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ALTERAZIONI DELLA TEMPERATURA

CORPOREA
IPERTERMIA E FEBBRE

1 31/03/2008
2 31/03/2008
Obiettivi
Caratterizzare i meccanismi
di produzione e dispersione
del calore
Differenza tra ipertermia
febbrile e non febbrile
Patogenesi febbre ed effetti

Ipotermia

3 31/03/2008
•Il mantenimento della T° corporea è essenziale perché il nostro
metabolismo funzioni normalmente

•Il corpo umano ha sviluppato un sistema per bilanciare la produzione


e la perdita di calore

4 31/03/2008
Temperatura corporea

La temperatura normale dell’uomo é 37°C. Si


tratta di una semplificazione della realtà
perché la temperatura é diversa nelle varie
parti del corpo umano e dipende (entro certi
limiti)
•dalla temperatura ambiente
•dall’attività fisica
•non é costante nel tempo.
5 31/03/2008
6 31/03/2008
•I punti del corpo comunemente utilizzati in Clinica per la
misura della temperatura corporea sono tre: il retto, la cavità
orale e l’ascella, che più da vicino rispecchiano la temperatura
centrale

•La temperatura rettale, é quella meglio rappresentativa della


temperatura centrale: la sua misura in una serie di soggetti ha
dato una temperatura media di 37°C con variazione massima di
più o meno 0,5°C.

•La temperatura sottolinguale é di circa 0,2-0,5°C inferiore a


quella rettale.

•I valori della temperatura ascellare sono 36,6°C più o meno


0,5°C, quindi lievemente più bassi della temperatura centrale

7 31/03/2008
La temperatura corporea varia nel tempo. Nel corso
della giornata subisce variazioni che vanno da 0,5 a
1°C, toccando il minimo all’alba, tra le 4 e le 6 d el
mattino, ed il massimo il pomeriggio, tra le 17 e le 20
(ritmo circadiano)

8 31/03/2008
Nella donna c’é un ritmo correlato con il ciclo
mestruale: la temperatura é più bassa nella fase pre-
ovulatoria, aumenta di circa 0,6 gradi all’ovulazione e
si mantiene tale sino alla mestruazione

9 31/03/2008
La temperatura corporea aumenta leggermente dopo i
pasti. La gravidanza, alterazioni ormonali ed anche l’età
possono modificare la temperatura corporea. Infine essa
é anche funzione dell’attività fisica: la temperatura
centrale può aumentare anche di 1°C o più in caso di
lavoro fisico intenso o attività sportiva.

10 31/03/2008
Il centro della termoregolazione nell’ipotalamo
funziona per modificare la produzione e la perdita di
calore in funzione della T°

La maggior parte della T°e’ prodotta da processi


metabolici che avvengono all’interno dell’organismo
(muscoli, visceri)

La perdita del calore avviene alla superficie del corpo


quando il calore e’ trasportato nella pelle dal sangue
circolante

11 31/03/2008
La Regolazione della Temperatura Corporea

La temperatura corporea dipende dall’equilibrio


tra termogenesi, ovvero produzione di calore da
parte del corpo, e termodispersione, ovvero
cessione di calore dal corpo all’ambiente.
(METABOLISMO E AMBIENTE ESTERNO)

12 31/03/2008
Perdita di calore:

•Dalla superficie corporea per conduzione,


convezione,irradiazione, evaporazione

•Calore per riscaldare aria inspirata e cibi

13 31/03/2008
Scambi di calore con l’ambiente
Assorbimento e Termodispersione

Se il calore prodotto non fosse eliminato, in condizioni di riposo


muscolare ed in condizioni ambientali normali la temperatura
media del corpo umano aumenterebbe di circa 1,5°C ogni ora. In
caso d’attività fisica l’aumento sarebbe drammatico: in un
maratoneta la temperatura media del corpo aumenterebbe di
circa 22°C per ora!

Ciò non avviene e la temperatura corporea si mantiene


costantemente intorno ai 37°C in quanto il corpo elimina tanto
calore quanto ne assorbe o produce. Il corpo riesce a mantenere un
equilibrio dinamico tra ingresso (termogenesi e assorbimento) ed
uscita di calore (termodispersione) dal sistema, a mezzo di
meccanismi che saranno descritti in seguito.

14 31/03/2008
TERMOREGOLAZIONE
Il corpo umano scambia calore con l’ambiente con 4
meccanismi:
• conduzione
• convezione
• irraggiamento
• evaporazione del sudore dalla cute e dell’acqua dalle
mucose delle vie respiratorie

15 31/03/2008
Termogenesi
Il nostro corpo produce continuamente calore
(termogenesi) come sottoprodotto delle trasformazioni
chimiche (metabolismo) che avvengono continuamente
in tutte le cellule.

