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Legame con proteine plasmatiche � dettato da: Kass= [FP]/[F][P]

La frazione legata non � teoricamente costante, perch� la curva di legame


� saturativa, ma a concentrazione terapeutiche la maggior parte dei farmaci
non satura il legame, per cui si pu� considerare tale

Influenza del legame sull'effetto farmacologico: solo il farmaco libero � attivo,


variabilit� del legame � causa di variabilit� solo se il farmaco � altamente legato
(>90%) o se il volume di distribuzione apparente � piccolo

Competizione tra farmaci per legame con proteine plasmatiche: la concentrazione


libera di farmaco aumenta solo se il farmaco che sposta dal legame causa una
concomitante inibizione del meccanismo d'eliminazione (altrimenti aumenta solo
la quantit� eliminata)

Velocit� di distribuzione dipende da:


caratteristiche chimicofisiche del farmaco (dimensioni, forma, liposolubilit�)
anatomiche della barriera da superare
legame del farmaco nel plasma e nell'organo
flusso plasmatico attraverso l'organo

Ridistribuzione: passaggio da organi molto perfusi (distribuzione iniziale) a


quelli meno perfusi con maggiore capacit� d'accumulo. Quando un farmaco molto
liposolubile viene somministrato rapidamente in singola dose a porre termine
all'effetto � la ridistribuzione, non l'eliminazione

La distribuzione pu� essere limitata da flusso o da permeabilit�

Entit� distribuzione � la frazione di farmaco in spazio extraplasmatico,


misurata da Volume di distribuzione apparente Vd=Q/C
Frazione in plasma � Vp/Vd, di conseguenza
la distribuita � 1-Vp/Vd

Principali siti d'accumulo: fegato (ligandine e metallotioneine), rene


(metallotioneine)
tessuto adiposo (per lipofile), tessuto osseo (per
ioni bivalenti o chelanti)
Distribuzione al SNC: 1 al parenchima cerebrale tramite capillari cerebrali per
barriera ematoencefalica
2 al liquor cerebrospinale attraverso i plessi coriodei per
barriera ematoliquorale

Barriera ematoencefalica unit� neurovascolare composta da endotelio, periciti,


astrociti e terminazioni nervose
i capillari cerebrali hanno giunzioni strette (eccetto in 1% sup.
specializzata)>no filtrazione
sono avvolti dai piedi terminali degli atrociti per pi� di 98%, e non presentano
transcitosi aspecifica
Trasportatori ABC in senso espulsione MDR1, MRP2, BCRP, ed enzimi metabolizzanti
Processi di trasporto specifici: transcitosi mediata da recettore
trasportatori di sostanze nutritizie
trasportatori per aminoacidi: neutri e basici
bidirezionali, bicarbossilici in senso espulsione
trasportatori per nucleosidi

Barriera ematoliquorale: capillari fenestrati pi� epitelio, superficie 1000


inferiore a BEE
Trasportatori in senso espulsione (MRP, OAT, ...), MDR1 in
senso d'ingresso
Ricambio fluido cerebrospinale in 4-5h completo
Farmaci somministrati per via intratecale agiscono su superficie parenchima
cerebrale

Barriera placentare: sincizioblasto ha trasportatori ABC in espulsione, per cationi


OCT3 espelle amine biogene, OCTN fa entrare carnitina
transcitosi specifica solo per alcune proteine (IgG,
transferrina), altri anticorpi e ormoni NON passano
enzimi metabolizzanti
Problema del passaggio dei farmaci: motivi etici impediscono sperimentazione umana,
struttura e funzioni della placenta sono
diverse negli animali
spessore della barriera diminuisce col
progredire della gestazione
Farmaci liposolubili passano liberamente fino a 500Da, idrosolubili passano pi�
lentamente che attraverso i capillari continui
Fattori limitanti passaggio: trasportatori ABC, Enzimi metabolizzanti, presenza di
proteine in sangue fetale,
progressive diluizioni del sangue proveniente da vena
ombelicale
Implicazioni cliniche: singole dosi di farmaci a rapida eliminazione non espongono
feto a concentrazioni pericolose
dosi ripetute di farmaci a lenta eliminazione generano
concentrazioni elevate in feto (antiepilettici, litio)
trattare farmacologicamente malattie fetali (b-lattamici per
infezioni, digossina per tachicardia sopraventricolare, antiHIV per evitare
trasmissione verticale)