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Dott.

FRANCESCO ORIO
Responsabile Ambulatorio di
ENDOCRINOLOGIA GINECOLOGICA
Dipartimento di Endocrinologia ed Oncologia
Molecolare & Clinica
Università “Federico II” Napoli

Docente di ENDOCRINOLOGIA
Facoltà di Scienze Motorie
Università “Parthenope” Napoli

OVAIA
Sistema Riproduttivo
Femminile
Formazioni mandorliformi localizzate nell’infundibolo
pelvico
Peso: 5-10 g
Lunghezza: 2,5-5 cm
Larghezza: 1,5-3 cm
Spessore: 0,6-1,5 cm
• ENDOCRINA
• O. Steroidei
• Estrogeni
• Progesterone
• O. Proteici
• Inibina
• Attivina
• Follistatina
• RIPRODUTTIVA
• Maturazione e reclutamento ovuli
OVAIA
• Peso : 5-10 gr ognuno
• Lunghezza media: 2.5-5 cm
• Larghezza: 1.5-3 cm
• I DIAMETRI OVARICI possono variare durante le DIVERSE FASI DEL CICLO

DUPLICE FUNZIONE: ENDOCRINA e RIPRODUTTIVA


SECERNE: ORMONI STEROIDEI e PROTEICI

TRA GLI STEROIDI, ESTROGENI e PROGESTERONE


PRESIEDONO A:
• MATURAZIONE e TROFISMO DEI GENITALI FEMMINILI
• MODIFICAZIONI CICLICHE DELLE VIE GENITALI ATTE A FAVORIRE LA
FECONDAZIONE e L’IMPIANTO DELL’OVULO
• MANTENIMENTO DEI CARATTERI SESSUALI SECONDARI
• INFLUENZANO NUMEROSI PROCESSI METABOLICI DI ALTRI ORGANI e
APPARATI CORPOREI

LA SECREZIONE ORMONALE NON STEROIDEA INCLUDE


LA SECREZIONE DI INIBINA, ATTIVINA e FOLLISTATINA, CHE
PARTECIPANO AL CONTROLLO REGOLATORIO CENTRALE DELLA
SECREZIONE GONADOTROPINICA
OVAIA
PROVVEDONO ALLA MATURAZIONE ED AL RECLUTAMENTO DEI
GAMETI FEMMINILI (OVULI) IN GRADO DI ESSERE FECONDATI, DI
IMPIANTARSI E DI SVILUPPARSI NEL FETO
OOGENESI
E’ CONNESSA ALLA COMPARSA, ALLA CRESCITA E ALLO SVILUPPO DEI
FOLLICOLI OVARICI
(CHE OCCUPANO LA CELLULA GERMINALE)

IL NUMERO e L’AMPIEZZA DEI FOLLICOLI VARIA ENORMEMENTE IN


RAPPORTO ALL’ETA’ ED ALLA FASE RIPRODUTTIVA DELLA DONNA
• 20°ma SETTIMANA DI VITA FETALE: 7 MILIONI
• ALLA NASCITA: UN MILIONE
• ALLA PUBERTA’: 400.000
• ALLA MENOPAUSA: POCHE UNITA’
Richiami anatomo-fisiologici

IPOTALAMO
GnRH

IPOFISI
LH FSH

GONADI
ORMONI SESSUALI STEROIDEI

Androgeni
Estrogeni
Progesterone
Steroidi
gruppo di sostanze naturali e artificiali caratterizzate da
una struttura costituita da quattro anelli idrocarburici
condensati (ciclo pentano-peridrofenantrene)

ormoni cortico-surrenalici
steroli
ormoni sessuali
acidi biliari

sapogenine
GnRH: ormone di rilascio delle gonadotropine, peptide ipotalamico
di 10 AA, prodotto nell’area preottico-mediale e nel nucleo
arcuato in modo discontinuo. Stimola la secrezione ipofisaria di LH

LH: ormone luteotropo, glicoproteina di 28 kDa prodotta dalle


cellule gonadotrope dell’ipofisi in modo pulsatile. Ha t/2 di 30 min,
con picchi ogni 60 – 90 min. Controlla la produzione di estrogeni da
parte delle cellule ovariche. Tramite feed-back negativo il
progesterone riduce la frequenza dei picchi di LH, mentre gli
estrogeni ne riducono l’ampiezza. Determina la rottura del follicolo
maturo e quindi l’ovulazione. Induce la luteinizzazione delle cellule
della granulosa ed ha azione trofica sul corpo luteo

FSH: ormone follicolo-stimolante, glicoproteina di 33 kDa prodotta


dalle cellule gonadotrope dell’ipofisi in modo pulsatile. Ha t/2 di 3
ore. Stimola la moltiplicazione delle cellule della granulosa e la loro
attività aromatasica
Follicoli ovarici: unità funzionali
ovariche, contenenti ciascuna un
ovocita, cellule della granulosa e cellule
tecali

Cellule tecali: circondano le cellule


della granulosa in strati concentrici.
Producono gli androgeni ovarici
(androstenedione, DEA, testosterone)
ed il progesterone