La quantità di calore generato é proporzionale


all’attività metabolica e, quindi, sarà al minimo in
condizione di riposo (metabolismo di base) ed
aumenterà con l’attività fisica, in modo proporzionale
al carico di lavoro.

16 31/03/2008
Alla termogenesi partecipano tutti i tessuti, ma alcuni
organi danno un contributo quantitativo
particolarmente rilevante: il fegato ed il cuore in
condizioni di riposo, mentre durante il lavoro sono i
muscoli scheletrici che contribuiscono la maggior parte
della produzione extra di calore.

17 31/03/2008
La produzione di calore sotto controllo ipotalamico può
essere distinta in termogenesi senza brivido e con brivido.
La prima é mediata dal sistema nervoso simpatico e
consiste nell’attivazione dei processi ossidativi cellulari.

Il brivido, invece, viene scatenato e mantenuto dal sistema


nervoso motorio e può considerarsi un vero e proprio
meccanismo d’emergenza: le contrazioni muscolari infatti
producono in breve tempo notevoli quantità di calore.

La cessione di calore può essere influenzata


(a) attraverso variazioni (+/-) del tono simpatico
vasocostrizione(+) vasodilatazione (-) periferica  la perdita
di calore per irraggiamento e conduzione-convezione;
(b) attraverso le fibre nervose colinergiche  secrezione delle
ghiandole sudoripare  l’evaporazione.

18 31/03/2008
19 31/03/2008
Azione termogenetica di alcuni ormoni

•Ormoni tiroidei
Stimolano la penetrazione nelle cellule di Ca, Na, K, che attivando
le ATPasi, che catalizzano la formazione di ADP dall’ATP
inducono la liberazione di energia.

•Adrenalina
Stimola negli epatociti la liberazione del glicogenoe nelle cellule
adipose quela degli acidi grassi la cui ossidazione produce calore

•Ormoni glicocorticoidi
Stimolano la neoglicogenesi (trasformazione dei protidi in glicidi,
la cui ossidazione produce calore)

20 31/03/2008
21 31/03/2008
I termorecettori centrali sono localizzati nei nuclei preottici
dell’ipotalamo anteriore e sono stimolati da modificazioni
della T° corporea

22 31/03/2008
23 31/03/2008
24 31/03/2008
Fisiopatologia della termoregolazione

Ipertermie
Febbrili
Non febbrili

Ipotermie

25 31/03/2008
26 31/03/2008
PIRESSIA
L’elevazione della temperatura corporea a livelli patologici
é detta piressia. E’ generata da due meccanismi
patogenetici del tutto diversi, a cui corrispondono due
condizioni patologiche differenti: Ipertermia e Febbre.

L’Ipertermia si verifica quando s’instaura una condizione


di persistente squilibrio tra ingresso di calore nel sistema
(per termogenesi endogena o aumentato assorbimento
dall’esterno) ed uscita di calore dal sistema
(termodispersione) che provoca un progressivo accumulo
di calore nel corpo ed aumento a livelli patologici della
temperatura. Nell’ipertermia il sistema di
termoregolazione é incapace di mantenere la temperatura
corporea entro il limite superiore della norma
Nella Febbre si ha una modificazione a carico del centro
della termoregolazione

27 31/03/2008
Ipertermie non febbrili: Quelle nelle quali
l’aumento di T° corporea risulta o da
un’eccessiva produzione di calore da parte
dell’organismo o da un alterato funzionamento
dei sistemi di dispersione

Ipertermie febbrili: L’aumento della T°


corporea dipende da un’alterazione a livello
dei centri termoregolatori, prodotta dal rilascio
di citochine pirogeniche, che induce il riassetto
a livello superiore del punto della T° di
riferimento.

28 31/03/2008
La distinzione tra ipertermia e febbre non é
accademica ma riveste importanza in clinica. In
particolare, l’approccio terapeutico é differente:
•nel caso dell’ipertermia dovrà infatti essere
rivolto a raffreddare il corpo con mezzi fisici
•mentre nella febbre si dovrà intervenire con
farmaci antipiretici in grado di riportare il “set
point” ipotalamico alterato a valori normali.

