12 marzo 2013

La simulazione del processo in asepsi

(MEDIA FILL)
Le normative di riferimento e lesperienza nella
preparazione dei Radiofarmaci PET

Minotti Maria Grazia

minotti.mariagrazia@hsr.it

12 marzo 2013

1 laboratorio per FDG (2 moduli)

1 laboratorio per Colina (1 modulo)
1 laboratorio per carbonio 11 (2 moduli)
1 laboratorio per fluoro 18 (2 moduli)
1 laboratorio preparazione dosi PET (due celle)
1 laboratorio di camera calda
1 controllo qualit radiofarmaci convenzionali
1 controllo qualit radiofarmaci PET

PDP

Camera
calda

radiofarmacia

12 marzo 2013

Responsabile di reparto
Responsabile di rilascio / QP
Responsabile quality assurance (QA)
Referente per la qualit
Responsabile produzione NBP
Responsabile produzione GMP
Responsabile controlli qualit radiofarmaci PET NBP / GMP
Responsabile produzione Camera calda
Responsabile controllo qualit camera calda

Responsabile preparazione dosi PET

12 marzo 2013

Tecneziati:

230 siringhe a settimana

FDG:

10/15 produzioni settimana

Colina:

5 produzioni settimana

Ammonia:

2/4 produzioni settimana

NaF

1 produzione settimana circa

PK11195:

1 produzione settimana

FAZA:

studio in fase I; approvato da ISS

Fascia oraria coperta: dalle 05.30 alle 17.30 circa

12 marzo 2013

D.L.vo
230/95
e
D.L.vo
187/2000

D.L.vo
178/91
e
D.L.vo
219/06

12 marzo 2013

DL 219/06

termine medicinale:
1) .;

2) ogni sostanza o associazione di sostanze che pu essere

utilizzata

sull'uomo

ripristinare,

correggere

somministrata
o

all'uomo

modificare

allo

funzioni

scopo

di

fisiologiche,

esercitando un'azione farmacologica, immunologica o metabolica,

ovvero di stabilire una diagnosi medica;
.
radiofarmaco: qualsiasi medicinale che, quando e' pronto per
l'uso, include uno o pi radionuclidi (isotopi radioattivi) incorporati
a scopo sanitario

12 marzo 2013

NBP-MN
Il

termine

preparazione

di

entrata

dei

in

vigore

radiofarmaci

delle

in

Norme

medicina

di

buona

nucleare

.
ulteriormente prorogato al 1 luglio 2011.

I radiofarmaci sono medicinali e devono quindi rispondere a

requisiti di qualit, sicurezza ed efficacia

12 marzo 2013

KIT
Le preparazioni devono essere effettuate seguendo strettamente le istruzioni del
fabbricante del kit descritte nellapposita scheda tecnica

PREPARAZIONI ESTEMPORANEE
Le preparazioni devono essere effettuate con procedure asettiche in appositi
ambienti classificati

Purezza
chimico fisica - microbiologica

12 marzo 2013

Foglietto illustrativo
a) MYOVIEW .. devono essere prese adeguate precauzioni
asettiche, per soddisfare i requisiti delle Buone Pratiche di
Produzione Farmaceutica.

b) GLUSCAN (AAA) fornito in flaconcini multidose.

I prelievi devono essere eseguiti in condizioni asettiche.

12 marzo 2013

PhEur ed. 7
01/2008:50101
5.1.1. Methods of preparation of sterile products
ASEPTIC PREPARATION

. This is achieved by using conditions and facilities

designed to prevent microbial contamination

12 marzo 2013

GMP Good manufacturing practice

http://ec.europa.eu/health/documents/eudralex/vol-4/index_en.htm

Introduction

Part I -

Basic Requirements for Medicinal Products (NBP)

Part II -

Basic Requirements for Active Substances used as

Starting Materials

Part III -

GMP related documents (es. Site master file)

Annexes

12 marzo 2013

Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products

The manufacture of sterile products is subject to special requirements in order to minimize risks of microbiological
contamination, and of particulate and pyrogen contamination. Much depends on the skill, training and attitudes of the
personnel involved.

