Legame con proteine plasmatiche � dettato da: Kass= [FP]/[F][P]
La frazione legata non � teoricamente costante, perch� la curva di legame
� saturativa, ma a concentrazione terapeutiche la maggior parte dei farmaci non satura il legame, per cui si pu� considerare tale
Influenza del legame sull'effetto farmacologico: solo il farmaco libero � attivo,
variabilit� del legame � causa di variabilit� solo se il farmaco � altamente legato (>90%) o se il volume di distribuzione apparente � piccolo
Competizione tra farmaci per legame con proteine plasmatiche: la concentrazione
libera di farmaco aumenta solo se il farmaco che sposta dal legame causa una concomitante inibizione del meccanismo d'eliminazione (altrimenti aumenta solo la quantit� eliminata)
Velocit� di distribuzione dipende da:
caratteristiche chimicofisiche del farmaco (dimensioni, forma, liposolubilit�) anatomiche della barriera da superare legame del farmaco nel plasma e nell'organo flusso plasmatico attraverso l'organo
Ridistribuzione: passaggio da organi molto perfusi (distribuzione iniziale) a
quelli meno perfusi con maggiore capacit� d'accumulo. Quando un farmaco molto liposolubile viene somministrato rapidamente in singola dose a porre termine all'effetto � la ridistribuzione, non l'eliminazione
La distribuzione pu� essere limitata da flusso o da permeabilit�
Entit� distribuzione � la frazione di farmaco in spazio extraplasmatico,
misurata da Volume di distribuzione apparente Vd=Q/C Frazione in plasma � Vp/Vd, di conseguenza la distribuita � 1-Vp/Vd
Principali siti d'accumulo: fegato (ligandine e metallotioneine), rene
(metallotioneine) tessuto adiposo (per lipofile), tessuto osseo (per ioni bivalenti o chelanti) Distribuzione al SNC: 1 al parenchima cerebrale tramite capillari cerebrali per barriera ematoencefalica 2 al liquor cerebrospinale attraverso i plessi coriodei per barriera ematoliquorale
Barriera ematoencefalica unit� neurovascolare composta da endotelio, periciti,
astrociti e terminazioni nervose i capillari cerebrali hanno giunzioni strette (eccetto in 1% sup. specializzata)>no filtrazione sono avvolti dai piedi terminali degli atrociti per pi� di 98%, e non presentano transcitosi aspecifica Trasportatori ABC in senso espulsione MDR1, MRP2, BCRP, ed enzimi metabolizzanti Processi di trasporto specifici: transcitosi mediata da recettore trasportatori di sostanze nutritizie trasportatori per aminoacidi: neutri e basici bidirezionali, bicarbossilici in senso espulsione trasportatori per nucleosidi
Barriera ematoliquorale: capillari fenestrati pi� epitelio, superficie 1000
inferiore a BEE Trasportatori in senso espulsione (MRP, OAT, ...), MDR1 in senso d'ingresso Ricambio fluido cerebrospinale in 4-5h completo Farmaci somministrati per via intratecale agiscono su superficie parenchima cerebrale
Barriera placentare: sincizioblasto ha trasportatori ABC in espulsione, per cationi
OCT3 espelle amine biogene, OCTN fa entrare carnitina transcitosi specifica solo per alcune proteine (IgG, transferrina), altri anticorpi e ormoni NON passano enzimi metabolizzanti Problema del passaggio dei farmaci: motivi etici impediscono sperimentazione umana, struttura e funzioni della placenta sono diverse negli animali spessore della barriera diminuisce col progredire della gestazione Farmaci liposolubili passano liberamente fino a 500Da, idrosolubili passano pi� lentamente che attraverso i capillari continui Fattori limitanti passaggio: trasportatori ABC, Enzimi metabolizzanti, presenza di proteine in sangue fetale, progressive diluizioni del sangue proveniente da vena ombelicale Implicazioni cliniche: singole dosi di farmaci a rapida eliminazione non espongono feto a concentrazioni pericolose dosi ripetute di farmaci a lenta eliminazione generano concentrazioni elevate in feto (antiepilettici, litio) trattare farmacologicamente malattie fetali (b-lattamici per infezioni, digossina per tachicardia sopraventricolare, antiHIV per evitare trasmissione verticale)