29 31/03/2008
Cause di Ipertemia possono essere distinte in
1. cause esogene: temperature molto alte, alta umidità relativa e
carente ventilazione

1. cause endogene all’organismo:


a. eccessiva termogenesi;
b. inefficiente termodispersione
c. dissociazione tra termogenesi e termodispersione per danni
ipotalamici da fenomeni morbosi locali.

I fattori esogeni ed endogeni possono variamente combinarsi e


determinare forme di ipertermia che possono variare da lievi, a
gravi e molto gravi, con imminente pericolo di vita, come il colpo di
calore e le ipertermie maligne.

30 31/03/2008
Ipertemie non febbrili
Da maggior termogenesi:
 Notevole esercizio fisico
 Tireotossicosi, Feocromocitoma
 Ipertemia maligna
 Stato epilettico
 Tetano generalizzato
 Droghe
Da ostacolata termodispersione:
 Colpo di calore
 Da tossici e farmaci (anticolinergici, atropina)
 Per disidratazione
Disfunzioni centro termoregolazione
• Traumi, neoplasie, encefaliti, danno vascolare

31 31/03/2008
Il colpo di calore si verifica quando c’é ipertermia
persistente con temperatura rettale al disopra di 39,5-
40°C; si possono determinare gravi danni a carico del
cervello, con edema cerebrale e apoptosi neuronale.

Clinicamente il paziente manifesta disorientamento,


delirio e convulsioni; il danno cerebrale ha anche effetti
peggiorativi sulla ipertermia perché altera il centro
termoregolatore ed inibisce la sudorazione.

32 31/03/2008
Il colpo di calore é il risultato di molte cause:
•temperature esterne molto alte,
•elevata umidità relativa e carente ventilazione,
•sudorazione abbondante
Si possono perdere anche 2 litri di sudore/ora e, se tale
perdita non viene compensata, ne consegue
disidratazione e riduzione della massa circolante.
Come reazione si determina vasocostrizione periferica
e limitazione, sino ad arresto, della sudorazione,
fenomeni finalizzati a contenere la riduzione della
massa intravascolare ma che hanno come effetto
collaterale negativo la riduzione della dispersione di
calore per evaporazione ed irraggiamento.

33 31/03/2008
34 31/03/2008
35 31/03/2008
36 31/03/2008
37 31/03/2008
Riduzione temperatura

38 31/03/2008
Il colpo di calore va distinto dal collasso da calore,
fenomeno molto meno grave. Il collasso da calore si può
verificare anche a seguito di modesta esposizione a
temperature più elevate, di regola in individui
predisposti per regolazione ortostatica difettiva, ed é
favorito dalla stazione eretta protratta.
Il fenomeno é dovuto a caduta della pressione arteriosa
per eccesso di vasodilatazione periferica in risposta alla
temperatura esterna ed é quindi una alterazione del
circolo più che della termoregolazione

39 31/03/2008
Casi di ipertermia estrema da cause
esclusivamente endogene sono la ipertermia
maligna da anestesia, la ipertermia da
tireotossicosi, le ipertermie da lesioni
ipotalamiche neoplastiche, da tumori, traumi,
incidenti cerebrovascolari, encefaliti ed altri
fenomeni morbosi coinvolgenti direttamente
l’ipotalamo.

40 31/03/2008
Ipertemie maligna
Disordine metabolico autosomico dominante
generato da una contrazione incontrollata della
muscolatura scheletrica, causata da un abnorme
rilascio di calcio dai mitocondri e dal reticolo
sarcoplasmatico.

Fattori scatenanti:
•Anestetici alogenati e miorilassanti
•Trauma
•Infezioni
•Stress

41 31/03/2008
L’ipertermia maligna si può manifestare in seguito alla
somministrazione di farmaci miorilassanti in corso di anestesia con
improvviso e rapido aumento della temperatura oltre i 40°C.

Si verifica con una frequenza di circa 2 su 100.000 anestesie e


comporta una grande mortalità. E’ causata da comparsa di elevato
e persistente tono muscolare con aumento marcato della
termogenesi eccedente le capacità termodispersive dell’organismo.

L’elevata temperatura  conseguenze cardiocircolatorie


(tachicardia, aritmia, tachipnea, ipotensione, etc) ed alterazioni
ematochimiche (ipossia, ipercapnia, acidosi, iperpotassiemia, etc) e
richiede immediati interventi mirati a ridurre la temperatura
corporea con metodi fisici (raffreddamento) ed a sostenere la
funzionalità cardiocircolatoria e respiratoria.