Cellule della granulosa: circondano gli


oociti. Producono progesterone.
Trasformano gli androgeni prodotti
dalle cellule della teca in estrogeni
Colesterolo

HO Steroidi sessuali
O

OH

O
Progesterone
HO

OH
Estradiolo
Testosterone

O
OVAIO

Colesterolo

Pregnenolone → 17-OH-pregnenolone → DHEA
↓ ↓ ↓
Progesterone → 17-OH-progesterone → androstenedione→estrone
↓ ↓ ↓↑ ↓
Deossicorticosterone→11-deossicortisolo→testosterone→ estradiolo

Oltre agli estrogeni ed al progesterone, l’ovaio produce


potenti androgeni (testosterone, DHT, androstenedione, ∆5-
androstenediolo, DEA), responsabili dell’accrescimento del
sistema pilifero, importanti anche per la libido.
Ormoni peptidici ovarici OVAIO

IGF-I = prodotta dalle cellule della granulosa in risposta

all’FSH; stimola l’aromatasi, favorisce la proliferazione delle

cellule della granulosa; potenzia le azioni dell’LH

• relaxina = sintetizzata dal corpo luteo dopo stimolo con

HCG, modifica le proprietà meccaniche dei tessuti, stimola

la sintesi di glicogeno e la ritenzione idrica nell’endometrio,

di cui stimola la crescita durante la gravidanza.

• Inibina = glicoproteina che inibisce la secrezione di

gonadotropine

• Follistatina = peptide che inibisce la secrezione di FSH


L’estradiolo circola legato alla SHBG ed all’albumina;
il progesterone si lega di più alla CBG

Estrogeni

organi bersaglio

recettori
degli
estrogeni
(α e β)

Trascrizione
genica
Porzione Centrale (midollare)
C. Ilari (Testosterone)
Strutturalmente molto
simili alle C. di Leydig
del Testicolo

 Porzione Corticale
Rivestita dalla
TUNICA ALBUGINEA a sua volta
rivestita dalla Membrana SIEROSA
Oociti, contenuti in Follicoli
Follicoli degenerati, Corpi lutei ed
albicanti
Gn-RH
Secrezione pulsatile
 Steroidi ovarici modulano risposta al Gn-RH da
parte delle C. Gonadotrope
 Pulsatilità sovrapponibile per Frequenza alle
Gonadotropine
 Fase Follicolare: elevata (1h)
 Fase Luteale: ridotta (6h)
 Picco Ovulatorio: ridotta

Indispensabile per la sintesi e secrezione delle


Gonadotropine
Gn-RH
Secrezione pulsatile

 Stimoli α-noradrenergici aumentano la liberazione


di Gn-RH per inibizione GABA
 DA stimola “in vitro”, inibisce “in vivo” (β-endorfine)
 Oppioidi inibiscono la liberazione di Gn-RH
 CRH inibisce attraverso sistema oppioide

Indispensabile per la sintesi e secrezione delle


Gonadotropine
Colesterolo
20-22 Desmolasi *3 beta olo-deidrogenasi Delta 4 isomerasi

Pregnenolone (P5)
* PG

17 alfa idrossilasi

17OH P5 * 17OH P
17-20 Desmolasi

DHEA
* A.Dione Estrone (E1)

17 beta idrossisteroidodeidrogenasi

Androstenediolo (A)
* Te E2

∆5 ∆4 Aromatasi
LH: stimola la formazione di P5 dal
colesterolo, di androgeni dalla teca e
mantiene la funzionalità del corpo luteo

FSH: stimola l’aromatizzazione degli


androgeni in estrogeni
ORMONI PROTEICI
Attività paracrina locale, ma possono agire anche a
distanza con attività extraovarica

INIBINA: Dalle cellule della Granulosa.


È formata una sub-unità α comune e due
diverse sub-unità β (A e B) che unendosi
formano l’inibina A e l’inibina B con similari
attività biologiche.
• Inibisce la produzione di FSH
• Stimola la secrezione di androgeni ovarici
• Riduce l’attività aromatasica della granulosa
ORMONI PROTEICI
Attività paracrina locale, ma possono agire anche a
distanza con attività extraovarica

ATTIVINA: Dalle cellule della Granulosa.


Deriva dall’unione di 2 β sub-unità di inibina. 3
forme (AA, BB, AB)
• Stimola la secrezione di FSH
• Riduce la produzione di androgeni tecali
• Incrementa l’attività aromatasica della granulosa
• Incrementa il n° di recettori per FSH sulla
granulosa
ORMONI PROTEICI
Attività paracrina locale, ma possono agire anche a
distanza con attività extraovarica

FOLLISTATINA: Dalle cellule della Granulosa


• Attività FSH soppressiva
• 5 volte meno potente dell’inibina
• Antagonizza l’attivina
TRASPORTO DEGLI ORMONI STEROIDEI

