Annex 1 - Fabbricazione di prodotti medicinali sterili Brussels, 22.8.

2022 C(2022) 5938 final

1 Scopo
La fabbricazione di prodotti sterili copre un'ampia gamma di tipologie di prodotti sterili
(principio attivo, eccipiente, materiale di confezionamento primario e forma di dosaggio
finita), dimensioni confezionate (da unità singola a unità multiple), processi (da sistemi
altamente automatizzati a processi manuali) e tecnologie (ad es.biotecnologia, sistemi classici
di produzione di piccole molecole e sistemi chiusi).
Questo allegato fornisce una guida generale che dovrebbe essere utilizzata nella
progettazione e nel controllo di strutture, attrezzature, sistemi e procedure utilizzati per la
fabbricazione di tutti i prodotti sterili applicando i principi di Quality Risk Management
(QRM), per garantire che la contaminazione nel prodotto finale da microbi, particolato ed
endotossine/pirogeni sia impedita.
Il QRM si applica al presente documento nella sua interezza e, normalmente, non verrà
menzionato in modo specifico nei paragrafi. Laddove vengono specificati limiti, frequenze o
intervalli specifici, questi dovrebbero essere considerati come un requisito minimo. Sono
dichiarati per la normativa storica per le questioni che hanno avuto un impatto sulla sicurezza
dei pazienti.
Lo scopo dell'allegato è quello di fornire una guida per la fabbricazione di prodotti sterili.
Tuttavia, alcuni dei principi e delle linee guida, come la strategia di controllo della
contaminazione, la progettazione dei locali, possono essere utilizzati a supporto della
produzione di altri prodotti non intesi come sterili, come certi liquidi, creme, unguenti e
intermedi biologici a basso carico biologico, ma dove il controllo e la riduzione di della
contaminazione microbica, particellare ed endotossina/pirogena è considerata importante.
Dove il produttore sceglie di applicare le presenti linee guida ai prodotti non sterili, deve
chiaramente documentare quali principi sono stati applicati e il rispetto di tali principi
dovrebbe essere dimostrato.
2 Principi
2.1 La fabbricazione di prodotti sterili è soggetta a requisiti speciali al fine di ridurre al
minimo i rischi di contaminazione microbica, particellare ed endotossine/pirogeni.
Dovrebbero essere seguiti i seguenti punti chiave:
i. la struttura, l'attrezzatura e il processo devono essere adeguatamente progettati, qualificati
e/o convalidati e, ove applicabile, sottoposti a verifica continua secondo le sezioni pertinenti
delle GMP.
L'uso di tecnologie adeguate (ad esempio RABS, isolatori, sistemi robotici, metodi
rapidi/alternativi e sistemi di monitoraggio continuo) dovrebbe essere preso in considerazione
per. aumentare la protezione del prodotto da potenziali fonti estranee di contaminazione da
endotossine/pirogeni, particolato e da contaminazione microbica da personale e materiali e
l'ambiente circostante; e per aiutare il rilevamento rapido di potenziali contaminanti
nell'ambiente e nel prodotto.
ii. il personale deve avere qualifiche ed esperienza adeguate, comportamento e formazione
specifico sui principali processi coinvolti nella protezione del prodotto sterile durante le fasi
di produzione, confezionamento e distribuzione.
iii. i processi e i sistemi di monitoraggio per la fabbricazione di prodotti sterili, dovrebbero
essere progettati, commissionati, qualificati, monitorati e regolarmente rivisti da personale
idoneo con conoscenze ingegneristiche e microbiologiche di processo.
iv. le materie prime e i materiali di confezionamento dovrebbero essere adeguatamente
controllate e testate per assicurare il livello di endotossine/pirogeni sia adeguato all’uso.
