Stabilità

Corso di Laurea in Farmacia

Prof. Sara Nicoli

1
 STABILITA’
• Secondo la Farmacopea Italiana
– "un medicamento è considerato stabile quando, in un determinato periodo di
tempo, le sue proprietà essenziali non cambiano o cambiano entro limiti
tollerabili, se conservato in un recipiente adatto, in condizioni definite di
temperatura, di umidità e di esposizione alla luce”.

• Shelf-life (o periodo di validità):

– Intervallo di tempo che intercorre fra la data di preparazione e quella di
scadenza (nella maggiorparte dei casi 3 anni mai oltre 5 anni)

– Art. 443 del Codice Penale

– “Chiunque detiene per il commercio, pone in commercio o somministra
medicinali guasti o imperfetti è punito con la reclusione da sei mesi a tre anni
e con la multa”
 STABILITA’
• Secondo la Farmacopea Italiana
– "un medicamento è considerato stabile quando, in un determinato periodo di
tempo, le sue proprietà essenziali non cambiano o cambiano entro limiti
tollerabili, se conservato in un recipiente adatto, in condizioni definite di
temperatura, di umidità e di esposizione alla luce”.

• Shelf-life (o periodo di validità):

– Intervallo di tempo che intercorre fra la data di preparazione e quella di
scadenza (nella maggiorparte dei casi 3 anni mai oltre 5 anni).
– In questo intervallo di tempo il prodotto deve mantenere, entro limiti definiti,
le medesime proprietà e caratteristiche che esso possiede al momento della
produzione
– Art. 443 del Codice Penale
– “Chiunque detiene per il commercio, pone in commercio o somministra
medicinali guasti o imperfetti è punito con la reclusione da sei mesi a tre anni
e con la multa”
Data di scadenza
«data entro la quale il prodotto si mantiene stabile se conservato
correttamente»

• si riferisce al prodotto integro nella confezione originale.

• è sempre indicata sulla scatola (obbligo di legge), ma non necessariamente
sul contenitore interno o sul blister di alluminio.
• La data di scadenza apposta sulla confezione non ha più valore per i
farmaci multidose dopo la loro apertura.

• Preparati estemporanei:
• Sciroppi e colliri: 7-10 giorni in frigorifero
• Iniezioni: subito dopo la ricostituzione
Determinazione della data di scadenza

• Sia per farmaci industriali che magistrali

Spesso per definire il periodo di
• Stabilità dei componenti validità di un preparato si considera il
momento in cui la concentrazione
• Presenza di acqua del p.a. sia ridotta del 10%

• Data di formulazione

• Limiti di sterilità
La stabilità di un preparato dipende da
Spesso per definire il periodo di
validità di un preparato si considera il
• Principio attivo momento in cui la concentrazione
del p.a. sia ridotta del 10%

• Eccipienti (es. presenza di acqua)

• Metodica di produzione

• Contenitore e confezionamento

• Modalità di distribuzione e di stoccaggio

• Conservazione in Farmacia

• Conservazione a casa
1. In fase di preformulazione:
• Studi di stabilità del p.a
• Studi di interazione con gli eccipienti
2. Determinazione del titolo del p.a. nella
formulazione (shelf life)
Reazioni di incompatibilità note
 Stabilità chimica
• Implica:
• Assenza di qualsiasi decomposizione chimica di tutti i componenti
àvariazione di titolo entro 10%

• Reazioni di degradazione più comuni:

• Idrolisi
• Ossidazione
• Fotodegradazione
• Isomerizzazione/racemizzazione
• Polimerizzazione

• Interazione con eccipienti e impurezze

 Reazioni di degradazione
• Idrolisi
• Presenza di acqua
• pH
• Concentrazione
• Temperatura
Gruppi funzionali Esempi
• Catalizzatori
Esteri Aspirin, alkaloids
Dexmethasone sodium phosphate
Nitroglycerin

Lattoni Pilocarpine
Spironolactone

Amidi Chloramphenicol

Lattami Penicillins
Cephalosporins
Idrolisi dell’acido acetilsalicilico

• Soluzione 0.015 M di acido acetilsalicilico (2,7 g/l), tamponata a pH

= 5 ed alla temperatura di 25 ºC

dc ln [ Ct ] = ln [ C0 ] − kt
v= = −k [ C ]
dt y = -4.19818 - 0.01292x R= 0.99998
0.016 -4

0.014 -4.2

€
Conc ASA (M)

0.012 -4.4

ln Conc ASA
€
0.01
-4.6
0.008
-4.8
0.006
-5
0.004
0 10 20 30 40 50 60 70 80 -5.2
Tempo (ore) 0 10 20 30 40 50 60 70 80
Tempo (ore)
Idrolisi dell’acido acetilsalicilico

• Compresse effervescenti 400 mg (con vitamina C)

• Granulato effervescente 400 mg (con vitamina C)

• Compresse rivestite 500 mg

• Compresse rivestite 1000 mg (...ACT...)