42 31/03/2008
Schema Etiopatogenetico della Ipertermia
Cause Esogene ed Endogene incluso Lesioni Locali dell’Ipotalamo
Inducenti Eccessiva Produzione e/o Assorbimento di Calore e/o
Riduzione della Termodispersione

Squilibrio tra velocità di produzione e/o assorbimento e velocità di


dispersione di calore con prevalenza della prima

Accumulo di calore nell’organismo

Aumento della temperatura: Ipertermia

43 31/03/2008
Febbre

44 31/03/2008
La febbre insorge in circa il 30% dei Pazienti in ospedale

Probabilmente la prima causa per cui si chiede l’intervento


del medico di base o di guardia medica

45 31/03/2008
PROCESSI INFETTIVI E INFIAMMATORI ASSOCIATI A
AUMENTO T° CORPOREA
Infezioni
•Batteri
•Virus
•Funghi
•Parassiti

Infiammazioni
•Collagenopatie
•Malattie reumatiche
•LES
•Gotta
•Ustioni
•Tiroiditi
•Trauma

46 31/03/2008
Altri processi associati con aumento T° corporea

Sistema nervoso centrale


•Traumi
•Colpo di calore
•Emorragie

Farmaci
•Anestetici (allotano)
•Antimicrobici (antibiotici betalattamici)
•Agenti antineoplasitici
•Agenti biologici
•Agenti cardiovascolari
•Agenti sistema nervoso centrale

Neoplasia
47 31/03/2008
La febbre é una elevazione della temperatura corporea al di
sopra dei valori normali causata da spostamento a valori
patologici del punto di termoregolazione (“set point”) del
termostato ipotalamico per azione di mediatori chimici
endogeni: le citochine pirogene.
Il sistema di termoregolazione, perfettamente funzionante
nella febbre, si adegua portando la temperatura corporea ai
livelli patologici predisposti centralmente
L’alterazione del centro regolatore ipotalamico é causato da
citochine pirogene (pirogeni endogeni) liberate in dosi
patogene da cellule dell’organismo per azione di agenti
infettivi e loro prodotti (pirogeni esogeni) o da focolai
infiammatori e necrotici non di natura infettiva.

48 31/03/2008
Eziologia della Febbre

Categoria % di casi*

Infezioni 27
Neoplasie 22
Collagenopatie 15
Altre cause( farmaci
malattie vascolari) 23
Non individuate 13
*Valori medi con variazioni massime in parentesi tratti
da 5 studi condotti tra il 1961 ed il 1992 per un totale di
621 pazienti
49 31/03/2008
Condizioni morbose associate alla comparsa
di febbre

Malattie Bambini Adulti

Infettivi 38 35
Neoplastiche 9 21
Collageno-vascolare 18 15
Di altra natura 15 14
Non diagnosticate 20 15

50 31/03/2008
Pirogeni:

•Esogeni

•Endogeni

51 31/03/2008
Pirogeni esogeni

I batteri Gram-negativi esercitano la loro azione pirogena


liberando componenti tossici del loro corpo, le endotossine, i
più potenti agenti pirogeni esogeni.

La liberazione di endotossine avviene in seguito a


disgregazione del corpo batterico; i batteri Gram-negativi
possono liberare, senza perdita della loro integrità strutturale,
una endotossina corrispondente a una ben definita struttura
lipopolisaccaridica della loro membrana

52 31/03/2008
Nel caso dei batteri Gram-positivi, l’azione pirogena è
conseguenza della fagocitosi del corpo batterico da
parte dei macrofagi, ma anche della liberazione di
esotossine.

Per i virus, l’effetto scatenante é soprattutto da


riportare alla loro azione citopatogena e citocida sulle
cellule dell’organismo.

53 31/03/2008
Gli agenti infettivi ed i loro componenti pirogeni vengono
definiti pirogeni esogeni (ma non solo questi sono
pirogeni esogeni!)

L’infiammazione e la necrosi possono provocare


liberazione di citochine pirogene (pirogeni endogeni)
nell’ambito della patogenesi del processo morboso
fondamentale (causa patogena  liberazione di citochine
pirogene) derivate dal focolaio infiammatorio o necrotico
(liberazione di citochine patogene dalle cellule
infiammatorie o in necrosi o di prodotti di tali cellule che
agiscono su altre cellule produttrici di citochine pirogene)

54 31/03/2008
I pirogeni esogeni inducono piressia indirettamente,
causando la liberazione di mediatori chimici della
classe delle citochine dalle cellule che li producono:
monociti, macrofagi, ma anche polimorfonucleati,
linfociti T e B, cellule endoteliali, cheratinociti,
astrociti ed in generale qualsiasi cellula nucleata

