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FRANCESCO ORIO
Responsabile Ambulatorio di
ENDOCRINOLOGIA GINECOLOGICA
Dipartimento di Endocrinologia ed Oncologia
Molecolare & Clinica
Università “Federico II” Napoli
Docente di ENDOCRINOLOGIA
Facoltà di Scienze Motorie
Università “Parthenope” Napoli
OVAIA
Sistema Riproduttivo
Femminile
Formazioni mandorliformi localizzate nell’infundibolo
pelvico
Peso: 5-10 g
Lunghezza: 2,5-5 cm
Larghezza: 1,5-3 cm
Spessore: 0,6-1,5 cm
• ENDOCRINA
• O. Steroidei
• Estrogeni
• Progesterone
• O. Proteici
• Inibina
• Attivina
• Follistatina
• RIPRODUTTIVA
• Maturazione e reclutamento ovuli
OVAIA
• Peso : 5-10 gr ognuno
• Lunghezza media: 2.5-5 cm
• Larghezza: 1.5-3 cm
• I DIAMETRI OVARICI possono variare durante le DIVERSE FASI DEL CICLO
IPOTALAMO
GnRH
IPOFISI
LH FSH
GONADI
ORMONI SESSUALI STEROIDEI
Androgeni
Estrogeni
Progesterone
Steroidi
gruppo di sostanze naturali e artificiali caratterizzate da
una struttura costituita da quattro anelli idrocarburici
condensati (ciclo pentano-peridrofenantrene)
ormoni cortico-surrenalici
steroli
ormoni sessuali
acidi biliari
sapogenine
GnRH: ormone di rilascio delle gonadotropine, peptide ipotalamico
di 10 AA, prodotto nell’area preottico-mediale e nel nucleo
arcuato in modo discontinuo. Stimola la secrezione ipofisaria di LH
HO Steroidi sessuali
O
OH
O
Progesterone
HO
OH
Estradiolo
Testosterone
O
OVAIO
Colesterolo
↓
Pregnenolone → 17-OH-pregnenolone → DHEA
↓ ↓ ↓
Progesterone → 17-OH-progesterone → androstenedione→estrone
↓ ↓ ↓↑ ↓
Deossicorticosterone→11-deossicortisolo→testosterone→ estradiolo
gonadotropine
Estrogeni
organi bersaglio
recettori
degli
estrogeni
(α e β)
Trascrizione
genica
Porzione Centrale (midollare)
C. Ilari (Testosterone)
Strutturalmente molto
simili alle C. di Leydig
del Testicolo
Porzione Corticale
Rivestita dalla
TUNICA ALBUGINEA a sua volta
rivestita dalla Membrana SIEROSA
Oociti, contenuti in Follicoli
Follicoli degenerati, Corpi lutei ed
albicanti
Gn-RH
Secrezione pulsatile
Steroidi ovarici modulano risposta al Gn-RH da
parte delle C. Gonadotrope
Pulsatilità sovrapponibile per Frequenza alle
Gonadotropine
Fase Follicolare: elevata (1h)
Fase Luteale: ridotta (6h)
Picco Ovulatorio: ridotta
Pregnenolone (P5)
* PG
17 alfa idrossilasi
17OH P5 * 17OH P
17-20 Desmolasi
DHEA
* A.Dione Estrone (E1)
17 beta idrossisteroidodeidrogenasi
Androstenediolo (A)
* Te E2
∆5 ∆4 Aromatasi
LH: stimola la formazione di P5 dal
colesterolo, di androgeni dalla teca e
mantiene la funzionalità del corpo luteo
LH
(SHBG, angiotensinogeno)
Stimolano la libido
pCO2
Azioni degli steroidi Androgeni
Quadro clinico
• vampate di calore
• insonnia
• secchezza vaginale
• oligo-amenorrea
• aborti spontanei
FOLLICOLI PRIMARI
(solo 400-500 raggiungono la completa maturazione)
Compare intorno all’oocita una membrana: la ZONA PELLUCIDA
e si ha trasformazione delle cellule della GRANULOSA da PIATTE a CUBICHE
FOLLICOLI GRAAFIANI
(sino a 2.4 cm di diametro nel FOLLICOLO DOMINANTE)
OVULAZIONE
(si ha 40 ore dopo l’inizio del picco di LH
è il risultato della rottura della parete del follicolo graafiano
seguita dall’espulsione dell’ovulo e del cumulo ooforo)
CUMULO OOFORO
CORPO LUTEO
Il residuo follicolare, costituito da cellule tecali e della granulosa, accumula lipidi ed un
pigmento giallo (la luteina)
CORPO ALBICANTE
(cicatrice fibrosa)
EFFETTI FISIOLOGICI DEGLI ORMONI STEROIDEI OVARICI
ESTROGENI
