Monitoraggi Ambientali

Gestione dei monitoraggi ambientali
in un processo in asepsi:
Normative e loro applicazioni
Pavia 16 Maggio 2014
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Svolgimento del corso

1.
2.
3.
4.
5.
Normative legate ai controlli ambientali (sia particellari

che microbiologici)
I gas compressi (principi generali ed esempio di
programma di monitoraggio)
Metodi di campionamento per superfici, aria e
personale e definizione dei limiti di allerta e di azione
Definizione di un programma di monitoraggio
ambientale per i processi in asepsi con un esempio di
protocollo di studio per la definizione dei punti critici
Controlli microbiologici durante operazioni di media fill
1.
Normative legate ai controlli ambientali

(sia particellari che microbiologici)
1. Normative legate ai controlli ambientali (sia particellari che microbiologici)
USP <1116> Microbiological evaluation of clean

rooms and other controlled environments (questo
capitolo, come tutti i capitoli nella sezione General
chapters, generale e informativo)
FDA (settembre 2004) Guidance for Industry
Sterile Drug Products Produced by Aseptic
Processing Current Good Manufacturing
Practice
GMP (marzo 2009) Annex 1 Manufacture of
Sterile Medicinal Products
ISO 13408-1 Aseptic processing of health care
products part 1 General requirements
ISO 14644-1 Cleanrooms and associated
controlled environments part 1 classification of air
cleanliness
2.
I gas compressi (principi generali ed

esempio di programma di monitoraggio)
2. I gas compressi (principi generali ed esempio di programma di monitoraggio)
Azoto (USP <Nitrogen>)

A contatto con il prodotto
E gestito come componente della formulazione, ad ogni punto duso
viene filtrato con filtro 0.22 m
Saggi chimici:
Identificazione
Odore (praticamente inodore)
Carbonio monossido (0.001%)
Titolo ossigeno (1.0%)
Titolo azoto (99.0%)
Specifiche microbiologiche interne nella nostra azienda
Batteri aerobi: assenti/m3
Batteri anerobi: assenti/m3
Analisi: 1 punto duso a rotazione ogni settimana
VAPORE (USP < Pure steam>)

E gestito come un servizio per lutilizzo
dellimpianto e delle attrezzature
USP <pure steam> per i saggi chimici
Per i controlli microbiologici vedere le
informazioni riportate nel capitolo <1231>
Water for Pharmaceutical Purpose
10 ufc/100 ml
<0.25 EU/ml
Frequenza Analisi: 1 punto ogni 2 settimane
ARIA COMPRESSA
E gestito come un servizio per lutilizzo
dellimpianto e delle attrezzature
Specifiche microbiologiche interne aziendali
Batteri aerobi: assenti/m3
Batteri anerobi: assenti/m3
Analisi: 1 punto ogni 2 settimane
Metodi di campionamento per azoto e aria compressa

Adattatori dei campionatori daria che permettono il campionamento
dellazoto e aria compressa o strumenti specifici per il
campionamento.
Analisi: campionare 1 m3 per piastra
Metodo di campionamento per vapore

Il vapore viene fatto condensare e lanalisi eseguita sul condensato
3.
Metodi di campionamento per superfici,

aria e personale e definizione dei limiti di
allerta e di azione
3. Metodi di campionamento per superfici, aria e personale; definizione dei limiti di allerta e di azione
GMP Annex 1: Where aseptic operations are performed monitoring

should be frequent using methodssuch as settle plates, volumetric air
and surface sampling (e.g. swabs and contact plates). Sampling
methods used in operation should not interfere with zone
protection... Surfaces and personnel should be monitored after
critical operations. Additional microbiological monitoring is also
required outside production operations, e.g. after validation of
systems, cleaning and sanitisation.
FDA Aseptic Processing Guide: Evaluating the quality of air and
surfaces in the cleanroom environment should start with a well-defined
written program and scientifically sound methods. The monitoring
program should cover all production shifts and include air, floors,
walls, and equipment surfaces, including the critical surfaces that
come in contact with the product, container, and closures.
ISO 13408-1 Air sampling, using a volumetric sampling method, and
other sampling methods, e.g. settle plates, swabs and contact plates,
shall be used as appropriate to evaluate the microbiolgical quality of
zone within the aseptic processing area
Superfici: Contact plates Swabs

Contact plates per superfici regolari
(pavimento, pareti, piano di lavoro)
Swabs per superfici irregolari (parti della
macchina di difficile accesso, accessori vari
come telefono).
Aria: aria dinamica (RCS o SAS) Aria per sedimentazione
Aria dinamica: si utilizzano