I mediatori chimici della febbre: le citochine


pirogene

55 31/03/2008
Le citochine sono peptidi a basso peso molecolare e
ad emivita molto breve, prodotti ubiquitariamente in
risposta a stimoli flogogeni ed immunitari

Le citochine includono le interleukine, i polipeptidi


infiammatori, i fattori di crescita

56 31/03/2008
Le principali citochine pirogene
 Interleukina 1 α (IL-1 α)
 Interleukina 1 β (IL-1 β)
 Tumor Necrosis Factor α (TNF-α)
 Tumor Necrosis Factor β (TNF-β)
 Interferone α (IFN- α)
 Interferone β (IFN- β)
 Interferone γ (IFN- γ)
 Interleukina 6 (IL-6)
 Macrophage Inflamatory Protein (MIP-1)
 Interleuchina 2 (IL-2)
 Interleuchina 8 (IL-8)
 Diversi peptidi rilasciati da linee macrofagiche

57 31/03/2008
Classificando le citochine secondo la loro potenza
nell’indurre febbre, al primo posto vanno poste le IL-1
alfa e beta: la loro somministrazione endovena nell’uomo
a dosi di 10-30 ng per Kg di peso corporeo provoca
febbre a 39°C dopo 1 ora dalla somministrazione;
analogo effetto pirogeno é prodotto dal TNF alfa, però a
dosi di circa 100 ng per Kg di peso corporeo. L’IL-6 e
l’Interferone gamma sono ancora meno potenti del TNF
alfa.

58 31/03/2008
Le citochine agiscono sia con meccanismo paracrino,
cioé localmente dove vengono liberate, su cellule
contigue, che con meccanismo endocrino, passando in
circolo ed agendo su cellule distanti.
Poiché l’induzione della febbre avviene con
meccanismo endocrino (le citochine pirogene devono
giungere dalla periferia all’ipotalamo attraverso il
circolo sanguigno) e si ha quindi una notevole
diluizione delle citochine pirogene nel sangue, é
necessaria la liberazione di quantità consistenti di tali
mediatori per ottenerne concentrazioni ematiche
efficaci a livello ipotalamico.

59 31/03/2008
Le citochine a livello dell’ipotalamo, agiscono sulle cellule
endoteliali del cosidetto “organum vasculosum laminae
terminalis” (OVLT) una rete vascolare che irrora gruppi di
neuroni nell’area preottica, inducendo attivazione delle
fosfolipasi con incremento della liberazione di acido arachidonico
dai lipidi di membrana.

L’aumentata disponibilità di acido arachidonico, causa a sua volta


un aumento della sintesi di prostaglandine da parte delle
ciclossigenasi, specialmente PGE2che alterano il “set point” del
termostato ipotalamico che si sposta verso temperature più alte.

60 31/03/2008
PATOGENESI DELLA FEBBRE

61 31/03/2008
Altri Effetti delle Citochine Pirogene.

infiammazione
immunostimolazione sia dei linfociti T che B
stimolazione produzione e passaggio nel sangue di granulociti
stimolazione della proliferazione di vari tipi cellulari
modulazione della sintesi di proteine epatche dette di “fase acuta”

La rilevanza del sintomo febbre dipende dalla maggiore o minore


capacità della causa patogena primaria di provocare la produzione
di citochine con spiccate capacità pirogene: le infezioni da batteri
Gram-negativi, attraverso la liberazione di endotossine sono
particolarmente efficaci nell’indurre citochine pirogene e quindi
febbre molto alta.

62 31/03/2008
Pirogeni esogeni
•Periodo di latenza febbre
•Leucopenia
•Refrattarieta’

Pirogeni endogeni
•Rapida comparsa febbre
•Non si ha leucopenia
•Non si stabilisce refrattarieta’

63 31/03/2008
Principali induttori della produzione di IL-1:

•Virus Particella virale


Emoagglutinin
•Batteri Gram+ Batterio
Esotossine
Proteine
•Batteri Gram- Batterio
Endotossina
•Micobatteri
•Citochine TNF-α,IL-1, etc
•Agenti infiammatori Cristalli urato
Cristalli silice
Componenti complemento

64 31/03/2008
Interleukina-1
Le Interleukine-1 alfa e beta sono codificate sotto forma di
precursori proteici di 31kD; nel citoplasma vengono ridotti a
peptidi di 14,4 kD, che si legano allo stesso recettore presente sulla
superficie delle cellule bersaglio

