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LEZIONE DI FISIOPATOLOGIA 26/03/2007


Prof.Atzori Silvia Podda

Questo corso di fisiopatologia vi consentirà di correlare tutte le informazioni avute con gli altri corsi
di fisiologia,anatomia e istologia e con le modificazioni patologiche che abbiamo iniziato a vedere
nella prima parte di questo corso (necrosi, infiammazione, tumori e alterazioni del sistema
immunitario). Prenderemo in considerazione, infatti, le più importanti patologie (come diabete ed
aterosclerosi) e le più importanti insufficienze d’organo.
Obbiettivi:
• Avvicinare lo studente alla parte prettamente clinico-specialistica
• Collegare i principi di fitopatologia con le modificazioni patologiche
Programma:
• 26 marzo: Fisiopatologia della termoregolazione
• 28 marzo:Fisiopatologia dell’aterosclerosi
• 30 marzo:Trombosi ed embolia
• 2 aprile:Insufficienza respiratoria ed embolia
• 4 aprile:Insufficienza cardiaca
• 11 aprile :Insufficienza del sistema endocrino ed obesità

Oggi cercheremo di capire quali sono i meccanismi alla base della produzione e della dispersione di
calore,che servono per il mantenimento di quella che è la temperatura corporea del nostro
organismo e quelle che sono le differenze tra ipertermia non febbrile,ipertermia febbrile.
Vedremo i meccanismi che portano all’insorgenza della febbre, i suoi effetti sia a livello cellulare
che a livello di organo e ,per finire, vedremo quali sono le situazioni che favoriscono la comparsa
dell ipotermia(ovvero abbassamento della T corporea).
Vale la pena ricordarsi che esistono delle differenze tra le varie specie animali,ci sono quelle che
mantengono costante la T corporea,tra cui l’ uomo,e quelle la cui T corporea è condizionata dalla T
esterna,come anfibi e rettili.
L uomo è quindi un animale omeotermo,mantiene cioè costante la sua T corporea a prescindere
dalla T esterna,ovviamente questo avviene entro certi limiti .Il mantenimento della T a 37°C è
importante perché ci sono tutta una serie di reazioni metaboliche che devono avere come condizione
ottimale questa T.
I sistemi che mette in atto il nostro organismo per mantenere costante la T corporea,servono per
disperdere calore,quando la T tenderebbe ad aumentare (ad es. in un ambiente particolarmente caldo
e umido), mentre servono per conservare calore quando ci troviamo in ambienti con T inferiore a
37°C.
Affermare che la T normale nell uomo è di 37°C è una semplificazione della realtà, perché la T è
diversa nelle varie parti del corpo umano e può cambiare in base a diversi fattori.

La T corporea varia ad es. nei diversi momenti della giornata, ci sono delle escursioni di mezzo
grado dalle prime ore della mattina rispetto alle ore del tardo pomeriggio; tali modificazioni
riflettono quelle che sono le variazioni metaboliche del nostro organismo..Nella donna si presentano
variazioni della T durante il periodo dell ovulazione.
Ci sono inoltre altre situazioni che provocano la variazione della T corporea:
• Dopo un pasto;quanto più questo è abbondante quanto più è il dispendio metabolico,con
conseguente aumento della T.
• Gravidanza
• Alterazioni ormonali;ad es. l’aumento o la diminuzione dell’attività della ghiandola tiroidea
può portare rispettivamente ad un aumento ed a una diminuzione della T. Un paziente
ipertiroideo può manifestare frequenti sensazioni di calore,invece un paziente ipotiroideo
avverte freddo quando non vi è assolutamente freddo per gli altri individui che si trovano
nello stesso ambiente.
↑ attività ghiandola tiroidea = ↑ T corporea
• Età; negli anziani vi è una maggiore difficoltà nel veloce e corretto controllo del tono vasale,
è quindi più problematica la vasodilatazione,che permette la dispersione di calore,e la
vasocostrizione,che permette la conservazione del calore.
• Attività fisica; senza pensare ad un maratoneta,un attività fisica di tipo lavorativo un po’
pesante può determinare aumento delle T.
• Situazioni ambientali; in presenza di alte temperature e di un ambiente umido e poco
ventilato abbiamo maggiori difficoltà nella dispersione del calore.

