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Lezione di Immunologia del 10/01/07 2 parte

Mettiamo un altra reazione, quella mediata da C3a e C5a


come quella reazione pseudo-allergica in mezzi di contrasto
iodati, che sono quelle sostanze che vengono iniettate in
vena per potenziare e dare maggiore risoluzione a
determinati esami radiografici .Per esempio in un urografia
vengono iniettate sostanze endovena che vengono
rapidamente filtrate dal rene ,eliminate attraverso l’apparato
escretore e ci permettono di visualizzare bene, calici, pelvi,
uretere studiando tempi morfologia e quant’altro. I mezzi di
contrasto possono dare reazioni avverse: orticaria, asma,
shock anafilattico però non su una base specifica; quindi
anche la prima volta si può avere la reazione, perché
attivano il complemento, il complemento attiva il mastocita
e si può avere la reazione. Questo significa che in linea di
massima questa reazione necessita di uno stimolo di una
certa entità, quindi somministrando molto lentamente si può
prevenire questo tipo di reazione, pre-trattando con farmaci
si può prevenire; la diagnostica è solo di tipo medico, non
posso cercare IgE perché qui non ce ne sono .Quindi ci sono
differenze da un punto di vista del meccanismo ma non da
un punto di vista clinico. Dopo l’attivazione da parte
dell’allergene, ma abbiamo visto che anche altri tipi di
stimoli possono determinare gli stessi effetti vediamo
uno svuotamento dei granuli evidenziabile
anche al microscopio elettronico.

Come mai i soggetti fanno una risposta


di tipo IgE nei confronti di sostanze
innocue? Questo ancora non è chiarito.
Si è visto che esiste una familiarità
per le malattie allergiche, il che non
significa che ci sia una ereditarietà
diretta, probabilmente ci sono vari
fattori è quindi una malattia che esiste
come malattia multifattoriale e
sicuramente hanno un ruolo anche
certi fattori genici. I soggetti che non
hanno genitori allergici hanno una
possibilità di circa il 15% di avere figli
con allergia, mentre chi ha un solo
genitore allergico la % sale e chi ha
tutt’e due i genitori con allergia il
rischio è abbastanza elevato ,qui si
sta facendo riferimento ad un quadro
clinico di allergie non specifico per un tipo di sensibilizzazione ma è inteso globalmente.
L’altro dato è che la concordanza nei gemelli omozigoti è molto bassa più o meno il 50% ,segno
evidente che i fattori ambientali hanno un ruolo molto importante .Questi dati sono di supporto per
quelle coppie in cui entrambi sono allergici ed hanno un rischio maggiore di avere figli con allergie
quindi almeno per quei particolari antigeni la cui concentrazione si può ridurre nell’ambiente si
consiglierà a queste persone di adottare arredamenti ,stili di vita adeguati onde fare una
prevenzione.
Lo studio dei geni scatenatosi ultimamente non ha portato a risultati conclusivi; per esempio
l’associazione con certi geni MHC di 2°classe è legata a risposte a determinati allergeni e non ad
altri, in certe famiglie è legata alla sensibilità nei confronti dell’androsia, in altre invece è legata ad
altri tipi di allergeni. Comunque vari tipi di geni sono stati identificati senza che però al momento ci
sia un quadro definitivo.

Per quanto riguarda i fattori ambientali, tra i fattori ambientali


che vengono proposti, quello che è stato identificato da
parecchio tempo e che tuttora è di rilievo è l’inquinamento
ambientale in particolare quello dovuto alle particelle di
diesel combusto che è qualcosa di molto vecchio che si era già
visto nell’animale da esperimento ,infatti esponendo l’animale
da esperimento all’ovalbumina in concentrazioni diverse in
presenza e in assenza del particolato di diesel combusto si aveva
una risposta che in presenza del particolato era prevalentemente
di tipo IgE .
Quindi il particolato agisce come adiuvante nella risposta di
tipo IgE .Questo potrebbe spiegare come mai nelle città
industrializzate ci sia stato un aumento prevalente di queste
malattie anche in famiglie che almeno apparentemente non
avevano storie di allergie in famiglia .