GLI ORMONI STEROIDEI UNA VOLTA IN CIRCOLO SI LEGANO IN


GRANDISSIMA PARTE ALLE PROTEINE DI TRASPORTO
ALBUMINA e GLOBULINE

LE GLOBULINE DI TRASPORTO CON CUI SI LEGANO GLI STEROIDI


CIRCOLANTI SONO DIVERSE PER:
PROGESTERONE → TRANSCORTINA o CORTICOID-BINDING
GLOBULIN,CBGG
ESTRADIOLO, TESTOSTERONE, DHT → SEX HORMONE-BINDING-
GLOBULIN, SHBG
LE SHBG
• SONO GLICOPROTEINE OMODIMERICHE, SINTETIZZATE DAL FEGATO
CONTENENTI DAL 20 AL 30% DI CARBOIDRATI
• L’AFFINITA’ DI LEGAME DEL TESTOSTERONE E’ 3 VOLTE INFERIORE A
QUELLA DEL DHT E 3 VOLTE SUPERIORE A QUELLA DELL’ESTRADIOLO
• VARIAZIONI DELLE CONCENTRAZIONI DELLE SHBG INFLUENZANO IL
METABOLISMO DEGLI STEROIDI SESSUALI
• LE CONCENTRAZIONI DELLE SHBG SONO NOTEVOLMENTE
INCREMENTATE DA ESTROGENI e TIROXINA E RIDOTTE DA ANDROGENI e
PROGESTINICI
Azioni degli steroidi Estrogeni

• Maturazione genitali e caratteri sex secondari.


• Aumento libido
• Crescita dotti mammari
• Crescita Ossa Lunghe e saldatura epifisaria (pubertà)
• Distribuzione grasso corporeo (fattezze femminili)
• Antagonizzano l’az. del PTH a livello osseo
• Aumentano la coagulabilità del sangue
• Incrementano TG e CE HDL, riducono CE Tot ed LDL
• Ritenzione idrica (passaggio liquidi comp intra-a extra-
cellulare, riduzione vol plasmatico, incremento
aldosterone, ritenzione renale Na e H2O)
AZIONI CLINICHE DEGLI ESTROGENI
Regolano la maturazione dell’apparato genitale femminile e delle

caratteristiche sessuali secondarie

 Stimolano lo sviluppo stromale della mammella

 Inducono un’accelerazione della fase di accrescimento osseo e

chiusura delle cartilagini di coniugazione delle ossa lunghe

 Determinano un feed-back negativo su LH ed FSH, eccetto che

in fase follicolare tardiva, dove gli estrogeni stimolano il picco di

LH

 Inducono e mantengono le caratteristiche sessuali femminili

 Garantiscono la possibilità di fecondazione e gravidanza


AZIONI CLINICHE DEGLI ESTROGENI
Modulano la distribuzione del grasso corporeo

 Promuovono il mantenimento della massa ossea

 Stimolano la sintesi epatica di numerosi enzimi e proteine

(SHBG, angiotensinogeno)

 Stimolano la sintesi di trigliceridi ed un aumento delle HDL

 Stimolano la libido

 Inducono l’uscita di fluidi negli spazi extravascolari → edemi

 Proteggono le pareti vascolari dal danno aterosclerotico

 Favoriscono la lipolisi nel tessuto muscolare ed adiposo


Azioni degli steroidi Progesterone

• Sviluppo Ghiandole endometriali


• Sviluppo Ghiandole Mammarie
• Riduce il riassorbimento del Sodio (compete con
l’aldosterone)
• Aumento Temperatura corporea
• Incrementa la risposta ventilatoria alla CO2
AZIONI CLINICHE DEL PROGESTERONE
Stimola lo sviluppo ghiandolare della mammella

 Stimola l’attività secretiva dell’endometrio, inibisce la

contrattilità uterina, aumenta la viscosità del muco cervicale

 Ha azione anti-androgena a livello della cute

 Ha azione anti-estrogenica (blocca la sintesi di ER e promuove la

trasformazione di estradiolo in estrone)

 Induce una lieve insulino-resistenza

 Aumenta la temperatura corporea

 Induce un aumento della sensibilità dei centri respiratori alla

pCO2
Azioni degli steroidi Androgeni

• Solo Te e DHT hanno azione androgenica


significativa.
• Crescita pilifera
• Azioni antagonizzanti degli Estrogeni
IPOGONADISMO

Quadro clinico
• vampate di calore

• insonnia

• secchezza vaginale

• impoverimento del tessuto mammario

• calo della libido

• oligo-amenorrea

• aborti spontanei

• diminuita densità ossea


Ciclo ovulatorio
1. Follicolo primordiale
2. Follicolo primario
3. Follicolo preantrale
4. Follicolo antrale
5. Follicolo graafiano
6. Ovulazione
7. Cumulo ooforo
8. Corpo Luteo
9. Corpo albicans
FOLLICOLI OVARICI
FOLLICOLI PRIMORDIALI
(la maggior parte è quiescente sino alla pubertà)
Sono costituiti da un OOCITA circondato da un monostrato di cellule piatte
(CELLULE DELLA GRANULOSA)

FOLLICOLI PRIMARI
(solo 400-500 raggiungono la completa maturazione)
Compare intorno all’oocita una membrana: la ZONA PELLUCIDA
e si ha trasformazione delle cellule della GRANULOSA da PIATTE a CUBICHE