Annex 3 Manufacture of Radiopharmaceuticals

2. Due to short shelf-life of their radionuclides, some radiopharmaceuticals may be released before completion of all
quality control tests.
3. This guideline is applicable to manufacturing procedures employed by industrial manufacturers, Nuclear
Centres/Institutes and PET Centres
27. In case of use of closed and automated systems (chemical synthesis, purification, on-line sterile filtration) a grade C
environment (usually Hot-cell) will be suitable. Hot-cells should meet a high degree of air cleanliness, with filtered
feed air, when closed.
Aseptic activities must be carried out in a grade A area.

12 marzo 2013

Annex 15 Qualification and validation

1.

Qualification and Validation

2.

Planning for Validation

3.

Documentation

4.

Qualification

5.

Processs Validation.

6.

Cleaning Validation

7.

Change Control

8.

Revalidation

9.

Glossary

12 marzo 2013

h t t p : / / w w w. i s o . o r g / i s o / h o m e . h t m l

ISO 9000

Quality management

ISO 14000

Environmental management
ISO 14644 particellare
ISO 14698 microbiologico

ISO 3166

Country codes

ISO 26000

Social responsibility

ISO 50001

Energy management

ISO 31000

Risk management

ISO 22000

Food safety management

ISO 4217

Currency codes

ISO 639

Language codes

Contengono
specifiche

12 marzo 2013

h t t p : / / w w w. p i c s c h e m e . o r g /
PIC/S is the abbreviation and logo used to describe both the Pharmaceutical Inspection
Convention (PIC) and the Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme (PIC Scheme)
operating together in parallel.

h t t p : / / w w w. i c h . o r g /
The International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for
Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH) is unique in bringing together the
regulatory authorities and pharmaceutical industry of Europe, Japan and the US to discuss
scientific and technical aspects of drug registration.

12 marzo 2013

NBP-MN
Il processo deve essere convalidato e la convalida va riconfermata
periodicamente
CONVALIDA
La validazione o convalida una serie di attivit da eseguire allo scopo di dimostrare la ripetibilit di un
qualsiasi processo utilizzato nella produzione di farmaci ad uso umano. La ripetibilit correlata alla capacit del
processo di rendere un prodotto conforme alle specifiche di riferimento.

STERILITA
RADIOFARMACO

PROCESSO
ASETTICO

12 marzo 2013

MEDIA FILL
PARTE DEL PROCESSO ASETTICO
MEDIA
FILL
ADDESTRAMENTO
PERSONALE

PROCESSO
ASETTICO
Strumenti
Pulizia
HVAC
(impianto condizionamento,
Heating, ventilating and
air conditioning)

VALIDAZIONI

12 marzo 2013

CONVALIDA DI PROCESSO
Valutare efficienza funzionale e prestazionale degli

o Ambienti
o Strumenti

IQ/OQ/PQ

o Apparecchiature

o Impianti
FORMAZIONE
o personale

SENSIBILIZZAZIONE
RESPONSABILIZZAZIONE

12 marzo 2013

Method of evaluating
an aseptic process
using a microbial growth medium.
definizione da annex 1

materiale

personale

12 marzo 2013

TERRENO DI COLTURA (1)

Sono soluzioni solide o liquide contenenti sostanze nutritive su cui possibile far
crescere cellule

Il terreno di coltura lunico mezzo che abbiamo per evidenziare la presenza

di contaminazione microbica; per essere quindi certi dei risultati di analisi
fondamentale che questo sia efficace.

