Errori cognitivi,

probabilit e
decisioni mediche
nella diagnostica
di laboratorio
M. Besozzi - IRCCS Istituto Auxologico Italiano

Largomento...
Errori cognitivi
Il problema gnoseologico
Dati, informazione e conoscenza
Complessit, probabilit e teorema di Bayes
Teorema di Bayes e informazione diagnostica
Teorema di Bayes e strategie diagnostiche
Teorema di Bayes e decisioni mediche

Al mondo di sicuro ci sono solo la morte e

le tasse.
(Benjamin Franklin)

Aspetti importanti del teorema

Espressione in termini di numero dei casi in
aggiunta allespressione in termini di probabilit
Risposta allobiezione che in una classificazione
dicotomica si perde il senso del risultato numerico
Strategie per la scelta della soglia che discrimina
tra sani e malati
Effetti della specificit e delle prevalenza della
malattia sul valore predittivo del test

Un test di laboratorio ideale

Un test di laboratorio inutile

Un test di laboratorio reale

Classificazione in base a un test

Test
+

T+ M+

T- M+

T+ M-

T- M-

Malattia

Tutte le probabilit in gioco

sensibilit

1 - sensibilit

Test
+

P(T+|M+)

P(T-|M+)

P(T+|M-)

P(T-|M-)

Malattia
1 - specificit

P(M+) = prevalenza della malattia

P(M-) = 1 - prevalenza

specificit

Le distribuzioni dei casi

(scelta della soglia in base al criterio della massima efficienza)

Classificazione in base ai casi

veri positivi

falsi negativi

Test
+

VP

FN

FP

VN

Malattia

falsi positivi

veri negativi

(lidea di sostituire le probabilit P con il numero dei casi)

Calcolo della sensibilit

veri positivi

Test
+

falsi negativi

VP

FN

Malattia
sensibilit = positivit nei malati = VP / (VP + FN)

(sostituiamo le probabilit P con il numero dei casi)

Calcolo della specificit

specificit = negativit nei sani = VN / (VN + FP)
Test
+

Malattia
-

FP

VN

falsi positivi
(sostituiamo le probabilit P con il numero dei casi)

veri negativi

(a) il numero dei casi

veri positivi

falsi negativi

Test
+

VP

FN

FP

VN

Malattia

falsi positivi

veri negativi

(b) le probabilit
sensibilit

1 - sensibilit

Test
+

P(T+|M+)

P(T-|M+)

P(T+|M-)

P(T-|M-)

Malattia
1 - specificit

P(M+) = prevalenza della malattia

P(M-) = 1 - prevalenza

specificit

(c) la trasformazione
sensibilit

1 - sensibilit

Test
+

P(T+|M+)

P(T-|M+)

P(T+|M-)

P(T-|M-)

Malattia
1 - specificit

specificit

si moltiplicano le grandezza della prima riga per P(M+)

si moltiplicano le grandezza della seconda riga per P(M-)

(d) il risultato
sensibilit x prevalenza
+
+

(1 sensibilit) x prevalenza
Test
-

P(T+|M+) P(M+) P(T-|M+) P(M+)

Malattia
-

P(T+|M-) P(M-)

P(T-|M-) P(M-)

(1 specificit) x (1 prevalenza)
specificit x (1 prevalenza)

(e) la corrispondenza
sensibilit x prevalenza
+

(1 sensibilit) x prevalenza
Test
-

VP

FN

FP

VN

Malattia

(1 specificit) x (1 prevalenza)
specificit x (1 prevalenza)

(e) la corrispondenza
VP = sensibilit x prevalenza
= P(T+|M+) P(M+)
FN = (1 sensibilit) x prevalenza
= P(T-|M+) P(M+)
FP = (1 specificit) x (1 prevalenza)
= P(T+|M-) P(M-)
VN = specificit x (1 prevalenza)
= P(T-|M-) P(M-)