• Granulato (senz’acqua) 500 mg

• Granulato per sospensione orale 500 mg (con pseudoefedrina)

 Amoxicillina (betalattamici)

• 500 mg capsule rigide

principio attivo: amoxicillina triidrata mg 574 pari a amoxicillina mg 500.
Eccipienti: magnesio stearato. Costituenti della capsula: gelatina, titanio biossido (E171), ferro
ossido giallo (E 172).
• 1 g compresse
principio attivo: amoxicillina triidrata g 1,148 pari ad amoxicillina g 1
Eccipienti: sodio carbossimetilamido, silice colloidale, magnesio stearato, cellulosa
microcristallina.
• 500 mg o 1 g compresse solubili e masticabili
principio attivo: amoxicillina triidrata mg 573,96 ( o 1,148 g) pari ad amoxicillina mg 500 (o 1 g).
Eccipienti: cellulosa microcristallina, crospovidone, aroma di lampone, sodio saccarinato, sodio
laurilsolfato, magnesio stearato.
• 250 mg/5 ml polvere per sospensione orale
5 ml di sospensione contengono:
principio attivo: amoxicillina triidrata mg 287 pari a amoxicillina mg 250.
Eccipienti: sodio edetato, sodio benzoato, sodio citrato, silicio biossido, sodio alginato, aroma
lampone polvere, saccarosio
 Reazioni di degradazione

• Ossidazioni
• Ossidazione di componenti organici o inorganici che viene spiegata come
perdita di elettroni

• Presenza di O2
• Luce Ruolo del contenitore
• Metalli pesanti
• Temperatura
• pH
• Agenti ossidanti
Functional group Examples
Catechols Catecholamines (dopamine)
Ethers Diethylether
Thiols Dimercaprol (BAL)
Thioethers Chlorpromazine
Carboxylic acids Fatty acids
Antiossidanti
• Sostanze con potenziale riduttivo basso (acido ascorbico, solfiti) à si ossidano
al posto del p.a.
• Sostanze facilmente convertibili in radicali liberi che fungono da terminatori di
catena (vit. E, ascorbil palmitato, monotioglicerolo)
• Sostanze riducenti, ripristinano l’attivo eventualmente ossidato (acido
ascorbico, monotioglicerolo)

Sistemi acquosi Sistemi oleosi

- acido ascorbico (0,05-3%) - ascorbil palmitato (0.01-0,2%)
- potassio/sodio metabisolfito - α-tocoferolo (0,05-0,075%)
- sodio tiosolfato (0,05%) - esteri dell’acido gallico (0.05-0,1%)
- monotioglicerolo - butilidrossianisolo (0,05- 0,02%)

Chelanti (es. EDTA)

 Reazioni di degradazione
• Fotodegradazione
• Promossa da radiazioni UV
• Es: sodio nitroprussiato somministrato per
infusione endovenosa nel caso di
ipertensione acuta
• Se la soluzione è protetta dalla luce è stabile
per almeno un anno; se è esposta alla luce
ha una shelf-life di 4 ore.

• Molti NSAIDs sono fotosensibili

• naproxene
 Stabilità fisica
• Implica che
• La formulazione sia inalterata durante la shelf-life e che non
siano avvenute modificazioni di aspetto, proprietà
organolettiche, durezza, friabilità, dimensione delle particelle
ecc….

• Può riguardare
• Forme solide (compresse, capsule)
• Forme liquide (sciroppi, soluzioni iniettabili)
• Emulsioni
• Sospensioni
 Stabilità fisica
Possibili segni di degradazione di specifiche forme farmaceutiche
• Compresse: aspetto, colore, odore, friabilità, durezza, contenuto di umidità,
caratteristiche di disgregazione/dissoluzione
• Capsule: aspetto, colore, caratteristiche di consistenza (fragilità), forma, contenuto di
umidità, caratteristiche di disgregazione /dissoluzione
• Polveri per uso orale: aspetto, colore, odore, contenuto di umidità
• Soluzioni/sospensioni per uso orale: aspetto, colore, odore, pH, ridispersibilità
(sospensioni), limpidezza (soluzioni)
• Areosol-polveri: consistenza, colore, dose erogata, numero di dosi erogabili,
distribuzione granulometrica, perdita di propellente, pressione, corrosione valvole,
pattern di spruzzo
• Aerosol-liquidi: aspetto, odore, pressione, perdita di peso, peso netto dispensato,
velocità di erogazione, pattern di spruzzo
Stabilità fisica
• Durezza (preparazioni solide) o consistenza (semisolide)
• Stato di aggregazione
• Solubilità
• Crescita cristallina
• Cambiamento di forma fisica
• Polimorfismo
• Adsorbimento/perdita di acqua o costituenti volatili
Stabilità delle compresse
Formulazione Possibili problemi di stabilità Effetti
fisica