Un’altra ipotesi per spiegare


l’incremento di allergie nei paesi
industrializzati ,quindi ad alto tenore
igienico è la cosiddetta ipotesi
dell’igiene o ipotesi dell’igiene
eccessiva ;nel senso che nei nostri
paesi molti patogeni sono stati
eliminati o comunque ridotti
decisamente nell’ambiente ,per cui
il contatto con patogeni che sono
praticamente induttori di tipo Th1
è molto ritardato e il contatto con sostanze innocue determina comunque una risposta di tipo Th2
,ricordiamoci che la madre in gravidanza è condizionata in senso Th2 per impedire il rigetto del
trapianto caratterizzato dal feto.Quindi un ritardo in questo switch da Th2 a Th1 giustificherebbe (è
un’ipotesi) l’incremento delle forme allergiche nei paesi industrializzati.
Quindi diciamo che nelle forme allergiche
abbiamo degli scatenanti specifici ,ma possiamo
avere ,e alcune volte agiscono in concerto
potenziandosi a vicenda ,anche degli scatenanti
non specifici irritativi .Allora vediamo quelli che
ci interessano e cioè gli allergeni veri e propri :
(1)veleno di insetti e in particolare di imenotteri;
(2)pollini e spore fungine ;(3) epiteli di animali ;
(4)allergeni alimentari ; a questo punto dobbiamo
aggiungere i farmaci
Questo è un dermatofagoide ed è un nostro saprofita e dove
esiste l’uomo in qualsiasi situazione esiste anche il
dermatofagoide :si nutre di nostri derivati epidermici ,ha
preso un microambiente ottimale dove c’è l’uomo dove ci
sono umidità e temperatura adeguate ed è responsabile della
maggior parte dell’asma infantili.Nei paesi scandinavi oltre
il 60% dell’asma infantile è legato alla sensibilizzazione nei
confronti dell’acaro .La proteina che è stata identificata
responsabile della risposta IgE è presente nelle feci di
questo dermatofagoide .Il dermatofagoide badate bene non
è indicativo di scarsa igiene della famiglia dove c’è un
allergico ,ma è semplicemente indicativo del fatto che questi
soggetti nei confronti dell’allergene proteico legato a questo
dermatofagoide fanno una risposta IgE mentre noi non ci accorgiamo della loro esistenza .Ciò non
toglie che dove c’è una familiarità allergica sarebbe utile tenere basso il numero di dermatofagoidi
nell’ambiente soprattutto a livello del letto ,cuscino ,cioè dove l’individuo trascorre gran parte della
giornata fermo ,per l’adulto mediamente circa 8 ore se si tratta di un lattante molto di più e per
ridurre la concentrazione si consigliano di evitare moquette ,letti con la testata imbottita ,etc..
perché riducendo la concentrazione si riduce il rischio di sensibilizzazione ,quindi si fa un’azione di
prevenzione primaria ,e nei soggetti già sensibilizzati riduce il rischio di riacutizzazione dei sintomi,
quindi prevenzione di tipo secondario.
Quindi ritorniamo al nostro fenomeno
iniziale: bridging, in questo caso allergia
quindi IgE specifiche per allergene,
produzione ed esocitosi dei granuli,
liberazione di ammine vasoattive e
proteasi, neosintesi a partire dai
fosfolipidi di membrana mediante la
fosfolipasi A2, acido arachidonico,
lipossigenasi e ciclossigenasi,
prostaglandine e leucotrieni,
vasodilatazione e contrazione della
muscolatura liscia. Ecco questi
determinano un effetto che è tardivo
come comparsa ma è molto prolungato
nel tempo. Infine attivazione della
trascrizione dei geni per le citochine,
infiammazione, reclutamento dei
leucociti, condizionamento e risposta.