Effetti IL-1

•Pirogeno
•Leucocitosi neutrofila
•Degradazione proteica
•↑Cu, ↓Fe
•Aumento sintesi epatica proteine seriche
•Attivazione Linfociti citotossici

65 31/03/2008
Le IL-1 stimolano i linfociti T a produrre linfochine (IL-2)
promovendo l’espansione di cloni di linfociti helper, suppressor e
NK e l’attività macrofagica.
Sui linfociti B esse esplicano un’azione di stimolo alla
produzione di anticorpi.
 inducono monociti, cellule endoteliali e fibroblasti a produrre il
fattore di crescita dei granulociti e macrofagi (GM-CSF)
favoriscono il trasferimento dei neutrofili in circolo per
attrazione chemiotattica. In tal modo svolgono un ruolo
importante nella leucocitosi ematica e nella infiltrazione dei tessuti
da parte di cellule infiammatorie tipica di molte flogosi

66 31/03/2008
a livello vascolare, le IL-1 contribuiscono al
fenomeno infiammatorio: ↓la contrazione della
muscolatura liscia dei vasi vasodilatazione e ↑la
permeabilità vasale
stimolano le cellule endoteliali a produrre acido
arachidonico e a proliferare
favoriscono l’aggregazione delle piastrine ed
esplicano azione procoagulante
stimolano la proliferazione dei fibroblasti e la
produzione di collagene ed acido ialuronico, effetti
positivi per i processi di riparazione e guarigione ma
che, se cronicizzano, possono causare fibrosi

67 31/03/2008
stimolano gli epatociti a sintetizzare e liberare in
circolo proteine di “fase acuta” (alfa-1-Antitripsina,
componenti del Complemento, Fibrinogeno,
Ceruloplasmina, Ferritina, Aptoglobina, etc)
attivano i processi catabolici delle masse muscolari
ed aumento dei livelli ematici di amimoacidi,
creatinina ed altri componenti del muscolo.

68 31/03/2008
TNF alfa é pirogeno con lo stesso meccanismo delle IL-1 ed
i suoi effetti biologici si sovrappongono a quelli delle IL-1.
I macrofagi sono la sua principale sorgente
Ha un suo recettore specifico presente nel sistema nervoso
centrale, endotelio vascolare, tessuto adiposo, fegato, rene e
polmone, e quindi dispone di numerose e diverse cellule
bersaglio.
Appare avere un ruolo di maggiore rilievo delle IL-1 nella
patogenesi della cachessia delle infezioni croniche e delle
malattie neoplastiche
Induce necrosi in alcuni tumori, effetto da cui ha preso il
nome
E’un mediatore importante dello shock settico.

69 31/03/2008
L’IL-6 é prodotto dai monociti, linfociti T e molte
altre cellule nucleate. Oltre all’effetto pirogeno,
l’IL-6 inibisce la sintesi delle IL-1 e TNF con
modulazione negativa di molti degli effetti
infiammatori e imunostimolanti di tali molecole.
L’IL-6 é probabilmente il maggior responsabile
della produzione delle proteine di “fase acuta”.
L’Interferone-γγ é prodotto da linfociti T stimolati e
da linfociti NK stimolati da IL-2 e ha un largo
spettro di funzioni immunomodulatorie.

70 31/03/2008
Cellule umane dotate di proprietà di sintetizzare
molecole che fungono da pirogeni endogeni

Cellule normali:
•Neutrofili
•Eosinofili
•Monociti
•Macrofagi
•Cellule endoteliali
•Cellule di Kupffer

Cellule patologiche:
•Cellule linfoma di Hodgkin
•Cellule carcinoma renale
•Cellule astrocitoma

71 31/03/2008
Patogenesi febbre
Cause febbre:

•Infezioni
•Infarto
•Tumori
•Danni cerebrali
•Emolisi
•Diverse malatie infiammatorie

72 31/03/2008
Patogenesi febbre

73 31/03/2008
Decorso Febbre
•Fase rialzo termico o prodromica o ascesa

•Fase di stato o del fastigio

•Fase di defervescenza o sudorazione


•Per crisi
•Per lisi

74 31/03/2008
Regolazione temperatura e febbre

75 31/03/2008
76 31/03/2008
Decorso della febbre
Ascesa o effervescenza, fastigio e fase stazionaria, discesa
o defervescenza per crisi o per lisi sono le fasi classiche del
decorso febbrile

Quando il centro termoregolatore ipotalamico, sposta verso


temperature patologicamente alte il suo “set point” si crea
un differenziale tra temperatura del sangue e del “set point”