Il centro ipotalamico è responsabile del mantenimento della T corporea a 37°C, tende infatti a
bilanciarla quando si sposta da questo valore,mettendo in atto meccanismi di termodispersione e di
termoconservazione.
Nella maggior parte dei casi, ciò che mantiene costante la T , sono i normali processi metabolici che
avvengono all interno dell organismo…muscoli e visceri sono un ottima fonte di calore.
La dispersione di calore, invece, avviene soprattutto attraverso la superficie cutanea dove arriva il
sangue circolante che porta il calore che verrà distribuito tramite:
• Conduzione
• Convezione
• Irraggiamento
• Evaporazione del sudore dalla cute

E’ importante sottolineare che la quantità di calore che stiamo producendo deve essere sempre
bilanciata da quella che stiamo disperdendo, quindi una T costante dipende dall equilibrio tra
termogenesi e termodispersione. La perdita di calore avviene anche allo scopo di riscaldare l aria
inspirata e i cibi .
Se per qualunque motivo,vi è uno squilibrio nei sistemi di dispersione o di conservazione di calore,
l ipotetica bilancia che mantiene costante la T,sarà spostata o verso l aumento o verso la
diminuzione. Se ad es. non ci fosse una continua liberazione di calore da parte dell organismo le
continue reazioni metaboliche, già in condizioni normali, farebbero aumentare la T di 1,5°C ogni
ora. Un fondamentale meccanismo di dispersione del calore è l evaporazione, perché durante il
passaggio dell’H2O dallo stato liquido a quello gassoso, vi è un dispendio calorico.
Alla termogenesi partecipano tutti i tessuti,ma in particolare,in condizioni di riposo,il cuore e il
fegato. Mentre i muscoli producono tanto più calore quanto più sono impegnati in attività
contrattili.
Infatti,come vedremo nella febbre,uno dei meccanismi coinvolti nell aumento della T sono delle
rapide contrazioni muscolari(brividi),che servono per portare la T a livelli più alti.
Il centro ipotalamico è responsabile del mantenimento della T a 37°C ,in condizioni normali, ma
anche a 38-39°C nel corso della febbre.
Se si ha una notevole differenza tra la T corporea presente e quella del set ipotalamico( ad es. siamo
a 37°C e il set ipotalamico si è spostato a 38-39 °C come si ha in corso di febbre) vengono messi in
atto tutti quei meccanismi che permettono di produrre calore, se invece la differenza non è
eccessiva,sono semplicemente i processi ossidativi a determinare un eventuale aumento o
diminuzione della T.
Altro meccanismo di regolazione è il sistema nervoso simpatico che è in grado di determinare
vasocostrizione e vasodilatazione periferica. Ricordiamo che attraverso le fibre nervose
colinergiche avviene una stimolazione delle ghiandole sudoripare che portano ad evaporazione e
quindi dispersione di calore.
Tra i vari ormoni che influenzano la T corporea ricordiamo:
• Ormoni tiroidei:Stimolano la penetrazione nelle cellule di Na, Ca e K,questi ioni attivano l
ATPasi che catalizza la formazione di ADP a partire dall ATP,inducendo liberazione di
energia. Maggiore è la produzione di ormoni tiroidei, maggiore è la produzione di calore.
• Adrenalina:Stimola gli epatociti alla liberazione di glicogeno e nelle cellule adipose la
liberazione di acidi grassi. Queste sostanze fungono da substrato per la produzione di calore.
• Glucocorticoidi: Stimolano la neoglicogenesi per trasformare i protidi in glucidi. Dall
ossidazione dei glucidi otteniamo calore.

Mostra una tabella che indica una serie di risposte del nostro organismo alle variazioni di
temperatura.
L’aumento della T è provocato da :
• Vasocostrizione
• Brivido
• Aumento dell adrenalina
• Aumento degli ormoni tiroidei
La diminuzione della T è provocato da:
• Vasodilatazione dei vasi superficiali
• Sudorazione

I termocettori sono localizzati nei nuclei preottici dell ipotalamo anteriore e ,assieme ai
neuroni,svolgono le seguenti funzioni:
1. T < 37°C: i termocettori tendono a bloccare la perdita di calore mentre gli impulsi
inibitori ed eccitatori che partono dai neuroni sono ridotti.
2. T > 37°C:i termocettori tendono ad aumentare i meccanismi di termodispersione, gli
impulsi inibitori ed eccitatori che partono dai neuroni sono aumentati di intensità.