FOLLICOLI PREANTRALI o (SECONDARI)


Aumenta di volume per PROLIFERAZIONE in strati concentrici delle cellule della granulosa
e DIFFERENZIAZIONE delle cellule dello STROMA che circonda il follicolo in
CELLULE MIOCONNETTIVALI (TECA ESTERNA)

FOLLICOLI ANTRALE o (TERZIARIO)


L’oocita si sposta in posizione ECCENTRICA per comparsa di LIQUIDO, che raccogliendosi
dà luogo alla formazione di una CAVITA’ ANTRALE
Parte delle cellule mioconnettivali della teca esterna si trasformano in cellule di aspetto
EPITELIOIDE (TECA INTERNA), LH-dipendenti, in grado di sintetizzare ANDROGENI
FOLLICOLI ANTRALE o (TERZIARIO)
Da questo punto in poi la crescita è
GONADOTROPINO-dipendente
FOLLICOLI ATRESICI

FOLLICOLI GRAAFIANI
(sino a 2.4 cm di diametro nel FOLLICOLO DOMINANTE)

OVULAZIONE
(si ha 40 ore dopo l’inizio del picco di LH
è il risultato della rottura della parete del follicolo graafiano
seguita dall’espulsione dell’ovulo e del cumulo ooforo)

CUMULO OOFORO

CORPO LUTEO
Il residuo follicolare, costituito da cellule tecali e della granulosa, accumula lipidi ed un
pigmento giallo (la luteina)

CORPO ALBICANTE
(cicatrice fibrosa)
EFFETTI FISIOLOGICI DEGLI ORMONI STEROIDEI OVARICI
ESTROGENI
• Inducono la maturazione della vagina, dell’utero, dell’endometrio, delle tube e dei
caratteri sessuali secondari ed incrementano la libido
• Stimolano la crescita dei dotti mammari
• Accelerano la crescita delle ossa lunghe e la saldatura epifisaria alla pubertà
• Modificano la distribuzione del grasso corporeo (tipico accumulo di tessuto adiposo
attorno ai fianche ed alle mammelle)
• Ad elevate concentrazioni inducono pigmentazione cutanea, soprattutto alle areole
mammarie ed in regione genitale
NUMEROSI EFFETTI METABOLICI:
• Riducono il riassorbimento osseo antagonizzando gli effetti del paratormone
• Incrementano l’idrossilazione renale della vitamina D ed i riassorbimento del calcio
intestinale
• A livello epatico incrementano la sintesi di molte proteine tra cui le SHBG e le
globuline di trasporto degli ormoni tiroidei (TBG)
• Aumentano la coagulabilità del sangue per incremento dei fattori II, VII, IX, X e del
plasminogeno
• Modificano l’assetto lipidico plasmatico incrementabdo i trigliceridi ed il
colesterolo HDL e riducendo i livelli di colesterolo totale e LDL
• Facilitano il passaggio di liquidi dal compartimento intra- a quello extracellulare
con conseguente riduzione del volume plasmatico ed incremento compensatorio
dell’aldosterone con ritenzione renale di sodio ed acqua
Il COLESTEROLO è convertito a PREGNENOLONE (P5)
Follicoli ovarici

• 7 milioni (20° settimana fetale)


• 1 milione alla nascita
• 400.000 (pubertà)
• Poche unità (menopausa)
CICLO MESTRUALE

3
2
1 4
CICLO MESTRUALE
Definizione: serie coordinata di eventi ormonali e morfologici che conducono
all’ovulazione e preparano l’endometrio per l’impianto dell’ovulo fecondato

Durata media : 25 – 35 giorni, diviso in 4 fasi

1) flusso mestruale (4 – 5 gg) = se non si instaura la gravidanza →


esaurimento del corpo luteo → crollo dei livelli di estrogeni e progesterone →
sfaldamento della mucosa uterina con necrosi endometriale → emorragia
 
2) fase follicolare = fase proliferativa dell’endometrio (10 – 16 gg); l’FSH
stimola la maturazione del follicolo dominante → secrezione di estrogeni → lo
strato superficiale delle cellule epiteliali endometriali e lo strato intermedio
proliferano ricostituendo la struttura ghiandolare dell’endometrio. Il muco
cervicale è chiaro ed elastico.
 
3) fase ovulatoria (36 ore) = picco di LH ed FSH con scoppio del follicolo di
Graaf e liberazione dell’ovocita.
 