2.2 Processi, attrezzature, strutture e attività produttive devono essere gestiti in conformità
con i principi del QRM per fornire un mezzo proattivo al fine di identificare, valutare
scientificamente e controllare i potenziali rischi per la qualità. Laddove vengano utilizzati
approcci alternativi, questi dovrebbero essere supportati da motivazioni appropriate,
valutazione e mitigazione del rischio, e dovrebbero soddisfare l’intento di questo Annex.
In primo luogo, le priorità del QRM dovrebbero includere la progettazione adeguata della
struttura, delle attrezzature e delle infrastrutture dei processi, seguiti dall'implementazione di
procedure ben pensate e infine dall'applicazione di sistemi di monitoraggio come elemento
che dimostra che la progettazione e le procedure sono state eseguite correttamente
implementate e il loro funzionamento in linea con le aspettative. Il monitoraggio o test da
solo non dà garanzia di sterilità.
2.3 A tal fine, in tutta la struttura dovrebbe essere implementata una strategia di controllo
della contaminazione (CCS) per definire tutti i punti critici di controllo e valutare l’efficacia
di tutti i controlli (di progettazione, procedurali, tecniche e organizzative) e le misure di
monitoraggio adottate per gestire i rischi per i medicinali sulla qualità e sicurezza del
prodotto. La strategia combinata dei settori CCS dovrebbe fornire una solida garanzia di
prevenzione della contaminazione. Il CCS dovrebbe essere attivamente rivisto e, ove
opportuno, aggiornato e dovrebbe guidare il miglioramento continuo dei metodi di
produzione e di controllo. La sua efficacia dovrebbe far parte del riesame periodico della
direzione. Dove sono in atto sistemi di controllo esistenti gestiti in modo appropriato, questi
potrebbero non richiedere la sostituzione ma dovrebbero essere menzionati nel CCS e le
interazioni associate tra i sistemi dovrebbero essere comprese.
2.4 Il controllo della contaminazione e le misure adottate per ridurre al minimo il rischio di
contaminazione da microbi, le fonti di endotossine/pirogeni e di particelle comprendono una
serie di eventi e misure correlate. Questi sono generalmente valutati, controllati e monitorati
individualmente, ma la loro efficacia collettiva dovrebbe essere considerata insieme.
2.5 Lo sviluppo del CCS richiede conoscenze tecniche e di processo approfondite. Fonti
potenziali della contaminazione sono attribuibili a frammenti microbici e cellulari (ad es.
pirogeni, endotossine) nonché a particolato (ad esempio vetro e altre particelle visibili e
subvisibili).
Gli elementi da considerare all’interno di un CCS dovrebbero includere (ma non essere
limitati a):
i. Progettazione sia dell'impianto che dei processi compresa la relativa documentazione.
ii. Locali e attrezzature.
iii. Personale.
iv. Utility.
v. Controlli sulle materie prime, compresi i controlli in corso di lavorazione.
vi. Contenitori e chiusure del prodotto.
vii. Approvazione del fornitore – come fornitori di componenti chiave, sterilizzazione di
componenti e singoli utilizzatori dei sistemi (SUS) e i fornitori di servizi critici.
viii. Gestione delle attività esternalizzate e disponibilità/trasferimento di informazioni critiche
tra le parti, ad es. servizi di sterilizzazione a contratto.
ix. Gestione del rischio di processo.
x. Convalida del processo.
xi. Validazione dei processi di sterilizzazione.
xii. Manutenzione preventiva: manutenzione di attrezzature, servizi e locali (pianificata e
manutenzione non pianificata) a uno standard che garantisca che non vi siano ulteriori rischi
di contaminazione.
xiii. Pulizia e disinfezione.
xiv. Sistemi di monitoraggio - compresa una valutazione della fattibilità dell'introduzione di
metodi alternativi scientificamente validi che ottimizzano il rilevamento delle condizioni
ambientali e di contaminazione.
xv. Meccanismi di prevenzione: analisi delle tendenze, indagini dettagliate, determinazione
delle cause profonde, azioni correttive e preventive (CAPA) e la necessità di indagini
approfondite
xvi. Miglioramento continuo basato sulle informazioni derivate da quanto sopra.