RCS o altri campionatori
daria
Settle plates usate durante

le operazioni di filling (in
continuo)
Operatori
Tramite contact plates in vari punti della tuta :
guanti, cappuccio, mascherina, petto, spalla,
avambraccio, vita, ecc
Tipi di terreni
I tipi di terreni, liquidi o solidi, utilizzati per il campionamento,
dipendono dalle procedure e dagli strumenti utilizzati.
Comunemente viene usato il TSA (Tryptic Soy Agar) con
neutralizzanti quali lecitina e Tween 80, per neutralizzare i
residui di disinfettanti, o nel caso di produzione di antibiotici
devono essere utilizzati terreni contenenti opportuni agenti
inattivanti.
Limiti di azione particellari

Limiti di azione microbiologici
Limiti di allerta microbiologici
Limiti di azione per particelle (GMP annex 1)

Maximun permette number of particles per m3 equal to or greater than
the tabulated size
At rest
In operation
Grade
0.5 m
5.0 m
0.5 m
5.0 m
3 520
20
3 520
20
3 520
29
352 000
2 900
352 000
2 900
3 520 000
2 900
3 520 000
29 000
Not defined
Not defined
Limiti di azione microbiologici

GMP (Annex 1)
FDA (settembre 2004) Guidance for Industry

Sterile Drug Products Produced by Aseptic
Processing Current Good Manufacturing
Practice
The following table summarizes clean area air classifications

and recommended action levels of microbiological quality for USP.
Clean Area
Classification
Air sample
cfu/m3
Microbiological
Settling Plates Action
Levels,(a) (diam.
90mm; cfu/4 hours)
Contact plates
(from 24 to 30
cm2) cfu/plate
Personnel
(cfu/contac
plate)
Ae B
ISO 4.8 - 5
<3
Gloves 3;
Clothing &
Garb 5
C
ISO 7
20
5 ; 10 for floor
Gloves 10;
Clothing &
Garb 20
D
ISO 8
100
50
---
---
(a)- by Guidance for Industry - Sterile Drug Products

Produced by Aseptic Processing Current Good Manufacturing Practice (September 2004)
I valori sono considerati come dato singolo, non sono ammesse le

medie
The following table summarizes clean area air classifications

and recommended action levels of microbiological quality for GMP Annex 1
Clean Area
Classification
Air sample
cfu/m3
A (ISO 4.8)
<1
B (ISO 5)
Microbiological
Settling Plates Action
Levels,(a) (diam.
90mm; cfu/4 hours)
(b)
Contact plates
(diameter 55 mm)
cfu/plate
Glove print 5 fingers

cfu/glove
<1
<1
<1
10
C (ISO 7)
100
50
25
D (ISO 8)
200
100
50
Notes
(a) These are average values.
(b) Individual settle plates may be exposed for less than 4 hours.
Limiti di allerta microbiologici

Segnalano una possibile deviazione dalle normali condizioni di
contaminazione
Un trend con limiti di allerta superati (trend negativo) indica la necessit di
intraprendere azioni correttive anche in assenza di fuori limite di azione
trend avverso: una serie di risultati fuori limite consecutivi (tre risultati
consecutivi) o unaumentata incidenza di risultati fuori limite in un
determinato periodo di tempo (per esempio in un mese).
Azioni correttive:
Retraining del personale coinvolto
Campionamenti addizionali a frequenza maggiore
Sanitizzazioni addizionali
Valutazione della necessit di rivedere le SOP in vigore
Ridefinizione dei punti critici
Azioni correttive per trend negativo sugli operatori:

un aumento della frequenza del campionamento
un aumento della supervisione sulloperato del personale
un retraining
una riqualificazione della vestizione
in certi casi lallontanamento delloperatore dalle aree asettiche
4.
Definizione di un programma di
monitoraggio ambientale per i processi
in asepsi con un esempio di protocollo di
studio per la definizione dei punti critici
4. Programma di monitoraggio ed esempio di protocollo di studio per la definizione dei punti critici
INTRODUZIONE
La contaminazione microbiologica spesso associata al personale (il personale genera il pi alto
rischio per la contaminazione del prodotto).
Il rischio di contaminazione generalmente aumenta con la combinazione di una o pi delle seguenti
circostanze:
1.
Piccoli spazi dove si svolgono le operazioni
2.
Area asettica molto grande con insufficiente capacit di provvedere al lavaggio dellaria
Washing effect
3.
Flussi non ben definiti dei materiali e personale
4.
Attrezzature consumate o con superfici non integre
5.
Processi asettici inadeguati che richiedono agli operatori di muoversi tra la classe A-B alla
classe C-D molto spesso
6.
Operatori non dedicati alle operazioni asettiche
7.
Contenitori o attrezzature che richiedono difficili o intense operazioni durante il processo
asettico
8.
Esecuzione di connessioni asettiche multiple durante il processo asettico.
9.
Manutenzione frequente durante le operazioni asettiche
10.
Non corretta vestizione degli operatori e/o meccanici
Oltre 209 tipi diversi di microrganismi abitano in tre differenti microambienti: oleoso, secco e umido. Il maggior numero di specie
batteriche si trovano sull'avambraccio, circa 44 tipi diversi. Il minore
dietro le orecchie (19 specie).
La nostra pelle un autentico zoo di batteri, molti - in media l'otto per
cento - ancora sconosciuti. Non solo, ogni persona possiede un
proprio, specifico "profilo batterico".
Circa il 54 per cento dei batteri identificati appartiene ai generi
Propionibacteria, Corynebacteria, Staphylococcus e Streptococcus.
Il numero totale di batteri su un essere umano medio stato stimato in
1012 (1.000.000.000.000). La maggior parte si trova negli strati
superficiali dellepidermide e nelle parti superiori dei follicoli piliferi.
Pelle (di fronte)

0.2 x 106/cm2
Cranio
1.5 x 106/cm2
Bocca (Saliva)
106 - 107/ml
Pelle (di spalle)
5 x 102 - 103/cm2
Stomaco
103 - 105/g
Intestino retto
ca. 1011/g (10-20% di feci)
Naso-Gola (secrezioni)
106 - 107/ml
Ascelle
2.4 x 106/cm2
Mani
103 - 6 x 103 /cm2
Genitali (Urine)
0 - < 103/ml
Piedi
102 - 103/cm2
SORGENTI DI CONTAMINAZIONE
CAUSE DI CONTAMINAZIONE
Processi specifici
Processi non specifici
processi specifici
presenti nel processo stesso come
contaminanti microbiologici, endotossine,
particelle e contaminanti chimici
Per esempio: processi di riempimento di
polveri, produzione di vaccini
SORGENTI DI CONTAMINAZIONE processi

non specifici
Cross-contamination come residui di altre
produzioni, residui di disnfettanti/detergenti dovuti
a processi pulizia non idonea, contaminazioni
particellari durante il funzionamento della
macchina
Tuttavia le due sorgenti pi comuni di
contaminazione in un processo asettico sono il
personale e il trasferimento di materiale
SORGENTI DI CONTAMINAZIONE processi non specifici
Passamateriali
Spesso i passamateriali o gli airlock non vengono inseriti nel
programma di monitoraggio oppure sono inclusi con
frequenza ridotta.
Questo non permette di valutare il livello di contaminazione
introdotto negli ambienti di produzione asettica attraverso
questi passaggi
Causa della contaminazione
Inadeguata attivit di disinfezione delle superfici
Inadeguata definizione dei flussi dei materiali
Consiglio: campionare con le stesse modalit di
campionamento definite per i locali di produzione asettica
SORGENTI DI CONTAMINAZIONE processi non specifici

Personale
Movimenti bruschi, lestensione degli arti, lo sfregamento della pelle
accelera la desquamazione delle cellule dellepidermide, fenomeno
che avviene costantemente anche durante movimenti limitati.
I microrganismi abbondano sulla superficie della pelle dove trovano molti
nutrienti disponibili.
Per questa ragione la possibile contaminazione microbiologica di origine
umana in un processo asettico molto elevata.
Cause della contaminazione
Vestizione non idonea alla classe B
Non corretta vestizione
Comportamento non idoneo in classe B durante i processi asettici
corretta vestizione
SORGENTI DI CONTAMINAZIONE processi

non specifici
Contaminazione particellare
Vetro, acciaio, gomma, fibre di cellulosa
Le particelle sono il primo meccanismo di trasporto
per i microrganismi, per questa ragione la
contaminazione particellare veicolo per la
contaminazione microbiologica
Oltre al trend microbiologico, anche il trend delle
particelle non-viable per le classe A e B (compresi
i locali adibiti al test di sterilit)
CAUSE principali della CONTAMINAZIONE

FATTORI UMANI
TRAFFIKING

FATTORI UMANI
Scarsa conoscenza del comportamento nelle
aree a contaminazione controllata