Compresse Variazioni di: Variazioni del

a) Tempo di disgregazione rilascio del
b) Profilo di dissoluzione farmaco
c) Durezza
d) Aspetto
Stabilità fisica delle sospensioni
Formulazione Possibili problemi di stabilità Effetti
fisica

Sospensioni 1- Sedimentazione 1- Perdita di

2- Caking uniformità delle
3- Crescita di cristalli dosi

2- Variazione
dell’aspetto
Stabilità fisica delle emulsioni
Formulazione Possibili problemi di stabilità Effetti
fisica

Emulsioni 1- Creaming 1- Perdita di

2- Coalescenza uniformità delle
dosi

2- Variazione
dell’aspetto
 Stabilità microbiologica
• Implica che la formulazione non sia stata oggetto di contaminazione
microbiologica e risponda agli standard di sterilità/assenza di contaminanti

Water gram-negative groups:

Fonti di contaminazione: Pseudomonas,
Xanthamonas, Flavobacterium

1) Materie prime Raw materials Micrococci

Starches Coliforms

Pigments Salmonella

Air Mould spores: Penicillium, Aspergillus

2) Ambiente produttivo ed operatori Bacterial spores: Bacillus spp. Yeasts
Requisiti microbiologici per le preparazioni
farmaceutiche
Categoria 1: preparazioni obbligatoriamente sterili

• Preparati parenterali (iniettabili, infusioni, impianti)

• Formulazioni per uso oftalmico
• Alcuni preparati per inalazione polmonare/nasale

• Irrigazioni per cavità interne (es. prostata, cavità peritoneale)

• Bagni per organi e tessuti

Preparazioni obbligatoriamente sterili come richiesto dalla pertinente

monografia sulla forma farmaceutica ed altre preparazioni dichiarate
sterili.
Requisiti microbiologici per le preparazioni
farmaceutiche
Categoria 2
Preparazioni per uso topico e per uso nel tratto respiratorio (eccetto quelle
obbligatoriamente sterili) ed i cerotti transdermici.

• Non più di 102 microrganismi (batteri aerobi e funghi) per grammo o

per millilitro o per cerotto;
• Assenza di Pseudomonas aeruginosa;
• Assenza di Staphylococcus aureus
 Requisiti microbiologici per le preparazioni
farmaceutiche
Categoria 3
A. Preparazioni per somministrazione orale o rettale
• Conta totale dei microrganismi aerobi vivi: non più di 103 batteri aerobi e non più
di 102 funghi per grammo o per millilitro.
• Assenza di Escherichia coli (1 g o l ml)

B. Preparazioni per somministrazione orale contenenti materiali grezzi di origine naturale

(animale, vegetale o minerale) per le quali non è possibile un pretrattamento
antimicrobico e per le quali l`autorità competente ammette una contaminazione
microbica del materiale grezzo superiore a 103 microrganismi vivi per grammo o per
millilitro.
• Non più di 104 batteri aerobi e non più di 102 funghi o enterobatteri per
grammo o per millilitro.
• Assenza di Escherichia coli, Staphylococcus Aureus, Salmonella (1 g o l ml)
Requisiti microbiologici per le preparazioni
farmaceutiche
Categoria 4
Medicinali a base di piante costituiti esclusivamente da una o più droghe vegetali (intere,
ridotte o polverizzate)

A. Medicinali a base di piante ai quali viene aggiunta acqua bollente prima dell’uso:
• Non più di 107 batteri e non più di 105 funghi per grammo o per millilitro
• Assenza di Salmonella in 10 g o 10 mL
• Assenza di E. Coli su 1 g o 1 ml

B. Medicinali a base di piante ai quali non viene aggiunta acqua bollente prima dell'uso:
Non più di 105 batteri e non più di 104 funghi per grammo o per millilitro.
Conservanti

Preparation Preservative Concentration % w.v

Injections Phenol 0.5
Cresol 0.3
Chlorocresol 0.1
Eye drops Chlorhexidine acetate 0.01
Benzalkonium chloride 0.01
Solutions Benzoic acid 0.1
Methyl paraben 0.1
Alcohol 12-20
Creams Parabens 0.1-0.2
Chlorocresol 0.1
 SAGGIO PER L’EFFICACIA DELLA CONSERVAZIONE
ANTIMICROBICA (FUXII Ed.)