• Inducono la maturazione della vagina, dell’utero, dell’endometrio, delle tube e dei
caratteri sessuali secondari ed incrementano la libido
• Stimolano la crescita dei dotti mammari
• Accelerano la crescita delle ossa lunghe e la saldatura epifisaria alla pubertà
• Modificano la distribuzione del grasso corporeo (tipico accumulo di tessuto adiposo
attorno ai fianche ed alle mammelle)
• Ad elevate concentrazioni inducono pigmentazione cutanea, soprattutto alle areole
mammarie ed in regione genitale
NUMEROSI EFFETTI METABOLICI:
• Riducono il riassorbimento osseo antagonizzando gli effetti del paratormone
• Incrementano l’idrossilazione renale della vitamina D ed i riassorbimento del calcio
intestinale
• A livello epatico incrementano la sintesi di molte proteine tra cui le SHBG e le
globuline di trasporto degli ormoni tiroidei (TBG)
• Aumentano la coagulabilità del sangue per incremento dei fattori II, VII, IX, X e del
plasminogeno
• Modificano l’assetto lipidico plasmatico incrementabdo i trigliceridi ed il
colesterolo HDL e riducendo i livelli di colesterolo totale e LDL
• Facilitano il passaggio di liquidi dal compartimento intra- a quello extracellulare
con conseguente riduzione del volume plasmatico ed incremento compensatorio
dell’aldosterone con ritenzione renale di sodio ed acqua
Il COLESTEROLO è convertito a PREGNENOLONE (P5)
Follicoli ovarici
3
2
1 4
CICLO MESTRUALE
Definizione: serie coordinata di eventi ormonali e morfologici che conducono
all’ovulazione e preparano l’endometrio per l’impianto dell’ovulo fecondato
FASE MESTRUALE
Il ciclo mestruale
è l’espressione ripetitiva
dell’attività integrata
ipotalamico-ipofiso-ovarica
e si manifesta con una
perdita ematica per via
vaginale (mestruazione),
che si ripete ciclicamente
ad intervalli di circa un
mese durante l’età
riproduttiva della donna
(dal menarca alla
Il Ciclo Mestruale riconosce 2 fasi
principali
concomitanti che implicano
modificazioni cicliche
dell’ovaio (Ciclo Ovarico) e
dell’endometrio
(Ciclo Endometriale) nonché del canale
L’insieme di tali fenomeni predispone
cervicale,
l’apparato genitale femminile
delle tube uterine e dell’epitelio
ad accogliere l’ovulo fecondato (gravidanza)
vaginale
e ad una mestruazione (che precede un nuovo
Menarca: prima mestruazione
età: 10-16 anni
Amenorrea:
• Primaria: mancata comparsa di flussi
mestruali spontanei
• Secondaria: assenza di flussi mestruali per
Ipotalamo
Secrezione pulsatile di GnRH (Gonadotropin
Releasing Hormone), indispensabile per la sintesi e
la secrezione di gonadotropine ipofisarie
Ipofisi
Secrezione pulsatile delle gonadotropine:
FSH (ormone follicolo stimolante) ed LH
(ormone luteinizzante), essenziali per la
maturazione e lo sviluppo del follicolo
ovarico
Ovaio
duplice funzione:
• gametogenica
• endocrina
Ciclo Ovarico: 4 fasi
• Fase follicolare
• Fase ovulatoria
• Fase luteinica
• Fase mestruale
Corpus albicans
Corpo luteo gravidico
Ormoni Ovarici
Progesterone
• effetto termogenico
• trofismo mammario
• azione anti-aldosteronica (↓ assorbimento di NA)
A livello endometriale:
• trasformazioni di tipo secretivo
• muco cervicale più viscoso
Durante la gravidanza:
• distensione ed espansione dell’utero
Azioni degli ormoni Ovarici (3)
Androgeni
poca puberale: sviluppo di peluria pubica ed ascellare
FASE MESTRUALE
Regressione del precedente corpo luteo con caduta di Inibina ed ↑FSH 2 giorni prima dell’inizio
delle mestruazioni.