Qui introduciamo qualcosa a proposito degli eosinofili ;questo è un basofilo ,vedete non riuscite a
distinguere il nucleo ,perché abbiamo questi granuli azzurrofili un po’ grossolani che zaffano la
cellula ,mentre l’eosinofilo si distingue innanzitutto per la morfologia del nucleo un po’ ad
occhiale ,e poi per questi granuli dal colore un po’ arancione e marroncino .Quindi gli eosinofili
insieme ai basofili sono le cellule effettrici fondamentali nelle risposte soprattutto di tipo cronico e
di tipo allergico ;mastcellule e basofili sono l’equivalente circolante degli eosinofili. Qui ci sono
alcune differenze e tra queste vi volevo far notare che mentre i mastociti e i basofili hanno alti
livelli di recettori ad alta affinità per il recettore FCγ ,gli eosinofili hanno una bassa densità
,quindi vengono reclutati più lentamente in modo diretto e poi soprattutto vengono reclutati in modo
indiretto attraverso vari fattori chemiotattici e citochine ;il contenuto dei granuli è diverso ,per
quanto riguarda gli eosinofili la proteina basica maggiore ,la proteina cationica per gli eosinofili
varie perossidasi idrolasi etc..
Gli eosinofili sono cellule citotossiche estremamente efficaci ;esistono delle forme umane
spontanee che vengono definite ipereosinofilie ,dove c’è un notevolissimo aumento del numero
assoluto degli eosinofili, in cui il danno più grave si ha a carico del miocardio per infiltrazione di
eosinofili che portano un danno a carico delle cellule del miocardio proprio legato a questa sua
attività citotossica legata ai loro granuli.
Un ruolo molto importante in patologie molto più frequenti ha l’eosinofilo nelle forme di asma
recidivante ,perché viene richiamato ,attivato ed infiltra i tessuti e quindi porta ad una lesione delle
pareti ,delle cellule che formano le pareti del bronco con un rimodellamento ,un’alterazione della
struttura che può trasformare la forma da reversibile e funzionale in strutturale e non reversibile .
Ecco qui vediamo cosa si può fare per la diagnosi:
la diagnosi viene generalmente fatta attraverso quelli che
si chiamano gli scriping test ,SPT cioè test cutanei con
una visiepitelizzazione della cute ma qui per semplicità
fanno vedere una iniezione intradermica che attualmente
si lascia solo a casi particolari ,invece adesso con un ago
si visiepitelizza la cute e sul punto di visiepitelizzazione
si mette una goccia della sostanza che contiene l’allergene.

