Reazioni di bioattivazione

Enzimi ossidativi (P450) o coniugativi (in misura minore)

Principali metaboliti reattivi: aldeidi, epossidi arilici, chinoni, radicali liberi
Enzimi detox: GST (per epossidi, chinoni, radicali)
Aldeide deidrogenasi e carbonil-riduttasi (aldeidi)
Epossidoidrolasi (per epossidi)
Chinone ossidoriduttasi (per chinoni)

Meccanismi d'azione tossica: genotossica

citotossica con proteine cellulari
con fosfolipidi di membrana
per generazione radicali liberi O e N
sensibilizzazione

Polimorfismo metabolico: 2+ fenotipi differenziano velocit�

di reazioni metaboliche di determinato enzima
variante allelica in almeno 1% pop, possono
essere naturali, parz. funzionali, nulli

Fenotipo rapido: 2 alleli funzionanti (naturali solitamente)

ultrarapido: >2 copie di allele funzionante, o +espressione
intermedio: 2 alleli parzialmente funzionanti, o 1 funzionante 1 nullo
lento: 2 alleli nulli

Ex Polimorfismo del CYP2D6: >80 varianti, 4 alleli nulli (3,4,5,6)

nel 97% dei lenti (7-8% caucasici, 1-2% orientali)
duplicazione (fino a 13 copie) responsabile di
ultrarapidi
maggiormente elevata in medio oriente e africa
orientale
Le conseguenze cliniche dipendono da attivit� metabolita.
lento con inattivo>tox, lento con attivo >no eff
ultrarapido con inattivo>no eff, ultrarapido con attivo>tox

Polimorfismi CYP2C9: >30 varianti alleliche

in caucasici Rapidi: 65%, monozigoti *1
Intermedi: 30%, eterozigoti *1/*2 o *1/*3
Lenti: 2-3%, omozigoti *3, etero *2/*3
Coinvolti farmaci: warfarina, alcuni FANS, tolbutamide

Polimorfismo CYP2C19: della S-mefenitoina, >30 varianti

fenotipi intermedio e lento *2 caucas *3 orient
Intermedi sono 20-45% pop, lenti 20% orient, 2-5% caucas
Ultrarapidi: *17, incerta rilevanza clinica

Polimorfismi NacetilTransferasi: NAT1 scarsamente polimorfa

NAT2 ca40 varianti
metabolizzatori lenti: scarsi orientali (5% eschimesi)
40-70% caucasici (problema tossicit�)

Polimorfismi colinesterasi: causa apnea da succinilcolina in 1/3k

metabolizzatori lenti individuabili con numero di dibucaina

Induzione enzimatica: incremento livelli enzimi conseguente

ad esposizione a composti inducenti, se
� metabolismo induttore>autoinduzione

Meccanismo principale: interazione con recettore intracellulare,

 traslocazione complesso in nucleo, dimerizzazione, legame
a Response Elements, reclutamento fattori, +trascrizione

Recettori responsabili: ArylHydrocarbonR: da idrocarburi policiclici aromatici,

diossina, alcune sostanze in crucifere, >CYP1A1-2 e
altri enzimi come aldeide deidrogenasi, chinonered,
GST,
Glucoroniltransferasi. Aumenta metabolismo di
Idrocarburi policiclici aromatici e trimetilxantine

Constitutive Androstane R: Barbiturici ed altre, non da

interazione
diretta, CAR dimerizza con RXR, spesso attivato
anche PXR,
induce varie proteine enzimatiche e trasportatori
(MDR1, MRP2, etc)
CYP2B6, CYP3A, UGT, SULT
Pregnane XR: da xenobiotici vari, come rifampicina
(autoinduttore),
interazione diretta e dimerizzazione con RXR, induce
CYP3A4, e vari tramite CAR
PPARa: b e g sono sensori lipidici regolanti metabolismo
lipidi e carb,
� indotto da fibrati, e farmaci ipolipemizzanti,
dimerizza con RXR e stimola Bossidazione
mitocondriale,
UGT e SULT in misura minore

Induzione POST-trascrizionale: solo CYP2E1, indotto da etanolo, isoniazide,

acetone,
stabilizza mRNA e proteina enzimatica, aumenta metabolismo etanolo,
paracetamolo,
idrocarburi alogenati e non, a basso peso molecolare

Inibizione del metabolismo � clinicamente rilevante se la via metabolica

inibita � importante via d'eliminazione o se il margine terapeutico
� ristretto

Inibizione del cit P450: da derivati imidazolici, piridinici e isochinolonici

� reversibile (causa coordinazione ferro eme). Anche SSRI
IRREVERSIBILE: da formazione complesso MI (metabolic intermediate)
da inattivazione autocatalitica (substrati suicidi)
da succo di pompelmo: due principi attivi (bergamottina)
inibiscono il CYP3A4 intestinale per inattivazione suicida
ed accelerato catabolismo proteina enzimatica