2.6 Il CCS dovrebbe considerare tutti gli aspetti del controllo della contaminazione con una
revisione continua e periodica con conseguenti aggiornamenti, se necessario, all'interno del
sistema di qualità farmaceutico. Modifiche ai sistemi in atto dovrebbero essere valutati per
valutarne l’eventuale impatto sul CCS prima e dopo l’attuazione.
2.7 Il produttore deve adottare tutte le misure e precauzioni necessarie per garantire la
sterilità dei prodotti realizzati all'interno dei propri stabilimenti. L’affidamento esclusivo per
la sterilità o altri aspetti della qualità non dovrebbero inserito in alcun processo terminale o
test del prodotto finito.
3 Pharmaceutical Quality System (PQS)
3.1 La fabbricazione di prodotti sterili è un'attività complessa che richiede controlli specifici e
misure volte a garantire la qualità dei prodotti fabbricati. Di conseguenza, il PQS dovrebbe
comprendere e affrontare i requisiti specifici della fabbricazione e della garanzia di prodotti
sterili e che tutte le attività siano efficacemente controllate in modo che la contaminazione dal
rischio di microbi, particolato e da endotossine/pirogeni sia ridotta al minimo nei prodotti
sterili.
Oltre al PQS i requisiti dettagliati nel capitolo 1 delle linee guida GMP (Parte I - Requisiti di
base per medicinali prodotti), per la fabbricazione di prodotti sterili il PQS dovrebbe inoltre
garantire che:
i. Un efficace sistema di gestione del rischio sia integrato in tutte le aree del ciclo di vita del
prodotto con l’obiettivo di ridurre al minimo la contaminazione microbica e di garantire la
qualità dei prodotti sterili.
ii. Il produttore dispone di conoscenze e competenze sufficienti in relazione ai prodotti
fabbricati e le attrezzature, i metodi di ingegneria e di produzione impiegati che hanno un
impatto sulla qualità del prodotto.
iii. L'analisi delle cause profonde dei guasti procedurali, di processo o delle apparecchiature
viene eseguita in modo che il rischio per il prodotto sia correttamente identificato e
compreso, in modo da adottare misure correttive adeguate e che vengano attuate azioni
preventive (CAPA).
iv. La gestione del rischio viene applicata nello sviluppo e nel mantenimento del CCS, per
identificare, valutare, ridurre/eliminare (ove applicabile) e controllare i rischi di
contaminazione. La gestione del rischio dovrebbe essere documentata e includere le
motivazioni alla base delle decisioni adottate in relazione alla riduzione del rischio e
all’accettazione del rischio residuo.
v. Il senior management dovrebbe supervisionare efficacemente lo stato di controllo in tutta la
struttura e ciclo di vita del prodotto. I risultati della gestione del rischio dovrebbero essere
riesaminati regolarmente come parte della gestione della qualità in corso, durante il
cambiamento, in caso di un problema emergente significativo, e durante il periodico riesame
della qualità del prodotto.
vi. I processi associati alla finitura, allo stoccaggio e al trasporto dei prodotti sterili non
dovrebbero compromettere il prodotto sterile. Gli aspetti che dovrebbero essere considerati
includono: contenitore, integrità, rischi di contaminazione ed evitamento del degrado
garantendo che i prodotti siano immagazzinati e mantenuti in conformità con le condizioni di
stoccaggio registrate.
vii. I soggetti responsabili della certificazione/rilascio dei prodotti sterili hanno accesso
adeguato alle informazioni sulla produzione e sulla qualità e possedere un'adeguata
conoscenza ed esperienza nel settore fabbricazione di prodotti sterili e relativi spetti critici di
qualità. Questo è per consentire a tali persone di determinare se i prodotti sterili sono stati
fabbricati in conformità con le specifiche registrate e processi approvato e siano della qualità
richiesta.
