
102 31/03/2008
103 31/03/2008
Cause ipotermia nei neonati
•Immobilita’
•Alto rapporto superficie/massa corporea
•Scarsi movimenti
•Mancanza brividi
•Insufficienza neuromuscolare (patologie del midollo
spinale, fratture)
104 31/03/2008
Cause e situazioni a rischio negli adulti
•Alcolismo
•Malnutrizione
•Immersione
•Ipotiroidismo
•Malattie cardiovascolari
•Ipopituitarismo
•Ipotermia degli anziani (deficit risposta
o percezione al freddo)
•Demenza
•Inadeguata protezione
105 31/03/2008
Quadri patologici aggravati dal freddo:
107 31/03/2008
Risposta dell’organismo:
108 31/03/2008
Accidental hypotermia-BMJ-332:706-709, 2006
109 31/03/2008