Allora abbiamo le mastcellule tissutali ,se queste


mastcellule hanno sulla loro superficie FC per l’allergene
posizionato ,avremo una degranulazione rapida quindi
una vasodilatazione come eritema ,un aumento della
permeabilità quindi con una raccolta di edema che si vede
come ponfo a livello della cute ,ovviamente il prurito che
generalmente è la prima cosa che si percepisce soggettivamente prima ancora che siano visibili
questi fenomeni ;vedete qui c’è un ponfo che compare generalmente dopo mezz’ora ,in casi più
rapidi nel giro di pochi minuti e poi scompare perché è un fenomeno prevalentemente di tipo
vascolare ,inoltre si ha la presenza di pseudopodi .
In certi casi si ha la regressione totale del quadro. Dopo circa 5-6 ore compare una zona di eritema
con un’infiltrazione cellulare alla base ,segno di una risposta tardiva che è quella sostenuta dalla
neosintesi di mediatori .Quindi le prove cutanee non fanno altro che riprodurre in vivo il fenomeno
granulare ;noi facciamo degranulare le mastcellule presenti localmente ponendo loro l’antigene. Se
le IgE sono presenti le mastcellule degranuleranno altrimenti no e su questa base noi possiamo dire
che un soggetto è allergico a questa sostanza o ad un’altra ovviamente con vari
controlli.
Sindrome clinica delle alte vie respiratorie , riniti ,bronchiti ,sinusiti ,asma bronchiale ,forme
alimentari ed anche cutanee come nel caso dell’orticaria .Qui una forma particolarmente temibile
può essere un quadro sistemico particolarmente generalizzato che viene definito come anafilassi o
shock anafilattico ;si caratterizza perché il fenomeno che abbiamo visto ,estendersi localmente e si
ha brusca caduta della pressione arteriosa ,con vasodilatazione e con aumento della permeabilità
generalizzata ,si ha una costrizione della muscolatura liscia a livello bronchiale ,ma si può avere
anche a livello intestinale ,si ha un quadro cutaneo con orticaria e angio-edema ,è un quadro questo
che compare rapidamente ed è un’urgenza medica che va trattata in modo piuttosto aggressivo .
La causa più frequente sono veleni di imenotteri una predisposizione peraltro fortuita e occasionale
nei soggetti allergici ;alimenti ,alcuni soggetti particolarmente sensibili assumendo preparati in cui
l’alimento ,a cui il soggetto è allergico ,è presente in dosi carenti ,possono sviluppare un’ anafilassi
oppure predisposizioni massive vedi il caso della ragazza allergica alle proteine del latte vaccino ,
che durante un’escursione in campagna ,era entrata in una masseria dove c’erano grandi depositi di
latte e l’ambiente probabilmente non era ben areato ,e questa inalazione massiva ha provocato la
morte della ragazza ,questo dimostra come farmaci e alimenti possano essere particolarmente
pericolosi .Un altro problema è dato da quei preparati alimentari in cui potrebbe esserci una
sostanza a cui un soggetto è allergico ma questa sostanza non viene dichiarata o come nel caso degli
alimenti transgenici ,perché se ad esempio prendo la soia in cui viene espressa una proteina presente
nella noce brasiliana ,a cui io sono allergico ,è sempre utile dichiararla.

Questo ad esempio è un caso di dermatite atopica che colpisce zone accessorie di gambe ,braccia,
ginocchia e si associa a sensibilizzazioni multiple.
Ecco questo è l’angio-edema infatti vedete il bambino non riesce ad aprire l’occhio ,è questo un
edema dei tessuti molli particolarmente intenso.
Un effetto particolarmente rilevante è quello della risposta infiammatoria allergica non solo a livello
dei bronchi ,perché l’asma è una malattia frequente nella popolazione generale; la forma allergica è
una patologia delle prime decadi di vita quindi nei giovani ;è una malattia che può essere
curata,trattata con successo ma non va sottovalutata ,dove peraltro è molto importante fare una
diagnosi precoce ,iniziare un trattamento cronico ,che va fatto anche quando ci si sente bene cioè
quando non si hanno crisi e per prevenire l’infiltrazione cellulare ,l’infiammazione cronica e il
rimodellamento delle vie aeree e quindi un danno che diventi permanente .
Anche in assenza di sintomi è importante non sottovalutare questa patologia ,perché un conto è la
terapia della forma acuta che cerca di riportare lo stato del lume in condizioni normali per
continuare a respirare e quindi si cerca di eliminare l’ostruzione .Però passata questa fase acuta ,a
livello della parete permane questo stato d’infiammazione ,che è insufficiente per un quadro clinico
però è presente e fa si che qualsiasi altro stimolo flogogeno anche minimo ,sommandosi faccia
ripartire questa situazione ;d’altra parte ,badate bene i soggetti asmatici se hanno un’infiammazione
delle alte vie respiratorie manifestano immediatamente l’asma ;ad esempio nel nord Italia i soggetti
asmatici quando c’è nebbia hanno subito crisi asmatiche,questo è uno stimolo di tipo fisico
variazione di concentrazione dell’acqua ,temperatura determina una situazione di flogosi .Ecco
perché è importante che trasmettiate sempre che l’asma è una malattia cronica che va trattata per
risolvere l’infiammazione minima che esiste sempre e che alla lunga può portare a dei danni .

Vedete la fase iniziale è data dalla degranulazione mentre la fase tardiva dall’infiltrazione .
Allora nella diagnosi precoce è importante ridurre l’infiammazione.