3.2 Tutte le non conformità, come fallimenti nei test di sterilità, escursioni di monitoraggio
ambientale o le deviazioni dalle procedure dovrebbero essere adeguatamente indagate prima
della certificazione/rilascio del lotto. L'indagine dovrebbe determinare il potenziale impatto
sul processo e sul prodotto qualità e se eventuali altri processi o lotti siano potenzialmente
influenzati. Il motivo dell'inclusione o l'esclusione di un prodotto o di un lotto dall'ambito
dell'indagine dovrebbe essere chiaramente giustificato e registrato.
4 Locali
4.1 La fabbricazione di prodotti sterili deve essere effettuata in apposite camere bianche, con
ingresso che dovrebbe avvenire attraverso spogliatoi che fungono da camere di equilibrio per
il personale e camere di equilibrio per le attrezzature e materiali. Le camere bianche e gli
spogliatoi devono essere mantenuti ad un livello di pulizia adeguato standard e alimentato
con aria che è passata attraverso filtri di efficienza adeguata. Controlli e il monitoraggio
dovrebbe essere scientificamente giustificati e dovrebbero valutare efficacemente lo stato
delle condizioni ambientali di camere bianche, camere di equilibrio e portelli di passaggio.
4.2 Le varie operazioni di preparazione dei componenti, preparazione del prodotto e
riempimento, dovrebbero essere effettuate con adeguate misure di separazione tecnica e
operativa all'interno della camera bianca o struttura per evitare mescolanze e contaminazioni.
4.3 I sistemi barriera ad accesso limitato (RABS) o gli isolatori sono utili per garantire i
requisiti di condizioni ambientali, riducendo al minimo la contaminazione microbica
associata agli interventi umani diretti nella zona critica. Il loro utilizzo dovrebbe essere
considerato nel CCS. Eventuali approcci alternativi all'uso di RABS o isolatori dovrebbero
essere giustificati.
4.4 Per la fabbricazione di prodotti sterili, esistono quattro gradi di camera bianca/zona.
Grado A: la zona critica per operazioni ad alto rischio (ad esempio linea di lavorazione
asettica, zona di riempimento, vaschetta con tappo, imballaggio primario aperto o per
effettuare collegamenti asettici sotto la protezione della prima aria). Normalmente, tali
condizioni sono garantite da una protezione localizzata del flusso d'aria, come ad es
postazioni di lavoro con flusso d'aria unidirezionale all'interno di RABS o isolatori. Il
mantenimento del flusso d'aria unidirezionale dovrebbe essere dimostrato e qualificato in
tutta la zona del grado A. L’intervento diretto (ad esempio senza la protezione della barriera e
della tecnologia RABS) nell'area di grado A da parte degli operatori dovrebbe essere ridotta
al minimo dai locali, attrezzature, processi dalla progettazione procedurale.
Grado B: per la preparazione e il riempimento asettici, questa è la camera bianca di fondo
per il grado A (non è un isolatore). Le differenze di pressione atmosferica dovrebbero essere
costantemente monitorate. Le camere bianche di grado inferiore al grado B possono essere
prese in considerazione laddove viene utilizzata la tecnologia degli isolatori (vedi paragrafo
4.20).
Grado C e D: sono camere bianche utilizzate per lo svolgimento delle fasi meno critiche
della produzione di prodotti sterili riempiti asetticamente o come sfondo per isolatori.
Possono essere utilizzate anche per la preparazione/riempimento di prodotti sterilizzati
terminalmente. (Vedere la sezione 8 per dettagli specifici sulle attività di sterilizzazione
terminale).
4.5 Nelle camere bianche e nelle zone critiche, tutte le superfici esposte devono essere lisce,
impermeabili e ininterrotte per ridurre al minimo la dispersione o l'accumulo di particelle o
microrganismi.