4) fase luteinica = fase secretiva dell’endometrio (14 gg); formazione del
corpo luteo → secrezione di progesterone → le ghiandole endometriali sono in
piena attività e riccamente vascolarizzate. Il muco cervicale è denso.
CICLO MESTRUALE

FASE FOLLICOLARE o PROLIFERATIVA (Precoce, Media e Tardiva)

FASE OVULATORIA (o di Transizione Follicolo-Luteale)

FASE LUTEINICA (Precoce, Media e Tardiva)

FASE MESTRUALE
Il ciclo mestruale
è l’espressione ripetitiva
dell’attività integrata
ipotalamico-ipofiso-ovarica
e si manifesta con una
perdita ematica per via
vaginale (mestruazione),
che si ripete ciclicamente
ad intervalli di circa un
mese durante l’età
riproduttiva della donna
(dal menarca alla
Il Ciclo Mestruale riconosce 2 fasi
principali
concomitanti che implicano
modificazioni cicliche
dell’ovaio (Ciclo Ovarico) e
dell’endometrio
(Ciclo Endometriale) nonché del canale
L’insieme di tali fenomeni predispone
cervicale,
l’apparato genitale femminile
delle tube uterine e dell’epitelio
ad accogliere l’ovulo fecondato (gravidanza)
vaginale
e ad una mestruazione (che precede un nuovo
Menarca: prima mestruazione
età: 10-16 anni

Menopausa: ultima mestruazione


età: intorno ai 50 anni
Ogni ciclo culmina nel sanguinamento mestruale
e il primo giorno di perdita ematica viene
considerato l’inizio del ciclo mestruale. Durata
media di un ciclo mestruale = 28 gg

Eumenorrea: durata del ciclo compresa tra 28 e


40 giorni

Polimenorrea: intervallo tra 2 cicli < 25 giorni

Oligomenorrea: intervallo tra 2 cicli > 40


giorni

Amenorrea:
• Primaria: mancata comparsa di flussi
mestruali spontanei
• Secondaria: assenza di flussi mestruali per
Ipotalamo
Secrezione pulsatile di GnRH (Gonadotropin
Releasing Hormone), indispensabile per la sintesi e
la secrezione di gonadotropine ipofisarie
Ipofisi
Secrezione pulsatile delle gonadotropine:
FSH (ormone follicolo stimolante) ed LH
(ormone luteinizzante), essenziali per la
maturazione e lo sviluppo del follicolo
ovarico
Ovaio
duplice funzione:
• gametogenica
• endocrina
Ciclo Ovarico: 4 fasi
• Fase follicolare
• Fase ovulatoria
• Fase luteinica
• Fase mestruale

Ciclo Endometriale: 4 fasi


• Fase rigenerativa
• Fase proliferativa
• Fase secretiva
• Fase mestruale o desquamativ
Maturazione follicolare ed ovogenesi

licolo è l’unità morfofunzionale dell’ovaio ed è sede d


processo di ovogenesi e di secrezione ormonale

llicoli primordiali (quiescenti) alla nascita : 1-2 milio


ovocita fermo alla profase della I divisione meiotica)
follicoli primordiali alla pubertà: 300.000-400.000

ltanto 400-500 vanno incontro a completa maturazion


(compimento della I divisione meiotica)
ed ovulazione, gli altri subiscono involuzione atresica
nel corso della vita della donna

a divisione meiotica si completa solo in caso di fecondazione de


Stadi di sviluppo follicolare
ollicolo primordiale (quiescente)

icolo primario (le cellule della granulosa diventano cubiche)

colo secondario (comparsa di cellule della teca, interna ed est

icolo terziario o antrale (antro: cavità ripiena di liquido


con funzione trofica)
colo di Graaf (ulteriore aumento di dimensioni e di liquido foll

colo preovulatorio ( max diametro follicolare: fino a 30 mm!)


Corpo luteo

Corpus albicans
Corpo luteo gravidico
Ormoni Ovarici

Cellule della teca Androgeni (Л4-Androstenedione)

•Estrogeni (17-β estradiolo E2)


(per aromatizzazione degli androgeni te
ellule della granulosa
• inibina, activina, follistatina
(ormoni peptidici)

ellule della granulosa luteiniche Progesterone


Azioni degli ormoni Ovarici (1)
Estrogeni
• sviluppo di vagina, utero, tube, mammella
• disposizione ginoide del grasso corporeo
• saldatura cartilagini ossa lunghe
• inibizione del riassorbimeno osseo
• ↑sintesi epatica di SHBG e
di fattori della coagulazione
• ↓ antitrombina III
• ↑ trigliceridi e Col HDL
• ↓ Col LDL
• ritensione di liquidi a livello extravascolare
livello ovarico regolano la loro stessa produzione e quella di LH
livello endometriale inducono i recettori per il progesterone
la proliferazione ghiandolare
Azioni degli ormoni Ovarici (2)

Progesterone
• effetto termogenico
• trofismo mammario
• azione anti-aldosteronica (↓ assorbimento di NA)

A livello endometriale:
• trasformazioni di tipo secretivo
• muco cervicale più viscoso
Durante la gravidanza:
• distensione ed espansione dell’utero
Azioni degli ormoni Ovarici (3)

Androgeni
poca puberale: sviluppo di peluria pubica ed ascellare

vello ovarico rappresentano il substrato fondamentale


omatizzazione e la produzione di estrogeni

Inibina - Follistatina- Activina


(ormoni proteici)