Nel corso della febbre, i meccanismi messi in atto sono gli stessi,l unica differenza è che la T deve
essere regolata, non più a 37°C, ma T maggiori…38,39,40°C. Se voglio far spostare la T corporea
da 37°C a 40°C,ad es.,devo metter in atto quei meccanismi che portano ad un amento della T. SE
invece da 40° voglio tornare a 37° dovrò disperdere calore. Quindi nel corso della febbre i
meccanismi che entrano in atto sono gli stessi, quella che varia è la T di riferimento.
Ci sono vari studi che dimostrano che la termoregolazione non avviene solo a livello
ipotalamico,ma anche in altre sedi. Ad es. si sono studiate le variazioni di T sulla risposta al
raffreddamento dello scroto ( non so chi fossero i volontari!!!). E’ stato dimostrato che variazioni di
T in questa regione influenzano la T corporea.
Stà di fatto che alcune volte la T dell organismo tende ad aumentare (ipertermia) o tende a
diminuire( ipotermia).A questi aumenti e diminuzioni,spesso si associano problemi d’organo e
metabolici e quindi diventa necessario intervenire per riportare la T alla normalità.

Ipertermie
Sono distinte in febbrili e non febbrili, alla base vi sono meccanismi differenti. La febbre provoca
modificazioni del centro delle termoregolazione, mentre nell’ipertermia non febbrile, questo non
viene coinvolto.
Quando si parla di aumento della T corporea a livelli patologici, viene usata l’espressione di
iperpiressia o piressia (in alcuni testi questo termine è usato per indicare la febbre, in altri indica il
semplice aumento della T, ipertermia febbrile e non…Lui utilizza questo termine per indicare un
qualsiasi elevamento della T corporea a livelli patologici, specificando se questa ipertermia è
febbrile, coinvolge quindi citochine, pirogeni esogeni e il centro della termoregolazione, oppure
non febbrile, in cui queste sostanze non sono coinvolte)
Quando parliamo di ipertermia non febbrile vi è una situazione di squilibrio tra la quantità di calore
che noi produciamo e quella che disperdiamo, mentre nell ipertermia febbrile intendiamo una
modificazione del centro della termoregolazione.
Analizziamole nel dettaglio.

Ipertermia non febbrile


Talvolta il nostro organismo non è in grado di mantenere quella situazione di equilibrio che ci porta
ad avere una T di 37°C perché vi è un alterazione nella termodispersione o nella
termoconservazione della T, può esserci un aumento nella produzione di calore o una difficoltà nei
meccanismi di dispersione.
Ad esempio io ho un maratoneta con una T corporea di 40°C,dopo una corsa, per far tornare la T a
37°C verrà messo in una vasca piena di ghiaccio (maratona ad alti livelli).Sicuramente non
intervengo somministrandogli l’aspirina, perché questa interverrà modificando il set point
ipotalamico, che non c’entra niente con tale aumento della T!!! In questo caso bisogna intervenire
aumentando la dispersione di quel calore che è stato accumulato durante l’intensa attività
fisica,tramite raffreddamento del paziente
L ipertermia non febbrile può avere cause esterne:
• Temperature molto alte
• Elevata umidità relativa
• Carente ventilazione
La ventilazione e l’umidità sono molto importanti nel determinare la T del nostro organismo e in
modo particolare la percezione del calore. La stessa temperatura viene percepita diversamente se c è
vento o umidità.
Tra le cause endogene abbiamo:
• Ormoni tiroidei
• Ghiandole sudoripare:se mal funzionanti possono provocare problemi di termodispersione
• Un trauma ,un tumore o un ischemia a carico del centro ipotalamico o nelle sue vicinanze:in
questo caso avremo un aumento del set point ipotalamico con un alterazione dei suoi
meccanismi.
Le cause interne ed esterne possono esser associate contemporaneamente e determinare diversi
gradi di aumento della T.
Ora elenchiamo le cause di ipertermia non febbrile causate da aumento della produzione di
calore:
1. Eccessiva attività fisica: non bisogna pensare solo all’attività sportiva, ma anche ad attività
lavorative particolarmente faticose (fabbriche, miniere..) a cui spesso sono associate
situazioni ambientali sfavorevoli (alte T, umidità, scarsa ventilazione..)
2. Alterazioni ormonali: iperattività della ghiandola tiroidea o eccessiva produzione di
adrenalina.
3. Ipertermia maligna: situazione non frequente ma pericolosa. Si può verificare nel corso di
un intervento chirurgico, dopo anestesia(soprattutto con anestetici alogenati e miorilassanti).
In alcuni individui queste sostanze possono provocare un accumulo di ioni Ca dentro la
cellula che attivano meccanismi di contrazione muscolare non controllati. La T quindi tende
ad aumentare e può raggiungere, in corso di anestesia, anche i 40-45°C portando spesso alla
morte del paziente. Siccome alla base di questa patologia vi è un alterazione dei livelli di
calcio, bisogna intervenire sui canali che regolano l ingresso di questo ione. L’ipertermia
maligna provoca un aumento improvviso della T, la sua frequenza è di 1/50000 anestesie e
la mortalità è del 100%. Con l’aumento della T si osservano diverse complicanze come
aumento della frequenza cardiaca, alterazione frequenza del ritmo, aumento frequenza
respiratoria, aumento vasodilatazione del circolo e quindi ipotensione, alterazione dell
equilibrio acido base, aumento della PCO2 e diminuzione della PO2, alterazione elettroliti.
In queste situazioni si tende a raffreddare il paziente e a mantenere il più possibile la
funzionalità cardiocircolatoria, fino a quando non passa l’effetto dell’anestetico.
4. Contrazioni non coordinate della muscolatura: ad es. nelle crisi epilettiche si possono
verificare aumenti notevoli della T.
5. Sostanze di abuso: droghe o alcool