4.6 Per ridurre l'accumulo di polvere e facilitare la pulizia non dovrebbero esserci rientranze
difficile da pulire in modo efficace, quindi sporgenze, scaffali, armadi e attrezzature
dovrebbero essere mantenuti al minimo. Le porte dovrebbero essere progettate in modo da
evitare rientranze che non possano essere pulite. Le porte scorrevoli potrebbero essere
indesiderate per questo motivo.
4.7 Materiali utilizzati nelle camere bianche, sia nella costruzione della stanza che per gli
oggetti utilizzati al loro interno, devono essere scelti in modo da ridurre al minimo la
generazione di particelle e per consentire l'applicazione ripetuta degli agenti detergenti,
disinfettanti e sporicidi, ove utilizzati.
4.8 I soffitti dovrebbero essere progettati e sigillati per prevenire la contaminazione dallo
spazio sovrastante.
4.9 Lavandini e scarichi dovrebbero essere vietati nelle aree di grado A e B. Nelle altre
camere bianche, l’interruzione dell’aria dovrebbe essere prevista tra la macchina o il lavello e
gli scarichi. Scarichi a pavimento di grado inferiore dovrebbero essere dotate di trappole o
sistemi di tenuta dell'acqua progettati per impedire il riflusso e dovrebbero essere
regolarmente puliti, disinfettati e sottoposti a manutenzione.
4.10 Il trasferimento di attrezzature e materiali dentro e fuori le camere bianche e le zone
critiche è uno di questi delle maggiori e potenziali fonti di contaminazione. Qualsiasi attività
che possa potenzialmente compromettere la pulizia delle camere bianche o della zona critica
dovrebbe essere valutata e, se non è possibile eliminarla, dovrebbero essere implementati
controlli appropriati.
4.11 Il trasferimento di materiali, attrezzature e componenti nelle aree di grado A o B
dovrebbe essere effettuato attraverso un processo unidirezionale. Ove possibile, gli articoli
devono essere sterilizzati e inseriti in queste aree attraverso sterilizzatori a doppia estremità
(ad esempio attraverso un'autoclave a doppia porta o un sistema di depirogenazione
forno/tunnel) sigillato nel muro. Laddove la sterilizzazione al momento del trasferimento
degli articoli non sia possibile, la procedura di pertinenza (con obiettivo di non introdurre
contaminazione) dovrebbe essere convalidata e implementata (ad esempio utilizzando un
efficace processo di disinfezione del trasferimento, sistemi di trasferimento rapido per
isolatori o, per materiali gassosi o liquidi, un filtro antibatterico). La rimozione di elementi
dalle aree di grado A e B (es. materiali, rifiuti, campioni ambientali) dovrà essere svolta
tramite un processo unidirezionale separato. Se ciò non è possibile, una separazione del
movimento basata sul tempo (materiale in entrata/uscita) dovrebbe essere considerato a
livello procedurale e dovrebbero essere applicati controlli per evitare una potenziale
contaminazione degli articoli in entrata.
4.12 Gli air lock dovrebbero essere progettati e utilizzati per fornire una separazione fisica e
ridurre al minimo la carica microbica e contaminazione da particelle delle diverse aree e
dovrebbero essere presenti per il materiale e il personale un passaggio tra classi diverse. Ove
possibile, gli air lock utilizzati per il movimento del personale dovrebbero essere separati da
quelli utilizzati per la movimentazione dei materiali. Laddove ciò non sia pratico, la
separazione dei movimenti (personale/materiale) basata sul tempo, dovrebbe essere presa in
considerazione per procedura. Gli air lock dovrebbero essere flussati efficacemente con aria
filtrata per garantire il mantenimento della qualità della camera bianca. Lo stadio finale del
air lock dovrebbe, nello stato “a riposo”, essere dello stesso grado di pulizia (vitale e totale
particella) della camera bianca in cui conduce. L'uso di spogliatoi separati per l'ingresso e
l'uscita dall'area di grado B è auspicabile. Laddove ciò non sia possibile, la separazione delle
attività in base al tempo (ingresso/uscita) dovrebbe essere considerata per procedura.