TRAFFICKING (PDA Volume 4 Environmental Monitoring)
Trafficking: Movimenti di personale, strumenti, materiali, attrezzature
durante le operazioni asettiche
I flussi di personale, materiali e attrezzature devono essere chiaramente
definiti nelle SOP e devono essere oggetto di training a tutto il
personale coinvolto.
Gli enti regolatori si aspettano di trovare diagrammi di flusso per
personale, materie prime, materiale di confezionamento ecc
Scopo: controllare la contaminazione microbica e particellare nelle aree
critiche e prevenire il mix-up durante la movimentazione
PROGRAMMA DI MONITORAGGIO
MICROBIOLOGICO
Deve essere definito dopo uno studio
approfondito su tutte le possibili sorgenti di
contaminazione e su tutte le operazioni
asettiche del processo produttivo.
prima fase: identificare i prodotti, le
operazioni di produzione e i rischi associati
con le differenti operazioni.
MICROBIOLOGICO
Definizione dei punti critici: mappatura degli
ambienti a contaminazione controllata
Deve essere redatto un protocollo di studio
PROGRAMMA DI MONITORAGGIO MICROBIOLOGICO

definizione dei punti critici
Studio degli smoke test: serve a individuare i punti critici e
a dimostrare che il sistema HVAC stato installato e
funziona correttamente (nel caso in cui vengano
evidenziate turbolenze non eliminabili, queste aree
devono essere incluse nel programma di monitoraggio
routinario)
Mappature di tutte le aree in condizioni statiche e
dinamiche: generalmente si dividono le aree in parti
uguali, si programma un piano di monitoraggio o
mappatura per un periodo di tempo sufficiente alla
raccolta dei dati e alla definizione dei punti critici.
Per esempio noi abbiamo programmato la mappatura per
un periodo di circa 6 mesi consecutivi.
MICROBIOLOGICO definizione dei punti critici
Natura del processo (sterilizzazione terminale o
processo in asepsi)
Disegno dei locali (locali molto piccoli o molto
grandi, aree di passaggio)
Spogliatoio e vestizioni
Valutazione degli smoke test
Potenziali sorgenti di contaminazione
(passamateriali, stazionamento degli operatori in
una particolare area)
Punti di difficile pulizia (per la presenza per
esempio di attrezzature ingombranti)
MICROBIOLOGICO protocollo di studio
Il protocollo di studio deve comprendere:
I locali spogliatoio e vestizione
I passamateriali o airlock
I locali di produzione asettica
Le classi A
Gli operatori
La frequenza dei campionamenti
Le piantine e lidentificazione dei punti di
campionamento
Esempio di protocollo di studio condotto :

Tutti i locali (spogliatoi-vestizioni-locale produzione asettica) e le
macchine infialatrici (classe A) sono stati divisi in aree uguali (sia per
la parete che per il pavimento) disegnando delle mappe per ogni
locale e macchina infialatrice. Ogni area stata identificata da una
sigla univoca.
E stato considerato anche larredo come parte integrante del locale (per
esempio carrelli, tavolini, sedie operatori, pannello macchina, ecc).
Gli operatori (compresi meccanici-elettricisti-QA-campionatori) sono stati
controllati per ogni ingresso.
Ogni turno di lavoro (corrispondente a 3.5 ore di attivit per operatore)
stato controllato secondo lo schema definito nel protocollo (i punti
identificati nella mappa sono stati campionati a rotazione in modo da
coprire lintera superficie del locale ogni giorno).
Nel protocollo sono stati definiti i tipi di

campionamento (superfici, aria dinamica o per
sedimentazione, swab).
Dopo le pulizie serali e prima della partenza della
produzione sono stati fatti controlli ambientali per
verificare lo stato dei locali dopo queste
operazioni.
Il protocollo durato 6 mesi circa.
Al termine dei 6 mesi tutti i dati sono stati raccolti e
tabellati mantenendo la distinzione tra i punti
elencati nelle mappe al fine di valutare quali punti
fossero pi critici rispetto ad altri (sono stati anche
inseriti i trend particelari).
Risultati e conclusioni
I risultati di questo lavoro sono stati raccolti in un report finale dove sono
stati elencati tutti i risultati e sono stati identificati tutti i punti critici.
E stato evidenziato che nel locale di produzione asettica, il punto pi
critico quello tra la macchina infialatrice e la parete, in un punto di
difficile passaggio, dove gli operatori sfregano la schiena contro la
parete. Non essendo possibile eliminare questa criticit (non si poteva
spostare la macchina infialatrice in unaltra posizione) questo punto
stato inserito nel programma di monitoraggio di routine come punto
che deve essere campionato ad ogni turno e ogni giorno.
Abbiamo poi dimostrato che tutti gli altri punti del locale di produzione
asettica non differivano come contaminazione microbiologica uno
rispetto allaltro per cui sono stati inseriti nel programma di
monitoraggio con una frequenza a rotazione sui diversi turni di lavoro.
E stata revisionata la SOP relativa ai controlli ambientali seguendo le
indicazioni riportate nel report finale.
Frequenza dei controlli