12 marzo 2013

TERRENO DI COLTURA (2)

Gli elementi fondamentali per la crescita dei microrganismi sono: C, H, O, N, S,

P (contenuti in amminoacidi, zuccheri ed acidi nucleici); forniscono lambiente
ottimale per la crescita dei microrganismi

12 marzo 2013

Classificazione dei terreni

TERRENO DI COLTURA (3)

Per specie microbiche esigenti

Terreni arricchiti
Crescita di particolari specie batteriche

Terreni selettivi
Aumentare la carica microbica

Terreni di arricchimento
Terreni generici

della specie di interesse

Permette di coltivare un ampio spettro di

specie batteriche

Terreni indicativi

qualit fenotipiche dei microrganismi.

12 marzo 2013

TERRENO DI COLTURA (4)

Terreno generico,
ad ampio spettro

Medicina nucleare

Soya-bean casein digest

medium

Soybean Casein Digest agar

(TSA) con aggiunta di inattivante

Pancreatic digest of
casein

17,0 g

Papaic digest of soyabean meal

3,0 g

NaCl

5,0 g

Dipotassium hydrogen
phosphate

2,5 g

glucose

2,5 g

water

1000
ml

Soybean Casein Digest Broth

(TSB)

12 marzo 2013

TERRENO DI COLTURA (5)

ARGOMENTO
Gestione qualit
autorizzazioni

Qualifica fornitore

fornitori
magazzino
Gestione materiali e controlli preliminari
locali
Trasporto
Area produzione
cleaning
attivit
Controlli qualit
stabilit
Convalide metodi di analisi

12 marzo 2013

TERRENO DI COLTURA (6)

CONTROLLI PRIMA DELLESECUZIONE DEL MEDIA FILL

sterilit

Fertilit
(growth promotion test)
pH
7,30,2

Assenza microrganismi

Capacit nutritive
dei terreni di coltura.

12 marzo 2013

TERRENO DI COLTURA (7)

sterilit
Terreno di
coltura
Soybean Casein
Digest Broth (TSB)

C incubazione

Tempo
incubazione

30-35C

7 GIORNI

20-25C

7 GIORNI

Il controllo di sterilit si considera superato se in nessuno dei contenitori si osserva crescita microbica

12 marzo 2013

TERRENO DI COLTURA (8)

fertilit
Terreno di
coltura

Microrganismi test

C di
incubazione

Periodo di
incubazione

Staphylococcus aureus ATCC 6538

G- Pseudomonas aeruginosa ATCC 9027
G+ Bacillus subtilis ATCC 6633

30-35C

3 gg

30-35C

5 gg

20-25C

3 gg

G+

Soybean
Casein
Digest
Broth (TSB)

Candida albicans ATCC 10231

Aspergillus brasiliensis ATCC 16404

Fungo
Fungo

G+Bacillus

Candida albicans ATCC 10231

Aspergillus brasiliensis ATCC 16404

Fungo
Fungo

subtilis ATCC 6633

20-25C

5 gg

Inoculare 9,9 ml di terreno da esaminare con 100 ul di sospensione contenente 100 UFC/0,1 ml
Inoculare 9,9 ml di terreno testato ed approvato in precedenza con 100 ul di sospensione contenente
100 UFC/0,1 ml (con i primi 2 batteri si d maggiore consistenza al test)
Il test di Fertilit si considera superato se si osserva nel terreno test una torbidit chiaramente visibile e
comparabile con quella osservata nel terreno di controllo.

12 marzo 2013

TERRENO DI COLTURA (9)

In casa

Conoscenza materia
Ceppoteca
Incubatori
Cappe a flusso laminare
SOP dedicate
Personale addestrato
Ambienti dedicati
Interpretazione dei risultati

12 marzo 2013

TERRENO DI COLTURA (10)

Ditta esterna

Affidabilit

Laboratorio
ospedaliero

Qualifica
Comodit

Costi

12 marzo 2013

ESECUZIONE TEST (1)

Camera calda

Procedura di convalida microbiologica delle preparazioni radiofarmaceutiche AIMN

Generatore esaurito
n personale coinvolto
Flusso personale
Flusso materiale

12 marzo 2013

12 marzo 2013

12 marzo 2013

12 marzo 2013

ESECUZIONE TEST (2)

Radiofarmacia
PET e PDP

Media Fills for Validation of Aseptic Preparations for

Positron Emission Tomography (PET) Drugs (FDA) aprile 2012

12 marzo 2013

ESECUZIONE TEST (2)

Tutte le fasi coinvolte nel processo in aspesi DEVONO essere riprodotte nel
media fill.
Tutto il personale coinvolto DEVE partecipare.