• Inibina e Follistatina inibiscono l’FSH


• Activina aumenta la secrezione basale di FSH
Ciclo Ovarico
ollicolare (dal 1° gg del ciclo fino all’ovulazione):
media 14 gg ed è caratterizzata da:

essivo incremento della sintesi di estrogeni


ticolare di 17 β-estradiolo : E2) e di inibina da parte d
e della granulosa follicolari
elo incremento di FSH
amento di diversi follicoli in via di maturazione (primi
one di un singolo follicolo dominante (5°-7° gg) che an
ro a maturazione completa ed ovulazione
FSH (feed back negativo esercitato da estrogeni ed in
H (feed back positivo esercitato dagli estrogeni)
di LH (13°-14° gg)
Fase Ovulatoria:

• il picco di LH determina una serie di modificazioni


follicolo
preovulatorio (diametro 23-27 mm) che culminano,
gg,
con la sua rottura (deiscenza follicolare) e con l’e
di un
ovocita maturo

• il picco di LH è seguito da una brusca caduta dei li


estrogeni
e di inibina e dà inizio ad un progressivo incremen
progesterone
CICLO MESTRUALE
FASE FOLLICOLARE o PROLIFERATIVA (Precoce, Media e Tardiva)
Progressivo aumento dei livelli di Estradiolo e di Inibina da parte del follicolo graafiano in
via di sviluppo
Tuttavia il reclutamento dei follicoli ha inizio nella fase luteale tardiva del ciclo antecedente
L’aumento dell’FSH insieme al ritorno di pulsi ad alta frquenza dell’LH permette il
reclutamento follicolare durante i primi 4-5 giorni e la selezione di un singolo follicolo nei
giorni 5-7 della fase follicolare
Successivamente nei giorni 8-12 si verifica la maturazione del follicolo dominante
Parallelamente all’aumento di Estradiolo ed Inibina nella fase media e tardiva si ha
riduzione di FSH per feedback negativo e l’LH stimolato dagli estrogeni, per feedback
positivo, inizia ad aumentare. Dura 13-14 gg

FASE OVULATORIA (o di Transizione Follicolo-Luteale)


Picco di LH si ha tra 13-14° giorno ed è preceduto per 2 o e giorni da un aumento di:
Estradiolo, Progesterone, 17-OH-P ed Inibina. Questo aumento del Progesterone è
l’espressione dell’inizio della luteinizzazione delle cellule della granulosa del follicolo
dominante in crescita.
La durata media del picco di LH è di 48 ore ed è composto da 3 fasi: una fase ascendente
molto ripida (14 ore); un plateau (14 ore); una fase discendente (20 ore)
Durante l’ascesa dell’LH si ha una caduta di Estradiolo e 17-OH-P ed un’ascesa di
Progesterone ed Inibina
Fase Luteinica (1):

• dopo l’ovulazione il follicolo si trasforma in


corpo luteo, principale fonte di progesterone
(indispensabile per la preparazione
dell’endometrio alll’annidamento embrionale)
che raggiunge il picco massimo in media 7-8
gg dopo l’ovulazone (tra il 21° e il 23° gg di un
ciclo regolare)
• parallelamente al progesterone aumentano
anche i livelli di inibina e di E2
• l’ FSH si riduce perchè risente del feed back
negativo degli estrogeni, mentre l’LH mantiene
i livelli riscontrati nella fase follicolare
• In assenza di fecondazione, verso il 9°-10° gg
dall’ovulazione, (24°-25° gg) ha inizio il
proesso di luteolisi (involuzione e
degenerazione irreversibile del corpo luteo che
prende il nome di “corpo fibroso” o nel caso di
degenerazione ialina “corpo albicante”)
Fase Luteinica (2):
• la luteolisi si accompagna a brusca riduzione di
estradiolo e
progesterone
• la riduzione degli steroidi luteinici stimola
nuovamente la
secrezione di FSH e quindi la ripresa della
follicologenesi
(ultimi 2-3 gg della fase luteinica)

Quando invece l’ovocita espulso viene fecondato,


il corpo luteo, sotto lo stimolo della
gonadotropina corionica (hCG) prodotta dal
trofoblasto embrionale, conserva e potenzia la
sua attività per circa tre mesi (corpo luteo
gravidico), prima di essere vicariato dalla
placenta
CICLO MESTRUALE
FASE LUTEINICA (Precoce, Media e Tardiva)
La principale caratteristica è l’aumento del Progesterone e la trasformazione secretiva delle
ghiandole endometriali. Il picco di Progesterone ed Estradiolo che si ha in fase medioluteale
costituisce un periodo finestra di 3 giorni, durante i quali l’endometrio diviene idoneo
all’impianto dell’ovulo. Anche l’Inibina raggiunge i suoi massimi livelli in questi 3 giorni, ma
non ha un ruolo nell’impianto dell’ovulo. Se questo non avviene ha inizio la luteolisi con una
caduta lineare dei livelli di Progesterone, Estradiolo ed Inibina negli ultimi 4-5 giorni di vita
funzionale del corpo luteo. L’attività secretoria e la durata del corpo luteo dipendono da un
appropriato stimolo di LH.
L’interruzione della secrezione pulsatile dell’LH induce una caduta di Progesterone, Estradiolo
ed Inibina seguite da luteolisi ed inizio delle mestruazioni.
In questa fase l’FSH, che non ènecessario per il mantenimento del corpo luteo, raggiunge i livelli
più bassi di tutto il ciclo mestruale