Per le classe A e B dedicate alla produzione asettica e per
gli operatori la frequenza ad ogni turno di infialamento (il
turno di 3,5 ore) compresi i locali vestizioni (classe B),
spogliatoi (classe C) e i passamateriali (Classe B).
Per i locali di classe C dedicati alla preparazione delle
soluzioni prima della filtrazione sterilizzante la frequenza
giornaliera.
Per gli operatori addetti alla preparazione in classe C la
frequenza ad ogni preparazione.
Per i locali di classe C dedicati alla produzione di fiale a
sterilizzazione terminale la frequenza giornaliera.
Per i locali di classe C e D (dedicati allo stoccaggio dei
materiali, al lavaggio, al carico autoclave, i corridoi
generali, gli spogliatoi di ingresso ai locali classificati ecc)
la frequenza settimanale.
CONCLUDENDO
Il programma di monitoraggio ambientali deve
essere definito e documentato in una SOP che
deve stabilire (ISO 13408-1 Aseptic processing
of health care products part 1 General
requirements) :
Frequenza
Tipi di monitoraggio
Locali monitorati e piantine indicanti i punti di
campionamento
Livelli di allerta e azione
Indagine e azioni correttive in caso di
superamento di tali livelli
MICROBIOLOGICO
Personale
Deve essere opportunamente addestrato
Deve essere prevista una qualifica iniziale seguita
poi da un programma periodico di riqualifica (per
es. annuale)
La riqualifica della vestizione ha lo scopo di
verificare periodicamente la capacit
delloperatore di indossare labbigliamento
previsto per la classe B senza portare
contaminazione in questi locali.
PROGRAMMA DI MONITORAGGIO MICROBIOLOGICO

Personale
Training annuale sulle procedure di vestizione, dei flussi del
personale e del materiale e un training annuale sul
comportamento nelle aree asettiche e sulle tecniche
asettiche.
Training pratico sulla vestizione con una qualifica iniziale
(per nuovi operatori) su tre prove di vestizione con
piastratura dopo vestizione o su una prova (per riqualifiche
periodiche)
La piastratura viene eseguita con contact plates su:
Mascherina, petto, scollo della tuta, fronte, 2 guanti, 2
braccia, 2 gambali (alcuni fanno anche vita) con criteri di
accettazione pi bassi rispetto a quelli applicati di routine
Osservazione FDA
In seguito ad una osservazione durante una
ispezione FDA abbiamo definito un tempo
massimo entro il quale se un operatore non entra
in classe B viene dequalificato:
operatori-meccanici-campionatori: 6 mesi
personale QA o altri: 3 mesi
5.
Controlli microbiologici durante

operazioni di media fill
5. Controlli microbiologici durante le operazioni di media fill
Durante le operazioni di media fill possono essere

implementati i controlli ambientali
Per esempio la nostra azienda controlla
annualmente la presenza dei microrganismi
anaerobi e delle muffe e lieviti. In questo
secondo caso utilizzando SA con neutralizzanti
per evidenziare la presenza di muffe.
GRAZIE PER LATTENZIONE
Gaetano Fiorentino
Tel: 02 6443 3435
E mail: dt-fiorentino@italfarmaco.com

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Svolgimento del corso

Normative legate ai controlli ambientali (sia particellari

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Normative legate ai controlli ambientali

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1. Normative legate ai controlli ambientali (sia particellari che microbiologici)

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I gas compressi (principi generali ed

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2. I gas compressi (principi generali ed esempio di programma di monitoraggio)

Azoto (USP <Nitrogen>)

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Superfici: Contact plates Swabs

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Aria: aria dinamica (RCS o SAS) Aria per sedimentazione

Aria dinamica: si utilizzano

Settle plates usate durante

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Limiti di azione particellari

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Limiti di azione per particelle (GMP annex 1)

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Limiti di azione microbiologici

FDA (settembre 2004) Guidance for Industry

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The following table summarizes clean area air classifications

(a)- by Guidance for Industry - Sterile Drug Products

I valori sono considerati come dato singolo, non sono ammesse le

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The following table summarizes clean area air classifications

Glove print 5 fingers

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Limiti di allerta microbiologici

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Azioni correttive per trend negativo sugli operatori:

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