L’ipotalamo interviene favorendo la termogenesi e


riducendo la termodispersione al fine di portare la
temperatura al nuovo valore del suo “set point”

77 31/03/2008
Decorso della febbre
Dal centro termoregolatore dell’ipotalamo partono impulsi nervosi
attraverso fibre simpatiche che provocano vasocostrizione periferica
(pallore) e riduzione della dispersione di calore

Segnali giungono anche alla corteccia cerebrale, inducendo


sensazione di freddo e conseguenti modificazioni del comportamento
tendenti alla ricerca di condizioni ambientale favorenti la conservazione
di calore

78 31/03/2008
Decorso della febbre

Se il rialzo termico é rapido e consistente, all’attivazione


dei meccanismi di riduzione della dispersione di calore
si associano contrazioni muscolari involontarie, il
brivido, che aumentano la termogenesi

79 31/03/2008
Decorso della febbre

Quando si raggiunge il fastigio, la temperatura


corrisponde al nuovo “set point” ipotalamico, e
l’incremento termico si arresta. A questo punto
(fase stazionaria) la temperatura tende a mantenersi
ad un livello più elevato

80 31/03/2008
Decorso della febbre

Quando la causa di febbre scompare, o in seguito ai


farmaci, si ha defervescenza, il “set point” ipotalamico
ritorna a valori normali ed il centro termoregolatore invia
segnali opposti a quelli della fase di ascesa, inducendo
aumento della termodispersione per dilatazione
vascolare periferica (rossore) e sudorazione,sensazione
di caldo e conseguenti comportamenti tendenti alla
ricerca di condizioni ambientale favorenti la cessione di
calore

81 31/03/2008
Decorso della febbre
In funzione della maggiore o minore attivazione dei
processi di termodispersione durante la defervescenza,
la febbre può cadere verso i valori normali rapidamente,
per crisi, o lentamente, per lisi

82 31/03/2008
Quadri clinici di febbre

A differenza dall’ipertermia in cui il livello di piressia non


ha un limite superiore, nella febbre la temperatura
corporea raramente supera i 41°C. Una febbre che no n
supera i 38°C si definisce febbricola; se la febbre
raggiunge i 38,5°C: febbre lieve; i 39°C: febbre
moderata; i 39,5°C: febbre elevata; i 41°C: iperpiressia;
oltre i 41°C: iperpiressia estrema

83 31/03/2008
Quadri clinici di febbre

A seconda dell’andamento nel tempo si possono


distinguere vari tipi di febbre. A tale proposito bisogna
però preliminarmente notare che oggi il diffuso uso di
farmaci antipiretici, glucocorticoidi e antibiotici il più
delle volte altera e rende irriconoscibili il tipo di febbre

84 31/03/2008
Quadri febbrili

Febbre continua in cui l’elevazione della temperatura


corporea é persistente con variazioni giornaliere inferiori
a 1°C . Casi di febbre continua sono la febbre tifoide (non
trattata) e la tubercolosi miliare in cui caratteristicamente
il ritmo circadiano é abolito o addirittura invertito

85 31/03/2008
Quadri febbrili
Febbre remittente in cui la temperatura corporea si
abbassa ed alza significativamente 2 o più volte ogni
giorno di oltre 1°C senza però mai ritornare a valor i
normali: tale andamento si manifesta nella maggioranza
delle malattie febbrili (malattie virali, svariate infezioni
batteriche e di origine non infettiva) ed é perciò
aspecifico. Il trattamento con farmaci antipiretici può
trasformare una febbre continua in una remittente

86 31/03/2008
Quadri febbrili

Febbre intermittente in cui, durante il giorno, la


febbre cade sino a valori normali il mattino per poi
risalire. La febbre intermittente, specialmente se con
escursioni molto ampie della temperatura, é anche
detta febbre settica perché comune nelle infezioni da
piogeni sia localizzate (ascessi) o sistemiche e nella
tubercolosi. Febbre intermittente é anche caratteristica
delle malattie neoplastiche maligne.

87 31/03/2008
Quadri febbrili
Febbre ricorrente in cui episodi febbrili sono intervallati
da periodi di temperatura normale. La durata del ciclo
piressia/apiressia é variabile e caratteristico della
malattia che sottende la febbre:

la Malaria, in cui l’alternanza di febbre e apiressia è


funzione del ciclo biologico del parassita (terzana: gli
episodi febbrili si manifestano il primo ed il terzo giorno,
causata dal Plasmodium vivax; quartana: accessi
febbrili il primo ed il quarto giorno, causata dal
Plasmodium Malariae)

88 31/03/2008
89 31/03/2008
•Quali sono differenze tra ipertermia febbrile e non febbrile?