Esistono anche situazioni dove vi è una diminuita capacità di disperdere calore:


1. Colpo di calore: eccessivo caldo nell ambiente esterno che non è seguito da un adeguata
dispersione. E’ molto comune in alcune regioni del mondo ( Paesi Arabi ed Africa). Il colpo
di calore e’ caratterizzato da un interessamento del sist. nervoso centrale e danno cerebrale
e la sua comparsa è favorita dalle alte T, scarsa ventilazione e alta umidità relativa.
Si è visto che vi è un aumento di tutta una serie di mediatori chimici( TNF-alfa,IL1-6-8…).
Queste sostanze determinano tutta una serie di effetti a carico della muscolatura scheletrica,
della parete vasale, della cascata della coagulazione, dei neutrofili circolanti. In questi
pazienti si ha la formazione di microtrombi che portano al consumo dei fattori della
coagulazione, con alterazioni dell emostasi. Le alterazioni della parete vasale mediante
l’adesione dei neutrofili e il rilascio di sostanze che danneggiano la parete vasale, fa si che
le sostanze prodotte dalla flora batterica intestinale vengano liberate e messe in circolo
(tossine ed endotossine). A livello della muscolatura scheletrica si verificano danni ai
miociti.
Bisogna intervenire facendo effettuare al paziente,immersioni in acqua fredda o utilizzando
coperte raffreddanti.
2. Collasso da calore:Meno grave rispetto al colpo di calore,dovuto all eccessiva
vasodilatazione,nel tentativo di disperdere il calore accumulato,che provoca un ipotensione
arteriosa.
3. Farmaci anticolinergici: vanno ad interferire con i meccanismi funzionali delle ghiandole
sudoripare.
4. Ustioni: fanno diminuire la quantità di liquidi corporei,compromettendo i meccanismi di
termodispersione
5. Lesioni del centro della termoregolazione: traumi,lesioni vascolari, processi infiammatori
vicino o nella regione ipotalamica.