Laddove il CCS indica che il rischio della contaminazione sia elevata, dovrebbero esserci
spogliatoi separati per entrare e uscite dalle aree di produzione usate. Gli air lock dovrebbero
essere progettati come segue:
i. air lock per il personale: aree di crescente pulizia utilizzate per l'ingresso del personale (ad
es dalla zona di grado D alla zona di grado C alla zona di grado B). In generale impianti per il
lavaggio delle mani dovranno essere presenti solo nella prima fase dello spogliatoio e non
essere presenti all'interno spogliatoi con accesso diretto all'area di grado B.
ii. air lock dei materiali: utilizzate per il trasferimento di materiali e attrezzature.
• solo i materiali e le attrezzature che sono stati inclusi in un elenco approvato e valutati
durante la convalida del processo di trasferimento dovrebbero essere trasferiti nel grado A o
di grado B tramite air lock o pass-box. Attrezzature e materiali (destinati all'uso in zona di
grado A) dovranno essere protetti durante il transito nella zona di grado B. Tutti gli articoli
non approvati che richiedono il trasferimento devono essere pre-approvati come
un'eccezione. Dovrebbero essere applicate adeguate misure di valutazione e mitigazione del
rischio e registrati secondo il CCS del produttore e dovrebbero includere una disinfezione
specifica e programma di monitoraggio approvato dall'assicurazione qualità.
• i pass-box dovrebbero essere progettati per proteggere l'ambiente di livello superiore
esempio mediante un lavaggio efficace con un'alimentazione d'aria filtrata.
Il movimento di materiale o attrezzature da un'area di livello inferiore o non classificata alle
aree pulite di livello superiore dovrebbero essere soggetto a pulizia e disinfezione
proporzionate con il rischio e in linea con il CCS.
4.13 Per pass-box e gli air lock (per materiale e personale), le porte di ingresso e di uscita non
devono essere aperti contemporaneamente. Per gli air lock che conducono alle aree di grado
A e di grado B, andrebbe utilizzato un sistema di interblocco. Per gli air lock che conducono
alle aree di grado C e D, un messaggio visivo e/o un sistema di allarme acustico dovrebbe
essere utilizzato. Dove richiesto, per mantenere l'area segregazione, dovrebbe essere previsto
un ritardo stabilito tra la chiusura e l'apertura delle porte interbloccate.
4.14 Le camere bianche devono essere fornite di aria filtrata che mantenga una pressione
positiva e/o un flusso d'aria relativo all'ambiente di fondo di grado inferiore in tutte le
condizioni operative che dovrebbe lavare l’area in modo efficace. Le stanze adiacenti di
diversi gradi dovrebbero avere una differenza di pressione dell'aria di almeno 10 Pascal
(valore indicativo). Particolare attenzione dovrebbe essere fatta per la protezione della zona
critica. Le raccomandazioni riguardanti le alimentazioni e le pressioni dell'aria potrebbe
dover essere modificato laddove sia necessario contenere determinati materiali (ad esempio
patogeni, altamente
prodotti tossici o radioattivi o materiali virali o batterici vivi). La modifica può includere
camere di equilibrio pressurizzate positivamente o negativamente che impediscono la
contaminazione del materiale pericoloso
Aree circostanti. Decontaminazione delle strutture (ad esempio camere bianche e impianti di
riscaldamento, ventilazione,
e sistemi di condizionamento dell'aria (HVAC) e il trattamento dell'aria in uscita da un'area
pulita
necessario per alcune operazioni. Laddove il contenimento richiede che l'aria fluisca in una
zona critica, il
la fonte d'aria dovrebbe provenire da un'area di livello uguale o superiore.