Tutti i processi che loperatore esegue durante la normale routine quotidiana

devono essere riprodotti (anche eventuali diluizioni, da fare con terreno di
coltura)

Tutte le possibili interferenze (worst case) devono essere riprodotte durante il

media fill
Apertura porta
Intervento manutentore
Etc.

12 marzo 2013

FRAZIONAMENTO IN FLACONI

Modulo
di sintesi

frazionatore

Trasferimento TSB da classe C a frazionatore

Lettura dose in attivimetro
Diluizione vial madre con circa 10 ml di terreno di coltura
Prelievo 2 ml per CQ
Prelievo 2 ml per contro campione
Frazionamento in 2 aliquote vial per PET
Lettura dose in attivimetro
Scarico in schermatura piombata di tutte le vial preparate
Passaggio nel passaprodotti
Lasciare in carrello piombato per 5 minuti

FRAZIONAMENTO IN SIRINGA

12 marzo 2013

Althea,
Frazionamento
automatico
Settaggio frazionatore
Trasferimento TSB in vial (mimare radiofarmaco)
Lettura dose in attivimetro
Preparazione siringa (in modo automatico o manuale)
Lettura dose in attivimetro
Scarico in schermatura piombata della siringa
Passaggio nel passaprodotti
Da siringa a flacone

Manuela,
Frazionamento
manuale

12 marzo 2013

CONTROLLI
durante esecuzione test

Conta particellare

Piastratura con piastre TSA

(anche campionamento attivo)
Trend pressione locali

12 marzo 2013

ANALISI (1)

sterilit
Terreno di
coltura
Soybean Casein
Digest Broth (TSB)

C incubazione

Tempo
incubazione

30-35C

7 GIORNI

20-25C

7 GIORNI

Il controllo di sterilit si considera superato se in nessuno dei contenitori si osserva crescita microbica

12 marzo 2013

ANALISI (2)
CONTROLLI DOPO LESECUZIONE DEL MEDIA FILL
Terreno di
coltura

Microrganismi test

C di
incubazione

Periodo di
incubazione

Staphylococcus aureus ATCC 6538

G- Pseudomonas aeruginosa ATCC 9027
G+ Bacillus subtilis ATCC 6633

30-35C

3 gg

30-35C

5 gg

20-25C

3 gg

G+

Soybean
Casein
Digest
Broth (TSB)

Candida albicans ATCC 10231

Aspergillus brasiliensis ATCC 16404

Fungo
Fungo

G+Bacillus

Candida albicans ATCC 10231

Aspergillus brasiliensis ATCC 16404

Fungo
Fungo

subtilis ATCC 6633

20-25C

5 gg

Inoculare 9,9 ml di terreno da esaminare con 100 ul di sospensione contenente 100 UFC/0,1 ml
Inoculare 9,9 ml di terreno testato ed approvato in precedenza con 100 ul di sospensione contenente
100 UFC/0,1 ml (con i primi 2 batteri si d maggiore consistenza al test)
Il test di Fertilit si considera superato se si osserva nel terreno test una torbidit chiaramente visibile e comparabile con quella
osservata nel terreno di controllo.

12 marzo 2013

ESECUZIONE TEST

Frequenza

Ogni 6 mesi
La prima convalida da eseguire in triplo, in 3
giorni diversi
Dalla seconda in poi solo una volta

12 marzo 2013

GRAZIE PER
LATTENZIONE