FASE MESTRUALE
Regressione del precedente corpo luteo con caduta di Inibina ed ↑FSH 2 giorni prima dell’inizio
delle mestruazioni.
Il sanguinamneto si ha per deprivazione estroprogestinica e conseguente distacco delle
ghiandole endometriali in fase secretiva (durata del sanguinamento 3-6 giorni)
L’incremento di FSH permette il reclutamento follicolare per il ciclo successivo
Ciclo Endometriale (1)

Fase Rigenerativa e Proliferativa (1°-14°°


gg)

Corrisponde ad una stimolazione ormonale


prevalentemente
estrogenica (fase follicolare ovarica):

• rigenerazione degli strati superficiale ed


intermedio
dell’endometrio persi con la mestruazione
(Fase rigenerativa)

• proliferazione delle ghiandole e delle


cellule stromali,
Ciclo Endometriale (2)
ecretiva e Mestruale o Desquamativa (14°-28°gg)

onde ad una stimolazione ormonale prevalentemente


estinica (fase luteinica ovarica):

l’ovulazione, per azione del progesterone, l’endometr


nta di spessore e di vascolarizzazione, le ghiandole si
secretiva)

o di mancata fecondazione, la deprivazione ormonale


ressione e il distacco degli strati superficiale ed interm
dometrio provocando il sanguinamento mestruale
ura in media 3-6 gg) (Fase mestruale o desquamativa)
MUCO CERVICALE
modificazioni parallele alle variazioni degli steroidi s

Estrogeni: stimolano la produzione di muco da parte


delle ghiandole della cervice uterina
ogestinici: effetto opposto!

periovulatoria ↑ produzione di muco cervicale


↑ il suo contenuto di acqua e l’elastic
↓ la viscosità

Massima permeabilità agli spermatozoi!


Tube o Salpingi

In Fase Follicolare tardiva e Periovulatoria :


• l’attività contrattile delle tube è massima
• le cellule ciliate presentano ciglia più lunghe e
attività più
intensa

In Fase Luteinica:
le cellule secretorie si aprono al polo apicale e
riversano il loro secreto nel lume tubarico

male trasporto della cellula uovo verso la cavità uteri


Citologia Vaginale

Estrogeni: Stimolano la maturazione e la


proliferazione
dell’epitelio vaginale

Progestinici: Effetto opposto!


ANOMALIE DELLA FUNZIONE OVARICA e
MESTRUALE
• IPERMENORREA o MENORRAGIA
(Eccessivo sanguinamento per quantità e/o durata di un flusso mestruale di un ciclo
di durata normale)
• IPOMENORREA
(Sanguinamento molto scarso in un ciclo di durata normale)
• POLIMENORREA
(Mestruazioni ravvicinate con cicli di durata <21 giorni)
• OLIGOMENORREA
(Mestruazioni distanziate con cicli di durata >35 giorni)
• METRORRAGIA
(Sanguinamento molto abbondante al di fuori della normale fase mestruale)
• AMENORREA
(Mancanza di mestruazioni per un periodo >3-6 mesi)
Ipermenorrea/ Leiomioma sottomucoso
menorragia Adenomiosi
Polipi endometriali

Con cicli Sinechie intrauterine


ovulatori Ipomenorrea
Anomalie della cervice

Anomalie Polimenorrea (<21 gg intervallo)


mestruali

Con cicli Di pertinenza


anovulatori
endocrinologica
Amenorrea
 assenza di menarca dopo i 15 anni
 assenza di mestruazioni >6 mesi

Amenorrea
 primaria (non ha mai mestruato)
 secondaria (ha mestruato precedentemente)

Amenorrea
 da difetti anatomici
 da insufficienza ovarica (gonadotr. ↑, estrog. ↓) (MAP -) (WHO
3)
con estrogeni = o ↑ (MAP +) (WHO 2)
 da anovulazione cronica (deficit feedback positivo)
(gonadotropine = o ↓) con estrogeni ↓(MAP -) (WHO 1)
PREMESSE
• malattia endocrinaPCOS
più comune dell’età fertile:
colpisce il 5-10% delle donne in età riprodutt
• 90% dei casi di irsutismo
• non è soltanto una malattia che influenza la fer
ma
attualmente è anche considerata una sindrome
plurimetabolica
FATTORE DI RISCHIO
PER INSULINO-RESISTENZA
MALATTIA
CARDIOVASCOLARE
FATTORE DI RISCHIO PER