Valore predittivo T+
sensibilit

VP

prevalenza

P(T+|M+) P(M+)
P(M+|T+) =
P(T+|M+) P(M+) + P(T+|M-) P(M-)
VP

FP
1 - specificit

valore predittivo di un test positivo

1 - prevalenza

Valore predittivo Tspecificit

VN

1 - prevalenza

P(T-|M-) P(M-)
P(M-|T-) =
P(T-|M-) P(M-) + P(T-|M+) P(M+)
VN

FN
1 - sensibilit

valore predittivo di un test negativo

prevalenza

Le statistiche bayesiane
sensibilit = positivit nei malati = VP / (VP + FN)
specificit = negativit nei sani = VN / (VN+ FP)
valore predittivo del test positivo = probabilit di
essere malato per un soggetto con il test positivo
= VP / (VP + FP)
valore predittivo del test negativo = probabilit di
essere sano per un soggetto con il test negativo
= VN / (VN + FN)

alfa-fetoproteina e ca epatico
veri positivi

falsi negativi

Test
+

90

17

39

2079

Malattia

falsi positivi

veri negativi

(da Galen e Gambino, Oltre il concetto di normalit, p. 37)

alfa-fetoproteina e ca epatico
sensibilit
VP / (VP + FN) = 90 / (90 + 17) = 0,841
specificit
VN / (VN+ FP) = 2079 / (2079 + 39) = 0,982
valore predittivo del test positivo
VP / (VP + FP) = 90 / (90 + 39) = 0,698
valore predittivo del test negativo
VN / (VN + FN) = 2079 / (2079 + 17) = 0,992

Aspetti importanti del teorema

Espressione in termini di numero dei casi in
aggiunta allespressione in termini di probabilit
Risposta allobiezione che in una classificazione
dicotomica si perde il senso del risultato numerico
Strategie per la scelta della soglia che discrimina
tra sani e malati
Effetti della specificit e delle prevalenza della
malattia sul valore predittivo del test

Classificazione dicotomica
Lobiezione che in una classificazione dicotomica
si perde il senso del risultato numerico assume
questa pi o meno questa forma: Perfetto, ma
avendo fissato un valore soglia di 40 U/L per la
ALT, per la diagnosi di epatite sapere che, a parit
di valore predittivo del test positivo, il mio paziente
ha 80 U/L o 800 U/L di ALT molto diverso!
Questa obiezione valida solo apparentemente:
infatti possibile in ogni momento cambiare la
soglia scegliendo quella pi opportuna in relazione
allobiettivo clinico.
(vediamo come si pu fare...)

E possibile scegliere la soglia

(scelta della soglia in base al criterio della massima sensibilit,

valore predittivo del test negativo P = 1)

E possibile scegliere la soglia

(scelta della soglia in base al criterio della massima specificit,

valore predittivo del test positivo P = 1)

E possibile scegliere la soglia

(scelta della soglia in base al criterio della massima efficienza)

E possibile scegliere la soglia

Se i risultati sono espressi in una scala
numerica continua, possibile cambiare
dinamicamente il valore soglia tra sani
e malati in relazione ad esigenze specifiche.
Nel caso dellALT, possibile scegliere la
soglia in base al criterio della massima
specificit e un valore di 800 U/L assicura
un valore predittivo del test positivo P = 1.
Reciprocamente un valore di 20 U/L
assicura la massima sensibilit e un valore
predittivo del test negativo P = 1.

E possibile scegliere la soglia

( possibile individuare la soglia in corrispondenza di uno qualsiasi dei valori

che individuano le classi)

E possibile scegliere la soglia

(allaumentare della soglia prescelta diminuisce la sensibilit e aumenta la

specificit)