•Differenze tra pirogeni esogeni e endogeni

90 31/03/2008
Effetti sul metabolismo:
•Aumento metabolismo
•Aumento consumo ossigeno
•Aumento reazioni enzimatiche
•Aumentata mobilizzazione grassi
•Chetonemia, chetonuria
•Aumentato metabolismo proteine
•Aumento catabolismo muscolare
•Acidosi
•Perdita elettroliti (potassio, fosforo)
•Immunostimolazione sistema immune
•Leucocitosi

91 31/03/2008
Risposta dell’organismo alla febbre:
•Effetti sul sistema cardio-respiratorio: tachicardia(+10 battiti/min/1°C di
aumento della T), polipnea
•Effetti sull’apparato digerente: inappetenza, nausea, vomito
•Effetti sul sistema nervoso: aumento del tono simpatico,
delirio, convulsioni
•Effetti sul sitema muscolo-scheletrico: astenia, mialgia,
artralgia
•Effetti sull’apparato renale: oliguria
•Sonnolenza

92 31/03/2008
Meccanismo d’azione IL-1
Macrofagi attivati

IL-1
Muscolo scheletrico Ipotalamo

Liberazione AA

PGE2 PGE2

Attivita’ lisosomiale Febbre

Degradazione proteica

93 31/03/2008
Febbre familiare mediterranea

Sindrome da iperIgD:

Sindrome periodica
associata al recettore per TNF:

94 31/03/2008
•Febbre familiare mediterranea: autosomica recessiva.
Gene sul cromosoma 16 per la sintesi di pyrin.
Funzione non chiara. Manca una proteina che inattiva alcune citochine

•Sindrome da iperIgD: autosomica recessiva.


Braccio lungo cromosoma 12. Deficit mevalonato chinasi. Puo’
essere scatenata da piccoli traumi, stress, vaccinazioni, interventi chir.

•Sindrome periodica associata al recettore per TNF:


Autosomica dominante. Braccio corto cromosoma 12.
Bassi livelli serici recettore solubile di tipo I TNF.

95 31/03/2008
96 31/03/2008
97 31/03/2008
98 31/03/2008
Ipotermia

99 31/03/2008
100 31/03/2008
Situazione caratterizata da T corporea
inferiore a 35ºC
•Ipotermia media 32-35ºC
•Ipotermia moderata 28-32ºC
•Ipotermia grave meno 28ºC

101 31/03/2008
102 31/03/2008
103 31/03/2008
Cause ipotermia nei neonati

•Immobilita’
•Alto rapporto superficie/massa corporea
•Scarsi movimenti
•Mancanza brividi
•Insufficienza neuromuscolare (patologie del midollo
spinale, fratture)

104 31/03/2008
Cause e situazioni a rischio negli adulti
•Alcolismo
•Malnutrizione
•Immersione
•Ipotiroidismo
•Malattie cardiovascolari
•Ipopituitarismo
•Ipotermia degli anziani (deficit risposta
o percezione al freddo)
•Demenza
•Inadeguata protezione

105 31/03/2008
Quadri patologici aggravati dal freddo:

•Fenomeno di Raynaud: esposizione al freddo


non eccessivo causa spasmi vascolari e
ischemia dita

•Sindrome di anticorpi freddi

•Ipersensibilita’ al freddo: (importanza prodotti


di scissione del complemento)

•Eritema pernio (gelone): infiammazione


pannicolo adiposo sottocutaneo
106 31/03/2008
Effetti sul metabolismo:
•Diminuzione metabolismo
•Ridotto consumo di ossigeno
•Ritenzione di anidride carbonica
•Acidosi respiratoria (diminuita ventilazione)
•Acidosi metabolica (aumentata glicolisi)

107 31/03/2008
Risposta dell’organismo:

•Rallentamento della circolazione


•Diminuzione polso e gittata cardiaca
•Flusso sanguigno renale ridotto per vasocostrizione
e bassa pressione
•Aumento viscosità sangue
•Fibrillazione ventricolare per squilibrio elettrolitico
•Ipereccitabilita’ e convulsioni
•Compromissione funzione epatica e renale

108 31/03/2008
Accidental hypotermia-BMJ-332:706-709, 2006

Fever- AACN Adv Clin Care- 18: 76-87, 2007

G.M. Pontieri, Patologia e fisiopatologia generale, ed.Piccin

109 31/03/2008