{
• obesità
• diabete mellito non insulino-
COMPLICANZE dipendente
• ipertensione
• dislipidemia
DEFINIZIONE
1990 NIH-NICHD CONSENSUS
CONFERENCE:
“The major research criteria for (PCOS) should
include (in order of importance) (i)
hyperandrogenism and/or hyperandrogenemia, (ii)
oligo-ovulation, (and) (iii) exclusion of other
NICHD CONFERENCE
known
Boston Avril
disorders such as1990
Cushing’s syndrome,
2003 GUIDELINES
hyperprolactinemia, or congenitalON(non-classic)
DIAGNOSTICadrenalCRITERIA
hyperplasia”OF PCOS
2. Chronic anovulation
3. Hyperandrogenism (biochemical and/or
clinical)
4. Polycystic ovaries on ultrasound
For the diagnosis at least 2 criteria
have to beRotterdam
presentESHRE - ASRM 2003
DISFUNZIONE TECA DISFUNZIONE
Irsutismo Anovulatorietà
GRANULOSA
Iperandrogenismo Deficit progestinico
Disregolazione del CYP450 Iperestrogenismo
c17α incontrastato
Aumentata Ridotta secrezione/azione
secrezione/azione LH FSH
Ipertrofia stromale Accumulo di piccoli
MALATTIA METABOLICA follicoli
Obesità, aumentato WHR
Acanthosis nigricans
Iperinsulinismo, insulino-resistenza
Ridotto colesterolo-HDL
Ipertensione, Aumentato rischio
cardiovascolare

FENOMENI EXTRA-OVARICI
Iperattività surrenalica (aumentata conversione periferica di
cortisolo a cortisone,
aumentata escrezione dei ∆5 androgeni, disregolazione del
CYP450c17α)
Ridotti SHBG e livelli plasmatici di IGFBP-1 (fegato)
Caratteristiche Patogenetiche

• Iperinsulinemia

• ↑ Androgeni surrenalici ed ovarici

eficit enzimatici della steroidogenesi surrenalica ed o

• ↑ Attività del gene CYP 17


(gene che codifica x 2 enzimi: 17 α
idrossilasi e 17,20-liasi)
Insulino Resistenza
PCOS
Fattori
Ambientali

Anomalo
Segnale
dell’Insuli
na
Meccanismo di Insulinoresistenza
specifico della PCOS:
fosforilazione dei residui serinici del recettore insulin

Meccanismo di Insulinoresistenza
comune tra PCOS e SM:
Alterata lipolisi delle cellule adipose viscerali
Patogenesi unificante della
PCOS
(che include insulino-
polimorfismo serin-kinasi
resistenza)
con guadagno di funzione
P450c17 Fosforilazione
Serina
+
+ IR -
7α idrossilasi 17,20 liasi
(C21) (C19) Fosforilazi
intesi cortisolo)
(sintesi androgeni) one
Tirosina
+
iperandrogenismo
insulino-resist
L’alta prevalenza di IR è testimoniata
dal frequente riscontro di:

anthosis Nigricans: colorazione scura della cut


nelle zone di piega (collo, ascelle , inguine)

Marker clinico di Insulinoresistenza


PCOS / INSULINO-
RESISTENZA

ACANTHOSIS
Insulino
Resistenza
80
%

50 50
% %

Obese PCOS Magre PCOS Obese Controllo

unaif et al, Diabetes 1989; 38:1165; Holte et al 1994 -


Caratteristiche Biologiche
• Testosterone (sempre aumentato)
• ∆ 4 (aumentato 1 su 2)
• DHEA-S (aumentato nel 50% dei casi e più)
• LH (aumentato nel 90% dei casi) LH/FSH >2
• SHBG ridotta
Risposta esagerata dell’LH al test da stimolo con LHR
• Aumento insulinemia con insulino-
resistenza
Caratteristiche Cliniche

• Iperandrogenismo (irsutismo, acne, alopecia


androgenetica)
• Infertilità
• Alterazioni mestruali (amenorrea,
oligomenorrea, metrorragie)
• Obesità (50% dei casi; distribuzione centrale
dell’adipe)
• Intolleranza ai glucidi
• Ovaie ingrandite e micropolicistiche
SUTISMO: Indice di FERRIMAN e GALLWA

LABBRO SUPERIORE
REG. SUPER. ADDOME
MENTO REG. INFER. ADDOME
TORACE BRACCIA
REG. SUPER. SPALLEAVAMBRACCIA
REG. INFER. SPALLE COSCE e GAMBE

TOT. > 8 = IRSUTISMO


SINDROMI IPERANDROGENICHE
L’IRSUTISMO, CARATTERIZZATO PER LA PRESENZA DI PELI
TERMINALI E VA DIFFERENZIATO DA:
 IPERTRICOSI
(AUMENTO DI PELI PER A TIPO VELLO, IN ZONE IN CUI
NORMALMENTE LA DONNA PRESENTA CRESCITA DI PELI)
 VIRILISMO
SITUAZIONE CLINICA IN CUI L’IRSUTISMO E’ SOLO UNO
DEI
SINTOMI ACCANTO A:
 IPERTROFIA MUSCOLARE
 IPERTROFIA CLITORIDEA
 IPOTROFIA MAMMARIA
 ALOPECIA
 ACNE
SINDROMI IPERANDROGENICHE
VALUTAZIONE DEL GRADO DI IRSUTISMO

Scala di Ferriman-Gallwey