E possibile scegliere la soglia

Positivo se... Sensibilit
Specificit
-------------- ------------ ----------->
0,0
1,00000
0,00000
>
8,33333
1,00000
0,00000
>
16,66667
1,00000
0,00000
>
25,0
0,99648
0,00234
>
33,33333
0,99297
0,04338
>
41,66667
0,98593
0,21454
>
50,0
0,97421
0,47831
>
58,33333
0,95311
0,74912
>
66,66667
0,92614
0,88277
>
75,0
0,89449
0,94842
>
83,33333
0,84994
0,98007
>
91,66667
0,79484
0,99531
>
100,0
0,74091
0,99883
>
108,33333
0,66002
1,00000
-------------- ------------ ------------

E possibile scegliere la soglia

(allaumentare della soglia prescelta aumenta il valore predittivo del test

positivo mentre il valore predittivo del test negativo raggiunge un massimo)

E possibile scegliere la soglia

Positivo se...
------------->
0,0
>
8,33333
>
16,66667
>
25,0
>
33,33333
>
41,66667
>
50,0
>
58,33333
>
66,66667
>
75,0
>
83,33333
>
91,66667
>
100,0
>
108,33333
--------------

Valore predittivo del test

---------------------------test positivo test negativo
------------- ------------0,50000
###
0,50000
###
0,50000
###
0,49971
0,40000
0,50932
0,86047
0,55659
0,93846
0,65125
0,94884
0,79163
0,94109
0,88764
0,92279
0,94548
0,89989
0,97709
0,86722
0,99413
0,82910
0,99842
0,79404
1,00000
0,74628
------------- -------------

Le difficolt...
Ogni caso clinico unico.
Tuttavia perch la soluzione teorica di
cambiare in modo dinamico la soglia che
discrimina tra sani e malati in relazione allo
specifico caso clinico, e quindi allo specifico
obiettivo clinico, sia praticabile, necessario
disporre delle distribuzioni dei risultati del
test nei sani e nei malati.
Inoltre necessario aggiungere la stima
della prevalenza della malattia.
(questo di fatto un approccio basato su un a-priori frequentista)

Lalternativa...

In realt lutilizzo degli odds e del likehood

ratio (rapporto di verosimiglianza) consente
di semplificare lapproccio e renderlo
praticabile nelle condizioni ordinarie in cui
opera il clinico.

(questo un approccio completamente soggettivista)

Aspetti importanti del teorema

Espressione in termini di numero dei casi in
aggiunta allespressione in termini di probabilit
Risposta allobiezione che in una classificazione
dicotomica si perde il senso del risultato numerico
Strategie per la scelta della soglia che discrimina
tra sani e malati
Effetti della specificit e delle prevalenza della
malattia sul valore predittivo del test

Quale soglia scegliere?

(scelta della soglia in base al criterio della massima sensibilit)

Massima sensibilit
La massima sensibilit (idealmente del 100%)
richiesta quando:
- la malattia grave e non si vuole correre il
rischio di non diagnosticarla, inoltre
- la malattia curabile, inoltre
- i falsi-positivi non comportano gravi danni
psicologici e/o economici
Esempio: il feocromocitoma.
La malattia pu essere fatale se misconosciuta.
Se diagnosticata curabile al 100%.
In caso di positivit possibile ripetere il test e/o
confermarla con test di secondo livello.

Quale soglia scegliere?

(scelta della soglia in base al criterio della massima specificit)

Massima specificit
La massima specificit (idealmente del 100%)
richiesta quando:
- la malattia grave ma non curabile, inoltre
- il sapere che la malattia esclusa ha valore
psicologico e/o per la salute pubblica, inoltre
- i falsi-positivi possono comportare gravi danni
psicologici e/o economici
Esempio: la corea di Huntington.
Non si vuole avere nessun falso-positivo.
Se un caso non viene diagnosticato, levoluzione
della malattia porter il paziente di nuovo
allattenzione del medico. Daltra parte un falso
positivo porterebbe a danni rilevanti al paziente.

Quale soglia scegliere?

(scelta della soglia in base al criterio della massima efficienza)

Massima efficienza
La massima efficienza richiesta quando:
- la malattia grave ma curabile, inoltre
- i falsi-positivi e i falsi-negativi sono parimenti
gravi e/o dannosi
Esempio: infarto del miocardio.
Se un caso viene trascurato, ne pu derivare
un danno. Un danno grave pu derivare anche
da una diagnosi di infarto in assenza di questo.
La massima efficienza rappresenta la scelta
pi oculata.