Ipertermia febbrile o febbre


La febbre è definita un elevazione della T corporea provocata da uno spostamento, a valori
patologici, dal punto di termoregolazione del termostato ipotalamico (alterazione del set point
del centro della termoregolazione).
Le cause possono essere:
• Infettive: Batteri, virus, parassiti e funghi. Molti pensano che la causa della febbre sia
sempre di origine batterica e somministrano facilmente degli antibiotici, ma non è così.
Ad es. i virus, causando necrosi, provocano febbre oppure può essere causata da tanti
altri microrganismi di origine non batterica come funghi o parassiti.
• Collagenopatie, varie malattie reumatiche, ustioni, processi infiammatori della
tiroide: Tutte queste situazioni, che apparentemente non hanno niente in comune tra
loro, determinano la liberazione delle stesse sostanze liberate in corso di infiammazione
batterica e sono queste che determineranno la febbre.
• Farmaci chemioterapici, anestetici, antimicrobici
• Patologie del sistema nervoso centrale, traumi, emorragie, neoplasie a livello dell
ipotalamo: possono tutti causare episodi febbrili.
• Agenti biologici: citochine pirogene iniettate direttamente nel paziente.
Lo spostamento della T dai livelli normali,può essere definito febbre quando è mediato da sostanze
chimiche dette citochine pirogene, nel caso della febbre,non vi è un cattivo funzionamento del
centro della termoregolazione,ma questo stà funzionando correttamente e si stà adeguando a una
nuova T corporea che è stabilita da queste citochine.Queste citochine arrivano all ipotalamo tramite
il circolo sanguigno e spostano il set point ipotalamico, se il centro non funzionasse, non
modificherebbe il suo valore. Tali sostanze sono chiamate anche pirogeni endogeni, sono peptidi a
basso peso molecolare, i principali sono: interleuchina 1-alfa, interleuchina 1-beta, TNF-alfa,
TNF-beta, interferone gamma. Esse agiscono sia con meccanismo paracrino, cioè localmente
dove vengono liberate, sia con meccanismo endocrino cioè passando in circolo ed agendo su cellule
distanti. Le citochine, a livello dell ipotalamo, agiscono sulle cellule endoteliali del cosiddetto
“organum vascolosum laminae”, una rete vascolare che irrora gruppi di neuroni dell area preottica
(attivazione delle fosfolipasi con incremento della liberazione di acido arachidonico). Quantità
ridottissime di queste sostanze, anche pochi nanogrammi per chilo di peso corporeo,sono in grado
di determinare un aumento della T.
Per quanto riguarda il modo in cui agiscono sul centro della termoregolazione,uno dei problemi è il
superamento della barriera emato-encefalica. Queste citochine, quando stanno per arrivare nella
regione ipotalamica,hanno due possibilità per innescare la tappa successiva(rilascio dell acido
arachidonico e delle prostaglandine).
In alcuni punti le citochine trovano una sorta di passaggio preferenziale e possono attraversare la
barriera emato encefalica. L altra possibilità sarebbe che sulla stessa cellula esistono due parti, una
esterna che viene a contatto con le citochine del circolo sanguigno, questo contatto manda un
segnale che fa rilasciare altre diverse citochine sull’altro lato della cellula. Una volta che le
citochine sono passate dall altra parte e sono arrivate al centro termoregolatore,quello che si ha è un
attivazione delle fosfolipasi,(enzimi che servono per tagliare l acido arachidonico presente nelle
membrane di tutte le cellule). A sua volta l acido arachidonico,dà origine a dei derivati.
Nel caso della febbre ci interessa la prostaglandina,che è quella molecola che và ad alterare il
centro della termoregolazione,modificando l equilibrio tra le cellule inibitrici e le cellule eccitatrici
e porta il set point ad un valore più alto.
L aspirina e le altre sostanze che fungono da inibitori delle ciclossigenasi, bloccano infatti la
produzione di prostaglandina; quindi anche se abbiamo le citochine,manca la sostanza vera
responsabile dell alterazione del set point.
Le citochine pirogene sono prodotte all interno del nostro organismo e sono rilasciate sia da cellule
normali, che patologiche. Per es. alcune cellule neoplastiche sono in grado di liberare queste
sostanze, ciò spiega perchè certe neoplasie siano accompagnate da febbre.
I responsabili del rilascio di citochine pirogene sono i pirogeni esogeni.
Nei batteri che penetrano nel nostro organismo ci sono delle sostanze (endotossine) che stimolano le
nostre cellule a rilasciare pirogeni endogeni, rilasciati anche durante i processi di necrosi e
infiammatori (solo 1/3 dei casi di febbre ha origine batterica).
La differenza principale tra pirogeni endogeni ed esogeni è che i primi sono prodotti dal nostro
organismo ed agiscono direttamente sul centro ipotalamico, i secondi sono introdotti dall esterno ed
agiscono indirettamente,proprio grazie alle citochine pirogene.
Tra i pirogeni esogeni ricordiamo:
• Batteri Gram negativi: esercitano la loro capacità di indurre febbre, rilasciando
endotossine, quantità piccole iniettate in animali da esperimento, causano febbre. Sono
liberate a seguito della disgregazione del batterio e vanno a stimolare il rilascio dei
mediatori da parte di macrofagi e neutrofili.
• Batteri Gram positivi: rilasciano esotossine
• Virus: non rilasciano sostanze che vanno a liberare le citochine, ma hanno un azione che
induce morte cellulare e la necrosi cellulare innesca meccanismi infiammatori che stimolano
la liberazione di sostanze pirogene.
• Cristalli o polvere: iniettati nell organismo, si comportano come corpi estranei e attivano
una risposta infiammatoria (esperimento eseguito su animali da laboratorio).

E’ importante ricordare che qualunque sostanza immessa dall esterno, pirogeni esogeni, non induce
febbre direttamente ma necessita della mediazione dei pirogeni endogeni (liberati da monociti,
macrofagi, polimorfonucleati, linfociti T e B, cellule epiteliali e cheratinociti.

Test di autovalutazione: 19 maggio