Il sanguinamneto si ha per deprivazione estroprogestinica e conseguente distacco delle
ghiandole endometriali in fase secretiva (durata del sanguinamento 3-6 giorni)
L’incremento di FSH permette il reclutamento follicolare per il ciclo successivo
Ciclo Endometriale (1)
In Fase Luteinica:
le cellule secretorie si aprono al polo apicale e
riversano il loro secreto nel lume tubarico
Amenorrea
primaria (non ha mai mestruato)
secondaria (ha mestruato precedentemente)
Amenorrea
da difetti anatomici
da insufficienza ovarica (gonadotr. ↑, estrog. ↓) (MAP -) (WHO
3)
con estrogeni = o ↑ (MAP +) (WHO 2)
da anovulazione cronica (deficit feedback positivo)
(gonadotropine = o ↓) con estrogeni ↓(MAP -) (WHO 1)
PREMESSE
• malattia endocrinaPCOS
più comune dell’età fertile:
colpisce il 5-10% delle donne in età riprodutt
• 90% dei casi di irsutismo
• non è soltanto una malattia che influenza la fer
ma
attualmente è anche considerata una sindrome
plurimetabolica
FATTORE DI RISCHIO
PER INSULINO-RESISTENZA
MALATTIA
CARDIOVASCOLARE
FATTORE DI RISCHIO PER
{
• obesità
• diabete mellito non insulino-
COMPLICANZE dipendente
• ipertensione
• dislipidemia
DEFINIZIONE
1990 NIH-NICHD CONSENSUS
CONFERENCE:
“The major research criteria for (PCOS) should
include (in order of importance) (i)
hyperandrogenism and/or hyperandrogenemia, (ii)
oligo-ovulation, (and) (iii) exclusion of other
NICHD CONFERENCE
known
Boston Avril
disorders such as1990
Cushing’s syndrome,
2003 GUIDELINES
hyperprolactinemia, or congenitalON(non-classic)
DIAGNOSTICadrenalCRITERIA
hyperplasia”OF PCOS
2. Chronic anovulation
3. Hyperandrogenism (biochemical and/or
clinical)
4. Polycystic ovaries on ultrasound
For the diagnosis at least 2 criteria
have to beRotterdam
presentESHRE - ASRM 2003
DISFUNZIONE TECA DISFUNZIONE
Irsutismo Anovulatorietà
GRANULOSA
Iperandrogenismo Deficit progestinico
Disregolazione del CYP450 Iperestrogenismo
c17α incontrastato
Aumentata Ridotta secrezione/azione
secrezione/azione LH FSH
Ipertrofia stromale Accumulo di piccoli
MALATTIA METABOLICA follicoli
Obesità, aumentato WHR
Acanthosis nigricans
Iperinsulinismo, insulino-resistenza
Ridotto colesterolo-HDL
Ipertensione, Aumentato rischio
cardiovascolare
FENOMENI EXTRA-OVARICI
Iperattività surrenalica (aumentata conversione periferica di
cortisolo a cortisone,
aumentata escrezione dei ∆5 androgeni, disregolazione del
CYP450c17α)
Ridotti SHBG e livelli plasmatici di IGFBP-1 (fegato)
Caratteristiche Patogenetiche
• Iperinsulinemia
Anomalo
Segnale
dell’Insuli
na
Meccanismo di Insulinoresistenza
specifico della PCOS:
fosforilazione dei residui serinici del recettore insulin
Meccanismo di Insulinoresistenza
comune tra PCOS e SM:
Alterata lipolisi delle cellule adipose viscerali
Patogenesi unificante della
PCOS
(che include insulino-
polimorfismo serin-kinasi
resistenza)
con guadagno di funzione
P450c17 Fosforilazione
Serina
+
+ IR -
7α idrossilasi 17,20 liasi
(C21) (C19) Fosforilazi
intesi cortisolo)
(sintesi androgeni) one
Tirosina
+
iperandrogenismo
insulino-resist
L’alta prevalenza di IR è testimoniata
dal frequente riscontro di:
ACANTHOSIS
Insulino
Resistenza
80
%
50 50
% %
LABBRO SUPERIORE
REG. SUPER. ADDOME
MENTO REG. INFER. ADDOME
TORACE BRACCIA
REG. SUPER. SPALLEAVAMBRACCIA
REG. INFER. SPALLE COSCE e GAMBE
Scala di Ferriman-Gallwey