Massimo valore predittivo

Il massimo valore predittivo essenziale quando
il trattamento di un falso positivo potrebbe avere
conseguenze oltremodo gravi.
Esempio: cancro del polmone.
Un test per questa malattia dovrebbe avere un
valore predittivo (del test positivo) dal 100%, in
quanto i solo trattamenti conosciuti sono la
lobectomia e la radioterapia. Ma se tali terapie
fossero eseguite su un paziente senza il cancro,
le conseguenze sarebbero oltremodo gravi.

Aspetti importanti del teorema

Espressione in termini di numero dei casi in
aggiunta allespressione in termini di probabilit
Risposta allobiezione che in una classificazione
dicotomica si perde il senso del risultato numerico
Strategie per la scelta della soglia che discrimina
tra sani e malati
Effetti della specificit e delle prevalenza della
malattia sul valore predittivo del test

Aspetti importanti del teorema

Lunico modo per comprendere appieno gli effetti
della specificit e delle prevalenza della malattia
sul valore predittivo di una analisi di laboratorio
di effettuare delle simulazioni mediante uno
strumento per lanalisi statistica dei dati.
Questo pu essere fatto mediante programmi
che hanno particolarmente sviluppata lanalisi
bayesiana dei dati (per esempio Ministat)
o anche molto semplicemente sfruttando le
potenzialit dei tabelloni elettronici, che
consentono di effettuare simulazioni applicando
la logica del cosa accade se.

Effetti della specificit

E stato messo a punto un nuovo test per la
diagnosi prenatale, su liquido amniotico, di una
malattia genetica, per la quale nota una
prevalenza di 3 su mille neonati.
Il test ha una sensibilit del 100%. Molto
correttamente per la specificit, che pari al
99,5%, sono riportati anche gli intervalli di
confidenza al 95%, che rappresentano i limiti
allinterno dei quali si colloca lincertezza della
stima. Gli intervalli di confidenza al 95% vanno
da 99,0 a 99,9.
Quale potrebbe essere il grado di incertezza
del valore predittivo del test positivo?

Effetti della specificit

Sensibilit

Specificit

Prevalenza

VPT+

VPT-

1.000

1.000

0.003

1.000

1.000

1.000

0.999

0.003

0.751

1.000

1.000

0.990

0.003

0.231

1.000

1.000

0.900

0.003

0.029

1.000

Effetti della prevalenza

E stato messo a punto un nuovo test per la
diagnosi dellartrite reumatoide.
Il test viene provato in una clinica universitaria,
presso la quale la met circa dei pazienti
affetta da artrite reumatoide
Per questo motivo vi la rara opportunit di
provarlo su ben 500 pazienti affetti da artrite
reumatoide e su 500 pazienti affetti da altre
patologie reumatologiche diverse dallartrite
reumatoide.
Il test dimostra di avere una sensibilit del 100%
e una specificit del 99%.

Effetti della prevalenza

Il test viene immesso sul mercato includendo nel
bugiardino i dati di sensibilit e di specificit,
che sono in assoluto i migliori per un test per la
diagnosi di artrite reumatoide.
Dopo limmissione in commercio, il test si diffonde
rapidamente proprio per queste sue notevoli
caratteristiche.
Tuttavia lutilizzo del test nei laboratori di analisi
generalisti appare evidente che i risultati sono
meno soddisfacenti di quanto si potrebbe
supporre.
Possibili sospetti sul perch?

Effetti della prevalenza

Sensibilit

Specificit

Prevalenza

VPT+

VPT-

1.000

0.990

0.500

0.990

1.000

1.000

0.990

0.050

0.840

1.000

1.000

0.990

0.005

0.334

1.000

1.000

0.990

0.001

0.048

1.000