Il saggio consiste nel

• contaminare volutamente la preparazione, con un inoculo di un appropriato
microrganismo,
• conservare la preparazione inoculata alla temperatura prescri;a,
• prelevare campioni dal contenitore ad intervalli di tempo specifica=
• contare dei microrganismi nei campioni preleva=

Le proprietà conservan= della preparazione sono appropriate se, nelle condizioni

del saggio, si verifica una significa=va diminuzione o un mancato aumento a
seconda del caso, del numero di microrganismi nella preparazione inoculata nei
tempi ed alla temperatura indica=.
Fattori che influenzano la stabilita’ di un
prodotto

ESTERNI INTERNI
Temperatura Tipo di formulazione
Umidità Eccipienti
Radiazioni Confezionamento
Luce
Aria (O2, CO2)
 Prove di stabilita’
Producono dati su come varia la qualità di un principio attivo e una
forma farmaceutica nel tempo. SCOPO:

Definire il periodo di validità e individuare le condizioni di

conservazione

La stabilità viene determinata sperimentalmente:

• In condizioni normali ---> tempi molto lunghi
• In condizioni accelerate ---> permettono di fare previsioni

Si misurano:
• la riduzione dell’attività del farmaco
• formazione di prodotti tossici di decomposizione
• l’alterazione fisica della forma farmaceutica
Temperatura

• In genere la temperatura fa aumentare la velocità delle

reazioni chimiche (10°C = aumento di 2 - 4 volte)

• Conservazione
• Temperatura ambiente (15-25 °C)
• Frigorifero (2-8°C)
• Congelatore (- 15°C)
 Prove di stabilita’
Si valuta l’effetto di:
• temperatura, luce, atmosfera, pH, umidità, metalli pesanti in tracce,
tipo di contenitore
 Confezionamento e stabilità:

n Il contenitore primario e la chiusura sono particolarmente

importanti
n Materiali:
n Vetro
n Plastica
n Metalli
n Gomma
 Responsabilita’ Del Farmacista
•Sotto la sua supervisione aiuta a garantire che il prodotto
risponda a criteri di stabilità accettabili:
– dispensando prima i lotti più vecchi ed osservando la data di scadenza
– conservando il prodotto in condizioni adatte
– informando ed educando i pazienti riguardo le norme di conservazione
e di uso del prodotto

– dispensando in appropriati contenitori con chiusura adeguata (galenici)

–Art. 443 del Codice Penale

“Chiunque detiene per il commercio, pone in commercio o somministra
medicinali guasti o imperfetti è punito con la reclusione da sei mesi a tre anni e
con la multa”
 Medicinali multidose
I contenitori primari dei medicinali mulTdose sono soUoposT a frequenT aperture e chiusure
che possono favorire la contaminazione e la proliferazione microbica e/o la degradazione
fisico-chimica del contenuto e alterarne la qualità, l’efficacia e la sicurezza.

Pertanto, la data di scadenza apposta sulla confezione non ha più valore per i farmaci
mulTdose dopo la loro apertura

Al momento della dispensazione di un medicinale mulTdose il farmacista raccomanda al

paziente di:
• richiudere accuratamente il recipiente;
• aUenersi scrupolosamente alla note di conservazione riportate nel foglieUo
illustraTvo;
• apporre sempre sui flaconi mulTdose la data di apertura o di ricosTtuzione del
medicinale;
• indicare sui flaconi mulTdose la data limite di uTlizzo, sulla base del periodo di validità
dopo la prima apertura, quando riportato nei foglie] illustraTvi.

Nel caso in cui non siano presenT nei foglie] illustraTvi i daT relaTvi alla validità dopo la
prima apertura, il farmacista deve consigliare al paziente di conservare il medicinale per un
periodo limitato fornendo indicazioni basate sui daT conosciuT per la stessa forma
farmaceuTca e/o per composizioni simili
 Data di scadenza di un galenico (NBP)
In assenza di diverse informazioni sulla durata della stabilità: Non oltre il 25% del più breve periodo
di stabilità dei componenti utilizzati

Non oltre sei mesi, per le formulazioni solide, liquide non acquose o con contenuto alcolico non
inferiore al 25%
Per tutte le altre formulazioni: utilizzare entro 30 giorni (incluso il giorno di preparazione)

Questo limite (30gg) deve essere

Non contiene
alcol o alcol <25% 30 giorni ridotto o puo'essere superato
solo sulla base di specifiche
Contiene acqua conoscenze ed accorgimenti
Con9ene alcol connessi con la contaminazione
>25% 6 mesi
Preparazione microbica del preparato e con le
caratteristiche chimico-fisiche dei
Non contiene suoi componenti.
acqua 6 mesi
 Da questa lezione

• Stabilità di un preparato e data/e di scadenza

• Stabilità chimica, fisica, microbiologica
• Fattori che influenzano la stabilità di un medicinale